Несоответствие мутационного статуса PIK3CA между первичной и метастатической опухолью при HR+ раке молочной железы
#breast #news #article
Несмотря на принадлежность к одному заболеванию, первичная и метастатическая злокачественная опухоль могут представлять собой несколько разные, в биологическом отношении, новообразования. Особенно ярко это проявляется при раке молочной железы, где:
- конверсия рецепторного статуса - весьма привычное и ожидаемое явление (по данным Weipeng Zhao, несоответствие экспрессии ER и PR в первичной и метастатической опухоли отмечается в 21.1% и 33.2% случаях соответственно)
- первичная и метастатическая опухоли демонстрируют неодинаковую "иммуногенность", о чем мы говорили тут
Понимание этой особенности заболевания важно при принятии терапевтических решений. И, как оказалось, биологическая гетерогенность внутри одного случая рака молочной железы прослеживается и в отношении статуса PIK3CA. Justus Rosin et al, в рамках систематического обзора и мета - анализа, демонстрируют, что общая частота несоответствия статуса PIK3CA в первичной и метастатической опухоли составляет 9.8%(95% ДИ 7,0–13,0).
Примечательно, что изменение мутационного статуса опухоли - вещь двунаправленная. Т.е. мы можем увидеть картину:
- как отсутствия мутации PIK3CA в первичной опухоли и ее наличие в метастазах с частотой 8,9% (95% ДИ 6,1–12,1),
- так и отсутствия мутации в метастатических очагах при ее наличия в первичной опухоли, с частотой аж 14% (95% ДИ 11,8–18,2)
Почему это любопытно и важно?
Во - первых, в том же SOLAR-1 (алпелисиб при метастатическом HR+ HER2 - РМЖ), в подавляющем большинстве случаев мутацию PIK3CA определяли в первичной опухоли (77%), а не в метастатических очагах (22%).
И здесь возникает вопрос: можно ли исключить, что у части пациенток в SOLAR 1 в метастатических очагах мутации могло и не быть? Могло ли это сказаться на результатах лечения, привести к более раннему прогрессированию у некоторых пациенток (с wild type в метастатических очагах, к примеру) и повлиять на результаты в общей выживаемости? Примечательно и то, что лишь часть пациенток (процентов 30%, а не все 100%) достигали длительного контроля над заболеванием - не были ли это пациентки с "соответствием" статуса PIK3CA в первичной и метастатической опухолях? Или может это вообще никак не влияло? В общем, вопрос сложный.
Во - вторых, результаты данного мета - анализа - дополнительный довод в пользу биопсии новых метастатических очагов при HR+ HER2 - раке молочной железы для поиска мутации PIK3CA тогда, когда это технически возможно и безопасно. Однако, сами авторы считают, что подобная частота несоответствия статуса PIK3CA приемлема для того, чтобы применять алпелисиб на основании тестирования материала первичной опухоли, если биопсия метастазов не осуществима. Что думаете вы?
#breast #news #article
Несмотря на принадлежность к одному заболеванию, первичная и метастатическая злокачественная опухоль могут представлять собой несколько разные, в биологическом отношении, новообразования. Особенно ярко это проявляется при раке молочной железы, где:
- конверсия рецепторного статуса - весьма привычное и ожидаемое явление (по данным Weipeng Zhao, несоответствие экспрессии ER и PR в первичной и метастатической опухоли отмечается в 21.1% и 33.2% случаях соответственно)
- первичная и метастатическая опухоли демонстрируют неодинаковую "иммуногенность", о чем мы говорили тут
Понимание этой особенности заболевания важно при принятии терапевтических решений. И, как оказалось, биологическая гетерогенность внутри одного случая рака молочной железы прослеживается и в отношении статуса PIK3CA. Justus Rosin et al, в рамках систематического обзора и мета - анализа, демонстрируют, что общая частота несоответствия статуса PIK3CA в первичной и метастатической опухоли составляет 9.8%(95% ДИ 7,0–13,0).
Примечательно, что изменение мутационного статуса опухоли - вещь двунаправленная. Т.е. мы можем увидеть картину:
- как отсутствия мутации PIK3CA в первичной опухоли и ее наличие в метастазах с частотой 8,9% (95% ДИ 6,1–12,1),
- так и отсутствия мутации в метастатических очагах при ее наличия в первичной опухоли, с частотой аж 14% (95% ДИ 11,8–18,2)
Почему это любопытно и важно?
Во - первых, в том же SOLAR-1 (алпелисиб при метастатическом HR+ HER2 - РМЖ), в подавляющем большинстве случаев мутацию PIK3CA определяли в первичной опухоли (77%), а не в метастатических очагах (22%).
И здесь возникает вопрос: можно ли исключить, что у части пациенток в SOLAR 1 в метастатических очагах мутации могло и не быть? Могло ли это сказаться на результатах лечения, привести к более раннему прогрессированию у некоторых пациенток (с wild type в метастатических очагах, к примеру) и повлиять на результаты в общей выживаемости? Примечательно и то, что лишь часть пациенток (процентов 30%, а не все 100%) достигали длительного контроля над заболеванием - не были ли это пациентки с "соответствием" статуса PIK3CA в первичной и метастатической опухолях? Или может это вообще никак не влияло? В общем, вопрос сложный.
Во - вторых, результаты данного мета - анализа - дополнительный довод в пользу биопсии новых метастатических очагов при HR+ HER2 - раке молочной железы для поиска мутации PIK3CA тогда, когда это технически возможно и безопасно. Однако, сами авторы считают, что подобная частота несоответствия статуса PIK3CA приемлема для того, чтобы применять алпелисиб на основании тестирования материала первичной опухоли, если биопсия метастазов не осуществима. Что думаете вы?
SpringerLink
Discordance of PIK3CA mutational status between primary and metastatic breast cancer: a systematic review and meta-analysis
Breast Cancer Research and Treatment - In light of the clinically meaningful results of the PI3K inhibitors in PIK3CA-mutated metastatic breast cancer (BC) patients, the reliable identification of...
🔥13❤1👍1
CMS2 - подтип колоректального рака и ответ на анти - EGFR - терапию
#news #article #colorectal
Широко известно, что самыми подходящими кандидатами для анти - EGFR - терапии при распространенном колоректальном раке выступают пациенты с опухолью левосторонней локализации, которая обладает "диким" типом в отношении статуса KRAS.NRAS.BRAF и HER2. Об этом нам говорят существующие данные. Частота ответа, которая наблюдалась в исследованиях (80.2 % в исследовании с панитумумабом, к примеру), для солидной онкологии, просто невероятная. Однако, есть пул пациентов, которые на лечение не отвечают. Почему?
С другой стороны, меня не покидает ощущение, что в делении случаев рака толстой кишки на левую и правую палочку твикс стороны несколько условное и упрощенное - и что реальное положение дел может быть куда глубже и сложнее. Меня также не оставляет мысль, что и при правосторонней локализации отдельные пациенты могут получить бенефит от анти - EGFR - терапии. Есть ли подтверждение этим данным?
Saikat Chowdhury et al. представили репорт с результатами исследования, в котором оценивали роль транскрипционного ландшафта на эффективность терапии цетуксимабом (как в моно - режиме, так и в комбинации с платиновым дуплетом) при правосторонней и левосторонней локализациях заболевания (при условии wild type RAS,естественно). Речь идет об обединенном поданализе когорт из нескольких исследований, в особенности CALGB / SWOG 80405. И речь снова про CMS - подтипы, которые мы обсуждали ранее.
При всем несовершенстве молекулярной классификации, она, возможно, позволяет "найти" пациентов, которые способны добиться бенефита от цетуксимаба, даже при правосторонней локализации опухоли толстой кишки. Если верить данным, представленным в репорте, то:
1.Опухоли, которых отнесли к CMS2 - подтипу, имели значительно более высокие показатели ответа по сравнению с другими CMS - подтипами при:
- лечении комбинацией цетуксимаба с двойной химиотерапией в когорте Okita et al.: 92% DCR для CMS2; p < 0,01
- лечении комбинацией цетуксимаба с двойной химиотерапией в когорте в когорте из CALGB / SWOG 80405: 90% ORR для CMS2, P < 0,001)
- с монотерапией цетуксимабом: 68%, P = 0,01.
2.Опухоли CMS2 показали наилучший ответ среди правосторонних (ORR = 80%) и левосторонних (ORR = 92%) опухолей в когорте CALGB / SWOG 80405, без каких - то существерных статистически значимых различий.
О потенциальной смене стандартов терапии говорить пока рано, так как:
- пока в свободном доступе есть только абстракт указанной работы (upd. - добрые люди из Sci Journal Club поделились полным текстом статьи, прикреплю в комментариях)
- отсутствуют возможности рутинной оценки CMS - подтипа, не говоря уже об отсутствии общепризнанности данного подхода в классификации
- количеством оцениваемых случаев и тем, что этот анализ не был запланирован исходно, а выполнен ретроспективно. Это не позволяет с полной уверенностью внедрять результаты работы в нашу клиническую практику, но позволяет говорить о новых гипотезах, заслуживающих отдельных проспективных исследований.
Да и попробуйте на онкоконсилиуме обосновать необходимость назначения цетуксимаба при правосторонней локализации КРР -швырнут в лицо распечатки клин.рекомендаций МЗ РФ (и будут по - своему правы, несмотря на то, что рекомендации обновлялись последний раз черт знает когда).
