Триплеты для метастатической меланомы.
#melanoma

Онкология не стоит на месте: то и дело осуществляются всё новые и новые попытки улучшения лекарственного лечения различных онкологических заболеваний, в том числе меланомы кожи. Одна из перспективных, по своей задумке,является идея триплетов - сочетания BRAF - MEK ингибиторов с ингибиторами иммунных контрольных точек для лечения метастатической меланомы кожи.

К сожалению, пока что идея триплетов демонстрирует свою несостоятельность: есть вопросы к биологическим предпосылкам идеи сочетания данных препаратов, к клиническим исследованиям, в которых оценивалась эффективность триплетов для меланомы (в особенности к исследованию 3 фазы IMSPIRE 150).
Я предлагаю вам ознакомиться с имеющимися у меня соображениями и источниками по данной проблеме. И привести свои аргументы, если есть желание.

Для начала предлагаю ознакомиться с имеющимися биологическими предпосылками использования триплетов для лечения меланомы.

https://telegra.ph/Biologicheskie-predposylki-ispolzovaniya-tripletov-pri-lechenii-melanomy-chto-s-nimi-ne-tak-11-03

Триплеты для метастатической меланомы, часть 2.
#melanoma

Исследование IMspire 150 - единственное положительное исследование в контексте данной проблемы, заставляет меня поднять ряд важных, своего рода философских вопросов, касающихся лечения пациентов с меланомой:
- что ещё мы не знаем о взаимодействии иммунной системы и опухоли?
- есть ли группа пациентов, которые способны выиграть от назначения триплетов?
- что эффективнее: комбинация триплетов или последовательная смена линий лечения - от иммунотерапии - до таргетной терапии при прогрессировании?
- как исследование с сомнительно полученными результатами стало основанием для одобрения FDA и включением в гайдлайны NCCN по лечению меланомы комбинации "атезолизумаб + кобиметиниб + вемурафениб" для метастатической меланомы?
-как ещё мы можем добиться улучшения результатов лекарственного лечения пациентов с метастатической меланомой?
У меня есть ответ пока только на последний вопрос, который будет озвучен в следующих постах,
А пока предлагаю ознакомиться с данными о клинической эффективности триплетов:

https://telegra.ph/Dannye-o-klinicheskoj-ehffektivnosti-tripletov-pri-lechenii-melanomy-kozhi-chto-s-nimi-ne-tak-11-03

Очерк молекулярной биологии меланомы кожи или где грань между метастатическим и не - метастатическим процессом
#melanoma #pathway

Как стало ясно из ранее упоминаемой мною работы исследователей из MSK, молекулярно – генетическая природа метастазирования у отдельных опухолей может несколько различаться. Примечательно, но некоторые новообразования характеризуются просто уникальнейшими паттернами метастазирования, что особенно справедливо в отношении меланомы кожи.
Уникальность метастатического поведения меланомы кожи заключается даже не столько в молекулярно – генетическом фундаменте этого процесса и не столько в возможных сайтах возникновения отдаленных метастазов меланомы. Главная черта, дарующая этому процессу при меланоме уникальность – время возникновения метастатических очагов. Существующие данные свидетельствуют о том, что метастатическое поведение присуще меланоцитарным новообразованиям уже на самых ранних развитиях процесса их развития. Что порождает вопрос: есть ли на самом деле существенное различие между метастатической и неметастатической меланомой? Поиск ответа на этот вопрос, а также о нюансах метастазирования меланомы – по ссылке:

https://telegra.ph/Ocherk-molekulyarnoj-biologii-melanomy-kozhi-ili-gde-gran-mezhdu-metastaticheskim-i-ne---metastaticheskim-processom-02-22

Как не потеряться в обилии лонгридов

На канале вышло уже более сотни лонгридов (когда успел - черт его знает), а это значит, что ранее опубликованные посты рискуют затеряться и ускользнуть от вашего внимания. Да я уже и сам, собственно, начинаю забывать, про что я писал вообще.
Для навигации по каналу я присобачил к каждому посту хештеги - кликая по ним, вы можете найти все посты по указанной тематике. Хештеги будут добавляться по мере расширения тематики постов,.

