Очередное исследование в Nature Medicine показывало, что даже небольшой уровень повседневной физической активности связан с более медленным формированием патологических изменений в мозге, характерных для болезни Альцгеймера.
Авторы исследования наблюдали почти 300 участников в возрасте 50–90 лет. Сначала участникам провели ПЭТ-сканы, чтобы оценить уровень амилоида-бета, а затем в течение нескольких лет повторяли когнитивные тесты и обследования на тау-белок. Оба этих белка считаются основными маркерами болезни Альцгеймера (но уже не основной причиной), поскольку их накопление влияет на работу нейронов.
У людей с низкой двигательной активностью, менее 3 тысяч шагов в день, когнитивное снижение и накопление тау прогрессировали быстрее.
3–5 тысяч шагов в день давали отсрочку когнитивного снижения примерно на три года. 5–7,5 тысячи шагов в день — на семь лет.
Исследователи отмечают, что
даже умеренная активность поддерживает метаболическую стабильность нейрональных сетей при повышенных уровнях амилоида-бета. Это особенно важно для людей с ранними биомаркерами риска.
Авторы исследования наблюдали почти 300 участников в возрасте 50–90 лет. Сначала участникам провели ПЭТ-сканы, чтобы оценить уровень амилоида-бета, а затем в течение нескольких лет повторяли когнитивные тесты и обследования на тау-белок. Оба этих белка считаются основными маркерами болезни Альцгеймера (но уже не основной причиной), поскольку их накопление влияет на работу нейронов.
У людей с низкой двигательной активностью, менее 3 тысяч шагов в день, когнитивное снижение и накопление тау прогрессировали быстрее.
3–5 тысяч шагов в день давали отсрочку когнитивного снижения примерно на три года. 5–7,5 тысячи шагов в день — на семь лет.
Исследователи отмечают, что
даже умеренная активность поддерживает метаболическую стабильность нейрональных сетей при повышенных уровнях амилоида-бета. Это особенно важно для людей с ранними биомаркерами риска.
Nature
Physical activity as a modifiable risk factor in preclinical Alzheimer’s disease
Nature Medicine - In cognitively normal older adults at risk for Alzheimer’s dementia, physical inactivity was associated with faster tau protein buildup and cognitive decline.
👍2🔥2❤1
Forwarded from EvgBiotch 🧬
Продолжим обсуждение геномного редактирования, углубившись в нашумевший случай 2018 года, когда в Китае впервые родились дети из генетически модифицированных эмбрионов. Эксперимент, проведенный ученым Хэ Цзянкуем, не только привел к его уголовному преследованию, но и спровоцировал глобальную дискуссию об этических и научных границах.
🎯 Хэ Цзянкуй нацелился на ген CCR5, который кодирует ко-рецептор на поверхности иммунных клеток. Примерно 10% населения планеты обладают естественной мутацией — делеция (или, отсутствие) 32 пар оснований (CCR5-Δ32). Эта мутация приводит к тому, что рецептор не экспортируется на клеточную мембрану. Поскольку ВИЧ использует CCR5 как «входные ворота», люди с данной мутацией обладают устойчивостью к вирусу. Задачей эксперимента было воспроизвести эту мутацию у эмбрионов от ВИЧ-положительных отцов, чтобы наделить детей врожденной резистентностью к ВИЧ.
Однако результаты редактирования оказались далеки от ожидаемых. Основными проблемами по-прежнему являются:
Низкая точность редактирования. Вместо запланированной делеции 32 п.н. система CRISPR/Cas9 вызвала непредсказуемые изменения (вставки и делеции).
👧 У одной из девочек, Лулу, в одном аллеле произошла делеция 15 пар нуклеотидов, в то время как второй аллель остался интактным. Такая гетерозиготность потенциально сохраняет восприимчивость к ВИЧ.
🧒 У второй девочки, Наны, редактирование затронуло оба аллеля, но ни одна из мутаций (делеция в одном и вставка в другом) не была точной копией CCR5-Δ32. Функциональные последствия этих новых мутаций для белка и организма в целом не изучались.
Мозаицизм. Редактирование было проведено не на стадии одноклеточной зиготы, а на более поздней стадии, когда эмбрион уже начал деление. В результате, Нана, вероятно, является генетическим мозаиком: часть ее клеток несет редактированные версии гена, а часть — исходные. Это делает клинический результат непредсказуемым и очень сомнительным.
⚡️Случай Хэ Цзянкуя служит критически важным случаем для анализа рисков и разработки регуляторных норм в области редактирования зародышевой линии.
Ученый продолжает заниматься научными исследованиями после выхода из тюрьмы, получает множество предложений о работе со всех уголков мира
Минутка конспирологии
Хэ недавно сообщал, что "некий стартап из США" предложил ученому 1 миллион долларов за руководство лабораторией. Они?
🎯 Хэ Цзянкуй нацелился на ген CCR5, который кодирует ко-рецептор на поверхности иммунных клеток. Примерно 10% населения планеты обладают естественной мутацией — делеция (или, отсутствие) 32 пар оснований (CCR5-Δ32). Эта мутация приводит к тому, что рецептор не экспортируется на клеточную мембрану. Поскольку ВИЧ использует CCR5 как «входные ворота», люди с данной мутацией обладают устойчивостью к вирусу. Задачей эксперимента было воспроизвести эту мутацию у эмбрионов от ВИЧ-положительных отцов, чтобы наделить детей врожденной резистентностью к ВИЧ.
Однако результаты редактирования оказались далеки от ожидаемых. Основными проблемами по-прежнему являются:
Низкая точность редактирования. Вместо запланированной делеции 32 п.н. система CRISPR/Cas9 вызвала непредсказуемые изменения (вставки и делеции).
👧 У одной из девочек, Лулу, в одном аллеле произошла делеция 15 пар нуклеотидов, в то время как второй аллель остался интактным. Такая гетерозиготность потенциально сохраняет восприимчивость к ВИЧ.
🧒 У второй девочки, Наны, редактирование затронуло оба аллеля, но ни одна из мутаций (делеция в одном и вставка в другом) не была точной копией CCR5-Δ32. Функциональные последствия этих новых мутаций для белка и организма в целом не изучались.
Мозаицизм. Редактирование было проведено не на стадии одноклеточной зиготы, а на более поздней стадии, когда эмбрион уже начал деление. В результате, Нана, вероятно, является генетическим мозаиком: часть ее клеток несет редактированные версии гена, а часть — исходные. Это делает клинический результат непредсказуемым и очень сомнительным.
⚡️Случай Хэ Цзянкуя служит критически важным случаем для анализа рисков и разработки регуляторных норм в области редактирования зародышевой линии.
Ученый продолжает заниматься научными исследованиями после выхода из тюрьмы, получает множество предложений о работе со всех уголков мира
Минутка конспирологии
Хэ недавно сообщал, что "некий стартап из США" предложил ученому 1 миллион долларов за руководство лабораторией. Они?
👍2🔥2🤔2❤1
Forwarded from CoLab.ws
Google Scholar не так часто выпускает новые обновления, и мы удивились, увидев новую вкладку "Лаборатория".
Теперь можно задавать не ключевые слова, а полноценные вопросы — например: Has anyone used single molecule footprinting to examine transcription factor binding in human cells?
Алгоритм анализирует вопрос, ищет по всему корпусу Scholar, а затем:
— выдает статьи, которые отвечают на поставленный вопрос
— кратко объясняет, какой вклад каждая статья вносит
Ограничения:
— работает только на английском
— появилась пока не у всех пользователей, доступ открывают постепенно
Что нам кажется самым интересным:
— У большинства GPT-based решений часто есть доступ только к Open Access
👉🏻Попробовать или записаться в лист ожидания можно по ссылке: https://scholar.google.ru/scholar_labs/search
Please open Telegram to view this post
VIEW IN TELEGRAM
Forwarded from Around Science (реинкарнация «Гранита науки» на «Эхе Москвы»
Новая стратегия редактирования генов может привести к разработке универсального метода лечения редких заболеваний
Группа исследователей из Института Брода (Broad Institute) под руководством пионера в области редактирования генома Дэвида Лю (David Liu) разработала и опубликовала в Nature новую стратегию редактирования генома, которая которая в конечном итоге может быть стандартизирована для многих различных редких заболеваний, вместо персонализированного редактирования для каждого из них. Новая технология, получившая название PERT (prime editing-mediated readthrough of premature termination codons, прочтение преждевременных терминирующих кодонов с помощью редактирования праймеров), предполагает использования всего одного редактирующего агента для лечения множества пациентов с разными редкими заболеваниями. В ее основе прайм-редактирование — универсальная и точная система редактирования ДНК, разработанная лабораторией Лю в 2019 году, которая позволяет устранять мутацию, вызывающую около трети редких заболеваний. Речь идет о так называемых «бессмысленных мутациях», преждевременных стоп-сигналах в последовательности, кодирующей белок - как если бы предложение прерывалось точкой в середине - из-за которых белки получаются усеченными. Усеченные белки не функциональны. Из 200 000 болезнетворных мутаций, задокументированных в базе данных ClinVar, 24% являются бессмысленными мутациями.