Между тем, я все больше убеждаюсь в необходимости валидации и внедрения более дифференцированной классификации случаев КРР, которая была бы построена на молекулярно - генетическом ландшафте опухоли. А не просто на анатомической локализации и паре - тройке биомаркеров, предиктивная роль которых имеет как свою пользу, так и ограничения.
#news #article #colorectal
Широко известно, что самыми подходящими кандидатами для анти - EGFR - терапии при распространенном колоректальном раке выступают пациенты с опухолью левосторонней локализации, которая обладает "диким" типом в отношении статуса KRAS.NRAS.BRAF и HER2. Об этом нам говорят существующие данные. Частота ответа, которая наблюдалась в исследованиях (80.2 % в исследовании с панитумумабом, к примеру), для солидной онкологии, просто невероятная. Однако, есть пул пациентов, которые на лечение не отвечают. Почему?
С другой стороны, меня не покидает ощущение, что в делении случаев рака толстой кишки на левую и правую
Saikat Chowdhury et al. представили репорт с результатами исследования, в котором оценивали роль транскрипционного ландшафта на эффективность терапии цетуксимабом (как в моно - режиме, так и в комбинации с платиновым дуплетом) при правосторонней и левосторонней локализациях заболевания (при условии wild type RAS,естественно). Речь идет об обединенном поданализе когорт из нескольких исследований, в особенности CALGB / SWOG 80405. И речь снова про CMS - подтипы, которые мы обсуждали ранее.
При всем несовершенстве молекулярной классификации, она, возможно, позволяет "найти" пациентов, которые способны добиться бенефита от цетуксимаба, даже при правосторонней локализации опухоли толстой кишки. Если верить данным, представленным в репорте, то:
1.Опухоли, которых отнесли к CMS2 - подтипу, имели значительно более высокие показатели ответа по сравнению с другими CMS - подтипами при:
- лечении комбинацией цетуксимаба с двойной химиотерапией в когорте Okita et al.: 92% DCR для CMS2; p < 0,01
- лечении комбинацией цетуксимаба с двойной химиотерапией в когорте в когорте из CALGB / SWOG 80405: 90% ORR для CMS2, P < 0,001)
- с монотерапией цетуксимабом: 68%, P = 0,01.
2.Опухоли CMS2 показали наилучший ответ среди правосторонних (ORR = 80%) и левосторонних (ORR = 92%) опухолей в когорте CALGB / SWOG 80405, без каких - то существерных статистически значимых различий.
О потенциальной смене стандартов терапии говорить пока рано, так как:
- пока в свободном доступе есть только абстракт указанной работы (upd. - добрые люди из Sci Journal Club поделились полным текстом статьи, прикреплю в комментариях)
- отсутствуют возможности рутинной оценки CMS - подтипа, не говоря уже об отсутствии общепризнанности данного подхода в классификации
- количеством оцениваемых случаев и тем, что этот анализ не был запланирован исходно, а выполнен ретроспективно. Это не позволяет с полной уверенностью внедрять результаты работы в нашу клиническую практику, но позволяет говорить о новых гипотезах, заслуживающих отдельных проспективных исследований.
Да и попробуйте на онкоконсилиуме обосновать необходимость назначения цетуксимаба при правосторонней локализации КРР -швырнут в лицо распечатки клин.рекомендаций МЗ РФ (и будут по - своему правы, несмотря на то, что рекомендации обновлялись последний раз черт знает когда).
Между тем, я все больше убеждаюсь в необходимости валидации и внедрения более дифференцированной классификации случаев КРР, которая была бы построена на молекулярно - генетическом ландшафте опухоли. А не просто на анатомической локализации и паре - тройке биомаркеров, предиктивная роль которых имеет как свою пользу, так и ограничения.
JCO Precision Oncology
Transcriptional Profiling and Consensus Molecular Subtype Assignment to Understand Response and Resistance to Anti–Epidermal Growth…
PURPOSEActivating mutations in KRAS, NRAS, and BRAF are known to cause resistance to anti–epidermal growth factor receptor (EGFR) therapy;
however, only approximately 40% of patients with colorectal cancer (CRC) with RASWT tumors respond to anti-EGFR ...Transcriptomic…
however, only approximately 40% of patients with colorectal cancer (CRC) with RASWT tumors respond to anti-EGFR ...Transcriptomic…
🔥20👍5
Клинико - геномные корреляции при метастатическом поражении головного мозга у пациентов с немелкоклеточным раком легкого
#article #news #lung #pathway
Мы с вами неоднократно обсуждали, что молекулярно - генетический ландшафт первичной и метастатической опухоли, в рамках одного заболевания, могут различаться.
Понимание этой гетерогенности внутри одного заболевания многими исследователями видится как ключ к созданию новых терапевтических подходов. И это весьма актуально, так как пациенты с поражением головного мозга часто не включаются в большие рандомизированные клинические исследования новых таргетных противоопухолевых препаратов. О биологических фишках метастатических опухолей, поразивших структуры ЦНС, известно также немного - но сегодня ясности стало чуть больше.
Anna Skakodub et al представили результаты работы по изучению молекулярно - генетического портрета метастатических опухолей ЦНС у пациентов с НМРЛ, который они сопоставляли с молекулярными особенности первичной опухоли и экстракраниальных метастазов. Что нашли интересного в метастатических очагах?
- ожидаемо, в интракраниальных очагах (ИКО) чаще видели грубые хромосомные нарушения (FGA -focal genome alteration), вплоть до хромосомной нестабильности - одного из наиболее значимых факторов внутриопухолевой геторогенности, прогрессирования и метастазирования опухоли.
- поломки генов CDKN2A/B чаще прослеживались в ИКО, нежели в первичной опухоли (34% против 13%, p = 0.003). Напомню, что речь идет о генах, регулирующих переход из G1 в S - фазы клеточного цикла (см. слайд). Предиктивность в отношении таргетной терапии данной поломки еще предстоит выяснить (CDK4/6 - ингибиторы? абемациклиб?). В пользу целесообразности оценки предиктивности говорит и то, что поломки генов CDKN2A/B при поражении ЦНС описывали и в более ранних работах
#article #news #lung #pathway
Мы с вами неоднократно обсуждали, что молекулярно - генетический ландшафт первичной и метастатической опухоли, в рамках одного заболевания, могут различаться.
Понимание этой гетерогенности внутри одного заболевания многими исследователями видится как ключ к созданию новых терапевтических подходов. И это весьма актуально, так как пациенты с поражением головного мозга часто не включаются в большие рандомизированные клинические исследования новых таргетных противоопухолевых препаратов. О биологических фишках метастатических опухолей, поразивших структуры ЦНС, известно также немного - но сегодня ясности стало чуть больше.
Anna Skakodub et al представили результаты работы по изучению молекулярно - генетического портрета метастатических опухолей ЦНС у пациентов с НМРЛ, который они сопоставляли с молекулярными особенности первичной опухоли и экстракраниальных метастазов. Что нашли интересного в метастатических очагах?
- ожидаемо, в интракраниальных очагах (ИКО) чаще видели грубые хромосомные нарушения (FGA -focal genome alteration), вплоть до хромосомной нестабильности - одного из наиболее значимых факторов внутриопухолевой геторогенности, прогрессирования и метастазирования опухоли.
- поломки генов CDKN2A/B чаще прослеживались в ИКО, нежели в первичной опухоли (34% против 13%, p = 0.003). Напомню, что речь идет о генах, регулирующих переход из G1 в S - фазы клеточного цикла (см. слайд). Предиктивность в отношении таргетной терапии данной поломки еще предстоит выяснить (CDK4/6 - ингибиторы? абемациклиб?). В пользу целесообразности оценки предиктивности говорит и то, что поломки генов CDKN2A/B при поражении ЦНС описывали и в более ранних работах
👍18❤1
Аспирин при сепсис- ассоциированном поражении почек?
#internalmedicine #news #article
Но, несмотря на существующие сложности в отношении проведения исследований, сепсис - ассоциированное поражение почек выступает предметом исследований, причём по своему достойных. В качестве примера - сравнительно свежая работа наших китайских коллег. Используя базу данных по лечению свыше чем 12 тысяч пациентов, столкнувшихся с проблемой С-АПП, на выборке в 7694 пациента изучались исходы применения аспирина (низких - до 300 мг/сут и высоких - свыше 300 мг/сут) в контексте 90 - дневной смертности. Результаты лечения, на мой взгляд, различались весьма внушительно:
- соотношение риска (HR) смерти в течение 90 дней от момента возникновения С - АПП составляло 0.722; 95%CI: 0.666, 0.783, the log-rank test: p-value < 0.001)
- медиана выживаемости (весьма краткосрочной, к сожалению) составляла 46 дней в группе аспирина против 24 дней в группе, где аспирин не использовали)
Я уже предвкушаю, как взымается ваша бровь в недоумении, мол что же тут примечательного и нет ли тут иронии, мол какая к черту 46- дневная выживаемость.
Безусловно, применение аспирина само по себе не способно остановить патофизиологическую машину смерти в виде сепсиса, но в данном случае мы имеем пример того, как сравнительно дешевыми средствами можно снизить риск смерти в столь суровой ситуации.
Теперь о самом исследовании. Сам дизайн, как вы поняли, ретроспективный, но я вот уже смирился, что не на все наши вопросы можно провести рки 3 фазы. В данном же случае у нас пример сравнительно качественной работы:
- выборка пациентов в 7 тыс + пациентов
- стратификация по ряду важных параметров, см. слайд, что, если не устраняет риск влияния конфаундеров на исходы, то хотя бы несколько его нивелирует
- попытка дешёвыми методами решить весьма сложную проблему: снизить смертность пациентов с С - АПП. Это всегда подкупает
Сама работа свидетельствует о значимой роли ЦОГ - 1 зависимых процессов, что проясняет отдельные элементы патофизиологии С -АПП.