По локализациям: #breast #renal #colorectal #headandneck #neuro #hepatobiliary #lung #ovarian #cervical #uterine #neuroendocrine #pancreatic #sarcoma #lymphoma #gastric #germcell #bone #melanoma #prostate

По категориям:
#drug (все про вопросы, касающиеся препаратов)
#toxicity (побочки от препаратов и почему они возникают)
#pathway (про сигнальные каскады, патогенез, ключевые признаки рака)
#news (архив новостей, одобрений FDA и т.д.)
#ИГХ (посты про биологическую природу и роль иммуногистохимических маркеров )
#hallmarks
#therapy (критическое осмысление рекомендаций и существующего эвиденса конкретных заболеваний)
#case (случаи из повседневной работы/кейс - репортов)
#immunotherapy
#forpatients
#support
#paraneoplastic
#education (посты, посвященные проблемам и нюансам медицинского образования)
#article (обзоры и сторонние ресурсы)
#cardio (все, что посвящено проблемам кардиоонкологии)
#internal (все,что касается внутренних болезней и терапевтических вопросов за пределами онкологии)
#ESMO (разбор вопросов к экзамену ESMO в формате коротких заметок)
#offtop (обычно это самые веселые и незадротские посты про все, что не относится напрямую к фундаментальной онкологии)

Также можете использовать этот пост как место для обратной связи, предложений и пожеланий по поводу тематики дальнейших постов или просто как флудилку(сообщений не по теме, по тому, что беспокоит о чем хочется поговорить и пр.).

Как меняется онкологический мир прямо сейчас: хайлайты ESMO 2022, часть 3
#news #immunotherapy #hepatobilliary #lung #headandneck #melanoma

А пока есть возможность, я продолжаю знакомить вас (и прежде всего себя) с новыми данными с конгресса ESMO. И в этом году нас особенно радуют многочисленными данными о новых успехах и неудачах иммунотерапии чек - поинт ингибиторами при различных заболеваниях.
Все они не вместились в один лонгрид (telegraph отказался сохранять столь объемное полотно), поэтому я выбрал наиболее интересные и собрал их в одном файле. По ссылке вы найдете/узнаете:
- очередное обсуждение роли иммунотерапии при гепатоцеллюлярном раке
- иллюстрацию того, как пытаются модифицировать стандарты лечения меланомы кожи и слизистых
- какой ожидаемый бенефит от атезолизумаба при лечении ослабленных пациентов в первой линии распространенного НМРЛ
- стоит ли добавлять пембролизумаб к химиолучевой терапии при местнораспространенном раке головы и шеи

https://telegra.ph/Kak-menyaetsya-onkologicheskij-mir-pryamo-sejchas-hajlajty-ESMO-2022-chast-3-09-13

#melanoma #article #pathway

Усложненный слайд о молекулярно - генетических различиях меланомы кожи и увеальной меланомы из "Update on uveal melanoma: Translational research from biology to clinical practice", в котором я осуществил корявую попытку на одной схеме изобразить основные нарушения, лежащие в основе патогенеза и прогрессировании увеальной меланомы.

Наиболее часто ключевыми и драйверными событиями в возникновении увеальной меланомы выступают мутации в генах, кодирующих структуру субъединицы G - белка - Gq (GNA11 и GNAQ).

Считается, что в силу данных мутаций в клетке нарушается процесс обратного превращения ГТФ в ГДФ. Это неминуемо приводит к постоянной ГТФ- зависмой активации широкого спектра сигнальных каскадов, приводящих к пролиферации (PLC/PKC- RAS- RAF - MEK - ERK), RhoA - опосредованной миграции клеток, PI3k-AKT - и B - катенин - опосредованным избеганию апоптоза, инвазии и метастазированию (через эпителиально - мезенхимальный переход). Но и этого увеальной меланоме оказывается мало.