Лю с коллегами создали особую молекулу транспортной РНК, которая заставлял клетки, по сути, игнорировать неправильно расположенный стоп-сигнал и синтезировать полноразмерный белок. В процессе синтеза белка в клетке образуются транспортные, или тРНК, которые, считывая последовательность мРНК, собирают соответствующие аминокислотные блоки в цепочку, которая становится конечным белком. Специальная трехбуквенная последовательность мРНК, которую считывает тРНК — UAA, UAG или UGA — отмечает конец инструкции по сборке белка. Этот стоп-сигнал распознает специальная - супрессорная - тРНК, которая может вставлять в позицию стоп-кодона аминокислоту, позволяя таким образом клетке считывать то место гена, где она должна была бы остановиться, и синтезировать полноценный белок. Протестировав десятки тысяч вариантов тРНК, авторы создали новую, высокоэффективную супрессорную тРНК, оптимизировали систему редактирования праймов для установки этой тРНК непосредственно в геномы клеток и успешно протестировали свое изобретение на клеточных моделях редких заболеваний - болезни Баттена, болезни Тея-Сакса и болезни Ниманна-Пика типа C1 у человека, а также на мышиной модели синдрома Херлера.
https://www.nytimes.com/2025/11/19/health/gene-editing-rare-diseases.html
Группа исследователей из Института Брода (Broad Institute) под руководством пионера в области редактирования генома Дэвида Лю (David Liu) разработала и опубликовала в Nature новую стратегию редактирования генома, которая которая в конечном итоге может быть стандартизирована для многих различных редких заболеваний, вместо персонализированного редактирования для каждого из них. Новая технология, получившая название PERT (prime editing-mediated readthrough of premature termination codons, прочтение преждевременных терминирующих кодонов с помощью редактирования праймеров), предполагает использования всего одного редактирующего агента для лечения множества пациентов с разными редкими заболеваниями. В ее основе прайм-редактирование — универсальная и точная система редактирования ДНК, разработанная лабораторией Лю в 2019 году, которая позволяет устранять мутацию, вызывающую около трети редких заболеваний. Речь идет о так называемых «бессмысленных мутациях», преждевременных стоп-сигналах в последовательности, кодирующей белок - как если бы предложение прерывалось точкой в середине - из-за которых белки получаются усеченными. Усеченные белки не функциональны. Из 200 000 болезнетворных мутаций, задокументированных в базе данных ClinVar, 24% являются бессмысленными мутациями.
Лю с коллегами создали особую молекулу транспортной РНК, которая заставлял клетки, по сути, игнорировать неправильно расположенный стоп-сигнал и синтезировать полноразмерный белок. В процессе синтеза белка в клетке образуются транспортные, или тРНК, которые, считывая последовательность мРНК, собирают соответствующие аминокислотные блоки в цепочку, которая становится конечным белком. Специальная трехбуквенная последовательность мРНК, которую считывает тРНК — UAA, UAG или UGA — отмечает конец инструкции по сборке белка. Этот стоп-сигнал распознает специальная - супрессорная - тРНК, которая может вставлять в позицию стоп-кодона аминокислоту, позволяя таким образом клетке считывать то место гена, где она должна была бы остановиться, и синтезировать полноценный белок. Протестировав десятки тысяч вариантов тРНК, авторы создали новую, высокоэффективную супрессорную тРНК, оптимизировали систему редактирования праймов для установки этой тРНК непосредственно в геномы клеток и успешно протестировали свое изобретение на клеточных моделях редких заболеваний - болезни Баттена, болезни Тея-Сакса и болезни Ниманна-Пика типа C1 у человека, а также на мышиной модели синдрома Херлера.
https://www.nytimes.com/2025/11/19/health/gene-editing-rare-diseases.html
NY Times
New Gene-Editing Strategy Could Help Development of Treatments for Rare Diseases
Instead of requiring personalized gene edits for each patient, the new approach could create a standardized method to use for many diseases.
Around Science (реинкарнация «Гранита науки» на «Эхе Москвы»
Новая стратегия редактирования генов может привести к разработке универсального метода лечения редких заболеваний Группа исследователей из Института Брода (Broad Institute) под руководством пионера в области редактирования генома Дэвида Лю (David Liu) разработала…
☝️Хотел вчера скинуть обзор на эту крутую статью, но меня опередили.
🔥2❤1👍1
Группа израильских учёных опубликовала исследование, в котором показали, что специализированные Т-лимфоциты типа CD4, экспрессирующие транскрипционный фактор Eomesodermin (Eomes), играют важную роль в регуляции старения и обеспечении долголетия организма. Эти клетки помогают организму справляться с накапливающимися с возрастом повреждёнными ("старческими") клетками, известными как сенесцентные клетки, которые вызывают хроническое воспаление и приводят к различным заболеваниям.
Обнаруженное ими подмножество Т-лимфоцитов CD4-Eomes становится активным, когда организм сталкивается с повышенным количеством старых клеток. Сигнальные молекулы, выделяемые этими клетками, запускают процесс трансформации обычных Т-хелперных клеток CD4 в специализированные CD4-Eomes клетки. Последние выделяют вещества, направленные на уничтожение поврежденных клеток, снижая воспалительные процессы и поддерживая нормальное функционирование органов.
По мнению авторов исследования, их работа показала важное значение этих клеток для сохранения молодости и здоровья, а полученные результаты представляют значительный вклад в изучение механизмов старения и предлагают новые подходы к лечению возраст-зависимых заболеваний.
Обнаруженное ими подмножество Т-лимфоцитов CD4-Eomes становится активным, когда организм сталкивается с повышенным количеством старых клеток. Сигнальные молекулы, выделяемые этими клетками, запускают процесс трансформации обычных Т-хелперных клеток CD4 в специализированные CD4-Eomes клетки. Последние выделяют вещества, направленные на уничтожение поврежденных клеток, снижая воспалительные процессы и поддерживая нормальное функционирование органов.
По мнению авторов исследования, их работа показала важное значение этих клеток для сохранения молодости и здоровья, а полученные результаты представляют значительный вклад в изучение механизмов старения и предлагают новые подходы к лечению возраст-зависимых заболеваний.
Nature
CD4 T cells acquire Eomesodermin to modulate cellular senescence and aging
Nature Aging - Elyahu and colleagues describe the reciprocal interplay between senescent cells (SCs) and a helper T cell population that accumulates during aging. They show that selective depletion...
👍3
Forwarded from LanceBio Ventures
Искусственный интеллект в разработке лекарств — решение всех проблем или пустой хайп?
Недавно СЕО компании Moderna объявил в интервью, что AI через 3-5 лет поможет проникнуть в тайны большинства болезней, а это позволит их лечить. Оставим такие смелые прогнозы на его совести. Лучше обратимся к настоящему: насколько AI сейчас помогает разрабатывать лекарства? Совершил ли он революцию?
AI — несомненно, очень полезный инструмент: он уже с успехом используется для поиска мишеней, создания новых молекулярных структур, а затем — в клинических исследованиях для идентификации пациентов, сбора клинической информации. AlphaFold вообще произвел фурор, предсказав структуры 200 миллионов белков (при том, что в базе реальных структур их около 200 000)! Компания Nvidia заявляет о своих планах доминировать в этой области, предоставляя вычислительные мощности всем готовым платить.
