Апелиновые рецепторы. Что это и где их место в обмене веществ?

Апелин - это ещё одно гормоно-подобное вещество, которое меняет наше представление об обмене веществ, усложняя схему, но в то же время давая возможность тоньше регулировать и воздействовать на мишени при лечении многих болезней.

Впервые рецептор открыли в 1993, в 1998 нашли первый лиганд (то что взаимодействует с рецептором) - апелин, в 2013 - второй - ELABELA (критически важен в эмбриональном периоде).

Сегодня известно, что апелиновые рецепторы есть почти на всех клетках тела, а сам апелин вырабатывается в первую очередь жировой тканью (это типичный адипокин), в таламусе, гипофизе, мозжечке и лобных долях мозга.

Апелин улучшает транспорт и восприимчивость к глюкозе, регулирует водный обмен, снижает высвобождение и ускоряет переработку жирных кислот, влияет на синтез NO и вазодилатацию сосудов, обладает инотропным эффектом в сердце, защищает ткани плода при гестационном диабете, снижает воспаление и оказывает протективный эффект при сепсисе... И многое другое.

В 2024 Bioage испытывал свой агонист APJ и в комбинации с тирзапептидом и показали в 2 раза > эффективное похудение. Однако в 2025 на 2 фазе клинических исследований повысились ферменты печени. Поэтому в 2025 Bioage вошел в коллаборацию с JiKang Therapeutics, чтобы разработать агонисты к апелину в виде нанотел

И они не единственные.
- Santa Cruz Biotechnology
- Sigma-Aldrich
- R&D Systems

Это очень перспективное направление:
- лечение хронической сердечной недостаточности
- увеличение силы сердечного сокращения
- профилактика гипертрофии миокарда
- улучшение при ИБС
- терапия инсулинорезистентности, метаболического синдрома и ожирения
- контроль артериальной гипертензии
- помощь при инсульте от ишемического поражения мозга
- увеличение симпатической активности в головном мозге

Короче это нейро, кардио и метаболический допинг. Заветная таблеточка! И так же, как сегодня мы наблюдаем конкуренцию между агонистами ГПП-1 (семаглутид, лираглутид, терзапатид...), которые перевернули рынок фармы, мы ещё увидим высокие цены и борьбу за место на рынке агонистов рецепторов апелина.

#биотехнологии

Проводящая система сердца

#азбука

Ещё одна вакцина от старения - анти-CD38

Тут надо оговориться, вакцина не омолаживает, а тормозит процессы старения за счет удаления стареющих клеток.

Короче, выяснили, что ↑ количество CD38 на клетках органов свидетельствует об их старении. Кроме того, в таких клетках было меньше NAD+ (того самого, который между делом при синтезе АТФ образуется в цикле Крэбса при сжигании глюкозы кислородом). При этом NADH - уже отработанная форма остаётся высокой.

Пептидная вакцина анти-CD38 вызывает мощный избирательный Т-клеточный ответ, истощающий запасы CD38+ миелоидных клеток в селезенке и замедляет возрастное снижение физических и когнитивных функций.

Также вакцинация улучшает толерантность к глюкозе, повышает потребление кислорода и снижает количество стареющих клеток и уровень мРНК генов, связанных со старением, в тканях печени. Вакцинация также повышает соотношение NAD+/NADH в тканях печени, усиливает окислительный метаболизм и снижает гликолиз.

***
Кстати, NAD+ биодобавки сегодня в тренде именно потому, что они обещают энергетический буст наших клеток. Однако, проверить точно, доходят ли добавки типа NMN (Никотинамид Рибозид) из кишечника до крови (пройдя через кишечную стенку, кровоток, печень) до ваших клеток, например сердца или мозга, а потом ещё и попасть внутрь клеток, да ещё и внутрь митохондрий - практически не реально. Теоретически это полезно, особенно если это внутри ваших тканей. А в виде таблеток - не факт))

С этой вакциной чуть иначе. Стареющие клетки это и хорошо и плохо. Плохо, потому что они распространяют сигналы (SASP), которые повышают местное воспаление, ограничивают функции соседних клеток, ускоряя их старение. Хорошо, потому что старение клеток это естественный способ прекратить жизнь клетки с нарушениями ядерной или митохондриальной ДНК. Теоретически, вакцина анти-CD38 будет ускорять удаление старых клеток, а не обрывать само старение. Так что такая вакцина должна помочь продлить жизнь органам (а значит и всему телу) не только мышам, но и людям.