Для прогрессирования и реализации агрессивного метастатического сценария заболевания, необходимы мутации генов SF3B1 и SRSF2 (кодируют белки, входящие в состав сплайсосом, и при утрате которых альтернативный сплайсинг в клетке становится "дефектным", малопредсказуемым и сопряженным с разнонаправленным нарушениям экспрессии генов); мутации гена - онкосупрессора с множеством внутриклеточных эффектов ВАР1(в слайд не влез); активирующая мутация гена EIF1AX (фактор трансляции в рамках биосинтеза белка и естественный репрессор гена CDKN1A (р21).

Все указанные события, возникая единовременно в увеальной меланоме, не оставляют ей другого выбора, кроме как безбожно прогрессировать. А сама вовлеченность множества сигнальных каскадов и процессов, на которые мы пока не научились воздействовать (в частности, на альтернативный сплайсинг), обусловливает отсутствие эффективных вариантов таргетной терапии и то, что примерно двое пациентов с увеальной меланомой из пяти, в конечном счете, погибают от данного заболевания...

#melanoma #therapy

"Как лечить метастатическое поражение головного мозга при меланоме?"
#melanoma #therapy

Листая твиттер, наткнулся на "How i Treat brain metastases of melanoma" от наших европейских коллег(ESMO). В ней описаны случаи лечения пациентов с меланомой кожи, с метастатическим поражением головного мозга. На первый взгляд, ничего прям особенного, но меня весьма порадовало то, как коллеги описали факторы, обусловившее их решение. Возможность обосновать свое терапевтическое решение - это то, что вызывает у меня доверие к коллегам и то, к чему я приучаю себя со второго года ординатуры.

Помимо всего прочего, освоение теоретической базы через призму клинических случаев (назовем это "проблемно - ориентированным обучением") мне видится одним из наиболее эффективных вариантов обучения. Во всяком случае, многие вещи у меня получилось запомнить только в условиях реальной работы с пациентом.

Сам файл прикрепил выше, а тут приведу основные хайлайты из данной публикации:
- пациенты с метастазами меланомы в ГМ без какого - либо лечения рискуют умереть в ближайшие три месяца от появления метастазов
- иммунотерапия upfront при BRAF - мутированной меланоме целесообразна только при отсутствии симптомов со стороны ЦНС (т.е. когда вопрос локального лечения не стоит достаточно остро), и только в рамках комбинации PD - L1 + CTLA4 - ингибиторов, особенно при необходимости контроля экстракраниальных очагов
- симптомные пациенты требуют локального лечения - в большинстве случаев оно позволяет добиться контроля над очагом поражения.
- Применение стероидов при локальном лечении/симптомном поражении (элемент сопроводительной терапии) служит препятствием для иммунотерапии.
Иными словами, низкая эффективность иммунотерапии при симптомном поражении, в сочетании с необходимостью локального лечения и применения стероидов, заставляет отказаться от идеи иммунотерапии для таких пациентов (upd:если есть возможность применения BRAF - ингибиторов,естественно).
Подробнее на слайде и в первоисточниках (см.комментарии)

Итоги 2022 года, дубль 4: Одобрения FDA, которые вы могли пропустить
#news #melanoma #sarcoma

За информационным потоком, создаваемым всеми громкими одобрениями и исследованиями в области рака молочной железы, легких и других мейнстримных локализаций, можно упустить из виду не менее важные изменения терапевтического ландшафта, которые оказываются применимыми к сравнительно малочисленной категории онкологических больных. Но от этой малочисленности, открытия оказываются не менее важными и значимыми.

Сегодня мы поговорим о некоторых одобрениях FDA в солидной онкологии за минувший год, относящихся к таким редким нозологиям, как увеальная меланома, мягкотканная альвеолярная саркома. Немного пройдемся по бэкграунду и биологическим предпосылкам, послужившими благодатной почвой для новых терапевтических успехов в солидной онкологии, а заодно немного поговорим про эти заболевания. Поехали.

https://telegra.ph/Odobreniya-FDA-kotorye-vy-mogli-propustit-uvealnaya-melanoma-alveolyarnaya-sarkoma-myagkih-tkanej-12-31

Ключевые аспекты кардиотоксичности BRAF - MEK - ингибиторов
#cardio #support #melanoma

Честно говоря, ранее у меня складывалось впечатление о том, что BRAF - MEK - ингибиторы - препараты с достаточно "спокойным" и скудным профилем токсичности. Но, как это часто бывает, представление о токсическом профиле препаратов начинает меняться по мере того, как начинаешь с ними работать.