Однако насколько AI способен повысить вероятность успеха разработки лекарств (которая, напомню, составляет менее 10% для лекарства, вошедшего в клинику)? Насколько с помощью AI удастся найти новые классы лекарств? Понять патогенез болезней? Пока успехи довольно скромные. AlphaFold галлюцинирует и не может заменить экспериментальные данные. В области доклинической и тем более клинической разработки и подавно: еще очень долго главным критерием при одобрении лекарства будет успех клинического исследования, и короткого пути тут нет. Многие надеялись, что вероятность успеха удастся повысить до 30-50%. Более реалистичная оценка для ближайшего будущего — процентов на 3-5%, и это уже будет очень хорошо. Правда, чтобы доказать даже такой результат, нужны десятки кейсов одобренных лекарств, созданных с помощью AI. Пока что и до этого далеко: ничего кроме клинических провалов и остановленных программ, такие лекарства не показали. В итоге акции публичных битоех-AI-компании переживают не лучшие времена (см. рисунок в комменте).
В чем причина? Для обучения AI нужны качественные данные. Там, где их много, успех есть: это моделирование молекул, генетика, тексты, телеметрия. В области патофизиологии и фармакологии данных так мало, и они такие «грязные», что сначала требуется много усилий по их сбору. СЕО компании insitro Дафне Коллер хорошо объясняет, что те системы, над которыми мы можем свободно экспериментировать (клетки, животные) должны дать нам информацию о системах, с которыми возможности эксперимента очень ограниченны (пациенты). Ключевой барьер — наличие данных о корреляции двух областей, и пока мощность датасетов измеряется тысячами, AI не может дать большой прибавки. Можно сколько угодно ускорять поиск молекул или оптимизацию антител — это даст прибавку в те самые несколько процентов, но не более.
Возвращаясь к прогнозу Стефана Банселя: мы все были бы счастливы, если он сбудется, но, как говорит та же Коллер, не стоит кормить публику завышенными обещаниями: когда они не выполняются, это наносит вред всей области (как произошло, например, с longevity).
Недавно СЕО компании Moderna объявил в интервью, что AI через 3-5 лет поможет проникнуть в тайны большинства болезней, а это позволит их лечить. Оставим такие смелые прогнозы на его совести. Лучше обратимся к настоящему: насколько AI сейчас помогает разрабатывать лекарства? Совершил ли он революцию?
AI — несомненно, очень полезный инструмент: он уже с успехом используется для поиска мишеней, создания новых молекулярных структур, а затем — в клинических исследованиях для идентификации пациентов, сбора клинической информации. AlphaFold вообще произвел фурор, предсказав структуры 200 миллионов белков (при том, что в базе реальных структур их около 200 000)! Компания Nvidia заявляет о своих планах доминировать в этой области, предоставляя вычислительные мощности всем готовым платить.
Однако насколько AI способен повысить вероятность успеха разработки лекарств (которая, напомню, составляет менее 10% для лекарства, вошедшего в клинику)? Насколько с помощью AI удастся найти новые классы лекарств? Понять патогенез болезней? Пока успехи довольно скромные. AlphaFold галлюцинирует и не может заменить экспериментальные данные. В области доклинической и тем более клинической разработки и подавно: еще очень долго главным критерием при одобрении лекарства будет успех клинического исследования, и короткого пути тут нет. Многие надеялись, что вероятность успеха удастся повысить до 30-50%. Более реалистичная оценка для ближайшего будущего — процентов на 3-5%, и это уже будет очень хорошо. Правда, чтобы доказать даже такой результат, нужны десятки кейсов одобренных лекарств, созданных с помощью AI. Пока что и до этого далеко: ничего кроме клинических провалов и остановленных программ, такие лекарства не показали. В итоге акции публичных битоех-AI-компании переживают не лучшие времена (см. рисунок в комменте).
В чем причина? Для обучения AI нужны качественные данные. Там, где их много, успех есть: это моделирование молекул, генетика, тексты, телеметрия. В области патофизиологии и фармакологии данных так мало, и они такие «грязные», что сначала требуется много усилий по их сбору. СЕО компании insitro Дафне Коллер хорошо объясняет, что те системы, над которыми мы можем свободно экспериментировать (клетки, животные) должны дать нам информацию о системах, с которыми возможности эксперимента очень ограниченны (пациенты). Ключевой барьер — наличие данных о корреляции двух областей, и пока мощность датасетов измеряется тысячами, AI не может дать большой прибавки. Можно сколько угодно ускорять поиск молекул или оптимизацию антител — это даст прибавку в те самые несколько процентов, но не более.
Возвращаясь к прогнозу Стефана Банселя: мы все были бы счастливы, если он сбудется, но, как говорит та же Коллер, не стоит кормить публику завышенными обещаниями: когда они не выполняются, это наносит вред всей области (как произошло, например, с longevity).
Semafor
Moderna CEO says AI will help scientists understand ‘most diseases’ in 3 to 5 years
AI development could lead to huge advances in the scientific understanding of diseases, Moderna’s CEO Stéphane Bancel said at Semafor’s World Economy Summit.
🔥1
Forwarded from Зоопарк из слоновой кости
#зоопарк_одобряет #дорогая_редакция
Злокачественная мезотелиома плевры - редкая и агрессивная форма рака, которая в первую очередь поражает плевру – серозную оболочку легких. Это онкозаболевание печально известно своим неблагоприятным прогнозом - попросту говоря, оно часто убивает. Несмотря на все новые методы лечения, показатели выживаемости пациентов остаются менее 5%. Одна из интересных перспективных стратегий, над которой сейчас работают - насыщение раковых клеток оксидом азота (NO).
Российские химики из ИОХ #РАН @ziocras совместно с коллегами из ИОНХ РАН @chemrussia (Москва) и ИНХ СО РАН (Новосибирск), а также из Городского Университета Гонконга, разработали удобный и малостадийный метод синтеза новых гетероциклических структур на основе комбинации нескольких оксадиазольных фрагментов. Такие вещества показали высокий уровень высвобождения оксида азота NO – универсального регулятора клеточного метаболизма, а также проявляли высокую селективность в отношении гибели раковых клеток мезотелиомы плевры. Под спойлером - некоторые профессиональные детали:
Механистические исследования показали, что противораковые эффекты были, по крайней мере, частично опосредованы выделением оксида азота, приводящим к повреждению митохондрий посредством деполяризации мембраны. Однако отсутствие прямой корреляции между высвобождением NO и индукцией апоптоза или некроза предполагает участие дополнительных, NO-независимых путей клеточной гибели.
Результаты опубликованы в Pharmaceutics (IF=5.5)
https://www.mdpi.com/1999-4923/17/11/1494
Злокачественная мезотелиома плевры - редкая и агрессивная форма рака, которая в первую очередь поражает плевру – серозную оболочку легких. Это онкозаболевание печально известно своим неблагоприятным прогнозом - попросту говоря, оно часто убивает. Несмотря на все новые методы лечения, показатели выживаемости пациентов остаются менее 5%. Одна из интересных перспективных стратегий, над которой сейчас работают - насыщение раковых клеток оксидом азота (NO).
Российские химики из ИОХ #РАН @ziocras совместно с коллегами из ИОНХ РАН @chemrussia (Москва) и ИНХ СО РАН (Новосибирск), а также из Городского Университета Гонконга, разработали удобный и малостадийный метод синтеза новых гетероциклических структур на основе комбинации нескольких оксадиазольных фрагментов. Такие вещества показали высокий уровень высвобождения оксида азота NO – универсального регулятора клеточного метаболизма, а также проявляли высокую селективность в отношении гибели раковых клеток мезотелиомы плевры. Под спойлером - некоторые профессиональные детали:
Результаты опубликованы в Pharmaceutics (IF=5.5)
https://www.mdpi.com/1999-4923/17/11/1494
MDPI
Bis-Oxadiazole Assemblies as NO-Releasing Anticancer Agents | MDPI
Background: Malignant pleural mesothelioma (MPM) is an aggressive, asbestos-associated cancer characterized by dysregulated nitric oxide (NO) signaling and increased NO levels that facilitate tumor progression.
👍3
Не совсем моя область интересов, но не смог пройти мимо этой довольно любопытной работы. Группа китайских исследователей из Пекинского университета опубликовала статью, в которой описали разработанную ими программу на основе искусственного интеллекта AI-Newton, предназначенную для автономного открытия физических законов.