#биотехнологии #longevity #вакцинация #долголетие

⬆️ Из той же статьи. Забавно. В тексте и в графиках везде написано, что и самцы и самки одинаково отреагировали на вакцину, но на фото видно, что вакцинированные парни (нижний ряд слева) без залысин и черная лоснящаяся шерсть заметно лучше, чем у самочек (нижний ряд справа).

Это мышки в возрасте 20 месяцев, что для них старость.

Видимо не все так равнозначно, как на графиках))

- - - - - - - - - -
Верхний ряд "вакцинированы" только адъювантом (веществом, усиливающим ответ на сам антиген, вакцинировали для контроля). Нижний - вакцина (адъювант KLH + белок CD38, к которому и надо выработать антитела)

#биотехнологии #вакцинация #старение #longevity

Пропустил. Наверстываю. В отечественной лаборатории Neiry совместно с МГУ установили нейрочип в мозг крысе, который был подключен к ИИ. Вопрос - ИИ находил ответ - сигнал в мозг крысе, она нажимает левую или правую кнопку - да или нет, таким образом как марионетка отвечает на вопрос.

Смотрится интересно, опыт теоретически простой, но это не просто биологически и технологически
https://vk.com/video-168405038_456239654

- Человек спрашивает крысу, например, когда родился Эйнштейн, а искусственный интеллект, который знает правильный ответ, преобразует его в "да", и одновременно из одной зоны мозга идет сигнал в район правого уса крысы. Ответ стимулируется угощением. Если искусственный интеллект сознательно дает неверный ответ, то уже из другой зоны мозга сигнал "нет" идет в левый ус.

Василий Попков.

В чем смысл эксперимента? Проект "Интуиция", когда в мозге есть электроды и прямая связь с ИИ.

На мой взгляд это очень далеко от человека. Но с другой стороны это практика для нейрофизиологов, биотехнологов и т.д.

#биотехнологии #мозг #нейроимпланты

Вообще нейроимплантация это чертовски сложная штука.
Если имплантированная металлическая пластинка или корень искусственного зуба обрастут соединительной тканью, то она изолирует чужеродный материал, прекратит воспаление и усилит фиксацию.

С нервами так нельзя. Наоборот, проводник должен как можно лучше прилегать к нерву, при этом возникает воспаление (на инородное тело), которое меняет функцию клеток и нарушает целостность контакта.

Вот статья от июня 2025, где предлагается новый материал для нейроимплантов - полиимид поли (бифенилдиангидрид)-п-фенилендиамин (BPDA-PDA). Главная фишка в том, что этот полимер связывается с дексаметазоном - гормоном, останавливающим воспаление. Он долго и медленно высвобождается, таким образом продлевая период без воспаления, повышая шанс на долговременное приживление электродов.

#биотехнологии #нейроинтерфейсы #мозг

У него боковой амиотрофический склероз и тяжёлая дизартрия, но он говорит с помощью нейроинтерфейса, при том своим голосом и с интонацией.

Видео из статьи Nature (июнь 2025), без приукрашиваний, и это не наученный на словаре синтезатор речи, а передача импульсов и воли человека. Кадры передают напряжение мужчины, очевидно на парентеральном питании, который хватается за этот шанс говорить хоть как-то.

256 кортикальных микроэлектродов установлены в вентральную прецентральную извилину головного мозга, которая координирует сложные движений губ, языка, гортани, различные аспекты речевой моторики, необходимых для плавного произнесения слов.

Ученые из университета Калифорнии решили проблему отсутствия эталонной речи для обучения нейронного декодера, смогли точно синтезировать голос человека, он себя слышит, есть обратная связь. Наряду с фонематическим содержанием расшифрованы паралингвистические особенности внутрикорковой активности, что позволило пациенту в режиме реального времени модулировать синтезированный с помощью нейроинтерфейса голос, изменяя интонацию.

