В начале июня сходила познакомиться вот с такими ребятами. Интересная вышла беседа, скажу я вам. У меня все как всегда: из-за перманентного аврала не успела толком даже посмотреть, про что подкаст и как он проходит😂

Что ж, было много сюрпризов. В этом тоже своя прелесть.
Проговорили как-то про все разом и ни про что глубоко, немного галопом по темам, хотя объединяющей линией и вышла (как мне кажется) тема этики в науке. И хотя в комментариях многие ругаются, что из-за "гребаной этики" мы стопорим прогресс, я все еще буду утверждать, что прогресс стопорят не этические комитеты, а отсутствие возможностей качественного образования и качественного информационного пространства для всех.
А вы что думаете, что есть главные помехи научного прогресса?

https://www.youtube.com/watch?v=kQjUjsw1vcY

Вчера поздно вечером Лея уехала в новый дом!! Теперь у неё будут личные человеческие братик и сестричка 4 и 6 лет, а ведь она обожает детей. Будет жить внутри своего дома и иметь личный двор! Ее там точно будут любить и беречь💚 О таком хорошем варианте мы не могли и мечтать!
Только больше она не Лея, а Топик :)) Говорят, что на это имя сразу начала реагировать.

Топик вчера в ночи прислала, как вывела своего хозяина на прогулку:)

Время планировать активности на грядущую неделю, а это значит, время анонса

Во вторник вечером говорим о сохранении вымирающих видов животных и поддерживаем приюты для собак и кошек в Ереване 🐈

Анна Иванова, учёный-биоинформатик и популяризатор науки @Lab_mouse, проведёт благотворительную лекцию

«Воскрешение вымерших видов и сохранение вымирающих» ⤵️

🔸 Почему вымирают животные и растения?
🔸 Как современные технологии могут вернуть давно вымерших? Увидим ли мы живого мамонта? Или динозавра?
🔸 Могут ли ГМО сохранить для нас планету и ее обитателей?

А ещё нас ждёт мастер-класс по выделению ДНК 🧬

Лекция полностью благотворительная, все собранные средства пойдут для животных из приютов DINGO Team и CAToo!

Место и время:
Ковчег, ул. Бузанда, д. 1/3
2 августа 19:30

Ждём вас 💚

Что не так с AlphaFold?

С утра профильные каналы сообщили брейкин ньюс: легендарный AlphaFold предсказал вероятные структуры почти всех известных белков! Более 200 миллионов структур от бактерий до человека![1]

Два года я отмахивалась от вопросов на каждой лекции по биоинформатике прокомментировать восторги вокруг AlphaFold. Пора все-таки это сделать.
Я начну с описания самой проблемы. Если вы с ней уже знакомы, спокойно листайте к сути в конце текста.

По порядку:
👉инструкции ко всем механизмам нашего тела записаны в ДНК каждой клетки.
👉инструкция, которая в конкретный момент должна быть прочитана и выполнена клеткой, считывается молекулярными механизмами по ДНК и переводится в цепочки РНК.
👉по РНК-инструкциям строится аминокислотная цепочка.
👉аминокислотная цепочка далее принимает сложную пространственную структуру, образуя очередную «шестеренку», из которых состоит и при помощи которых функционирует наше тело. А еще тело бактерии, кактуса, кошки. И даже вирусам и тем нужны белки.

👉знать как выглядит и как работает каждая такая «шестеренка» нам очень важно. Представьте себе, что в нашем теле есть «гайки», которые могут по какой-то причине «разболтаться». Тогда нам нужен «гаечный ключ», чтоб все подтянуть как было. Но нужно же правильно подобрать размер и форму такого ключа, чтоб ситуацию исправить, а не ухудшить, сорвав резьбу. Так мы тщательно изучаем структуру каждого белка коронавируса, чтобы потенциальное лекарство что-то в нем идеально заблокировало и сделало его не опасным. Так мы изучаем структуру белка инсулина, чтобы в точности повторить ее при помощи генной инженерии и создать безопасное и качественное лекарство.

❓В чем сложность узнать структуру белка?
🔴нельзя просто посмотреть в микроскоп и увидеть, на каком месте расположен какой атом.

Точнее можно, но сначала белок надо кристаллизовать — а это довольно сложная процедура. Когда белок застынет неподвижным кристаллом, позиции его атомов в пространстве можно считать. Для этого есть сразу несколько экспериментальных подходов. Например, в методе криоэлектронной микроскопии замороженный белок много-много тысяч раз через мощный микроскоп фотографируют под разными углами. А потом специальное программное обеспечение собирает все тысячи тысяч снимков в одно трехмерное изображение. Такой подход стоит очень дорого и занимает довольно много времени.
🔴но иногда белок очень сложный и экспериментальным методам необходимо опираться хотя бы на какую-то приближенную, ожидаемую модель белка, чтобы собрать из снимков что-то толковое. И не всегда у ученых есть возможность получить такую достаточно достоверную базовую модель, от которой можно оттолкнуться.