Программе были заданы лишь базовые наблюдаемые величины вроде координат и времени. По словам исследователей программа самостоятельна сформулировать физические понятия, такие как масса, энергия и сила, а затем через правдоподобные рассуждения вывести основные законы Ньютона, сохранения энергии и др..
Очень интересно потенциальное применение подобной платформы в биоорганической химии и молекулярной биологии, например, для выявления скрытых количественных закономерностей в кинетике ферментативных реакций, выявления новых взаимосвязей между структурой и функцией биомолекул, прогнозирования процессов старения и т.п., впрочем, непонятно, как система справится с математикой процессов, включающей стохастичность, нелинейность и сетевые взаимодействия.
Да и сами результаты вызывают пока больше вопросов чем ответов. Есть подозрение, что авторы предоставили тщательно отобранные успешные примеры, умолчав, сколько ошибочных законов система сгенерировала по пути к красивому результату. Ну, и нельзя не заметить, что программа демонстрирует успех лишь в задачах с заранее известными решениями. Однако при решении реальных научных задач, мы часто имеем дело с неверным исходным описанием проблемы, и "решения" может не существовать в принципе.
Программе были заданы лишь базовые наблюдаемые величины вроде координат и времени. По словам исследователей программа самостоятельна сформулировать физические понятия, такие как масса, энергия и сила, а затем через правдоподобные рассуждения вывести основные законы Ньютона, сохранения энергии и др..
Очень интересно потенциальное применение подобной платформы в биоорганической химии и молекулярной биологии, например, для выявления скрытых количественных закономерностей в кинетике ферментативных реакций, выявления новых взаимосвязей между структурой и функцией биомолекул, прогнозирования процессов старения и т.п., впрочем, непонятно, как система справится с математикой процессов, включающей стохастичность, нелинейность и сетевые взаимодействия.
Да и сами результаты вызывают пока больше вопросов чем ответов. Есть подозрение, что авторы предоставили тщательно отобранные успешные примеры, умолчав, сколько ошибочных законов система сгенерировала по пути к красивому результату. Ну, и нельзя не заметить, что программа демонстрирует успех лишь в задачах с заранее известными решениями. Однако при решении реальных научных задач, мы часто имеем дело с неверным исходным описанием проблемы, и "решения" может не существовать в принципе.
Indico of IHEP (Indico)
AI-Newton: A Concept-Driven Physical Law Discovery System without Prior Physical Knowledge
Current limitations in human scientific discovery necessitate a new research paradigm. While advances in artificial intelligence (AI) offer a highly promising solution, enabling AI to emulate human-like scientific discovery remains an open challenge. To address…
👍2
Forwarded from Блокнот Жмудя Chat
Заголовок -- кликбейт, но статья ок, конкретно про биологию, медицину, гены:
https://habr.com/ru/articles/969246/
https://habr.com/ru/articles/969246/
Хабр
Почему большинство опубликованных результатов исследований ложны
Когда – август 2005 года. Где – журнал PLOS Medicine. Кем – Джон Иоаннидис, профессор Стэнфордской медицинской школы. Что – эссе под названием «Why Most Published Research Findings Are False». Любой...
Forwarded from Алексей Хохлов
На недавно прошедшей II Научной конференции «Искусственный интеллект (ИИ) в химии и материаловедении» особое внимание было уделено необходимости создания качественных баз данных по химии (см., https://t.iss.one/khokhlovAR/1126), без которых невозможно разработать эффективные инструменты ИИ в этой области.
В данный момент химики пользуются двумя общепринятыми базами: Reaxys и SciFinder. Но оба сервиса являются иностранными, причем доступа к Reaxys в России сейчас нет. С учетом этого, вопрос о разработке отечественного аналога этих баз является актуальным. Хотел бы здесь привлечь внимание к российской платформе OdanChem (https://odanchem.org), которую я упоминал в своем вступительном слове на круглом столе по базам данных в прошедший четверг:
https://disk.yandex.ru/i/4vv-kIwdU0UmFQ
База OdanChem перекрывает часть функционала SciFinder и Reaxys. В частности, там удобно искать ИК и ЯМР спектры органических молекул, а также есть и свои уникальные возможности. В частности, можно автоматически решать обратную спектроскопическую задачу: поиск молекул, соответствующих заданному пользователем спектру, таким образом разгадывая состав смесей. Существенная часть этой системы находится в открытом доступе.
Разработчики OdanChem сообщили мне, что сегодня на данной платформе была размещена новая версия, в которой стал доступен поиск не только по молекулам, но и по реакциям, что еще больше увеличивает перекрытие функционала с SciFinder и Reaxys. Эта функция уже доступна, там все self-explanatory, но скоро появится и подробная инструкция, как ей пользоваться.
Интересно, что платформа была инициативно сделана выходцами из ИНЭОС РАН за собственные средства, и никакого бюджетного финансирования коллеги не получают. Это уже становится традицией – новые полезные для ученых информационные инструменты разрабатывают одни, а бюджетные деньги за научную информацию для российских ученых получают другие (см. также https://t.iss.one/khokhlovAR/1125).
В данный момент химики пользуются двумя общепринятыми базами: Reaxys и SciFinder. Но оба сервиса являются иностранными, причем доступа к Reaxys в России сейчас нет. С учетом этого, вопрос о разработке отечественного аналога этих баз является актуальным. Хотел бы здесь привлечь внимание к российской платформе OdanChem (https://odanchem.org), которую я упоминал в своем вступительном слове на круглом столе по базам данных в прошедший четверг:
https://disk.yandex.ru/i/4vv-kIwdU0UmFQ
База OdanChem перекрывает часть функционала SciFinder и Reaxys. В частности, там удобно искать ИК и ЯМР спектры органических молекул, а также есть и свои уникальные возможности. В частности, можно автоматически решать обратную спектроскопическую задачу: поиск молекул, соответствующих заданному пользователем спектру, таким образом разгадывая состав смесей. Существенная часть этой системы находится в открытом доступе.
Разработчики OdanChem сообщили мне, что сегодня на данной платформе была размещена новая версия, в которой стал доступен поиск не только по молекулам, но и по реакциям, что еще больше увеличивает перекрытие функционала с SciFinder и Reaxys. Эта функция уже доступна, там все self-explanatory, но скоро появится и подробная инструкция, как ей пользоваться.
Интересно, что платформа была инициативно сделана выходцами из ИНЭОС РАН за собственные средства, и никакого бюджетного финансирования коллеги не получают. Это уже становится традицией – новые полезные для ученых информационные инструменты разрабатывают одни, а бюджетные деньги за научную информацию для российских ученых получают другие (см. также https://t.iss.one/khokhlovAR/1125).
Яндекс Диск
OdanChem.pptx
Посмотреть и скачать с Яндекс Диска
Forwarded from Forever and BioMed
Крутая публикация в уважаемом журнале, в рубрике мы все умрём AI заменит учОных
...что может быть лучшим поводом для разговора 🤓
Почему это круто? судите сами:
🔹создана модель, демонстрирующая очень качественное предсказание взаимосвязи белковой последовательности с функцией,
🔹помогает в этом глубокая теоретическая база + мощнейшая матчасть = по-умному модель называется вариационный автоэнкодер функционального поиска в пространстве последовательностей,
🔹как успешные примеры, модель "задизайнила" два фермента = фенилаланингидроксилазу с каталитической активностью в 2.5 раза выше, чем у дикого типа + ангидразу с термостабильностью выше, чем у всех природных вариантов.
...по итогу имеем инструмент дизайна белков с заданными свойствами! статья тут ⬅️
А сейчас состоится сеанс научной (и работающей) магии - но с (некоторым) разоблачением 😎
▪️как модель "угадывает" белок = предсказывает конкретную последовательность, обладающую нужным свойством? начнём с того, что она вообще НЕ знает как устроены белки и как последовательность связана со структурой,
▪️модель обучена на миллионах белков, для которых свойства изучены/аннотированы; на этом этапе = "кодирование", создаётся некая (скрытая и сложная) функция, отражающая взаимозависимость последовательности белка и искомого свойства,
▪️на этапе решения задач, происходит обратное "декодирование" = модель находит точки на пресловутой функции с наилучшими значениями + переводит эти точки в белковые последовательности.
Если схематично:
Представим, что у нас выписаны варианты белка (обозначу их буквами, подразумевая, что каждый вариант это последовательность аминокислот) + для многих мы знаем (экспериментально померяли) активность. У вариантов, для которых активность не знаем, пока оставим "?" Выглядит так:
вариант =====> шкала активности
A =====
B =======
C ???
