Разбор реальных кейсов (повторяем пост)

Уважаемые коллеги! Через 1-2 недели мы начнём практику еженедельного разбора реальных кейсов ваших пациентов. Скорее всего выделим день и в определенное время будем проводить живой разбор в Zoom. Записи будем выкладывать на канале.

Кто заинтересован в разборе своих кейсов (любые специальности), просьба присылать сообщение в личку @olegborisenko1 следующего содержание:
- Ваше имя и место работы
- Краткое описание кейса
- Исследовательский вопрос по методу PICO или его сокращённой версии

Книжная полка – за чьими публикациями можно следить?

Продолжаем рубрику «книжная полка». Хотя ДМ – это про доказательства, а не громкие имена, я все-таки слежу за публикациями и мнениями коллег, которых уважаю. Они выступают неким профессиональным ориентиром и показывают, какие исследовательские темы актуальны.

Давайте сегодня отметим несколько имен международных специалистов в области доказательной медицины. Самое простое – искать по имени автора в Medline через PubMed и просто просматривать опубликованные статьи.

Итак, рекомендация на сегодня:

• Гордон Гайятт – один из пионеров доказательной медицины из Университета МакМастера в Канаде. Статьи: https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/?term=Guyatt+G%5BAuthor%5D&sort=date&size=100

• Джон Иоаннидис из Университета Стенфорда. За последние несколько лет выпустил несколько значимых статей по ковиду. Статьи: https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/?term=Ioannidis+JPA%5BAuthor%5D&sort=date

• Бенджамин Джулбегович из онкологического центра «Город надежды». Статьи: https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/?sort=date&size=100&term=Djulbegovic+B&cauthor_id=35093531

Коллеги, а за кем в международной печати вы следите?

Автор: Олег Борисенко

#дмчтение

Ключевые статистические показатели результатов исследования – Часть 2

В этом посте мы продолжим обсуждение наиболее часто используемых показателей, отражающих величину эффекта в исследовании.
В этом обзоре мы обсудим непрерывные показатели (оценивающих исходы на некой шкале):

• Разница средних (mean difference, MD, или difference in means)
• Стандартизированная разница средних (standardized mean difference, SMD)
• Отношение средних (ratio of means, RoM)

Разница средних (mean difference) просто сравнивает средние значения исхода в группах между собой. Такой подход применяется в индивидуальных исследованиях, а также в мета-анализах, когда измерения исхода проводились с использованием одного метода.

Разница средних может измеряться по-разному: 1) сравнивая измерения параметра от начального между группами (менее предпочтительный); 2) сравнивания параметр в конце исследования между группами; 3) сравнивания параметры с использованием статистического метода ANCOVA (наиболее предпочтительный).

Пример исследования: https://www.oarsijournal.com/action/showPdf?pii=S1063-4584%2816%2930486-1

Исследования не показало влияние усиленной ходьбы на боль у пациентов с тяжелым остеоартритом коленных суставов. Использовался метод ANCOVA.

Стандартизированная разница средних (standardized mean difference, SMD) используется только в мета-анализе. Этот показатель используется для объединения данных разных исследований в мета-анализ, при этом разные исследования используют разный способ измерения исходы (как сравнивать яблоки разных сортов между собой).

Плюс такого подхода – возможность обобщить данные, несмотря на использование разные измерений исходов в исследованиях. Главный минус – затруднительно интерпретировать показатель SMD. Рекомендуется использовать следующую градацию: 0-0,2 – небольшой эффект, 0,2-0,8 – средний эффект, более 0,8 – высокий эффект.

Пример исследования: https://www.cochranelibrary.com/cdsr/doi/10.1002/14651858.CD002925/full

Мета-анализ подходов к реабилитации больных после инсульта на дому с участием мультидисциплинарных команд медицинских работников включил исследования, которые использовали совершенно разные шкалы и опросники для оценки активности пациентов после вмешательства. Все они были объединены в один показатель, который показал улучшение после терапии: «Therapy‐based rehabilitation increased personal activity of daily living scores (standardised mean difference 0.14, 95% CI 0.02 to 0.25; P = 0.02)». Был показан небольшой положительный, статистически значимый эффект (который нельзя выразить клинически, так как использовались разные шкалы).