❓Если аминокислотная цепочка однозначно строится по цепочке РНК, то, может, и сама цепочка имеет какие-то правила, по которым после принимает пространственную форму?
🟢В самом простом варианте — да. Если нам надо понять, как относительно друг друга в пространстве расположатся три соседних аминокислоты, скорее всего мы довольно просто сможем это сделать. С уже пятью аминокислотами это будет сделать сложнее — связи между атомами могут «вращаться» и давать сразу несколько возможных пространственных форм (конформаций), каждая из которых может существовать с разной вероятностью.
И все-таки для цепочек небольшой длины мы можем делать такие предсказания, опираясь на точные математические формулы из методов молекулярной динамики. Эти вычисления могут занимать часы на самых мощных компьютерах.
Вот только в реальности белки, например, человека или мышки, состоят из сотен, а то и тысяч аминокислот! И тогда даже самый мощный суперкомпьютер с этой задачей может не справиться.

Что совершенно удивительно: ваша клетка решает эту задачу за доли секунды! Утритесь, суперкомпьютеры🤪

Но мы — не клетки, а предсказывать структуры белков нам все равно как-то надо. И понятно, что математико-физические точные методы нам тут не помогут (пока мы таким образом предскажем структуру всех белков коронавируса, чтобы создавать лекарства, человечество уже дружно колонизирует соседнюю галактику и начнет дышать через жабры).
Экспериментальные мет

оды хороши, но, как мы говорили выше, тоже требуют довольно много времени и очень много денег. Короче, все это довольно сильно стопорит прогресс биологии и медицины.

🔵И вот поэтому уже много десятилетий математики бьются над проблемой идеального алгоритма для предсказания пространственной структуры белков. И что там только уже не придумали! Но все недостаточно хорошо показывало себя на практике. В мире существуют целые соревнования по предсказанию структуры белков. А уж призы там на кону немалые!

🟡И вот пару лет назад на арене появляется AlphaFold. И производит фурор!
👉сложная нейросеть — математический алгоритм построенный на принципах, схожих с принципами работы нашего мозга, — была обучена на данных уже имеющихся в базах данных белковых структур.
👉Иными словами: этот алгоритм смотрел на то, как выглядит аминокислотная последовательность, затем на то, как выглядит полученная экспериментально структура белка на основе этой аминокислотной цепочки. И так много-много тысяч раз с разными белками. Эта часть процесса называется обучением нейросети.
👉 затем на вход нейросети подавали неизвестные ей ранее аминокислотные последовательности и смотрели, какую структуру для них она предскажет. А затем сравнивали предсказанный вариант с также имеющимися экспериментальными данными. Это называется процесс тестирования нейросети.

И вот результаты в общем были очень хороши! AlphaFold уверенно победил всех в соревнованиях в декабре 2020 и занял все первые полосы даже далеких от науки газет.
Но дьявол в деталях.

Лаборатории по всему миру дружно взялись тестировать на точность AlphaFold. И из одних лаборатории приходили новости радостные — алгоритм точно предсказывал уже полученные лабами экспериментально структуры, но еще не опубликованные (то есть создатели AlphaFold не могли бы схитрить — научить алгоритм этим структурам заранее), в то время как из других, работающих с белками другого типа, новости были менее радостные — до половины или больше структур алгоритм предсказывал совершенно неверно.

Было понятно, что инструмент требует еще много доработок. Однако, уже в таком виде его можно было использовать в реальных задачах. Помните, выше мы говорили, что иногда для сборки экспериментальной модели нужно опираться на какое-то первичное предсказание пусть и не очень точное? До появления AlphaFold для этих целей ученые использовали другие белки, которые собрал до них кто-то и которые по их предположениям имеют похожую структуру с тем, что они собирают. Вот для создания таких более релевантных первичных моделей уже тогда начали применять AlphaFold.

Это было уже очень много! Ученые смогли таким образом собрать структуры сложных белков, над которыми до того бились годами!

И отсюда мы ныряем во вторую плоскость проблемы сборки белков. Иногда белки не работают сами по себе. Для выполнения их функций им нужно собраться в сложную структуру с другими белками или малыми молекулами (их называют лигандами). Действующее вещество лекарства, к примеру, — часто и есть такая молекула. И вот каждый такой белок по отдельности AlphaFold предсказывает сейчас довольно неплохо.

❗️Но при соединении в комплексы с другими белками или лигандами ваш исходный белок может менять свою форму! И вот такую форму AlphaFold предсказывать совершенно не умеет! Его ведь этому не учили. Его учили опираться на базу данных из тысяч структур отдельных белков. Смотрите, например, как может вести себя шип коронавируса в ситуациях, когда он соединен с другим белковым комплексом и когда не соединен. Получается, что AlphaFold был так нужен нам для ускорения разработки лекарств, но именно для этого его применение не годится?

❗️А вот еще беда: из-за, например, болезни, может возникать мутация, которая приведет к изменению формы белка (через изменение самой аминокислотной последовательности). Но такая мутация не типична, к ней не привела эволюция. То есть никакие другие белки ее могут не иметь. А значит, алгоритм не может научиться ее учитывать при предсказании правильно. Такую проблему исследователи обнаружили, например, исследуя предсказание структуры белка, мутация в котором

связана с ранним раком молочной железы.