D ======
E ???
F =
Если подсунуть автоэнкодеру эти данные и дать ему как следует "подумать", он подберёт функцию, отражающую зависимость между последовательностью и активностью. Предсказанные значения функции возникнут на месте ранее не-аннотированных значений:
A =====
B =======
C ---------------- >>> предсказание
D ======
E -------- >>> предсказание
F =
Кстати, вид этой функции в итоге не известен - модель становится "чёрным ящиком". Спрашиваем у неё "где функция имеет оптимум?" и получаем (в данном случае) ответ "в точке C" + соотв. последовательность. Которую можно проверить экспериментально.
В действительности это очень показательный AI-подход, в самом сакральном смысле эпитета "аrtificial":
🔸 модели НЕ "объясняли", что последовательность белка сворачивается в пространственную структуру и выполняет биохимическую функцию... модель находит наиболее устойчивое преобразование из одного представления данных (последовательность) в другое (активность) = у неё нет "человеческого понимания", зато куча данных и мощные вычисления,
🔸ровно это сработало у больших языковых моделей = на грандиозном количестве примеров они отлично "запомнили", какие слоги/слова/предложения сочетаются друг с другом, с какими вероятностями,
🔸такие модели НЕ "понимают" предметную область (будь то язык или биохимия), но тем примечательнее, что для создания новых смыслов достаточно (порою!) хорошей "насмотренности" = большой обучающей выборки.
...именно вариационные автоэнкодеры были в основе многих AI-систем, например Stable Diffusion. Но сейчас среди рассуждающих моделей лидируют так называемые трансформеры. Оказалось, что в случае общения лучше не оптимизировать многомерную функцию, а просто угадывать следующий токен = "сказав А, скажи и Б", за умного сойдёшь. Сугубое ИМХО: VAE должны в итоге победить и в рассуждениях, потому что "пространство смыслов" на самом деле многомерно... но это обсудим как-нибудь отдельно 🥸
Если постнаберёт миллион лайков вызовет большой интерес - позже расскажу, в чём ограничения таких моделей. И почему в некоторых областях БиоМеда они вряд ли совершат прорыв и придумают лекарства от минимумвсего... при всём уважении к их действительно впечатляющей предсказательной силе 🧐
...что может быть лучшим поводом для разговора 🤓
Почему это круто? судите сами:
🔹создана модель, демонстрирующая очень качественное предсказание взаимосвязи белковой последовательности с функцией,
🔹помогает в этом глубокая теоретическая база + мощнейшая матчасть = по-умному модель называется вариационный автоэнкодер функционального поиска в пространстве последовательностей,
🔹как успешные примеры, модель "задизайнила" два фермента = фенилаланингидроксилазу с каталитической активностью в 2.5 раза выше, чем у дикого типа + ангидразу с термостабильностью выше, чем у всех природных вариантов.
...по итогу имеем инструмент дизайна белков с заданными свойствами! статья тут ⬅️
А сейчас состоится сеанс научной (и работающей) магии - но с (некоторым) разоблачением 😎
▪️как модель "угадывает" белок = предсказывает конкретную последовательность, обладающую нужным свойством? начнём с того, что она вообще НЕ знает как устроены белки и как последовательность связана со структурой,
▪️модель обучена на миллионах белков, для которых свойства изучены/аннотированы; на этом этапе = "кодирование", создаётся некая (скрытая и сложная) функция, отражающая взаимозависимость последовательности белка и искомого свойства,
▪️на этапе решения задач, происходит обратное "декодирование" = модель находит точки на пресловутой функции с наилучшими значениями + переводит эти точки в белковые последовательности.
Если схематично:
Представим, что у нас выписаны варианты белка (обозначу их буквами, подразумевая, что каждый вариант это последовательность аминокислот) + для многих мы знаем (экспериментально померяли) активность. У вариантов, для которых активность не знаем, пока оставим "?" Выглядит так:
вариант =====> шкала активности
A =====
B =======
C ???
D ======
E ???
F =
Если подсунуть автоэнкодеру эти данные и дать ему как следует "подумать", он подберёт функцию, отражающую зависимость между последовательностью и активностью. Предсказанные значения функции возникнут на месте ранее не-аннотированных значений:
A =====
B =======
C ---------------- >>> предсказание
D ======
E -------- >>> предсказание
F =
Кстати, вид этой функции в итоге не известен - модель становится "чёрным ящиком". Спрашиваем у неё "где функция имеет оптимум?" и получаем (в данном случае) ответ "в точке C" + соотв. последовательность. Которую можно проверить экспериментально.
В действительности это очень показательный AI-подход, в самом сакральном смысле эпитета "аrtificial":
🔸 модели НЕ "объясняли", что последовательность белка сворачивается в пространственную структуру и выполняет биохимическую функцию... модель находит наиболее устойчивое преобразование из одного представления данных (последовательность) в другое (активность) = у неё нет "человеческого понимания", зато куча данных и мощные вычисления,
🔸ровно это сработало у больших языковых моделей = на грандиозном количестве примеров они отлично "запомнили", какие слоги/слова/предложения сочетаются друг с другом, с какими вероятностями,
🔸такие модели НЕ "понимают" предметную область (будь то язык или биохимия), но тем примечательнее, что для создания новых смыслов достаточно (порою!) хорошей "насмотренности" = большой обучающей выборки.
...именно вариационные автоэнкодеры были в основе многих AI-систем, например Stable Diffusion. Но сейчас среди рассуждающих моделей лидируют так называемые трансформеры. Оказалось, что в случае общения лучше не оптимизировать многомерную функцию, а просто угадывать следующий токен = "сказав А, скажи и Б", за умного сойдёшь. Сугубое ИМХО: VAE должны в итоге победить и в рассуждениях, потому что "пространство смыслов" на самом деле многомерно... но это обсудим как-нибудь отдельно 🥸
Если пост
PNAS
ProT-VAE: Protein Transformer Variational AutoEncoder for functional protein design | PNAS
Deep generative models have demonstrated success in learning the protein sequence
to function relationship and designing synthetic sequences with e...
to function relationship and designing synthetic sequences with e...
💯2
Forever and BioMed
Крутая публикация в уважаемом журнале, в рубрике мы все умрём AI заменит учОных ...что может быть лучшим поводом для разговора 🤓 Почему это круто? судите сами: 🔹создана модель, демонстрирующая очень качественное предсказание взаимосвязи белковой последовательности…
☝️Что-то подобное относительно недавно пытались провернуть физики, обучая ИИ искать связи между физическими величинами и на их основании выводить физические законы. И добились того, что ИИ самостоятельно смог вывести основные законы механики Ньютона. Ещё до появления статьи в PNAS многих биохимиков заинтересовало применение описанного подхода для биохимических исследований. Однако проблема таких экспериментов состоит в том, что программа демонстрирует успех лишь в задачах с заранее известными решениями. Однако при решении реальных научных задач, мы часто имеем дело с неверным исходным описанием проблемы, и "решения" может не существовать в принципе.
💯2
Forwarded from Тру финансы
Оземпик - идеальное решение для современного мира. Простое, быстрое, почти ничего не требующее. Достаточно просто принимать таблетки, расслабиться и получать удовольствие: вес уходит сам по себе. Красота!
Или нет?
Классическим исследованием результатов применения препарата считается "Weight regain and cardiometabolic effects after withdrawal of semaglutide" 2022 года. Да, принимавшая активное вещество группа похудела за 16 месяцев на 17%. Вот только позже вес активно набирался обратно. В среднем, набирали 2/3 от сброшенного всего за год после завершения лечения
Последующие исследования и метаанализ подтвердили выводы и уточнили пару ключевых моментов.
15-20% в итоге за год после прекращения лечения набирали даже больше, чем сбрасывали. Люди не только не попытались возможностью, а ещё и стали больше себе позволять.