Отношение средних (ratio of means, RoM) рассчитывается делением средних между группами. RoM 1.5 означает, что средняя параметра в экспериментальной группе в 1.5 раза выше этого же показателя в группе контроля. Этот показатель также может использоваться в мета-анализах или в индивидуальных исследованиях.

Пример исследования: https://www.jtcvs.org/action/showPdf?pii=S0022-5223%2816%2930292-6

Использование парацетамола по сравнению с плацебо для обезболивания после кардиохирургического вмешательства не приводило к меньшему использованию морфинов. Отношение средних – 0.89 (доверительный интервал 0.73-1.10). Доза морфинов была в 0.89 раз (или на 11%) ниже в среднем (статистически не значимо – см доверительный интервал) в группе парацетамола.

Автор: Олег Борисенко

#дмпрактика

Интерпретация результатов мета-анализа – значение гетерогенности результатов

Мета-анализ математически суммирует результаты нескольких исследований.

Иногда случается, что отдельные исследования имеют разное направление эффекта (например, одно исследование показало, что вмешательство лучше, чем плацебо, а другое – противоположный эффект) или разную величину эффекта (размер улучшений больше и меньше в разных исследованиях).

В биостатистике это называется гетерогенностью (heterogeneity).

Гетерогенность можно увидеть визуально на «лесном графике» (forest plot), а также измерить статистически.

Статистическое измерение гетерогенности обязательное условие выполнение мета-анализа.

Используются два параметра:

Chi2 (χ2) (критерий «хи-квадрат» или Кокрановский Q тест) показывает, если различия в результатах обусловлены случайностью или нет. Низкое значение p (ниже 0,05, и даже предпочтительнее ниже 0,10) подтверждает наличие статистически значимой гетерогенности результатов.

I2 (критерий «ай-квадрат» или тест ай-квадрат Хиггинса) показывает, какой процент различий в результатах обусловлен гетерогенностью исследований по сравнению со случайностью. Существует следующая интерпретация показателя I2: 25% - низкая, 50% - средняя, 75% - высокая гетерогенность.

Данные в мета-анализе могут быть получены двумя способами: с использованием метода «фиксированных эффектов» (fixed-effect method) или «случайных эффектов» (random-effect).

Если результаты гомогенные (низкая гетерогенность), то может использоваться fixed-effect method. Если же результаты гетерогенные (средняя или высокая гетерогенность), то должен использоваться random-effect method. Метод анализа всегда указан в публикации.

Random-effect method дает более широкие доверительные интервалы, значит, с его использованием труднее «доказать» эффективность анализируемой технологии.

См примеры оценки гетерогенности ниже.

Автор: Олег Борисенко

#дмпрактика

Пример мета-анализа с низкой гетерогенностью результатов

Результаты однонаправленные (с преимуществом метода gastric bypass) и величина эффекта тоже практически одинакова между исследованиями.

Значение p для теста хи-квадрат (χ2) 0,91 (выше порога 0,10 или 0,05), значение показателя ай-квадрат (I2) – 0% (результаты гомогенные).

Использовался random-effect method.

#дмпрактика

Пример мета-анализа с высокой гетерогенностью результатов

Результаты разнонаправленные (три исследования – преимущества одной технологии, три других – преимущества другой технологии) и величина эффекта также различается между исследованиями.

Значение p для теста хи-квадрат (χ2) 0,01 (ниже порога 0,10 или 0,05), значение показателя ай-квадрат (I2) – 65,74% (средняя гетерогенность). Использовался random-effect method.

#дмпрактика

Коллеги, напишите в комментариях, пожалуйста, какие темы вы хотели бы увидеть освещенными на нашем канале? Будем ждать вашей обратной связи.

Как практиковать доказательную медицину?