#internalmedicine #news #article
Но, несмотря на существующие сложности в отношении проведения исследований, сепсис - ассоциированное поражение почек выступает предметом исследований, причём по своему достойных. В качестве примера - сравнительно свежая работа наших китайских коллег. Используя базу данных по лечению свыше чем 12 тысяч пациентов, столкнувшихся с проблемой С-АПП, на выборке в 7694 пациента изучались исходы применения аспирина (низких - до 300 мг/сут и высоких - свыше 300 мг/сут) в контексте 90 - дневной смертности. Результаты лечения, на мой взгляд, различались весьма внушительно:
- соотношение риска (HR) смерти в течение 90 дней от момента возникновения С - АПП составляло 0.722; 95%CI: 0.666, 0.783, the log-rank test: p-value < 0.001)
- медиана выживаемости (весьма краткосрочной, к сожалению) составляла 46 дней в группе аспирина против 24 дней в группе, где аспирин не использовали)
Я уже предвкушаю, как взымается ваша бровь в недоумении, мол что же тут примечательного и нет ли тут иронии, мол какая к черту 46- дневная выживаемость.
Безусловно, применение аспирина само по себе не способно остановить патофизиологическую машину смерти в виде сепсиса, но в данном случае мы имеем пример того, как сравнительно дешевыми средствами можно снизить риск смерти в столь суровой ситуации.
Теперь о самом исследовании. Сам дизайн, как вы поняли, ретроспективный, но я вот уже смирился, что не на все наши вопросы можно провести рки 3 фазы. В данном же случае у нас пример сравнительно качественной работы:
- выборка пациентов в 7 тыс + пациентов
- стратификация по ряду важных параметров, см. слайд, что, если не устраняет риск влияния конфаундеров на исходы, то хотя бы несколько его нивелирует
- попытка дешёвыми методами решить весьма сложную проблему: снизить смертность пациентов с С - АПП. Это всегда подкупает
Сама работа свидетельствует о значимой роли ЦОГ - 1 зависимых процессов, что проясняет отдельные элементы патофизиологии С -АПП.
👍15👏3
Ключевые киназы: Немного о mTOR в контексте клеточной биологии
#pathway #article
На слайде - схема хитросплетений, приводящих к активации mTOR и его внутриклеточным эффектам. Важно помнить:
-mTOR может коллабиться с разными белками и собираться в большие комплексы - mTORC1 и mTORC2. Первый "отвечает" за реализацию метаболических эффектов, второй - метаболизм глюкозы, а также эффектов, интересных нам в контексте канцерогенеза - клеточной пролиферации, модификации цитоскелета, миграции клетки.
- сигнальные каскады вносят свой вклад в патогенез как опухолевых, так и ряда других заболеваний через выключение "онкосупрессоров" TSC1 либо TSC2 (tuberous sclerosis 1/2)
— участие в канцерогенезе белка mTOR при разных ЗНО реализуется благодаря:
- мутациям гена mTOR
- активирующим (акт.) мутациям генов кодирующих белки, входящие, в состав комплексов mTORC1/2
- акт.мутациям, "затрагивающим" сигнальные каскады, эффектом которых выступает активация mTOR. Речь о мутациях PIK3CA, KRAS, AKT, IGFR, EGFR
- инактивирующим мутациям генов TSC1, TSC2 либо утраты функции иных негативных регуляторов (STK11, p53, PTEN)
Несмотря на это, терапевтическая ниша mTOR ингибиторов в онкологии скромная, и ограничивается применением при нейроэндокринных опухолях. А также в поздних линиях лечения HR+ HER2- рака молочной железы, когда к вам заходят с пистолетом, и говорят "- Если сейчас не назначишь эверолимус, я спущу курок и ты уже никому ничего не назначишь, падла!" Ну то есть эверолимус при РМЖ эта та опция, без которой многие всеми силами стараются обойтись.
upd.Потому как побочные эффекты терапии эверолимусом мало кого делают счастливым.
upd2. бывают случаи длительного ответа на эверолимус, см. комментарии
Более подробно - Multifaceted role of mTOR (mammalian target of rapamycin) signaling pathway in human health and disease
Ось STK11-AMPK-mTOR при опухолевых заболеваниях
Терапевтическая роль PI3k - AKT - mTOR в онкологии: рак молочной железы
Терапевтическая роль PI3K-AKT-mTOR каскада в онкологии: нейроэндокринные опухоли
#pathway #article
На слайде - схема хитросплетений, приводящих к активации mTOR и его внутриклеточным эффектам. Важно помнить:
-mTOR может коллабиться с разными белками и собираться в большие комплексы - mTORC1 и mTORC2. Первый "отвечает" за реализацию метаболических эффектов, второй - метаболизм глюкозы, а также эффектов, интересных нам в контексте канцерогенеза - клеточной пролиферации, модификации цитоскелета, миграции клетки.
- сигнальные каскады вносят свой вклад в патогенез как опухолевых, так и ряда других заболеваний через выключение "онкосупрессоров" TSC1 либо TSC2 (tuberous sclerosis 1/2)
— участие в канцерогенезе белка mTOR при разных ЗНО реализуется благодаря:
- мутациям гена mTOR
- активирующим (акт.) мутациям генов кодирующих белки, входящие, в состав комплексов mTORC1/2
- акт.мутациям, "затрагивающим" сигнальные каскады, эффектом которых выступает активация mTOR. Речь о мутациях PIK3CA, KRAS, AKT, IGFR, EGFR
- инактивирующим мутациям генов TSC1, TSC2 либо утраты функции иных негативных регуляторов (STK11, p53, PTEN)
Несмотря на это, терапевтическая ниша mTOR ингибиторов в онкологии скромная, и ограничивается применением при нейроэндокринных опухолях. А также в поздних линиях лечения HR+ HER2- рака молочной железы, когда к вам заходят с пистолетом, и говорят "- Если сейчас не назначишь эверолимус, я спущу курок и ты уже никому ничего не назначишь, падла!" Ну то есть эверолимус при РМЖ эта та опция, без которой многие всеми силами стараются обойтись.
upd.Потому как побочные эффекты терапии эверолимусом мало кого делают счастливым.
upd2. бывают случаи длительного ответа на эверолимус, см. комментарии
Более подробно - Multifaceted role of mTOR (mammalian target of rapamycin) signaling pathway in human health and disease
Ось STK11-AMPK-mTOR при опухолевых заболеваниях
Терапевтическая роль PI3k - AKT - mTOR в онкологии: рак молочной железы
Терапевтическая роль PI3K-AKT-mTOR каскада в онкологии: нейроэндокринные опухоли
👍17😁2
Сюрпризы антикоагулянтов: насколько рискованно пренебрежение лекарственными взаимодействиями?
#article #support #cardio
Это будет уже далеко не первый пост о тромбозах у онкологических пациентов на этом канале. Однако, на этот раз я бы хотел уделить внимание проблеме фармакологических взаимодействий пероральных антикоагулянтов.
Во многих публикациях и рекомендациях упоминается о необходимости оценки возможных межлекарственных взаимодействий при антикоагулянтной терапии. Но что будет, если пренебречь возможностью межлекаственных взаимодействий - насколько возрастает риск кровотечений/тромботических осложнений? При каких обстоятельствах это случается у онкологических пациентов? Обо всем об этом - по ссылке
https://telegra.ph/Naskolko-riskovanno-prenebrezhenie-riskom-farmakologicheskih-vzaimodejstvij-Ksabany-10-19
#article #support #cardio
Это будет уже далеко не первый пост о тромбозах у онкологических пациентов на этом канале. Однако, на этот раз я бы хотел уделить внимание проблеме фармакологических взаимодействий пероральных антикоагулянтов.
Во многих публикациях и рекомендациях упоминается о необходимости оценки возможных межлекарственных взаимодействий при антикоагулянтной терапии. Но что будет, если пренебречь возможностью межлекаственных взаимодействий - насколько возрастает риск кровотечений/тромботических осложнений? При каких обстоятельствах это случается у онкологических пациентов? Обо всем об этом - по ссылке
https://telegra.ph/Naskolko-riskovanno-prenebrezhenie-riskom-farmakologicheskih-vzaimodejstvij-Ksabany-10-19
Telegraph
Насколько рискованно пренебрежение риском фармакологических взаимодействий? Ксабаны
Пероральные прямые антикоагулянты (речь сейчас опять пойдет о -ксабанах, так как дабигатран в онкологии пока не прижился) весьма прочно заняли свою нишу в профилактике/лечении тромботических осложнений при многих кардиологическихй и онкологических нозологиях.…
👍21❤1
#breast #article
Мир настолько впечатлился успехом трастузумаб - дерукстекана при HER2 - low экспрессирующем распространенном и предлеченном раке молочной железы, что до сих пор продолжаются исследования, в которых пытаются убедиться "точно ли нельзя выделить HER2 - low в отдельный подтип молочной железы?"
Последний анализ весьма крупной когорты пациентов с HER2 - low и HER2 - негативным раком молочной железы свидетельствует о том, что различий в транскрипционном, мутационном ландшафтах, которые позволили бы выделить HER2 - low в отдельный биологический подтип рака молочной железы...не прослеживается. Впрочем, уже не впервые.
https://www.nature.com/articles/s41467-023-43324-w#Abs1
Мир настолько впечатлился успехом трастузумаб - дерукстекана при HER2 - low экспрессирующем распространенном и предлеченном раке молочной железы, что до сих пор продолжаются исследования, в которых пытаются убедиться "точно ли нельзя выделить HER2 - low в отдельный подтип молочной железы?"