Задержка составляет 25 мс.

Написано, что система позволяет ему даже петь, но на самом деле даже ответить на вопрос это мука. Но это работает!

Для сравнения, вот вот 1 видео, где этот мужчина старался произнести хоть что-то, снято на 25-й день после имплантации.

В статье много видео с разными экспериментами и условиями, в которые ставили этого мужчину. Я выложил видео, сшитое из девяти испытаний мгновенного синтеза голоса с обратной связью, когда участник отвечает на открытые вопросы или говорит всё, что хочет. Ученые воспользовались этой возможностью, чтобы узнать мнение участника об этом нейропротезе «мозг — голос». Одновременно использовался декодер «мозг — текст», который помогал понять, что говорит участник. Снято на 172, 179, 186, 188, 193 и 195-й дни после имплантации.

* * *
Этот интерфейс "мозг — голос" является ультрасовременным, синтезированная речь не всегда разборчива, однако происходит синтез оригинального голоса, а речь строится любая, без обучения ИИ по словарю. В этом огромный скачок вперед.

Вот (2025) подобный нейроинтерфейс, но с задержкой 80 мс и обученный по словарю.

Не известно, сработает ли этот подход, если пользователь находится в «запертом» состоянии (то есть в сознании, но не может контролировать движения)

#нейроинтерфейсы #мозг #нейроимпланты

Есть мнение, что инфламэйджинг связан с индустриализацией

Когда клетки стареют, то выделяют различные сигналы, в том числе воспалительные. Такое медленное низкоинтенсивное воспаление, связанное со старением, называют инфламэйджинг (от слов воспаление и возраст). Это утяжеляет все возрастные процессы и ускоряет болезни.

Однако, на днях в Nature вышло исследование, показывающее, что это характерно только для индустриальных районов.

Ученые сопоставили данные исследования пожилых в Италии (InCHIANTI), Сингапурское исследование, и сравнили с двумя коренными, неиндустриальными популяциями: Оранг-асли из Малайзии и Цимане из боливийской Амазонии.

У двух промышленно развитых групп населения все признаки воспаления при старении были схожи, а у коренных народов уровень воспаления в основном определялся инфекцией, а не возрастом. Кроме того, инфламэйджинг не увеличивался с возрастом и, что особенно важно, не приводил к хроническим заболеваниям, от которых страдают жители индустриальных стран.

Скорее всего, воспаление - и, возможно, другие механизмы старения - в значительной степени зависят от контекста.
Alan Cohen

Воспаление это вообще защитный механизм, вопрос в его "дозе". Видимо, мы недооценивали воздействие образа жизни.

* * *
Ограничения - данные не равномерные. Цитокины анализировали только у 358 человек из урбанизированных регионов и 120 из аборигенских деревень. Из 478 чел 326 были <65 лет!

Исходные исследования (по аборигенам реально любопытные)
InCHIANTI (Италия, Chianti) 1998–2000 гг, 65+ (тут включили только 1041 чел)
SLAS (Сингапур), 2003–2004, 55+ (941 чел)
THLHP (Амазония) >90 деревень боливийской Амазонии (536 чел)
OA HeLP (Малазия), 2022, 356 чел

Подробности. Исследовали 19 цитокинов:
C-РБ, IFN-γ, IL-1β, IL-1RA, IL-6, IL-8, IL-10, IL-12, IL-15, IL-18, MCP (Моноцит.хемотаксич.протеин), MIP (МФ-воспалительный протеин), TGF-β, TNF, TRAIL, растворимые формы sGP130, sIL-6R, sTNF-RI и sTNF-RII

#биотехнологии #старение #logevity #иммунология

Раковые клетки воруют митохондрии у нервных, а свои отработанные скидывают иммунным.

Оказалось, что нервные клетки важны для развития опухолей. Вот в 2017 показали, опухоль простаты что у животных, что у человека уменьшалась, если нервы, ведущие к железе, перерезать или «выключить» инъекцией ботокса.