Вторая группа более любопытна: 15-20% смогли удержаться и набрать обратно не более 10% от потерянного веса. И исследования говорят, что для этих людей было мало просто смены пищевых привычек и повышение спортивной активности. Факторами успеха стали следующие меры:
🍀серьёзная работа с психологом и получение психотерапевтической помощи - чемпионы проводили серьёзную работу над своими ментальными ловушками и ошибками, которые приводили их к перееданию
🍀снижение уровня стресса и переход в более спокойные условия жизни и работы
🍀стабилизация режима отдыха, восстановления и сна
🍀не просто рост активности, а с увеличением объёма силовых тренировок (бег тут почти не помогал)
🍀не просто уменьшение объёмов питания, а серьёзное повышение нормы потребления белка (если что, современные нормы - даже не 0,8, а 1,5-2 грамма на килограмм веса).
Получается, что простые решения, которые позволяют в моменте устранить для людей и бизнеса головную боль, вполне себе могут быть продуктивны и полезны. Но только в том случае, если за ними идёт серьёзная психологическая проработка, а так же - перевод работы всей системы на более здоровый и адекватный лад.
Или нет?
Классическим исследованием результатов применения препарата считается "Weight regain and cardiometabolic effects after withdrawal of semaglutide" 2022 года. Да, принимавшая активное вещество группа похудела за 16 месяцев на 17%. Вот только позже вес активно набирался обратно. В среднем, набирали 2/3 от сброшенного всего за год после завершения лечения
Последующие исследования и метаанализ подтвердили выводы и уточнили пару ключевых моментов.
15-20% в итоге за год после прекращения лечения набирали даже больше, чем сбрасывали. Люди не только не попытались возможностью, а ещё и стали больше себе позволять.
Вторая группа более любопытна: 15-20% смогли удержаться и набрать обратно не более 10% от потерянного веса. И исследования говорят, что для этих людей было мало просто смены пищевых привычек и повышение спортивной активности. Факторами успеха стали следующие меры:
🍀серьёзная работа с психологом и получение психотерапевтической помощи - чемпионы проводили серьёзную работу над своими ментальными ловушками и ошибками, которые приводили их к перееданию
🍀снижение уровня стресса и переход в более спокойные условия жизни и работы
🍀стабилизация режима отдыха, восстановления и сна
🍀не просто рост активности, а с увеличением объёма силовых тренировок (бег тут почти не помогал)
🍀не просто уменьшение объёмов питания, а серьёзное повышение нормы потребления белка (если что, современные нормы - даже не 0,8, а 1,5-2 грамма на килограмм веса).
Получается, что простые решения, которые позволяют в моменте устранить для людей и бизнеса головную боль, вполне себе могут быть продуктивны и полезны. Но только в том случае, если за ними идёт серьёзная психологическая проработка, а так же - перевод работы всей системы на более здоровый и адекватный лад.
👍2
Forwarded from Solid State Humanity
Улучшение выживания человеческих стволовых клеток в эмбрионах животных
Это важный шаг к технологии, при которой человеческие органы можно будет выращивать внутри животных и использовать для пересадок
Когда исследователи пытаются создать химерный эмбрион - организм, содержащий клетки разных видов - возникает одна фундаментальная проблема. Клетки животных, например мышей, почти всегда "побеждают" человеческие клетки. Они растут быстрее, лучше делятся и активируют защитные реакции против любых чужеродных молекул.
Команда обнаружила, что ключевую роль в этом играет врожденный РНК-иммунитет. Когда в мышиную клетку попадает человеческая РНК, срабатывает "сигнал тревоги", запускается цепочка антивирусных реакций, и человеческие клетки подавляются. Главный участник этой системы - ген MAVS. Он нужен для того, чтобы клетка включала противовирусную защиту при обнаружении чужой РНК.
Учёные отключили MAVS в клетках мыши. В результате иммунная сигнализация перестала реагировать на присутствие человеческой РНК. Мышиные клетки потеряли своё конкурентное преимущество, а человеческие стволовые клетки стали выживать и интегрироваться во внутреннюю структуру эмбриона намного лучше. Уровень химеризма - то есть доля человеческих клеток в общем составе эмбриона - значительно вырос.
Человеческие клетки не изменяли генетически. Манипуляции делали только с клетками животного-хозяина
#трансплантация
Это важный шаг к технологии, при которой человеческие органы можно будет выращивать внутри животных и использовать для пересадок
Когда исследователи пытаются создать химерный эмбрион - организм, содержащий клетки разных видов - возникает одна фундаментальная проблема. Клетки животных, например мышей, почти всегда "побеждают" человеческие клетки. Они растут быстрее, лучше делятся и активируют защитные реакции против любых чужеродных молекул.
Команда обнаружила, что ключевую роль в этом играет врожденный РНК-иммунитет. Когда в мышиную клетку попадает человеческая РНК, срабатывает "сигнал тревоги", запускается цепочка антивирусных реакций, и человеческие клетки подавляются. Главный участник этой системы - ген MAVS. Он нужен для того, чтобы клетка включала противовирусную защиту при обнаружении чужой РНК.
Учёные отключили MAVS в клетках мыши. В результате иммунная сигнализация перестала реагировать на присутствие человеческой РНК. Мышиные клетки потеряли своё конкурентное преимущество, а человеческие стволовые клетки стали выживать и интегрироваться во внутреннюю структуру эмбриона намного лучше. Уровень химеризма - то есть доля человеческих клеток в общем составе эмбриона - значительно вырос.
Человеческие клетки не изменяли генетически. Манипуляции делали только с клетками животного-хозяина
#трансплантация
🤔1🤡1
Forwarded from Зоопарк из слоновой кости
#зоопарк_одобряет
А вот это по-настоящему круто: у наших химиков (если точнее, то ИОХ #РАН, Москва) вновь вышла работа в одном из самых статусных и элитных журналов в этой области - Journal of American Chemical Society, он же JACS. Сделали они ее вместе с коллегами из США - ну как из США, Игорь Алабугин, как нетрудно догадаться, наш соплеменник, но, что очень важно, ни на минутку не рвавший связи с российской наукой.
Суть дела: анион-радикалы (это, как нетрудно догадаться, такие частицы, где есть и неспаренный электрон, и отрицательный заряд) реагируют с донорами протонов - это известно отлично. Куда хуже известно их взаимодействие с гидридами (грубо говоря, вещества, где есть связь элемент-водород и последний кагбэ несет на себе тоже отрицательный заряд).
Так вот, поразбиравшись с такими реакциями (анион-радикалы с B-H и Si-H-гидридами), ученые нашли, как они это сами сформулировали, новый класс химических реакций: кетильные анион-радикалы взаимодействуют с гидридами, давая связи C–B/C–Si и O–H (работая одновременно как основание Льюиса и акцептор атома водорода). И вот образующиеся частицы уже оказываются ОЧЕНЬ сильными восстановителями - ну примерно как щелочные металлы. В итоге получается как бы цепь переноса электрона - продукт восстанавливает исходный субстрат, запуская самоподдерживающийся цикл, то бишь катализ, причем очень и очень эффективный и, как утверждается в работе, очень легко масштабируемый.
Короче, если без вышеизложенных подробностей, это ОЧЕНЬ круто. Вангуем очень и очень много цитирований уже в течение полугода, под такой результат можно смело открывать лабораторию (нет, это не преувеличение)
https://pubs.acs.org/doi/10.1021/jacs.5c17610
А вот это по-настоящему круто: у наших химиков (если точнее, то ИОХ #РАН, Москва) вновь вышла работа в одном из самых статусных и элитных журналов в этой области - Journal of American Chemical Society, он же JACS. Сделали они ее вместе с коллегами из США - ну как из США, Игорь Алабугин, как нетрудно догадаться, наш соплеменник, но, что очень важно, ни на минутку не рвавший связи с российской наукой.
Суть дела: анион-радикалы (это, как нетрудно догадаться, такие частицы, где есть и неспаренный электрон, и отрицательный заряд) реагируют с донорами протонов - это известно отлично. Куда хуже известно их взаимодействие с гидридами (грубо говоря, вещества, где есть связь элемент-водород и последний кагбэ несет на себе тоже отрицательный заряд).
Так вот, поразбиравшись с такими реакциями (анион-радикалы с B-H и Si-H-гидридами), ученые нашли, как они это сами сформулировали, новый класс химических реакций: кетильные анион-радикалы взаимодействуют с гидридами, давая связи C–B/C–Si и O–H (работая одновременно как основание Льюиса и акцептор атома водорода). И вот образующиеся частицы уже оказываются ОЧЕНЬ сильными восстановителями - ну примерно как щелочные металлы. В итоге получается как бы цепь переноса электрона - продукт восстанавливает исходный субстрат, запуская самоподдерживающийся цикл, то бишь катализ, причем очень и очень эффективный и, как утверждается в работе, очень легко масштабируемый.