Последний анализ весьма крупной когорты пациентов с HER2 - low и HER2 - негативным раком молочной железы свидетельствует о том, что различий в транскрипционном, мутационном ландшафтах, которые позволили бы выделить HER2 - low в отдельный биологический подтип рака молочной железы...не прослеживается. Впрочем, уже не впервые.
https://www.nature.com/articles/s41467-023-43324-w#Abs1
👍19
#education #душнина
Принятие решений в медицине, что в начале ординатуры, что сейчас, кажется мне блужданием в темном лесу, когда ты слепой, хромой, и несешь в себе бремя лишней хромосомы.
Но если раньше казалось, что все эти ваши "РКИ", мета - анализы и другие исследования - это высокоточный компас, который может помочь сориентироваться в самых сложных лабиринтах и хитросплетениях внутри любого клин.случая, то сейчас мне все отчетливее видится, что этот компас часто может быть неисправен - и давать не самую достоверную информацию о причино - следственной связи в конкретной популяции пациентов с тем или иным заболеванием, если читать инструкцию к этому компасу по диагонали и поверхностно. Не утруждая себя размышлениями о том, "как так получилось".
В начале ординатуры казалось, что единственное, о чем нужно знать, знакомясь с исследованием - это кого включали, что делали и какие были результаты. Какой там HR, какой там p -value, какие медианы и вот это вот все. Постепенно же стало понятно, что в каждом, даже очень крутом и грамотно спланированном РКИ, могут быть нюансы, которые:
— искажают результаты исследования
— делают возможность применения конкретных результатов исследования на твоего пациента весьма условной,а выводы - преждевременными. Например?
Влияние конфаундеров, о которых мы могли и не догадываться. На ум приходит SOLAR 1 и размышления о том, почему не было статистически значимых различий в общей выживаемости.
При повторном знакомстве с исследованием у меня сложилось впечатление о том, что тут могла быть несовершенная селекция пациенток:
— мы уже знаем о вероятности расхождения статуса PIK3CA в первичной и метастатической опухоли
— мы подозреваем о том, что разные случаи одного и того же опухолевого заболевания могут демонстрировать неодинаковые молекулярно - генетические особенности
Но только ли проблема в этом? Убежден, что нет - так как отсутствие статистически значимых различий, по всей видимости, выступают следствием объема выборки, который был недостаточный для того, чтобы продемонстрировать преимущество в общей выживаемости. Мысль, которая пришла ко мне в голову лишь спустя время, после знакомства с SOLAR - 1
Выше перечисленное (как и многое другое) могло несколько исказить результаты SOLAR 1 - ведь были же там пациентки, которые и по 18 месяцев отвечали на лечение - почему же так не отвечали все пациентки?
Влияние последующего лечения - тут уж вы и без меня знаете про ADAURA, в которой впечатление от данных по общей выживаемости были испорчены данными о судьбе пациентов из контрольной группы, большинство из которых не получали осимертиниб вообще.
Но в то же время - а как мы иначе, нежели чем через призму статистики, можем расценивать данные исследования на ограниченном количестве человек - как причино - следственную связь, присущую всей популяции пациенток с изучаемым нами заболеванием? И быть уверенными, что это результаты получены не случайно и что исследователи не вводят нас в заблуждение и не заблуждаются сами?
Как по мне - можно только радоваться, что есть такие "штуки", как p value, hazard ratio, различные дизайны исследований, применимые для широкого спектра клинических вопросов. Важно лишь не уповать слепо только на результаты исследований и хотя бы немного бы понимать, хотя бы приблизительно, почему получились именно такие результаты. И помнить о том, что интерпретировать результаты любого исследования и примерять их на свою работу с пациентами всегда следует критически и осторожно. ауф
Размышления навеяны вчерашним, уже вторым, очным журнальным клубом, проведенным в СПБГПМУ, где мы обсуждали виды исследований, конечные точки, все эти hazard ratio/p value и базовый минимум, необходимый для того, чтобы ориентироваться в исследованиях.
И пусть я не сделаю из ребят гуру статистики и докмеда (я сам еще многого в этом не понимаю), сам факт того, что мой мозг задумывается о таких сложных материях уже делает проведение подобных мероприятий небесполезным. Традиционно делюсь презентацией ниже, которую можно безбожно использовать в своих образовательных и преподавательских целях.
Принятие решений в медицине, что в начале ординатуры, что сейчас, кажется мне блужданием в темном лесу, когда ты слепой, хромой, и несешь в себе бремя лишней хромосомы.
Но если раньше казалось, что все эти ваши "РКИ", мета - анализы и другие исследования - это высокоточный компас, который может помочь сориентироваться в самых сложных лабиринтах и хитросплетениях внутри любого клин.случая, то сейчас мне все отчетливее видится, что этот компас часто может быть неисправен - и давать не самую достоверную информацию о причино - следственной связи в конкретной популяции пациентов с тем или иным заболеванием, если читать инструкцию к этому компасу по диагонали и поверхностно. Не утруждая себя размышлениями о том, "как так получилось".
В начале ординатуры казалось, что единственное, о чем нужно знать, знакомясь с исследованием - это кого включали, что делали и какие были результаты. Какой там HR, какой там p -value, какие медианы и вот это вот все. Постепенно же стало понятно, что в каждом, даже очень крутом и грамотно спланированном РКИ, могут быть нюансы, которые:
— искажают результаты исследования
— делают возможность применения конкретных результатов исследования на твоего пациента весьма условной,а выводы - преждевременными. Например?
Влияние конфаундеров, о которых мы могли и не догадываться. На ум приходит SOLAR 1 и размышления о том, почему не было статистически значимых различий в общей выживаемости.
При повторном знакомстве с исследованием у меня сложилось впечатление о том, что тут могла быть несовершенная селекция пациенток:
— мы уже знаем о вероятности расхождения статуса PIK3CA в первичной и метастатической опухоли
— мы подозреваем о том, что разные случаи одного и того же опухолевого заболевания могут демонстрировать неодинаковые молекулярно - генетические особенности
Но только ли проблема в этом? Убежден, что нет - так как отсутствие статистически значимых различий, по всей видимости, выступают следствием объема выборки, который был недостаточный для того, чтобы продемонстрировать преимущество в общей выживаемости. Мысль, которая пришла ко мне в голову лишь спустя время, после знакомства с SOLAR - 1
Выше перечисленное (как и многое другое) могло несколько исказить результаты SOLAR 1 - ведь были же там пациентки, которые и по 18 месяцев отвечали на лечение - почему же так не отвечали все пациентки?
Влияние последующего лечения - тут уж вы и без меня знаете про ADAURA, в которой впечатление от данных по общей выживаемости были испорчены данными о судьбе пациентов из контрольной группы, большинство из которых не получали осимертиниб вообще.
Но в то же время - а как мы иначе, нежели чем через призму статистики, можем расценивать данные исследования на ограниченном количестве человек - как причино - следственную связь, присущую всей популяции пациенток с изучаемым нами заболеванием? И быть уверенными, что это результаты получены не случайно и что исследователи не вводят нас в заблуждение и не заблуждаются сами?
Как по мне - можно только радоваться, что есть такие "штуки", как p value, hazard ratio, различные дизайны исследований, применимые для широкого спектра клинических вопросов. Важно лишь не уповать слепо только на результаты исследований и хотя бы немного бы понимать, хотя бы приблизительно, почему получились именно такие результаты. И помнить о том, что интерпретировать результаты любого исследования и примерять их на свою работу с пациентами всегда следует критически и осторожно. ауф
Размышления навеяны вчерашним, уже вторым, очным журнальным клубом, проведенным в СПБГПМУ, где мы обсуждали виды исследований, конечные точки, все эти hazard ratio/p value и базовый минимум, необходимый для того, чтобы ориентироваться в исследованиях.
И пусть я не сделаю из ребят гуру статистики и докмеда (я сам еще многого в этом не понимаю), сам факт того, что мой мозг задумывается о таких сложных материях уже делает проведение подобных мероприятий небесполезным. Традиционно делюсь презентацией ниже, которую можно безбожно использовать в своих образовательных и преподавательских целях.
Telegram
Очерки фундаментальной онкологии
Несоответствие мутационного статуса PIK3CA между первичной и метастатической опухолью при HR+ раке молочной железы
#breast #news #article
Несмотря на принадлежность к одному заболеванию, первичная и метастатическая злокачественная опухоль могут представлять…
#breast #news #article
Несмотря на принадлежность к одному заболеванию, первичная и метастатическая злокачественная опухоль могут представлять…
🔥21👍10🤔2
#hepatobiliary #article
К слову, пока писал материал к предыдущему посту, наткнулся на весьма информативный и в то же время лаконичный разбор по лечению пациенток с билиарным раком - How i treat biliary cancer.
Одни иллюстрации уже заставили обратить внимание на обзор.
К слову, пока писал материал к предыдущему посту, наткнулся на весьма информативный и в то же время лаконичный разбор по лечению пациенток с билиарным раком - How i treat biliary cancer.
Одни иллюстрации уже заставили обратить внимание на обзор.
🔥19👍4
На кого больше похож крупноклеточный рак легкого?