На днях опубликовали статью и эти снимки: в метастазах раковые клетки строят микротрубочки между собой и нервными, и нервные передают раковой по трубочке митохондрии.

Так-то донорство митохондрий свойственно мезенхимальным стволовым, которые работают дирижёрами местного микроокружения и подкидывают нуждающимся батарейки.

Но нервные, видимо, тоже альтруисты. Ученые запечатлели постройку микротрубочек, перемещение митохондрий, факты воровства на лицо.

Но более того, оказалось, что свои отработанные митохондрии, вместо того чтобы через аутофагию утилизировать, они скидывают иммунным. И ведь иммунитету от этого не легче!

#биотехнологии #рак #митохондрии

Лапка комара.
📷 Stephen Gschmeissner

​​Как болеть гриппом 1 день

Коллеги, как и обещал, делюсь рабочей схемой как болеть гриппом 1 сутки и не дать заразится от вас вашим семейным. Схема очень простая и работает железобетонно, в чем я лично убеждаюсь уже лет 5.

Немного теории. Сейчас в аптеках есть несколько противогриппозных препаратов 👀:
💊 "Реленза"
💊 "Озельтамивир"
💊 "Балоксавир"

Для двух последних есть дженерики.
Может быть, появится что-то еще, например китайский онрадивир.

Это рабочие препараты, но с одной особенностью – они эффективны только в первые 1-3 сутки. Поэтому самое главное – это понять что у вас грипп как можно раньше, в самые первые часы заболевания.

Как понять, что это грипп? Если вдруг начинает ломать все тело (чувство, что палками били), слабость, головная боль, температура, тянет лечь и не вставать, т.е. резкое начало с общей интоксикацией, то скорее всего это оно.

Если начинается все с соплей или горло начинает болеть на фоне в целом неплохого самочувствия, то вероятно это не оно.

Но лучше всего иметь под рукой быстрый одноразовый тест, желательно совмещенный с тестом на ковид, его с гриппом легко спутать по симптомам.

Так что конкретно делать?
1. Купить и держать в аптечке экспресс-тест на грипп и ковид и пачку «Релензы» (или «Осельтамивира», или «Балоксавира»).
2. При первых признаках делать тест и сразу доставать релензу. Или не доставать если тест отрицательный.

Как неоднократно проверено мной лично и на моей семье, если заболел днем или вечером и сразу, в течении первых 6 часов, начал принимать релензу, через сутки чувствуешь себя уже нормальным человеком. Плюс все, с кем вы живёте, тоже начинают принимать профилактические дозы, в инструкции всё указано.

Вот такой простой и рабочий способ, особенно если прививаться не хотите. Распространите 🦠!

Ваш, @drsalkh

#грипп

Исследователи из Кембриджа разработали и установили двум пациентам с ампутацией выше колена бионический костноинтегрированный механонейронный протез.

Ученые задействовали и подсоединили остаточные мягкие и твёрдые ткани выше колена, соединили кость и мышцы с электродами и опорой, создавая "бесшовное взаимодействие между нервной системой и протезом".
В протез встроен контроллер, способный с помощью вычислительных средств имитировать правильные движения фантомной конечности.

Такой протез позволил лучше распознавать местность, точнее управлять движением, восстановлена физиологическая нервно-мышечная передача сигналов путём воссоздания исходной геометрии мышц.

По сути им удалось добиться разнообразного поведения нижней конечности в зависимости от намерений человека.

Они сравнили двух пациентов с другими, у кого такой связи и контроля не было. Даже незначительное количество нервно-мышечной информации, передаваемой протезу через минимально инвазивный бионический интерфейс, открывает доступ к адаптации к рельефу местности, обходу препятствий и биомиметическому генерированию энергии.

#биотехнологии

Заметки на полях

Глубоко забираясь в патогенез деградации мышц, костей и хряща, то есть по сути нашей способности двигаться, обслуживать себя, быть независимым, обнаруживается забавная закономерность.

