Жителям и гостям Питера. Если вдруг вы не знаете, чем завтра заняться, рекомендую выбраться на Загородный проспект в Военно-медицинский музей. Там будет два интереснейших мероприятия в исполнении Александра Поволоцкого, реконструктора, который про историю военно-полевой хирургии знает больше некоторых военно-полевых хирургов. В 12:00 авторская экскурсия, в 16:00 - лекция "От карболки до пенициллина". Настоятельно рекомендую.

А теперь немного серьезных тренажеров из симцентра РязГМУ. Этот для рентгенэндоваскулярной хирургии. Тромбы ловить по сосудам.

Отрабатываем трансуретральный доступ

Эндоскопия - ФГДС, колоноскопия, бронхоскопия. В общем, да, как и в симцентре КФУ постоянно ловил себя на мысли, что хочется вернуться в курсантские времена и учится вот на этом всём

Мышиным женщинам выключили ген, предотвратив тем самым болезнь Альцгеймера

В структуре пациентов с болезнью Альцгеймера в когорте 65+ наблюдается выраженный гендерный перекос: примерно 2/3 женщин и 1/3 мужчин. Не исключено, что это связано с геном USP11, который присутствует только в Х-хромосоме, считают учёные, чья работа опубликована в журнале Cell.

Авторы сосредоточились не на привычном бета-амилоиде, а на второй молекуле, которая играет ничуть не меньшую роль в патогенезе болезни Альцгеймера - тау-белке. Когда его мало - это плохо, когда много - тем более. Более того, тау-белок считается и более перспективным в смысле ранней диагностики болезни Альцгеймера. В общем, интерес к нему вполне закономерен.

Итак, в чём проблема? В нарушении утилизации белков в клетке, считают авторы. Важную роль в этом играет регуляторный белок убиквитин. Это своеобразная «чёрная метка» для дефектных белков. Помеченные убиквитином молекулы разбираются на аминокислоты в протеасоме, своеобразном клеточном «шредере».

Ген USP11 содержит инструкцию по сборке фермента, удаляющего убиквитиновую метку с белков - для поддержания баланса. Однако если этого фермента слишком много, то и слишком много тау-белка не получает свою «чёрную метку», накапливается в клетке и приводит в итоге к нейродегенерации.

Поскольку у женщин - что человеческих, что мышиных, USP11 присутствует только на Х-хромосомах, логично, что уровень того самого фермента у них существенно выше, чем у мужчин. Более высокий уровень фермента насчитали у женщин (человеческих и мышиных) и авторы. Отсюда более высокий риск развития болезни Альцгеймера. При этом большая уязвимость женщин к высоким концентрациям тау-белка показана во множестве исследований. Интересно, что гендерные различия есть только до начала деменции, затем уровень фермента высок независимо от пола.

А что произойдёт, если выключить USP11 - задались вопросом авторы. Попробовали на мышах. Получилось в целом неплохо: самки выглядели нормально, прекрасно размножались, в мозгу признаков нейродегенерации не отмечалось. Теперь исследователи предлагают подробно изучить функции USP11 в человеческом организме, после чего разработать таргетную терапию - не обязательно для полного выключения USP11, не исключено, что хватит и снижения экспрессии этого гена, если он не участвует в реализации каких-то других критически важных функций клетки.

Учитывая ряд громких провалов на пути разработки препаратов, препятствующих накоплению бета-амилоида, тау-белок как мишень может оказаться более перспективным, в том числе и с учётом новых данных по USP11.

Больные суставы как метеостанция

К вопросу о том, какие темы поднимаются в научных исследованиях. В том числе они берутся и из народных примет, поверий и легенд. То есть не просто так они отбрасываются, а всё-таки после проверки - мало ли там есть рациональное зерно.

Так, в 2017 году в рождественском выпуске Британского медицинского журнала (через месяц буду делать очередной обзор этой традиции BMJ) были опубликованы результаты исследования американских авторов, которые взялись проверить предсказательную силу болей в суставах и спине. Если коротко, то даже Гидрометцентр точнее, хотя поправку на рождественскость выпуска делать всё-таки нужно, туда собирают специфические работы.