#lung #pathway #article
Помню, еще в ординатуре меня поставили в тупик вопросом "- а крупноклеточный рак легкого по своей биологии похож на мелкую клетку или аденокарциному?"
Крупноклеточный рак легкого (ККРЛ), несмотря на то, что это отдельная (крайне редкая и неблагоприятная)нозология, может вести себя по - разному, в отдельных случаях обнаруживать черты "схожести" либо с мелкоклеточным раком, либо с НМРЛ (аденокарциномой).
"-Зачем нам это знать?", спросите вы. А затем, что больших исследований по лечению ККРЛ мы, скорее всего, никогда не увидим. И потому, в каждом случае, нам не остается ничего,кроме как экстраполировать и применять подходы лекарственного лечения на ККРЛ, принятых при других вариантах рака легкого.
Так какой же может быть "крупная клетка"? Если по сути и упрощенно:
SCLC-like: наличие сочетанных поломок генов Rb1 и p53 "роднят" ККРЛ с "мелкой клеткой". Указанные поломки часто сочетаются с амплификацией c- myc, которую уместно, на мой взгляд, окрестить "машиной канцерогенеза"
NSCLC - like: "дикий "статус гена Rb1 и наличие поломок, характерных для аденокарциномы. Сюда можно, конечно же, отнести поломку гена p53, а также KRAS и STK11.
Поводом для обсуждения "крупной клетки" сегодня стал обзор Laura Burns et al с результатами полногеномного секвенирования 1426 опухолевых образцов,взятых от пациентов с указанным заболеванием и это, судя по всему, крупнейшая работа по проблеме молекулярно - генетического ландшафта крупноклеточного рака легкого на сегодняшний день.
На одной из картинок представлена таблица с альтерациями, характерного для SCLC - like и NSCLC - like подтипов, которые, в целом, подтверждают ранее полученные результаты из более скромных работ целого ряда предшественников.
Но, есть ряд принципиально важных дополнений. Так, при NSCLC - like можно, как и в аденокарциноме, найти таргетируемые (либо потенциально таргетируемые) поломки (см. слайд)
#lung #pathway #article
Помню, еще в ординатуре меня поставили в тупик вопросом "- а крупноклеточный рак легкого по своей биологии похож на мелкую клетку или аденокарциному?"
Крупноклеточный рак легкого (ККРЛ), несмотря на то, что это отдельная (крайне редкая и неблагоприятная)нозология, может вести себя по - разному, в отдельных случаях обнаруживать черты "схожести" либо с мелкоклеточным раком, либо с НМРЛ (аденокарциномой).
"-Зачем нам это знать?", спросите вы. А затем, что больших исследований по лечению ККРЛ мы, скорее всего, никогда не увидим. И потому, в каждом случае, нам не остается ничего,кроме как экстраполировать и применять подходы лекарственного лечения на ККРЛ, принятых при других вариантах рака легкого.
Так какой же может быть "крупная клетка"? Если по сути и упрощенно:
SCLC-like: наличие сочетанных поломок генов Rb1 и p53 "роднят" ККРЛ с "мелкой клеткой". Указанные поломки часто сочетаются с амплификацией c- myc, которую уместно, на мой взгляд, окрестить "машиной канцерогенеза"
NSCLC - like: "дикий "статус гена Rb1 и наличие поломок, характерных для аденокарциномы. Сюда можно, конечно же, отнести поломку гена p53, а также KRAS и STK11.
Поводом для обсуждения "крупной клетки" сегодня стал обзор Laura Burns et al с результатами полногеномного секвенирования 1426 опухолевых образцов,взятых от пациентов с указанным заболеванием и это, судя по всему, крупнейшая работа по проблеме молекулярно - генетического ландшафта крупноклеточного рака легкого на сегодняшний день.
На одной из картинок представлена таблица с альтерациями, характерного для SCLC - like и NSCLC - like подтипов, которые, в целом, подтверждают ранее полученные результаты из более скромных работ целого ряда предшественников.
Но, есть ряд принципиально важных дополнений. Так, при NSCLC - like можно, как и в аденокарциноме, найти таргетируемые (либо потенциально таргетируемые) поломки (см. слайд)
❤26👍2🤔1
Не каждое изменение в ДНК приводит к раку и развязывает руки для таргетной терапии
#forpatients #pathway #article
Воскресенье - вечер лайтовых постов. Лайтовых для написания, по крайней мере
Наткнулся я тут на любопытный обзор, посвященный интерпретации результатов генетических тестов в реальной практике. Весь обзор пересказывать не стану, но поделюсь парой ключевых мыслей по данному вопросу.
— Далеко не любая поломка в ДНК приводит к ЗНО и вообще хоть сколь нибудь биологически значима. В опухолевых клетках может быть хоть лям мутаций, но лишь пара - десятков из них действительно "вмешиваются в игру" и определяют путь биологического развития конкретной опухолины. И, к сожалению, среди них может не быть ни одной поломки, служащей для нас поводом подумать о таргетной терапии, тем более о каком - нибудь off-label. Не во всех случаях ЗНО можно выделить драйверные мутации (особенно мало их в саркомах).
— Бывает так, что мы находим какую - нибудь EGFR - мутацию в случае, когда у нас не рак легкого(ну прям точно нет). И сразу возникает соблазн подумать об анти - EGFR - терапии. Однако," surprise - surprise " в том, что одна и та же поломка может выступать драйвером и отличной мишенью для терапии в одних случаях (НМРЛ)...и совершенно не иметь никакой клинической ценности в другом. Вспомнить хотя бы, как безбожно облажались EGFR - ингибиторы в глиомах; насколько неоднозначна роль EGFR - ингибиторов при раке головы и шеи...
— А бывают и вовсе дурацкие ситуации. Находят что - то редкое, но таргетируемое - например, альтерацию NTRK. Только вот получить соответствующие ингибиторы - тот еще квест. Но, кажется, я повторяюсь.
С большими возможностями молекулярной диагностики лично у меня сопряжены и большие разочарования. Но не все так плохо - просто важно делать то что нужно именно тогда, когда это действительно нужно.
На моей короткой памяти NGS у пациента с метастатическим предлеченным ЗНО еще ни разу не дало ничего, кроме финансовых расходов. Может быть коллеги поделятся удачным опытом?
#forpatients #pathway #article
Воскресенье - вечер лайтовых постов. Лайтовых для написания, по крайней мере
Наткнулся я тут на любопытный обзор, посвященный интерпретации результатов генетических тестов в реальной практике. Весь обзор пересказывать не стану, но поделюсь парой ключевых мыслей по данному вопросу.
— Далеко не любая поломка в ДНК приводит к ЗНО и вообще хоть сколь нибудь биологически значима. В опухолевых клетках может быть хоть лям мутаций, но лишь пара - десятков из них действительно "вмешиваются в игру" и определяют путь биологического развития конкретной опухолины. И, к сожалению, среди них может не быть ни одной поломки, служащей для нас поводом подумать о таргетной терапии, тем более о каком - нибудь off-label. Не во всех случаях ЗНО можно выделить драйверные мутации (особенно мало их в саркомах).
— Бывает так, что мы находим какую - нибудь EGFR - мутацию в случае, когда у нас не рак легкого(ну прям точно нет). И сразу возникает соблазн подумать об анти - EGFR - терапии. Однако," surprise - surprise " в том, что одна и та же поломка может выступать драйвером и отличной мишенью для терапии в одних случаях (НМРЛ)...и совершенно не иметь никакой клинической ценности в другом. Вспомнить хотя бы, как безбожно облажались EGFR - ингибиторы в глиомах; насколько неоднозначна роль EGFR - ингибиторов при раке головы и шеи...
— А бывают и вовсе дурацкие ситуации. Находят что - то редкое, но таргетируемое - например, альтерацию NTRK. Только вот получить соответствующие ингибиторы - тот еще квест. Но, кажется, я повторяюсь.
С большими возможностями молекулярной диагностики лично у меня сопряжены и большие разочарования. Но не все так плохо - просто важно делать то что нужно именно тогда, когда это действительно нужно.
На моей короткой памяти NGS у пациента с метастатическим предлеченным ЗНО еще ни разу не дало ничего, кроме финансовых расходов. Может быть коллеги поделятся удачным опытом?
👍17❤6🤔3
Питани в период лечения от рака.pdf
8.1 MB
Питание онкологических пациентов в ходе лечения
#forpatients #article
Проблемы с питанием не несут для наших пациентов ничего хорошего - как минимум, есть данные о неблагоприятном влиянии нутритивной недостаточности на течение заболевания, переносимость химиотерапии - и поэтому, я терпеливо проговариваю с каждым о необходимости соблюдения здравого смысла в вопросах питания в период противоопухолевого лечения.
Правда, время от времени у меня происходит диалог с пациентами примерно следующего содержания:
"- Вот, доктор Пупкинлупкин по ТВ сказал, что рак питается сахаром, и что вообще пациентам лучше голодать! Что скажете, стоит мне заниматься голоданием или хотя бы исключить сахар
- нет - обычно отвечаю я
*вижу, как ярко вздымается бровь пациентов в недоумении и как появляется улыбка на лице от неожиданного для них ответа*
- Ешьте все, что хотите, в умеренных количествах"
Если в первые раз пять я добродушно и подробно рассказывал пациентам на обходе о том:
— что есть можно абсолютно все во вменяемых количествах
— что сахар не провоцирует развитие рака и не приводит к повышенному риску неудач нашего лечения (по крайней мер убедительных данных в пользу обратного так и нет)
— что никакие диеты и метаболическая терапия нам не помогут в лечении
..то к десятому разу я стал отмечать постепенную утрату человеколюбия и зарождение желания найти очередного доктора Пупкинлупкина, дезинформирующего пациенток рекомендациями об исключении углеводов, соблюдением строгих диет - и объяснить ему, что он не прав.