Практически все зависит от движений и физ.нагрузки. Забираясь в молекулярные дебри, у врачей и ученых происходит разрыв шаблона между тем, что учили в институте и новыми слайдами с конференций, где молекулярные сигнальные пути, таргетные лекарства на факторы транскрипции и вот это всё.

А на деле все проще.

Мыщцы, кости и хрящи, это динамичные ткани, подстраивающиеся под нагрузки. Избыточная нагрузка - истощение тканей. Недостаточная - резорбция (ибо не нужно). Особенно ярко это видно у профессиональных спортсменов (сверхнагрузки) и космонавтов (наоборот).

Клеточки, вот эти малюсенькие, они имеют тонюсенькую, видимую только в хороший микроскоп, мембрану. Но их десятки тысяч и они выдерживают сотни килограмм веса. Механические силы - от давления до растяжения, приоткрывают в них поры, как механически, так и через электромеханику, короче физический процесс.

Это специальные каналы типа Piezo1, TRPV4, интегрины и прочее. Они пропускают ионы кальция Са2+ внутрь конкретных пространств, и словно электропереключатели активируют дальнейшую цепочку событий, которая веером распространяется от механочувствительных рецепторов до ядра, регулируя активацию генов.

* * * кратко молекулярная дребедень* * *
Путь Wnt активируется, склеростин снижается, белки BMP активируются, образование жира в костном мозге снижается, куча разных миокинов из мышц выделяется, а миостатин и воспаление в мышцах снижается.
* * *

В итоге активируются остеобласты (синтез костей), а остеокласты (резорбция) подавляются. Хондроциты воодушевляются, мышечные волокна растут. Всем хорошо.

В любом возрасте. Маленький эмбрион шевелится и это регулирует активность генов, говоря где расти мышцам связкам и суставам. Старик, шагая по тротуару, напоминает своим костям и суставам, что они ещё нужны.

Там есть куча разных системных механизмов старения, деградация ДНК и дефицит митохондрий, но все это фоном. А главный стимул - движение, которое через выделение растворимых факторов регулирует память, мозговую активность, артериальное давление и обмен веществ. Так и живём

Вышла новость, что изобрели универсальную вакцину от рака. Разбираемся так ли это и как это вообще работает.

Если кратко, то это усовершенствование иммунотерапии рака (за которую дали Нобелевку в 2018).

Суть: Выяснилось, что ранний ответ на опухоль, включая метастазы, зависит от интерферонов 1 типа (IFN-α , -β, -ω...). А поздний IFN-1 подавляет иммунотерапию.

Ранний IFN-1 активирует иммунитет, включая дендритные клетки и Т-лимфоциты. Дендритные распознают широкий репертуар специфических для конкретной опухоли молекул, и затем уже Т- и B-лимфоциты вырабатывают нужные рецепторы распознавания и антитела.

Созревшая опухоль сама может выделять IFN-1 или стимулировать его у иммунных клеток, но это создаёт лишь резистентность к иммунотерапии, в том числе анти-PD1/PD-1L.

То есть с одной стороны PD-1 это тормоз для иммунной системы и с помощью иммунотерапии мы пытаемся его снять. Но иммунотерапия работает далеко не у всех, даже если у опухоли высокая мутационная нагрузка (TMB), то есть много разных молекул, на которые иммунитет должен бы реагировать. И причина этого в том, что зрелая опухоль выделяет IFN-1 и это совсем не тоже самое, что начальная фаза его выделения.

В итоге ученые нашли подход.
Вакцина содержит несколько длинных мРНК, которая при введении имитирует вирусную (ЦМВ) или опухолевую РНК и активирует на новые антигены очередной ранний этап IFN-1 ответа. Там запускается цепочка событий, которая повышает в иммунных клетках рецепторы распознавания (типа TLR и NOD), у них открываются глаза на опухоль. Это помогает запускать ответ на иммунотерапию.

То есть лечение будет комбинированное:
1️⃣Иммунотерапия против контрольных точек (анти-PD1/PD-1L) и
2️⃣Стимуляция интерферонового ответа.

PS. Все новости на русском работали по принципу сломанного телефона, одна непонятнее другой, но все ссылались на newatlas, это они не верно интерпретировали суть открытий.