Полноценно практиковать доказательную медицину очень сложно.

Напомним, что ДМ – это сочетание наличия клинической экспертизы, использования лучших научных данных с учетом предпочтений и убеждений пациента.

Помимо всех технических сложностей поиска и критического анализа информации важнейший барьер на пути ДМ – недостаток времени.

Напомню, что автор – сам не практикующий врач. Однако, я хотел бы поделиться соображениями о том, каким образом можно интегрировать ДМ в свою практику.

Наверное, имеет смысл выделить знания в рамках основной профессии и наиболее часто встречающихся заболеваний в практике конкретного врача и все остальные знания.

Основная профессия

Мое глубокое убеждение состоит в том, что в своей основной профессии нужно идти вглубь. В самом начале можно строить свою базу знаний на основе качественных (желательно международных) клинических рекомендаций.

Но постепенно, по самым основным для своей специальности заболеваниям нужно идти вглубь: искать данные по отдельным технологиям на основе систематических обзоров, начинать говорить с больным на языке цифр (number needed to treat, absolute risk reduction, предсказательная ценность диагностических тестов). Знать о самых новых крупных, важных независимых исследованиях и понимать, как они должны влиять на практику.

Именно в своей предметной области можно тратить достаточно времени на поиск систематических обзоров, оценок медицинских технологий, отдельных публикаций. Можно создавать свою личную электронную библиотеку, чек листы, протоколы, данные для пациентов.

Другие данные

По всем остальным вопросам, за пределами своей прямой профессиональной области, нужно тратить как можно меньше времени на поиск правильных ответов.

Здесь подойдут навыки быстрого (за минуты) поиска информации – Google, клинические рекомендации, в редких случаях – систематические обзоры. Времени искать и анализировать отдельные исследования практически не бывает.

Коллеги, поделить своими мыслями на эту тему. Очень интересно узнать мнение практикующих профессионалов.

Автор: Олег Борисенко

#дмпрактика

Коллеги, мы возобновим работу после наступления перемирия.

Уважаемые коллеги!

Нет предела человеческой глупости и жестокости, но мы не можем поставить свою жизнь на паузу.

В ближайшие дни мы возобновим работу канала Meta Consilium Doc по вопросам доказательной медицины для врачей.

Также сообщаем вам о том, что мы начали канал по медицине в целом для пациентов (Meta Consilium Journal): Телеграм - @metaconsiliumjournal, Инстаграм - @metaconsilium

Также руководитель проекта, Олег Борисенко начал вести публичный персональный канал: Телеграм - @olegborisenkopublic, Инстаграм - @olegborisenkopublic

Подписывайтесь и stay tuned! Со следующей недели мы возвращаемся с новым и интересным контентом.

Систематические обзоры на основе публикаций vs отчетов клинических исследований

Большая проблема современной медицины – искаженное и/или неполное сообщение данных в рецензируемых публикациях. В итоге для того, чтобы получить реальную картину эффективности и безопасности медицинского вмешательства, необходимо получать доступ к полным отчетам клинических исследований напрямую от производителя или даже (что очень редко кому удается) – к первичным данным пациентам. Без такого подхода большая часть опубликованных обзоров может содержать искаженную информацию.

Однако проблема в том, что таких исследователей, готовых докапываться до сути, очень мало. Один из таких исследователей – Питер Гоче из Дании. Другие известные случаи часто связаны с судебными делами в США, когда стороне обвинения приходилось детально разбираться в вопросе о реальной (чаще всего) безопасности лекарств.

Один такой вопрос связан с эффективностью и безопасностью профилактических вакцин против вируса папилломы человека.