Но, куда более конструктивным решением будет использование образовательных материалов, которые были бы написаны для пациентов простым языком.
И как же кстати я наткнулся на материал, написанный и переведенный специально для пациентов. 30 + страниц подробных рекомендаций по питанию для онкологических пациентов, в PDF - формате, которые можно распечатать и читать в ожидании медсестры с капельницами.
Лучше, чем специалисты Memorial Sloan Kettering, я вряд ли когда - то напишу, так что пользуйтесь и берегите себя.
#forpatients #article
Проблемы с питанием не несут для наших пациентов ничего хорошего - как минимум, есть данные о неблагоприятном влиянии нутритивной недостаточности на течение заболевания, переносимость химиотерапии - и поэтому, я терпеливо проговариваю с каждым о необходимости соблюдения здравого смысла в вопросах питания в период противоопухолевого лечения.
Правда, время от времени у меня происходит диалог с пациентами примерно следующего содержания:
"- Вот, доктор Пупкинлупкин по ТВ сказал, что рак питается сахаром, и что вообще пациентам лучше голодать! Что скажете, стоит мне заниматься голоданием или хотя бы исключить сахар
- нет - обычно отвечаю я
*вижу, как ярко вздымается бровь пациентов в недоумении и как появляется улыбка на лице от неожиданного для них ответа*
- Ешьте все, что хотите, в умеренных количествах"
Если в первые раз пять я добродушно и подробно рассказывал пациентам на обходе о том:
— что есть можно абсолютно все во вменяемых количествах
— что сахар не провоцирует развитие рака и не приводит к повышенному риску неудач нашего лечения (по крайней мер убедительных данных в пользу обратного так и нет)
— что никакие диеты и метаболическая терапия нам не помогут в лечении
..то к десятому разу я стал отмечать постепенную утрату человеколюбия и зарождение желания найти очередного доктора Пупкинлупкина, дезинформирующего пациенток рекомендациями об исключении углеводов, соблюдением строгих диет - и объяснить ему, что он не прав.
Но, куда более конструктивным решением будет использование образовательных материалов, которые были бы написаны для пациентов простым языком.
И как же кстати я наткнулся на материал, написанный и переведенный специально для пациентов. 30 + страниц подробных рекомендаций по питанию для онкологических пациентов, в PDF - формате, которые можно распечатать и читать в ожидании медсестры с капельницами.
Лучше, чем специалисты Memorial Sloan Kettering, я вряд ли когда - то напишу, так что пользуйтесь и берегите себя.
🔥48👍21❤12🤔1
Пара слов об HRD и PARP - ингибиторах + небольшой опрос
#ovarian #article #education
У нас с вами была серия обсуждений роли дефекта гомологичной рекомбинации в патогенезе ряда ЗНО и роли HRD как предиктора эффекта PARP - ингибиторов при раке яичников, если вы пропустили или забыли, то вот они:
— Round 1
— Round 2
— Round 3
Почему именно при раке яичников? Ведь PARPы исследовались и в онкоурологии, и при раке молочной железы... Безусловно да, но в рамках данных локализаций мы, пока что, видим:
— что подходящими и наилучшими кандидатами для применения PARP - ингибиторов в онкоурологии (рак предстательной железы) оказываются далеко не все обладатели HRD - а лишь те, кто обладает BRCA - мутациями (до получения новых данных)
— что в отношении non - BRCA при раке молочной железы, данных о пользе PARP - ингибиторов крайне мало. Есть данные исследования второй фазы о весьма сносной эффективности при PALB 2 мутации (ORR - 82%), но в отношении всех вариантов HRD понимания роли PARP - ингибиторов в лечении рака молочной железы пока что нет.
С раком яичников ситуация несколько иная. Результаты исследований с различными PARP - ингибиторами демонстрируют, что все пациентки с HRD - будь то это BRCA - мутация или что - то еще, могут здорово ответить на применение указанных ингибиторов длиннющей, по меркам солидной онкологии, безпрогрессивной выживаемостью (гляньте хотя бы SOLO - 1). По этой причине, я бы всерьез рассматривал необходимость отправления на NGS опухолевого материала во всех случаев серозного high grade и эндометриоидного рака яичника.
Я нашел для вас свежайший обзор, в котором представлены результаты существующих исследований по PARP-ам при раке яичников (полный текст в комментариях), рекомендую с ним познакомиться, если вы все еще плаваете в данном вопросе.
Также я бы также хотел предложить поучаствовать коллегам, занимающихся лечением рака яичников, в очень коротком и анонимном опросе. Он не займет больше минуты, но очень поможет в одной очень непростой работе.
https://forms.gle/biVsS64jPyC3tpQC9
#ovarian #article #education
У нас с вами была серия обсуждений роли дефекта гомологичной рекомбинации в патогенезе ряда ЗНО и роли HRD как предиктора эффекта PARP - ингибиторов при раке яичников, если вы пропустили или забыли, то вот они:
— Round 1
— Round 2
— Round 3
Почему именно при раке яичников? Ведь PARPы исследовались и в онкоурологии, и при раке молочной железы... Безусловно да, но в рамках данных локализаций мы, пока что, видим:
— что подходящими и наилучшими кандидатами для применения PARP - ингибиторов в онкоурологии (рак предстательной железы) оказываются далеко не все обладатели HRD - а лишь те, кто обладает BRCA - мутациями (до получения новых данных)
— что в отношении non - BRCA при раке молочной железы, данных о пользе PARP - ингибиторов крайне мало. Есть данные исследования второй фазы о весьма сносной эффективности при PALB 2 мутации (ORR - 82%), но в отношении всех вариантов HRD понимания роли PARP - ингибиторов в лечении рака молочной железы пока что нет.
С раком яичников ситуация несколько иная. Результаты исследований с различными PARP - ингибиторами демонстрируют, что все пациентки с HRD - будь то это BRCA - мутация или что - то еще, могут здорово ответить на применение указанных ингибиторов длиннющей, по меркам солидной онкологии, безпрогрессивной выживаемостью (гляньте хотя бы SOLO - 1). По этой причине, я бы всерьез рассматривал необходимость отправления на NGS опухолевого материала во всех случаев серозного high grade и эндометриоидного рака яичника.
Я нашел для вас свежайший обзор, в котором представлены результаты существующих исследований по PARP-ам при раке яичников (полный текст в комментариях), рекомендую с ним познакомиться, если вы все еще плаваете в данном вопросе.
Также я бы также хотел предложить поучаствовать коллегам, занимающихся лечением рака яичников, в очень коротком и анонимном опросе. Он не займет больше минуты, но очень поможет в одной очень непростой работе.
https://forms.gle/biVsS64jPyC3tpQC9
🔥20❤1👍1
Железодефицит и его сложные взаимоотношения с организмом при хронической сердечной недостаточности
#cardio #internal #article
Не так давно наткнулся на данные о том, что коррекция железодефицита (внутривенными препаратами железа) улучшает исходы у пациентов с ХСН (см. слайды). Потом - на данные о том, что и при ХБП коррекцией железодефицита можно снизить риск смерти от сердечно - сосудистых причин.Причем вне зависимости от того, есть у пациента анемия или нет.
По - началу я не понял, как это работает (хотя казалось бы, корректируешь ЖД —> гемоглобин растет—> пациенту лучше, все счастливы), но все оказалось куда интереснее.
Наткнувшись на просто невероятный обзор, вспомнил, что у железа, помимо "транспортировки O2 в эритроцитах" и без того много интересных функций в организме - взять хотя бы их помощь цитохромам в функционировании электрон - транспортной цепи. Нетрудно догадаться, что неполадки с ЭТЦ и "проблемы с биоэнергетикой" в миокарде, почках и других органах не очень хорошо влияют на течение ХСН...
Так вот: железодефицит, согласно современным представлениям, может свести на нет наши усилия по лечению ХСН, по предотвращению декомпенсации, госпитализации и смерти (см. схемы). В то же время, коррекция ЖД - простой шаг, который можно сделать в любом стационаре, где владеют способностью осуществлять внутривенные инфузии.
Полный текст обзора - в комментариях (сам сижу за ним второй день)
ну и хватит на сегодня
#cardio #internal #article
Не так давно наткнулся на данные о том, что коррекция железодефицита (внутривенными препаратами железа) улучшает исходы у пациентов с ХСН (см. слайды). Потом - на данные о том, что и при ХБП коррекцией железодефицита можно снизить риск смерти от сердечно - сосудистых причин.Причем вне зависимости от того, есть у пациента анемия или нет.
По - началу я не понял, как это работает (хотя казалось бы, корректируешь ЖД —> гемоглобин растет—> пациенту лучше, все счастливы), но все оказалось куда интереснее.
Наткнувшись на просто невероятный обзор, вспомнил, что у железа, помимо "транспортировки O2 в эритроцитах" и без того много интересных функций в организме - взять хотя бы их помощь цитохромам в функционировании электрон - транспортной цепи. Нетрудно догадаться, что неполадки с ЭТЦ и "проблемы с биоэнергетикой" в миокарде, почках и других органах не очень хорошо влияют на течение ХСН...