❗️Ладно, все еще «веселее»: многие белки имеют не одну возможную конформацию, а несколько! И ваша клетка точно знает, какую конформацию в каком случае ей нужно собрать, чтобы все в ней работало как в швейцарских часах. Клетка знает, а AlphaFold — нет.🙈

В общем, сейчас еще одна из задач, над которой бьются разработчики AlphaFold, — переделать алгоритм так, чтобы больше он не опирался на имеющуюся базу белков в процессе обучения, а научился предсказывать непосредственно по последовательности аминокислотной цепочки. Можно надеяться, что такой подход сможет преодолеть описанные выше сложности.

Да, следить за всем этим крайне интересно. Уже сейчас AlphaFold дает ученым огромные преимущества, а скорость развития возможностей предсказания и самого наполнения баз уже предсказанными (и часто уже проверенными экспериментально) моделями ужасающе-вдохновляющая. Без сомнения после новости прошлой пятницы о том, что все известное уже покрыто моделями, прогресс в медицине попрет еще более раскочегаренным локомотивом.

Но все-таки, все-таки, не стоит забывать, что AlphaFold — не серебряная пуля. И не стоит уходить на пенсию, полагая, что самая сложная задача биологии уже решена.



[1] ‘New era in digital biology’: AI reveals structures of nearly all known proteins
Advance from DeepMind’s AlphaFold software could revolutionize biology and medicine
29 JUL 202211:25 AMBYJOHN TRAVIS https://www.science.org/content/article/new-era-digital-biology-ai-reveals-structures-nearly-all-known-proteins
[2] What's next for AlphaFold and the AI protein-folding revolution
DeepMind software that can predict the 3D shape of proteins is already changing biology.
Ewen Callaway https://www.nature.com/articles/d41586-022-00997-5

Лею завтра возвращают. Я хочу материться и плакать одновременно.

Мы забрали Лею!
Сейчас она в безопасности в привычном ей месте, в семье Лики. Это самая знакомая и привычная ей среда. Приходит в себя. А я прийти в себя все ещё не могу. Потому что, ребята, это полный пиздец.

Малышка, когда они вытащили ее из машины, была будто дезориентирована, почему так непонятно. Первое время она не реагировала ни на новое имя от «хозяина», ни на свое старое. На секунду будто узнала меня и снова в панике начала метаться по сторонам. Для сравнения: я отдавала полностью социализированную собаку, которую можно было отпускать без поводка, потому что она идеально бежала ко мне или к Лике. Собаку приученную не просто ездить на машине, а спокойно переносить загородную поездку по серпантинам в жару.

Мы схватили ее с Сашей и просто скорее увели оттуда. Отходить она стала уже возле дома Лики и окончательно на привычной ей территории.

Мы отдавали с ней небольшой запас еды, несколько ее игрушек и вещей, и паспорт. Из всего нам вернули (я ещё про это напомнила) только паспорт и запасной ошейник. Остальное «потеряли», а корм «я высыпал ей все, она ела сколько хотела»🤯 Хорошо, что я подстраховалась и купила корма сегодня.

Но дальше самый $€%#£ц. Она отошла и начала играть с сыном Лики. И тут я заметила ее живот… Он красный и весь в припухлостях. Стали рассматривать — это или сплошь укусы кого-то (а ведь в среду он мне жаловался, что собака чешется и я вместе с нашим ветом подбирала ему рекомендации средств обработки. Но он все отверг и решил идти к своему врачу), или аллергическая реакция и сильная. Тогда или ее кормили не тем, что я дала и что наказала, или дали чего-то запрещённого помимо.

Сейчас у нас собака в стрессе, плановая вакцинация пропущена (я наверстаю в начале недели, как только она придёт в себя), хотя он обещал это сделать на этой неделе. Привёз ее вообще «не тот» человек, что забирал. Тому, какой привёз ее сегодня, я в жизни бы не отдала собаку. И ведь всю неделю мне слали милые фото собаки с детьми!! Постоянно рассказывали как она и что.

У меня сейчас безумное разочарование и злость на себя. И злость на таких вот «мужчин». И вина перед малышкой, что отдала ее такому.

Завтра Лее (по документам, мы ведь выбрали дату рождения примерно, как могли прикинуть вместе с врачами) исполняется 3 месяца. Ее шансы на семью становятся меньше с каждым прошедшим днём. И у неё отняли целую неделю.

И ещё: мы ожидали по динамике увидеть собаку почти размером с Булку. Но она ровно такая, как мы ее отдали… Как это вообще?! У нас каждое утро просыпалась собака на почти килограмм больше, чем была вечером.

Говорю себе и ей, что все будет хорошо. А сама не верю в свои слова.

P.s.: в доме для Люка я настолько уверена ведь не была. Но он уже месяц там и регулярно шлёт мне видео счастливой здоровой собаки. Только плановую вакцинацию пока все двигаем из-за работы хозяина.

А вот тут самое свежее видео от счастливого деревенского балбеса Люка💚