Для изучения собрали данные о 1552842 взрослых в возрасте ≥65 лет, которые дали в общем 11673392 посещения терапевтов в 2008-2012 годах. Все эти люди были застрахованы в системе Medicare, так что отследить их было несложно. Полученные данные наложили на ретроспективные сведения об осадках, полученных от метеослужбы.

Отобрали пациентов с ревматоидным артритом, остеоартритом, спондилёзом, заболеваниями межпозвонковых дисков и другими неревматоидными поражениями суставов. Сравнивалась обращаемость в обычные и дождливые дни с поправками на характеристики пациентов, фоновые хронические заболевания, а также географические факторы. В итоге удалось отследить частоту амбулаторных обращений, связанных с болью в суставах или спине, в дождливые дни по сравнению с обычными днями в одном и том же районе.

Разница оказалась статистически значимой, но в другую сторону. В дождливые дни за помощью обращались меньше. Разница при нескорректированном анализе оказалась 6,23% в дождливые против 6,42% в дни без дождей (P<0,001), при скорректированном - 6,35% против 6,39% (P<0,05). Впрочем, клинического значения такая разница не имеет. Статистически значимой связи между долей заявлений о болях в суставах или спине и количеством дождливых дней в неделю амбулаторного обращения выявлено не было. Среди подгруппы больных ревматоидным артритом связи с дождём вообще не обнаружено.

Так что не на ровном месте медицина отказывается от «тысячелетиями проверенных методов» и не из вредности игнорит народные приметы, поверья и легенды.

13-й провал препаратов против болезни Альцгеймера за 10 лет

Компания Roche сообщила о том, что их моноклональное антитело гантенерумаб ожидаемо провалилось в клинических исследованиях. Почему ожидаемо? Потому что оно уже неоднократно проваливалось - и соло, и в комбинации. Эту стюардессу компания последний раз выкопала в 2017-м и запустила еще два КИ III фазы с закономерным исходом. Почему Roche по-прежнему зубами держится за бета-амилоид - неясно, но кризис в разработке препаратов против болезни Альцгеймера налицо. Это уже 13-й провал за 10 лет, причём и при выборе других потенциальных мишеней.

Вот предыдущие 12:

💊 2022 - Roche, кренезумаб, разница между экспериментальной и плацебо-группой оказалась статистически незначимой
💊 2021 - Biogen, госуранемаб, не достиг целей КИ
💊 2020 - Roche и AC Immune, семоринемаб, не смог замедлить когнитивное снижение у участников КИ
💊 2020 - Roche и Eli Lilly, гантенерумаб и соланезумаб, комбинация не смогла замедлить когнитивное снижение у участников КИ
💊 2019 - Neurotrope (ныне Synaptogenix), бриостатин-1, у участников КИ II фазы не была обнаружена статистически значимая разница в показателях в течение 13 недель исследования
💊 2019 - Biogen и Eisai, эленбецестат, независимый комитет порекомендовал прекратить два КИ из-за полученных промежуточных результатов
💊 2019 - Novartis, Amgen и Banner Alzheimer's Institute, CNP520, два КИ прекращены из-за ухудшения показателей у участников экспериментальной группы
💊 2018 - Merck, верубецестат, тупо не сработал у пациентов ни с одним из вариантов течения Альцгеймера
💊 2018 - AstraZeneca и Eli Lilly, ланабецестат, независимый комитет порекомендовал остановить два КИ III фазы из-за полученных промежуточных результатов
💊 2018 - Johnson & Johnson, атабецестат, дальнейшая разработка прекращена после зафиксированного «рывка в космос» печеночных трансфераз у участников КИ II фазы
💊 2016 - Eli Lilly, соланезумаб, в КИ III фазы не зафиксировано статистически значимого различия между группой плацебо и экспериментальной группой
💊 2012 - Pfizer и Johnson & Johnson, бапинеузумаб, не сработал в КИ II фазы

И это я ещё адуканумаб биогеновский не посчитал, хотя его и зарегистрировали в итоге.

Что интересно, не все провалившиеся препараты были нацелены на бета-амилоид. В качестве мишени избирался и тау-белок, и бета-секретаза, но результат всегда один и тот же. Видимо, всё-таки, копают куда-то не в ту сторону. А в какую надо - пока неясно. Вот такая вот зараза этот Альцгеймер.