Так вот: железодефицит, согласно современным представлениям, может свести на нет наши усилия по лечению ХСН, по предотвращению декомпенсации, госпитализации и смерти (см. схемы). В то же время, коррекция ЖД - простой шаг, который можно сделать в любом стационаре, где владеют способностью осуществлять внутривенные инфузии.
Полный текст обзора - в комментариях (сам сижу за ним второй день)
ну и хватит на сегодня
❤26👍9🔥6
От чего погибают онкологические пациенты, часть 5: кардиоваскулярные риски у пациентов, получающих антиандрогены по поводу рака предстательной железы
#cardio #news #article
Лонгриды утомляют. Иногда хочется просто выкидывать вам статьи и с "умным" видом давать свои комментарии, сильно не перегружая своего читателя. Я позволю себе это сегодня, по случаю воскресенья - и поделюсь своими размышлениями относительно весьма свежей работы, посвященной изучению сердечно - сосудистых рисков у пациентов, получающих антиандрогены (энзалутамид, абиратерон и т.д.) вместе с андроген-депривационной терапией (АДТ) по поводу рака предстательной железы. Зачем им нужна АДТ - см. тут
Первое, что напомню - в каких условиях могут предлагаться антиандрогены (схема от OncoBrothers).
Второе - собственно сами результаты мета - анализа от Omar El-Taji и соавт., которые свидетельствуют, что пациенты, получающие антиандрогены, подвержены:
- более высокому риску сердечно - сосудистой смертности (RR, 2.02; 95% CI, 1.32-3.10; P = .001)
- различным вариантам кардиотоксичности grade 3 и выше (см. слайд)
Страшно?
#cardio #news #article
Лонгриды утомляют. Иногда хочется просто выкидывать вам статьи и с "умным" видом давать свои комментарии, сильно не перегружая своего читателя. Я позволю себе это сегодня, по случаю воскресенья - и поделюсь своими размышлениями относительно весьма свежей работы, посвященной изучению сердечно - сосудистых рисков у пациентов, получающих антиандрогены (энзалутамид, абиратерон и т.д.) вместе с андроген-депривационной терапией (АДТ) по поводу рака предстательной железы. Зачем им нужна АДТ - см. тут
Первое, что напомню - в каких условиях могут предлагаться антиандрогены (схема от OncoBrothers).
Второе - собственно сами результаты мета - анализа от Omar El-Taji и соавт., которые свидетельствуют, что пациенты, получающие антиандрогены, подвержены:
- более высокому риску сердечно - сосудистой смертности (RR, 2.02; 95% CI, 1.32-3.10; P = .001)
- различным вариантам кардиотоксичности grade 3 и выше (см. слайд)
Страшно?
👍15❤2
Предсказываем судьбу по результатам NGS: новые данные о природе различий эффективности противоопухолевой терапии в зависимости от мутационного ландшафта
#pathway #article
Скрипя костями и всем, что от меня осталось после бурного празднования новогодних праздников, попробую вернуться хоть к какому бы то ни было темпу публикаций. Тем более, есть интереснейший повод - новые данные о предиктивном значении отдельных мутаций в отношении лекарственной терапии при различных видах ЗНО. Речь о статье Characterizing mutation-treatment effects using clinico-genomics data of 78,287 patients with 20 types of cancers, новость о которой я подглядел у коллег, которые включились в работу сильно раньше, чем я:)
По ссылке вы найдете краткий разбор сути и результатов работы, попытку осмысления причин получившихся результатов и размышления о том, почему подобные работы стоят нашего внимания. Поехали.
https://telegra.ph/Predskazyvaem-po-rezultatam-NGS-novye-dannye-o-prirode-razlichij-ehffektivnosti-protivoopuholevoj-terapii-v-zavisimosti-ot-mutac-01-04
#pathway #article
Скрипя костями и всем, что от меня осталось после бурного празднования новогодних праздников, попробую вернуться хоть к какому бы то ни было темпу публикаций. Тем более, есть интереснейший повод - новые данные о предиктивном значении отдельных мутаций в отношении лекарственной терапии при различных видах ЗНО. Речь о статье Characterizing mutation-treatment effects using clinico-genomics data of 78,287 patients with 20 types of cancers, новость о которой я подглядел у коллег, которые включились в работу сильно раньше, чем я:)
По ссылке вы найдете краткий разбор сути и результатов работы, попытку осмысления причин получившихся результатов и размышления о том, почему подобные работы стоят нашего внимания. Поехали.
https://telegra.ph/Predskazyvaem-po-rezultatam-NGS-novye-dannye-o-prirode-razlichij-ehffektivnosti-protivoopuholevoj-terapii-v-zavisimosti-ot-mutac-01-04
Telegraph
Предсказываем по результатам NGS: новые данные о природе различий эффективности противоопухолевой терапии в зависимости от мутационного…
Преамбула. У меня достаточно рано и быстро нашелся ответ на вопрос, почему мы можем вылечить - или корректнее сказать, добиться ремиссии длинною в жизнь или хотя бы на какой - то вменяемый срок - у многих наших пациентов. Однако, с самого начала своего погружения…
🔥30❤7👍3😢1
Очередные RWE - данные относительно сравнительной эффективности CDK4/6 - ингибиторов
#article #news #breast
Продолжаем серию провокационных постов и возвращаемся к одной из моих излюбленных (но весьма избитых и немного остопи#девших тем) - сравнительной эффективности CDK4/6 - ингибиторов.
Аудитории Очерков, наверное, не нужно рассказывать, насколько остро стоит вопрос о том, как относиться к тому, что разные ингибиторы CDK4/6 продемонстрировали столь разное влияние на показатели общей выживаемости в серии рандомизированных клинических исследований. Споры на эту тему не утихают даже спустя время, по причине того, что никто и никогда, скорее всего, не станет сравнивать эти препараты проспективно - да еще и ставить общую выживаемость в качестве первичной конечной точки.
Однако, далеко не всегда наша практика похоже на РКИ: строго отобранные пациенты с критериями включения/невключения, ECOG 0 - 1, строгое соблюдение протокола лечения - все это слабо вяжется с реальной жизнью, кипящей в отдельно взятом ЦАОПе. Поэтому, особую ценность приобретают систематизированные данные реальной клинической практике - real world evidence.
На тему CDK4/6 - ингибиторов таких RWE - данных собрано достаточно много. Блестящий анализ представлен коллегами из 62 больницы; интересные данные представлены на ASCO 2024. И вот недавно вышла работа, где оценивались исходы у 9 тысяч с лишним пациенток! По моему, это самая крупная работа по объему выборки.
Речь о статье H.S. Rugo et al, в которой коллеги собрали результаты лечения 9146 пациенток, получавших палбоциклиб (6831), рибоциклиб (1279 ) и абемациклиб (1036). Прицельно оценена именно общая выживаемость - и, несмотря на нумерические различия медиан - 54,6 мес, 59,0 мес и 64.5 мес - статистически значимыми различия не были.
Можно ли поставить точку и сказать, что на основании этой работы можно уверенно говорить об эквивалентном влиянии CDK4/6 - ингибиторов на общую выживаемость?
#article #news #breast
Продолжаем серию провокационных постов и возвращаемся к одной из моих излюбленных (но весьма избитых и немного остопи#девших тем) - сравнительной эффективности CDK4/6 - ингибиторов.
Аудитории Очерков, наверное, не нужно рассказывать, насколько остро стоит вопрос о том, как относиться к тому, что разные ингибиторы CDK4/6 продемонстрировали столь разное влияние на показатели общей выживаемости в серии рандомизированных клинических исследований. Споры на эту тему не утихают даже спустя время, по причине того, что никто и никогда, скорее всего, не станет сравнивать эти препараты проспективно - да еще и ставить общую выживаемость в качестве первичной конечной точки.
Однако, далеко не всегда наша практика похоже на РКИ: строго отобранные пациенты с критериями включения/невключения, ECOG 0 - 1, строгое соблюдение протокола лечения - все это слабо вяжется с реальной жизнью, кипящей в отдельно взятом ЦАОПе. Поэтому, особую ценность приобретают систематизированные данные реальной клинической практике - real world evidence.
На тему CDK4/6 - ингибиторов таких RWE - данных собрано достаточно много. Блестящий анализ представлен коллегами из 62 больницы; интересные данные представлены на ASCO 2024. И вот недавно вышла работа, где оценивались исходы у 9 тысяч с лишним пациенток! По моему, это самая крупная работа по объему выборки.
Речь о статье H.S. Rugo et al, в которой коллеги собрали результаты лечения 9146 пациенток, получавших палбоциклиб (6831), рибоциклиб (1279 ) и абемациклиб (1036). Прицельно оценена именно общая выживаемость - и, несмотря на нумерические различия медиан - 54,6 мес, 59,0 мес и 64.5 мес - статистически значимыми различия не были.
Можно ли поставить точку и сказать, что на основании этой работы можно уверенно говорить об эквивалентном влиянии CDK4/6 - ингибиторов на общую выживаемость?