Короче, если без вышеизложенных подробностей, это ОЧЕНЬ круто. Вангуем очень и очень много цитирований уже в течение полугода, под такой результат можно смело открывать лабораторию (нет, это не преувеличение)
https://pubs.acs.org/doi/10.1021/jacs.5c17610
ACS Publications
Reactions of Radical Anions with Hydrides: Supercharging Electron Upconversion for Electron Catalysis
Radical anions are well known to react with proton donors, yet their reactivity with hydrides remains largely unexplored. Here, we investigate the reactions of five stable radical anions with B–H and Si–H hydrides (pinacolborane, diphenylsilane, and triphenylsilane)…
👍3❤1🔥1🤯1🤡1
Forwarded from ComputAgeChannel (Dmitrii Kriukov)
Как долго сможет жить человек, победивший все механизмы старения, кроме соматических мутаций?
В нашем новом препринте мы отвечаем на этот вопрос, встречайте:
♾ Somatic mutations impose an entropic upper bound on human lifespan
Напомню, что соматические мутации — это изменения в ДНК, возникающие в соматических (неполовых) клетках организма в течение жизни и не передающиеся потомству. Некоторые из них могут даже убить клетку. Простой вопрос, возникший в рамках какой-то легкой беседы на научно-популярном мероприятии превратился в целое научное путешествие длиной в почти два года, с бесконечными спорами о методологии моделирования и оценки параметров. Разумеется ответить на поставленный вопрос экспериментально в ближайшие десятилетия - нереально. Приходится обращаться к математическим моделям. Итак, мы построили модель старения популяции людей под действием только лишь соматических мутаций в нашей ДНК, которые медленно, но верно, убивают клетки в различных тканях нашего организма. Затем мы оценили медианную и максимальную продолжительности жизни при такой (пока еще) гипотетической форме старения. И вот что мы поняли...
Инсайты:
📍 Существует фундаментальная асимметрия в том как соматические мутации убивают пост-митотические клетки (пр. нейроны, кардиомиоциты) и активно пролиферирующие (пр. гепатоциты). У первых, нет шансов противостоять соматическим мутациям и они медленно гибнут не восполняя популяцию. У вторых, напротив, за счет пула стволовых клеток и, возможности делиться, есть солидный запас прочности. Получается, что пост-митотические ткани это bottleneck в старении и их фокус на их омоложении может дать больше пользы (по крайней мере в рамках нашей модели).
📍 Мы оценили медианную Продолжительность Жизни (ПЖ) для человека стареющего только под воздействием соматических мутаций как 140 лет. Оценка максимальной ПЖ получилась 627 лет.
📍 Мы, с легкой руки, назвали эту оценку энтропийным верхним пределом ПЖ, подразумевая, что соматические мутации в нашей ДНК носят характер необратимой потери биологической информации.
📍 Подход, который мы использовали для оценки ПЖ, может быть обобщен на другие фундаментальные механизмы старения. И, что важнее всего, позволяет количественно оценить независимый вклад каждого из них в снижение ПЖ.
📍 Этот результат немного челленджит концепцию "longevity escape velocity", указывая на то, что как бы мы не старались выигрывать дополнительные годы жизни за счет прогресса в технологиях, существуют процессы, которые непреодолимы уже из термодинамических соображений - конечно, при условии, что мы не научимся заменять нейроны головного мозга (что сейчас тоже активно разрабатывается).
🧠 Мысли:
Прежде всего подчеркнем, что это математическая оценка (хотя и очень аккуратная), а не результат реального эксперимента. Ее точно не стоит воспринимать как некую безысходность, но и игнорировать роль соматических мутаций в старении тоже не стоит. Любопытно, что соматические мутации оказались, в конечно счете, довольно слабым механизмом старения, если рассматривать его изолированно. Вполне возможно, что их губительная роль вырастает в связке с другими механизмами старения, но это вопрос будущих исследований.
⭐️ Очень благодарен моим коллегам: Евгению Ефимову, Владу Федотову, Леониду Малаеву и Екатерине Храмеевой за то, что отважились пройти этот долгий путь в ответе на такой... неожиданный научный вопрос.
Препринт
В нашем новом препринте мы отвечаем на этот вопрос, встречайте:
Напомню, что соматические мутации — это изменения в ДНК, возникающие в соматических (неполовых) клетках организма в течение жизни и не передающиеся потомству. Некоторые из них могут даже убить клетку. Простой вопрос, возникший в рамках какой-то легкой беседы на научно-популярном мероприятии превратился в целое научное путешествие длиной в почти два года, с бесконечными спорами о методологии моделирования и оценки параметров. Разумеется ответить на поставленный вопрос экспериментально в ближайшие десятилетия - нереально. Приходится обращаться к математическим моделям. Итак, мы построили модель старения популяции людей под действием только лишь соматических мутаций в нашей ДНК, которые медленно, но верно, убивают клетки в различных тканях нашего организма. Затем мы оценили медианную и максимальную продолжительности жизни при такой (пока еще) гипотетической форме старения. И вот что мы поняли...
Инсайты:
📍 Существует фундаментальная асимметрия в том как соматические мутации убивают пост-митотические клетки (пр. нейроны, кардиомиоциты) и активно пролиферирующие (пр. гепатоциты). У первых, нет шансов противостоять соматическим мутациям и они медленно гибнут не восполняя популяцию. У вторых, напротив, за счет пула стволовых клеток и, возможности делиться, есть солидный запас прочности. Получается, что пост-митотические ткани это bottleneck в старении и их фокус на их омоложении может дать больше пользы (по крайней мере в рамках нашей модели).
📍 Мы оценили медианную Продолжительность Жизни (ПЖ) для человека стареющего только под воздействием соматических мутаций как 140 лет. Оценка максимальной ПЖ получилась 627 лет.
📍 Мы, с легкой руки, назвали эту оценку энтропийным верхним пределом ПЖ, подразумевая, что соматические мутации в нашей ДНК носят характер необратимой потери биологической информации.
📍 Подход, который мы использовали для оценки ПЖ, может быть обобщен на другие фундаментальные механизмы старения. И, что важнее всего, позволяет количественно оценить независимый вклад каждого из них в снижение ПЖ.
📍 Этот результат немного челленджит концепцию "longevity escape velocity", указывая на то, что как бы мы не старались выигрывать дополнительные годы жизни за счет прогресса в технологиях, существуют процессы, которые непреодолимы уже из термодинамических соображений - конечно, при условии, что мы не научимся заменять нейроны головного мозга (что сейчас тоже активно разрабатывается).
🧠 Мысли:
Прежде всего подчеркнем, что это математическая оценка (хотя и очень аккуратная), а не результат реального эксперимента. Ее точно не стоит воспринимать как некую безысходность, но и игнорировать роль соматических мутаций в старении тоже не стоит. Любопытно, что соматические мутации оказались, в конечно счете, довольно слабым механизмом старения, если рассматривать его изолированно. Вполне возможно, что их губительная роль вырастает в связке с другими механизмами старения, но это вопрос будущих исследований.
Препринт
Please open Telegram to view this post
VIEW IN TELEGRAM
🔥4❤3👍2🤡1
Заметки лабораторного кота
Иногда в нашу жизнь неожиданно врываются старые добрые знакомые.
Никогда не знаешь, кого из них снова встретишь на своём пути.
🤔4🤡1
Forwarded from EvgBiotch 🧬
🌿 Наноцветы молибдена: новый инструмент для биогенеза митохондрий
Митохондрии — это не просто «энергетические станции» клетки. Это сложные органеллы с собственным геномом, участвующие в сигнальных путях, апоптозе (программирумой гибели клеток) и метаболической регуляции. Их дисфункция — краеугольный камень в патогенезе целого ряда возраст-зависимых заболеваний.
❗️Проблема: энергетический кризис клетки
С возрастом эффективность работы митохондриальной сети снижается. Накопление соматических мутаций в мтДНК, окислительный стресс и нарушение механизмов контроля качества (митофагии) приводят к энергодефициту. Это не просто следствие старения, а один из его вероятных драйверов. Клетки теряют способность к пролиферации, нормальному функционированию и регенерации, что проявляется в нейродегенерации, кардиопатологиях и саркопении.