Я впервые обратил внимание на эту проблему из статей и видео того же Питера Гоче, бывшего директора Nordic Cochrane Center в Копенгагене. Существует замечательная переписка в ответ на Кокрановский систематический обзор от 2018 года, которая позволяет понять тонкости и сложности оценки эффективности и безопасности вакцин против ВПЧ и ограничения опубликованного обзора:

1. Сам систематический обзор: https://www.cochranelibrary.com/cdsr/doi/10.1002/14651858.CD009069.pub3/full?highlightAbstract=hpv

2. Первая статья-критика: https://ebm.bmj.com/content/23/5/165

3. Повторная статья-критика: https://blogs.bmj.com/bmjebmspotlight/2018/09/23/response-to-cochrane-editors-jorgensen-gotzsche-and-jefferson/?_gl=1*16lgdra*_ga*NDk1ODEzNzU1LjE2Mzk5MDQ2NTM.*_ga_EXTSVLH45V*MTY1MDg3MTc4NS4xMy4xLjE2NTA4NzE4NDAuNQ..*_fplc*bWRwUTExdXZGU2tNNU8zaHNMWjIwbG1zc0hxbXdFdkNXN1F6OWJiNyUyQklkenRJMzhDbHRBYll2SGlyS2ROUlVibG1LJTJGdXJZUmVGUzl2UXlCT2pmbk9sUzdab2NGa2hWeXF6cjNFelhzJTJCeGlGbFVwMW9FMnNXSzloMmpGVFNBJTNEJTNE

4. Сообщение редакторов BMJ EBM: https://ebm.bmj.com/content/25/3/e2

Не имея времени углубляться дальше в вопрос, я для себя лично, сформировал такое мнение:

1. Вакцина скорее всего эффективна, но эффект меньше, чем заявляется.
2. Подлинная безопасность вакцины не ясна.

Этот случай показывает, насколько важно в систематических обзорах литературы идти дальше анализа публикаций. Также эти две статьи с критикой являются отличной школой критического анализа литературы.

Коллеги, если кому будет интересно следить за нашими научно-обоснованными материалами для пациентов (некоторые будут полезны и врачам) - то для этого мы начали другой канал - см пример ниже. Содержание практически не будет пересекаться

Можно ли загорать?

Нахождение на солнце несет некоторые преимущества (выработка витамина Д, улучшение самочувствия, повышение уровня физической активности), но несет и серьезные риски, включая рак кожи и преждевременное старение кожи. Чрезмерное воздействие ультрафиолетового излучения и солнечный ожог повреждает ДНК клеток кожи.

Выделяют меланому и немеланомные опухоли кожи. Меланома встречается с частотой около 20-36 случаев на 100,000 населения в год (в Германии – около 31,000 случаев в 2020), а немеланомные опухоли – 27-140 случаев на 100,000 населения в год (в Германии – около 90,000 случаев в 2020) (World Cancer Research Fund). Разные виды рака встречаются у тех, кто работает на солнце и тех, кто загорает периодически на отдыхе.

Систематический обзор показал, что 46% всех случаев базальноклеточного рака, 17% плоскоклеточного рака кожи относятся к поведению в отношении нахождения на солнце (эти случаи можно предотвратить, если изменить своё поведение) (PubMed ID 33394206). А всего, влияние ультрафиолета определяет 80-83% случаев развития немеланомных опухолей.

Что касается меланомы, то около 75% случаев этого тяжелого заболевания определяется влиянием ультрафиолета (PubMed ID 29659012). По данным систематического обзора, хотя бы однократное загорание на солнце повышает риск меланомы на 20%, а каждый эпизод загорания в течение года повышает риск меланомы на 1.8% (PubMed ID 22833605).

Главный вывод состоит в том, что прямого воздействия солнечных лучей нужно избегать, а загорать – опасно. Все основные медицинские организации в мире рекомендуют в солнечную погоду находится в тени, закрывать открытые участки одеждой, носить широкие шляпы, закрывающие уши, шею и лицо, носить солнцезащитные очки, не использовать солярий.

Коллеги, наша попытка объяснить показатель «число больных, которых необходимо лечить» пациентам ниже:

Какова эффективность лекарств от повышенного давления?

Этим постом мы начинаем разбор эффективности самых частых видов лечения и диагностики, с которыми сталкивается почти каждый человек.