❤23🔥8👍6
#article #news #breast
Дисклеймер: у меня нет конфликта интересов, все, что будет ниже - исключительно собственное мнение
Как вы понимаете, у меня на вопрос выше отрицательный ответ. В целом, исследование оставило приятные впечатления, и кажется весьма хорошо спланированным и реализованным, но все равно у меня отрицательный ответ на вопрос выше. И вот по каким причинам:
— Ретроспективный дизайн исследования, чреватым риском конфаундеров, которые могли быть недоучтены исследователями, но которые могли бы повлиять на выживаемость. Например, из статьи неочевидно, какое лечение и в каком объеме получали пациентки после прогрессирования; как лечили пациенток на местах; что в отношении BRCA - мутации и каково было соотношение пациенток с мутациями в разных группах - вопрос важный, т.к. известно, что ее наличие выступает негативным предиктивным маркером в отношении длительности эффекта CDK4/6- ингибиторов
Но черт с ним, с конфаундерами. Меня лично смущает, что у нас есть несколько ретроспективных работ, в которых мы видим различающиеся результаты относительно сравнительного влияния ингибиторов на безпрогрессивную и общую выживаемость, что побуждает лично меня руководствоваться, в первую очередь, данными РКИ в этом вопросе
— цензурирование пациенток. Жесткое цензурирование - если вчитаться в статью, то можно обнаружить, что цензурировано было просто хренова туча пациенток, цитирую: "...A total of 5432 patients were censored: 3735 of 6831 (54.7%) in the palbociclib group, 951 of 1279 (74.4%) in the ribociclib group, and 746 of 1036 (72.0%) in the abemaciclib group". И получается, что фактический объем выборок в разных группах был, мягко говоря, несопоставим: 3 с лишним тысячи в одной группе и по три сотни - во второй и третьей группах.
Примечательно, что и медиана периода наблюдения за пациентами резко различалась - 16 мес в группе рибоциклиба, 21 мес в группе абемациклиба, 30 мес в группе палбоциклиба...
Насколько корректно судить о долгосрочных результатах применения ингибиторов и экстраполировать данные на общую популяцию с таким периодом наблюдения и с таким соотношением пациенток в группе, особенно если говорить о периоде 30 + месяцев от начала лечения? Я вот не уверен и не могу быть уверен, что при более равномерном соотношении пациенток и более длительной медиане наблюдения результаты были бы аналогичны. На это косвенно намекают и нумерические различия в медианах ОВ, не так уж и сильно отличающиеся от данных РКИ.
Сами авторы, принимая и признавая все эти ограничения, заявляют что данные исследования не могут быть экстраполированы на пациентов, которых не было в базе данных, служившей источником информации о результатах лечения пациенток в данном исследовании:)
По этой причине, для меня точка в этом вопросе не поставлена и пока что предпочтения относительно выбора препарата, которые я озвучивал в декабре, остались прежними. Однако, я нахожу необходимым и важным, чтобы пациентки получали хоть какой - то CDK4/6 - ингибитор как можно раньше! А что именно это будет за ингибитор - мне, в общем то, до пи#ды Т.к. у каждого из ингибиторов, на мой взгляд, сегодня есть своя ниша применения.
Дисклеймер: у меня нет конфликта интересов, все, что будет ниже - исключительно собственное мнение
Как вы понимаете, у меня на вопрос выше отрицательный ответ. В целом, исследование оставило приятные впечатления, и кажется весьма хорошо спланированным и реализованным, но все равно у меня отрицательный ответ на вопрос выше. И вот по каким причинам:
— Ретроспективный дизайн исследования, чреватым риском конфаундеров, которые могли быть недоучтены исследователями, но которые могли бы повлиять на выживаемость. Например, из статьи неочевидно, какое лечение и в каком объеме получали пациентки после прогрессирования; как лечили пациенток на местах; что в отношении BRCA - мутации и каково было соотношение пациенток с мутациями в разных группах - вопрос важный, т.к. известно, что ее наличие выступает негативным предиктивным маркером в отношении длительности эффекта CDK4/6- ингибиторов
Но черт с ним, с конфаундерами. Меня лично смущает, что у нас есть несколько ретроспективных работ, в которых мы видим различающиеся результаты относительно сравнительного влияния ингибиторов на безпрогрессивную и общую выживаемость, что побуждает лично меня руководствоваться, в первую очередь, данными РКИ в этом вопросе
— цензурирование пациенток. Жесткое цензурирование - если вчитаться в статью, то можно обнаружить, что цензурировано было просто хренова туча пациенток, цитирую: "...A total of 5432 patients were censored: 3735 of 6831 (54.7%) in the palbociclib group, 951 of 1279 (74.4%) in the ribociclib group, and 746 of 1036 (72.0%) in the abemaciclib group". И получается, что фактический объем выборок в разных группах был, мягко говоря, несопоставим: 3 с лишним тысячи в одной группе и по три сотни - во второй и третьей группах.
Примечательно, что и медиана периода наблюдения за пациентами резко различалась - 16 мес в группе рибоциклиба, 21 мес в группе абемациклиба, 30 мес в группе палбоциклиба...
Насколько корректно судить о долгосрочных результатах применения ингибиторов и экстраполировать данные на общую популяцию с таким периодом наблюдения и с таким соотношением пациенток в группе, особенно если говорить о периоде 30 + месяцев от начала лечения? Я вот не уверен и не могу быть уверен, что при более равномерном соотношении пациенток и более длительной медиане наблюдения результаты были бы аналогичны. На это косвенно намекают и нумерические различия в медианах ОВ, не так уж и сильно отличающиеся от данных РКИ.
Сами авторы, принимая и признавая все эти ограничения, заявляют что данные исследования не могут быть экстраполированы на пациентов, которых не было в базе данных, служившей источником информации о результатах лечения пациенток в данном исследовании:)
По этой причине, для меня точка в этом вопросе не поставлена и пока что предпочтения относительно выбора препарата, которые я озвучивал в декабре, остались прежними. Однако, я нахожу необходимым и важным, чтобы пациентки получали хоть какой - то CDK4/6 - ингибитор как можно раньше!
PubMed
A Real-World Evidence Study of CDK4/6 Inhibitor Treatment Patterns and Outcomes in Metastatic Breast Cancer by Germline BRCA Mutation…
The results of this real-world study suggest that treatment outcomes with CDK4/6 inhibitors may be worse in patients with gBRCAm mBC than in their counterparts with gBRCAwt and unknown gBRCA status, suggesting potential differences in tumor biology. This…
🔥17👍9❤8
Рак предстательной железы бывает разным: о чем может рассказать поломка гена PTEN?
#prostate #news #article
Я часто говорю на приемах и в палате о том, что очень сложно найти двух пациентов с абсолютно одинаковым течением заболевания даже одного вида рака. Особенно это относится к раку предстательной железы. Бывают пациенты, которых ты пролечил каким - нибудь доцетакселом и передал его по месту жительства для продолжения АДТ - и вспоминаешь о нем лишь тогда, когда он внезапно влетает к тебе в ординаторскую в четыре часа дня и спрашивает "ну че, помните меня? глянете PSA?"
А бывает случаи, когда ты ожидаешь, что пациент надолго забудет адрес к твоему учреждению за ненадобностью - а он возвращается неожиданно быстро с улетающим в космос PSA, новыми очагами по костям и адскими болями, с которыми приходил еще в самом начале.
"- Почему так? какого х#ра? Вот, в исследованиях же были медианы PFS 20 месяцев, что, черт возьми, пошло не так??" Но, в такими моменты важно помнить, что ты в очень ограниченной степени влияешь на судьбу пациента и что многое детерминируется особенностями его опухоли, о которых ты не всегда знаешь. Поэтому, мне нравится находить очередные элементы молекулярного пазла, которые немного проливают свет на причины того, почему некоторые пациенты возвращаются с прогрессированием раньше, чем ты их ждешь.
Сегодня речь пойдет о прогностической роли поломки гена PTEN
https://telegra.ph/Rak-predstatelnoj-zhelezy-byvaet-raznym-o-chem-mozhet-rasskazat-polomka-gena-PTEN-06-29
#prostate #news #article
Я часто говорю на приемах и в палате о том, что очень сложно найти двух пациентов с абсолютно одинаковым течением заболевания даже одного вида рака. Особенно это относится к раку предстательной железы. Бывают пациенты, которых ты пролечил каким - нибудь доцетакселом и передал его по месту жительства для продолжения АДТ - и вспоминаешь о нем лишь тогда, когда он внезапно влетает к тебе в ординаторскую в четыре часа дня и спрашивает "ну че, помните меня? глянете PSA?"
А бывает случаи, когда ты ожидаешь, что пациент надолго забудет адрес к твоему учреждению за ненадобностью - а он возвращается неожиданно быстро с улетающим в космос PSA, новыми очагами по костям и адскими болями, с которыми приходил еще в самом начале.
"- Почему так? какого х#ра? Вот, в исследованиях же были медианы PFS 20 месяцев, что, черт возьми, пошло не так??" Но, в такими моменты важно помнить, что ты в очень ограниченной степени влияешь на судьбу пациента и что многое детерминируется особенностями его опухоли, о которых ты не всегда знаешь. Поэтому, мне нравится находить очередные элементы молекулярного пазла, которые немного проливают свет на причины того, почему некоторые пациенты возвращаются с прогрессированием раньше, чем ты их ждешь.
Сегодня речь пойдет о прогностической роли поломки гена PTEN
https://telegra.ph/Rak-predstatelnoj-zhelezy-byvaet-raznym-o-chem-mozhet-rasskazat-polomka-gena-PTEN-06-29
The New England Journal of Medicine
Chemohormonal Therapy in Metastatic Hormone-Sensitive Prostate Cancer | NEJM
Androgen-deprivation therapy (ADT) has been the backbone of treatment for metastatic
prostate cancer since the 1940s. We assessed whether concomitant treatment with ADT
plus docetaxel would result ...
prostate cancer since the 1940s. We assessed whether concomitant treatment with ADT
plus docetaxel would result ...
❤31🔥8👍4🤩1