Инновационная стратегия: каталитическая стимуляция
🩻 Международная группа исследователей предложила оригинальное решение, используя наноматериалы на основе молибдена. Эти структуры, по форме напоминающие цветы, обладают выраженной способностью к усилению синтеза митохондрий.
Механизм действия: от катализа к биогенезу
🌸 Наноцветы действуют как искусственные ферменты (нанозимы), эффективно катализирующие ключевые реакции в клеточной среде. Предполагается, что они могут модулировать окисление в клетке, создавая прооксидантный сигнал, который, в свою очередь, служит триггером для адаптивного ответа.
⚡️ Активация биогенеза. Он заключается в активации главных регуляторов митохондриального биогенеза — каскада, ключевым игроком в котором является коактиватор PGC-1α (PPAR-gamma coactivator 1-alpha). PGC-1α действует как «транскрипционный переключатель», активируя ядерные гены, ответственные за создание новых митохондрий. Таким образом, наноцветы не «поставляют» энергию, а заставляют саму клетку запустить процесс строительства новых, функциональных органелл.
🗣 Межклеточный перенос (митохондриальный транспорт). Наиболее интригующий аспект — способность обработанных стволовых клеток делиться митохондриями с соседними, стареющими клетками. Этот процесс, известный как горизонтальный перенос органелл, позволяет «оздоровить» поврежденную клеточную популяцию, не воздействуя на каждую клетку напрямую.
🧐 Оценка перспектив: между прорывом и реальностью
Является ли это революцией? С методологической точки зрения — безусловно. Это элегантный пример интервенции на стыке нанотехнологий и клеточной биологии, позволяющий целенаправленно управлять фундаментальным клеточным процессом.
Однако путь к клинике тернист. Ключевые нерешенные вопросы включают:
Биораспределение и таргетинг: Как доставить наноцветы именно к нужным тканям (например, к нейронам при болезни Паркинсона)?
Долгосрочная безопасность: Как поведет себя неорганический наноматериал в организме в перспективе нескольких лет? Возможны ли отдаленные последствия?
Контроль и специфичность: Не приведет ли избыточная стимуляция к неконтролируемому росту или иным непредсказуемым эффектам?
Очевидно, что открытие не решит проблему старения в одночасье, но оно предоставляет мощный новый инструмент для исследования митохондриальной физиологии и разработки будущих терапевтических стратегий.
Митохондрии — это не просто «энергетические станции» клетки. Это сложные органеллы с собственным геномом, участвующие в сигнальных путях, апоптозе (программирумой гибели клеток) и метаболической регуляции. Их дисфункция — краеугольный камень в патогенезе целого ряда возраст-зависимых заболеваний.
❗️Проблема: энергетический кризис клетки
С возрастом эффективность работы митохондриальной сети снижается. Накопление соматических мутаций в мтДНК, окислительный стресс и нарушение механизмов контроля качества (митофагии) приводят к энергодефициту. Это не просто следствие старения, а один из его вероятных драйверов. Клетки теряют способность к пролиферации, нормальному функционированию и регенерации, что проявляется в нейродегенерации, кардиопатологиях и саркопении.
Инновационная стратегия: каталитическая стимуляция
Механизм действия: от катализа к биогенезу
🌸 Наноцветы действуют как искусственные ферменты (нанозимы), эффективно катализирующие ключевые реакции в клеточной среде. Предполагается, что они могут модулировать окисление в клетке, создавая прооксидантный сигнал, который, в свою очередь, служит триггером для адаптивного ответа.
🧐 Оценка перспектив: между прорывом и реальностью
Является ли это революцией? С методологической точки зрения — безусловно. Это элегантный пример интервенции на стыке нанотехнологий и клеточной биологии, позволяющий целенаправленно управлять фундаментальным клеточным процессом.
Однако путь к клинике тернист. Ключевые нерешенные вопросы включают:
Биораспределение и таргетинг: Как доставить наноцветы именно к нужным тканям (например, к нейронам при болезни Паркинсона)?
Долгосрочная безопасность: Как поведет себя неорганический наноматериал в организме в перспективе нескольких лет? Возможны ли отдаленные последствия?
Контроль и специфичность: Не приведет ли избыточная стимуляция к неконтролируемому росту или иным непредсказуемым эффектам?
Очевидно, что открытие не решит проблему старения в одночасье, но оно предоставляет мощный новый инструмент для исследования митохондриальной физиологии и разработки будущих терапевтических стратегий.
Please open Telegram to view this post
VIEW IN TELEGRAM
👍3❤1🤡1😍1
Forwarded from Зоопарк из слоновой кости
#зоопарк_одобряет
Инженерия бактериофагов: обнаружен "скрытый регулятор" в хвостовых белках, влияющий на эффективность вирусов
При создании синтетических бактериофагов учёные из Института химической биологии и фундаментальной медицины СО #РАН (Новосибирск) обнаружили неожиданную роль N-концевого домена в белках так называемых хвостовых шипов, которые распознают капсульные полисахариды на поверхности бактерий и энзиматически деградируют их, что необходимо вирусу, чтобы заразить бактериальную клетку. Однако с рецептором связывается С-концевая часть белка, N-концевые домены, как считалось ранее, выполняют лишь структурную «якорную» функцию.
При исследовании результатов искусственной "пересадки" хвостовых примере между фагами клебсиеллы KP192/KP195 выяснилось, что N-концевой домен белка TspA (хвостовой шип А) существенно влияет на связывание с рецепторами и гидролитическую активность С-концевой энзиматической части этого белка и даже на его ферментативную активность.
На практике это значит, что при конструировании фагов с изменённой специфичностью к хозяевам необходимо тщательно подбирать N-концевой домен или, возможно, точку перехода между Т-концевым доменом фага-реципиента и остальной частью шипа от фага-донора. От этого зависит не только узнавание рецепторов, но и общая жизнеспособность фага. Работа открывает выявила ранее неизвестные "подводные камни" для создания более эффективных фаговых терапевтических агентов. Но тот, кто предупрежден, тот вооружен, поэтому учет полученных результатов несомненно будет способствовать успеху подобной биоконструкторской работы.
Статья вышла в International Journal of Molecular Sciences (IF = 4.9)
https://www.mdpi.com/1422-0067/26/23/11297
Инженерия бактериофагов: обнаружен "скрытый регулятор" в хвостовых белках, влияющий на эффективность вирусов
При создании синтетических бактериофагов учёные из Института химической биологии и фундаментальной медицины СО #РАН (Новосибирск) обнаружили неожиданную роль N-концевого домена в белках так называемых хвостовых шипов, которые распознают капсульные полисахариды на поверхности бактерий и энзиматически деградируют их, что необходимо вирусу, чтобы заразить бактериальную клетку. Однако с рецептором связывается С-концевая часть белка, N-концевые домены, как считалось ранее, выполняют лишь структурную «якорную» функцию.
При исследовании результатов искусственной "пересадки" хвостовых примере между фагами клебсиеллы KP192/KP195 выяснилось, что N-концевой домен белка TspA (хвостовой шип А) существенно влияет на связывание с рецепторами и гидролитическую активность С-концевой энзиматической части этого белка и даже на его ферментативную активность.
На практике это значит, что при конструировании фагов с изменённой специфичностью к хозяевам необходимо тщательно подбирать N-концевой домен или, возможно, точку перехода между Т-концевым доменом фага-реципиента и остальной частью шипа от фага-донора. От этого зависит не только узнавание рецепторов, но и общая жизнеспособность фага. Работа открывает выявила ранее неизвестные "подводные камни" для создания более эффективных фаговых терапевтических агентов. Но тот, кто предупрежден, тот вооружен, поэтому учет полученных результатов несомненно будет способствовать успеху подобной биоконструкторской работы.
Статья вышла в International Journal of Molecular Sciences (IF = 4.9)
https://www.mdpi.com/1422-0067/26/23/11297
MDPI
The N-Terminal Domain of Tailspike Depolymerases Affects the Replication Efficiency of Synthetic Klebsiella Phages | MDPI
Bacteriophage receptor-binding proteins are often attached to the tail via a conserved N-terminal adapter/anchor domain, presumed to function independently from the distal receptor-binding/catalytic domain.
❤1👍1🔥1🤔1🤡1