Начнем мы с гипертонии (повышенного давления). Согласно российскому исследованию ЭССЕ-РФ, 50.2% взрослых людей имеют гипертонию (давление выше 140/90 мм рт. ст.). Если гипертонию не лечить, она приведет к повышенному риску инсульта, инфаркта, сердечной недостаточности, почечной недостаточности и потери зрения.

Гипертония может лечиться разными лекарствами, включая популярную группу ингибиторов АПФ. Лекарства снижают уровень артериального давления, но главная цель лечения – предотвратить негативные последствия, описанные выше.

При этом ни одно лечение в мире не обладает 100% эффективностью. Всегда будут больные, которых несмотря на лечение умрут или у них случится инсульт. Для того, чтобы оценить эффективность лечения необходимо анализировать сравнительные исследования.

Систематический обзор (статья, которая включила все опубликованные статьи по данной теме) влиятельной организации Кокрановское сотрудничество проанализировал эффективность лекарств против гипертонии (PubMed ID 29667175).

В среднем, ингибиторы АПФ снижали уровень артериального давления на 21 мм рт. ст. по сравнению с плацебо. Но какое влияние эти лекарства оказали на негативные события?

Смертность за 4.9 лет снизилась с 13.6% в группе плацебо до 11.3% в группе лечения. Это означает, что риск смерти за 4.9 лет снизился на 2.3%. Или по-другому, нужно лечить 43 больных на протяжении 4.9 лет, чтобы предотвратить одну смерть. Это не плохой показатель эффективности.

Частота инсультов за 4.9 лет снизилась с 6.0% в группе плацебо до 3.9% в группе лечения. Это означает, что нужно лечить 48 больных 4.9 лет, чтобы предотвратить один случай инсульта. Или по-другому – лечение снизило риск инсульта на 2.1% в течение 4.9 лет.

Как можно понять эти цифры?

Получается, что в этом случае 48 больных пьют лекарства каждый день почти 5 лет, но повезет из них только одному?

Почему так?

Во-первых, инсульт относительно редкое событие – он разовьется только у 6 человек из 100 за 5 лет без лечения.

Во-вторых, лечение хотя и достаточно эффективное, но за 5 лет спасет только 2 человек (в итоге, в группе лечения инсульт разовьется у 4 человек из 100).

Получается, что 100 человек должны пить лекарство, чтобы спаслись двое. Если мы разделим 100 на 2.1 (снижение риска в исследовании), то и получим цифру 48 человек.

Всего 48 человек должны пить лекарство 4.9 лет, чтобы из них кто-то один мог уберечься от инсульта.

При этом двое из этих 48 все-равно будут поражены инсультом. Здесь уже работает случай. Кому конкретно повезет не известно!

Но каждый пациент, должен решить, в какой группе он хочет находиться: в той, где за 5 лет у шестерых будет инсульт, или в той, где он случится только у четверых.

Можно ли практиковать доказательную медицину, не владея английским языком?

Конечно, это не тривиальный вопрос. По разным опросам, общий уровень владения по стране около 5%, в Москве, Санкт-Петербурге – около 15%. Среди российских ученых уровень владения гораздо выше – около 68,8% уверенно читают тексты на английском (https://issek.hse.ru/news/226574939.html).

Еще раз напомним, что ДМ – это сочетание наличия клинической экспертизы, использования лучших научных данных с учетом предпочтений и убеждений пациента.

Отсутствие знания английского для использования клинического опыта/экспертизы и учета предпочтений и убеждений пациента не помеха. Главный вопрос – в доступе к лучшим научным данным.

Итак, можно ли практиковать доказательную медицину, не владея английским языком?

На мой взгляд, и, да и нет.

Да, потому что большая часть действительно заслуживающих внимания технологий, процедур проникает в международные клинические рекомендации, а из них – и в отечественные. При этом, нужно понимать, что иногда в отечественные рекомендации (по крайней мере российские) могут проникать недоказанные технологии.

