🌟 Не только вес: семаглутид перестраивает биологию печени у пациентов с жировой дистрофией печени

Исследователи представили убедительные данные о том, что семаглутид способен не только улучшать гистологические проявления метаболически ассоциированного стеатогепатита (MASH), но и изменять циркулирующий протеом пациентов, приближая его к паттерну здоровых людей.

В клиническом исследовании фазы 2b с участием 320 пациентов с биопсийно подтвержденным MASH и фиброзом 1–3 стадии, семаглутид в дозе 0,4 мг ежедневно приводил к разрешению воспаления печени и стеатоза без ухудшения фиброза у 59% пациентов против 17% в группе плацебо. Кроме того, был зафиксирован значимый медианный эффект по снижению веса (−13% против −1%) и улучшению большинства метаболических параметров: глюкозы натощак, HbA1c, триглицеридов, HOMA-IR и маркеров воспаления.

Однако исследователи пошли дальше и выяснили, какие именно белки меняются под действием семаглутида. С помощью протеомного анализа (SomaScan) они идентифицировали 72 белка, ассоциированных одновременно и с разрешением MASH, и с терапией семаглутидом. Эти белки в основном связаны с метаболизмом, воспалением и фиброзом. Среди них, например, ADAMTSL2, ACY1 и PTGR1 — ранее они уже ассоциировались с печеночным фиброзом и неблагоприятными сердечно-сосудистыми исходами.

Анализ валидационной когорты из реального мира (исследование CoCoMASLD) подтвердил, что эти 72 белка действительно отличают пациентов с MASH от здоровых добровольцев. Более того, у пациентов, получавших семаглутид, уровень этих белков изменялся в сторону нормы — по сути, происходила реверсия патофизиологического профиля.

⚖️ Не только снижение веса
Хотя вес оказался ключевым медиатором эффекта (например, он объясняет 69% улучшений при MASH и 83% при стеатозе), некоторые изменения происходили независимо от него. В частности, влияние на фиброз лишь на четверть объяснялось снижением массы тела. Это указывает на наличие дополнительных механизмов действия семаглутида, не связанных напрямую с похудением.

В доклинических моделях на мышах (диет-индуцированная модель DIO-MASH и модель на фоне холин-дефицитной диеты CDA-HFD) также наблюдалось уменьшение выраженности фиброза и экспрессии генов, связанных с коллагеногенезом, воспалением и ремоделированием внеклеточного матрикса. Особенно важно, что это происходило даже в модели без ожирения — указывая на прямое фибролитическое и противовоспалительное действие.

❔А где рецепторы?
Примечательно, что GLP-1 рецепторы не обнаружены в клетках печени ни у людей, ни у мышей, включая гепатоциты, звездчатые клетки, макрофаги и эндотелий. Это означает, что эффект семаглутида опосредован не прямым действием на печень, а через системные или нейроиммунные пути — например, модуляцию воспаления через центры блуждающего нерва.

🔬 Возможные биомаркеры и перспективы
Некоторые из выявленных белков, как APOF и SERPINC1, ранее ассоциировались с липидным обменом, HCC и другими патологиями печени. Повышение уровня SERPINC1, обладающего противоопухолевыми свойствами, может говорить о снижении канцерогенного риска на фоне терапии. А белок ACY1, наоборот, был повышен у пациентов с MASH и ассоциировался с фиброзом и риском развития СД2, а при лечении снижался — это делает его потенциальным маркером ответа на лечение.

Ограничения
Основной анализ основан на фазе 2b, а не на полномасштабных данных фазы 3. SomaScan — это полуколичественный метод, а изменения белков оценивались как медиаторы, но не как причинно значимые цели. Кроме того, не учитывались изменения физической активности или диеты пациентов во время терапии.

Исследователи признают, что снижение массы тела — это главный медиатор эффекта семаглутида, особенно при стеатозе (83% медиации), воспалении и частично при фиброзе. Также важно, что в этом исследовании не было контрольной группы с ограничением калорий или тренировками. Поэтому возможен вклад незарегистрированных изменений образа жизни.

#семаглутид #гепатология #ГПП-1 #протеомика #эндокринология

🏥 Основной канал
💳 Поддержать нас

🔗 Источник: Nature Medicine