PS2. Статья закрытая, выложена в комментах

PS3. Все на животных, но с включением клеток человека.

PS4. Ниже будет подробнее и на более детальном уровне для интересующихся ⬇️

#биотехнологии #опухоли #рак #вакцинация #иммунотерапия

Иммунотерапия рака основана на том, что опухоль умеет подавлять активность иммунных клеток. А ученые научились подавлять подавляющие молекулы.

Есть такие рецепторы, типа PD1 (Programmed Cell Death Protein 1). PD1 один из главных, кто говорит клетке, что пора бы ей уйти в апоптоз (программируемую смерть).

Иногда опухоль на поверхности продуцирует PD-L1 - лиганд, короче ключ для PD1.

Когда на лимфоците PD1 соединяется с PD-L1 на опухоли, лимфоцит парализуется или даже умирает, а опухоль живёт дальше.

Кроме PD1 есть ещё CTLA-4, LAG-3, TIM-3, VISTA... Их прозвали Иммунные контрольные точки

Иммунотерапия ингибиторами контрольных точек (антителами к ним) предотвращает контакт этих рецепторов, иммунитет воодушевляется и игнорирует "запрещающие сигналы", уничтожая опухоль. За это дали Нобелевку в 2018.

На практике все не так здорово. Опухоли разные и сложные, и есть те, которые такие рецепторы не выделяют, а иммунитет все равно их игнорирует. Есть такие, которые выделяют, но толку мало. И на деле чувствительных гораздо меньше, чем хотелось бы. Но зато те, кто чувствителен, показывают хорошие результаты. Это действительно был прорыв.

Кроме PD-L1, у опухоли есть такие характеристики, как мутационная нагрузка (TMB), то есть как много в клетке мутированных молекул, которые должны бы вызвать иммунный ответ, и микросателлитная нестабильность (MSI). В разных участках генома есть короткие повторы (микросателлиты), и когда их длина меняется, это свидетельствует об ошибках репликации и нарушениях механизмов репарации.

Казалось бы, такие неудачно устроенные клетки, с высокой TMB и MSI должны подвергаться атаке иммунной системы в первую очередь, но на деле это тоже работает не всегда.

Новый вид иммунотерапии будет через мРНК подсовывать в опухоль новые антигены. Иммунитет будет перезапускаться, а заодно реагируя на измененные молекулы опухолей.

* * *
Про мРНК вакцины не писал только ленивый, но они разные. Во-первых, их изначально делали против опухолей, у них низкая результативность в долговременном иммунитете, зато для кратковременного импульса это самое то. Иначе говоря, это не лучший вариант для профилактики инфекций, зато удачный способ для лечения рака.

Во-вторых, в вакцине от ковида в мРНК урацил заменили на псевдоурацил. Дело в том, что организм не любит внезапное вторжение непонятной РНК, начинается иммунная реакция. Создатели вакцины от ковид решили, что надо сосредоточить реакцию на самом спайк-белке, а не факторе вторжения. В этом исследовании этого делать не стали. Иммуногенность это именно то, что нужно.

* * *
База по онкологии кратко написана здесь
* * *

Иммунотерапия анти-PD-L1 и ей подобные может ускорять старение, порой имеет побочные эффекты в виде аутоиммунного дерматита, колита, пневмонита. Вторжение в иммунные механизмы не проходит бесследно, но здесь задача спасти пациента не смотря ни на что.

Впереди долгие клинические испытания на пациентах.

В данном проекте будет комбинация иммунотерапии и мРНК-вакцинации для вызова IFN-1 ответа и осложнений может быть больше. Кроме того, остаются опухоли, у которых иммунитет не упирается в PD-L1, CTLA-4 и тд. А ответа все равно не достаточно. Возможно иммуностимуляция что-то изменит, а может быть нет.

* * *
Универсального золотого ключика, да ещё и как пишут "профилактика вроде вакцины от гриппа", нет... это даже не смешно, это совсем не про это.

#биотехнологии #опухоли #рак #вакцинация #иммунотерапия