В силу того, что большинство пациентов получает BRAF - KEK ингибиторы в амбулаторных условиях, я считаю необходимым акцентировать внимание на отдельных аспектах токсического профиля данного терапевтического режима,с которыми пациент может столкнуться вне лечебного учреждения. И, конечно же, речь о кардиоваскулярной токсичности. Об этом - в короткой заметке по ссылке.

https://telegra.ph/Kardiovaskulyarnye-syurprizy-BRAF---MEK---targetnoj-terapii-03-14

Как выжать максимум из имеющихся терапевтических опций? Возврат к ранее использовавшимся BRAF - MEK ингибиторам
#melanoma #therapy

Набор эффективных схем препаратов для лечения злокачественных новообразований ограничен. Особенно при меланоме кожи. По мере исчерпанности всех возможных схем терапии, неизбежно встает вопрос о возможности возвращения к тем схемам лечения, которые уже использовались в случае конкретного пациента, но от которых было принято решение отказаться.

Ранее мы обсуждали нечто подобное в контексте колоректального рака, где таргетная терапия уже давно стала важным элементом терапии метастатической формы заболевания. Сегодня пришло время поговорить о меланоме кожи. Несмотря на активную инвазию иммунотерапии в стандарты лечения данных пациентов, таргетная терапия все еще остается важным элементом лечения пациентов с BRAFV600E - мутированными случаями заболевания. Можно ли возвращаться к BRAF - MEK - ингибиторам, если они использовались ранее? Что можно ожидать в плане эффективности? Об этом в коротком очерке по ссылке

https://telegra.ph/Rechellendzh-v-terapii-melanomy-kozhi-05-06

Как подступиться к меланоме кожи?
#melanoma #therapy

Меланома кожи никогда не была той локализацией, которой я больше всего интересовался. Тем не менее, это не лишало меня необходимости погружения в тонкости ведения пациентов с данным заболеванием, особенно в виду того, насколько стремительно - по меркам истории - поменялся сценарий лечения таких пациентов.

Все наиболее существенные изменения, которые произошли за последний десяток лет, касаются преимущественно лекарственной терапии - и здесь, при сравнительно глубоком погружении, можно найти множество нюансов, которые не сразу бросаются в глаза при первом знакомстве с данной локализацией.

Поэтому мы, совместно с фондом "Не напрасно" и с ООО "Новартис Фарма", подготовили видео - курс «Принятие решений при лечении пациентов с меланомой», название которого, в общем - то, говорит само за себя. Описание курса и сам курс вы найдете по ссылке ниже, а тут лишь скажу, что отдельное внимание уделено вопросам выбора лекарственной терапии при BRAF - мутированной меланоме: на протяжении нескольких уроков я пытаюсь ответить на болезненный вопрос "таргеты или иммунка", для чего пришлось проанализировать существующие исследования по данному вопросу, снова пройтись по "триплетам", поразмышлять о механизмах резистентности, профилях токсичности и нюансах существующего эвиденса.

https://stepik.org/course/184159/promo

Да, если вы подумали, что я, как и многие "адепты доказательной медицины" ударился в инфоцыганство, то ответственно заявляю, что я пытался и не получилось нет. Курс совершенно бесплатный.
Я не гарантирую, что вы больше не будете сталкиваться со сложностями при встрече с такими пациентами, не обещаю увеличения вашего профессионального дохода в два - три - сотни раз. Но, ожидаю, что если вы только - только приступаете к освоению темы "меланома кожи", то курс поможет разобраться в основных вопросах, которые могут у вас возникнуть. Более того, по мере появления новых данных ожидаю, что будут апдейты курса (но тоже не обещаю:)

p.s. помимо курса по меланоме, фонд "Не напрасно" организовал еще несколько достойных и бесплатных курсов, которые заслуживают вашего внимания.