Однако проблема такого подхода также в том, что клинические рекомендации существуют только по ограниченному числу тем. Могут быть полезны переводные учебники по научно-обоснованному подходу в отдельных клинических областях, но они стремительно устаревают. Часто доступны обзорные статьи на русском языке с анализом международной литературы, но зачастую такие обзоры спонсируют производители лекарств и есть сомнения в их объективности. Еще один выход – переводить статьи с помощью Google переводчика; однако без знания английского найти нужные статьи затруднительно.

В итоге врач вынужден использовать только многократно переработанную (и иногда искаженную) информацию с сильным запозданием. Понятно, что найти научно-обоснованный ответ на чуть более редкий клинический вопрос без знания английского невозможно.

Поэтому, на мой взгляд, у современного врача нет другого выбора, как учить английский и развивать навыки поиска научно-обоснованной информации. Ситуация облегчается, что нужно только читать – это самый простой навык для приобретения, а также тем, что в медицинской литературе используется ограниченный набор слов и доминируют специальные термины.

Что вы думаете, коллеги?

Типы исходов в исследованиях

Одним из основных элементов оценки медицинских вмешательств является оценка исходов (outcomes) в исследованиях. Исходом называется измерение лечебного (или другого) эффекта в исследовании.

Можно по-разному классифицировать исходы, но главным для медицинской практики является выделение пациенто-центричных исходов, то есть исходов, которые важны для пациента. К таким обычно относятся смертность, развитие серьезных заболеваний (инфаркт миокарда, инсульт, сердечная недостаточность и др.).

Для каких-то заболеваний (например, сопровождающихся хроническим болевым синдромом) важное значение имеет качество жизни пациентов. В целом, класс исходов, которые сообщаются исследователю пациентами, называется «исходы, сообщенные пациентами» (patient reported outcomes).

Исходы, которые являются предикторами значимых исходов, называются суррогатными исходами. Примеры: а) уровень холестерина, б) минеральная плотность кости, в) сокращение размеров новообразования, г) уровень артериального давления.

Понимание того, какие исследования с какими исходами лежат в основе наших рекомендаций очень важно.

Например, для препаратов, снижающих уровень холестерина в крови важно понять, реально доказано снижение смертности или только влияние на уровень холестерина? Без понимания влияния на значимые для пациентов исходы (относительный и абсолютный эффект) трудно делать обоснованные рекомендации.

Наиболее остро вопрос применения суррогатных исходов стоит в онкологии, где большое число лекарств одобряется на основании суррогатных данных, а не данных об общей выживаемости. При этом может оказаться, что препарат вызывает уменьшение опухоли в размерах, но за счет токсичности не продлевает жизнь больному. Суррогатные исходы должны валидизироваться в отношении их связи со значимыми исходами, такими как общая выживаемость. Исследования показывают, что не все суррогатные исходы и не для всех опухолей хорошо коррелируют со значимыми исходами (https://www.nature.com/articles/s41416-020-01050-w).

Для каких-то областей, данные, сообщенные пациентами важны, но для других – они второстепенны. Если же наступает улучшение качества жизни, то в чем конкретно оно выражается?

Главная рекомендация в том, чтобы обращать внимание, на какие исходы было показано влияние в исследованиях, насколько эти исходы значимы для пациента? Если использовались суррогатные исходы, насколько хорошо доказана связь этих исходов со значимыми исходами, такими как выживаемость? Для значимых вопросов предпочтения следует отдавать исследованиям только по значимым для пациентов исходам.

Коллеги, поделитесь пожалуйста, когда последний раз конкретные исходы из исследований всплывали в вашей практике при общении с коллегами и пациентами, в каком контексте они обсуждаются? Уделяется этому вообще какое-то внимание или нет?

Коллеги, добрый день! Мы ищем человека с медицинским образованием, хорошим письменным и удовлетворительным устным английским для работы в области систематических обзоров литературы. Работа удаленная в нашей команде MTRC (www.mtrconsult.com). Если вас заинтересует эта возможность, пишите на емейл [email protected] (резюме и сопроводительное письмо). Всего доброго, Олег Борисенко