Свежее предложение: омолаживать органы перед трансплантацией. Предлагает Бельмонте (h-index 148), известный специалист в регенеративной медицине, он же один из основателей Altos Labs с инвестициями $3 млрд (мы их упоминали).

✍️ Врачи знают, что при трансплантации почек организм реципиента, как правило, живет дольше, если получает почку от более молодого донора. На мышах уже получалось омолодить органы перед пересадкой, так что это может стать стратегией постепенного перехода от перепрограммирования органов ex vivo к омоложению организма in vivo.

📄 См. также в тему: “The promise of organ rejuvenation to overcome the shortage in organ transplantation” | Nat Commun (2025)

#molbiol | #bioengineering | #therapy

Junevity и Altos Labs показали два новых подхода к терапевтическому омоложению клеток и тканей. Их объединяет концепция, что старение связано с накоплением эпигенетических ошибок и потерей регуляторной целостности, и, убирая их, старение можно не только замедлить, но и обратить вспять (что, впрочем, оставляет за скобками множество других механизмов, с которыми связано старение). Оба подходу направлены именно на эпигенетическое репрограммирование — устранение возрастных клеточных программ для восстановления молодого функционального состояния.

Altos Labs делает ставку на метод частичного перепрограммирования с помощью факторов Яманаки (OSKM). Их подход можно назвать "системным перезапуском": кратковременная активация этих факторов в живом организме призвана глобально очистить эпигеном от возрастного шума, что ведет к одновременному улучшению функций многих тканей — от печени и мышц до мозга. Однако этот радикальный подход сопряжён с высокими рисками, главные из которых — сложность контроля, потенциальная онкогенность и возможность потери клеточной идентичности при передозировке.

В противовес этому, подход Junevity является точечным и минималистичным. Вместо глобального перепрограммирования, он фокусируется на подавлении конкретных транскрипционных факторов, которые с возрастом начинают работать некорректно и становятся "главными выключателями" целых каскадов возрастных патологий. Используя хорошо изученные инструменты вроде малых интерферирующих РНК (siRNA), исследователи предлагают добиваваться омоложения клеток и тканей, например, снижая фиброз печени, через коррекцию одного ключевого регуляторного узла. Этот путь кажется на первый взгляд более безопасным, поскольку избегает использования онкогенных факторов и сводит к минимуму риск неконтролируемой дедифференцировки.

Таким образом, если стратегия Altos Labs представляет собой попытку радикально перепрошить операционку всего организма, топодход Junevity напоминает отладку критически важных "драйверов". И именно второй подход может раньше добраться до пациентов, пока первые будут доводить до ума технологию (которая, впрочем, не факт, что взлетит).

☝️Интересно, что в начале прошлого года компания OpenAI разработала языковую модель, которая предлагает дизайн белков, способных превращать обычные клетки в стволовые. В коллаборации с Retro эта модель была использована для улучшения факторов Яманаки.

Это решает главную проблему частичного репрограммирования: необходимость длительного и рискованного воздействия на клетки. Сверхэффективные белки требуют меньшей дозы и времени, что теоретически может снизить опасность побочных эффектов, таких как потеря клеточной идентичности.

Для такого подхода, как у Junevity, это открывает новые возможности. Их метод точечного подавления "испорченных" транскрипционных факторов можно дополнить коротким и безопасным импульсом усиленных факторов Яманаки. Это позволит не только точечно исправить сбои, но и глобально освежить эпигеном клеток, сделав терапию более полной.

Возможно, именно модифицированные белки обеспечат успех планам Junevity.

Жизнь тратит энергию не только на действия — синтез белков, репликацию ДНК или движение, — но и на предотвращение нежелательных событий.

Живая клетка является сложной термодинамической системой, в которой одновременно протекают сотни процессов с участием множества ферментов, способных вступать в огромное количество побочных реакций. Однако жизнь не просто реализует лишь ничтожную долю из этих химически возможных сценариев — она активно и дорого подавляет все остальные.

Исследование, опубликованное в Journal of Statistical Mechanics группой исследователей из Института промышленных наук Токийского университета и Венского университета, предлагает новую концепцию, позволяющую оценить скрытую цену этого выбора. Учёные рассчитали минимальные энергетические затраты, которые клетки несут, чтобы поддерживать одни метаболические пути и подавлять все остальные.

Авторы предположили, что общая термодинамическая цена любого биологического процесса складывается из двух частей. Первая — классическая "стоимость обслуживания", или энергия для поддержания самого потока реакций. Вторая, новаторская составляющая — "стоимость ограничения", т.е. плата за подавление всех альтернативных, побочных путей. Эта стоимость количественно отражает статистическую невероятность следования единственному точному маршруту в море химического шума. Через строгую аналогию с электрическими цепями, где поток вещества — это ток, а каждая реакция обладает сопротивлением, учёные показали парадокс: специализация пути, подобная отключению параллельных ветвей, повышает общее сопротивление системы, делая её вблизи равновесия энергетически невыгодной.

Эволюция преодолевает этот парадокс с помощью ферментов, которые действуют как молекулярные "вышибалы": они радикально снижают "сопротивление" нужного пути, компенсируя затраты на блокировку остальных. Вдали от равновесия, в системах с обратными связями, изолированный путь иногда может стать выгоднее, что проливает свет на возникновение первых самоорганизующихся циклов в добиологической эволюции.

Философский вывод тут на самом деле очень инженерный: метаболизм — это система управления с подавлением шумов. А любое подавление шумов стоит энергии. Это напрямую перекликается с информационной теорией, принципом Ландауэра и идеей, что "выбор" — это физический акт, требующий затрат. Таким образом, жизнь тратит энергию не только на действие, но и, в первую очередь, на предотвращение хаоса, а фундаментальная "цена жизни" — это непрерывная оплата энтропией за право существовать в узкой области высокой сложности и селективности.

Кстати, это даёт новый инструмент для синтетической биологии и биоинженерии. При проектировании искусственных метаболических путей (например, для производства лекарств внутри бактерий) инженеры теперь могут рассчитать термодинамический предел эффективности. Формулы показывают, что невозможно бесконечно повышать точность синтеза без роста энергетических затрат на подавление побочных реакций.

Принято считать, что энергия тратится на создание и поддержание биологической упорядоченности. Однако исследование демонстрирует, что бо́льшая часть этих энергетических затрат уходит на непрерывное "отклонение" системы от её естественного, хаотичного пути.

Одной из главных новостей 2025 года в биофарме стало появление ленакапавира, инновационного препарата против ВИЧ длительного действия. В СМИ его часто ошибочно называют "вакциной", что совершенно неверно: принцип работы препараиа совершенно иной: он действует как ингибитор капсида, который связывается с белком оболочки ВИЧ, нарушая сборку вируса. Главное преимущество препарата – это режим приёма: всего две инъекции в год для профилактики или лечения в комбинации с другими препаратами.

Многие сразу задалист вопросом: может ли ВИЧ выработать устойчивость к столь мощному средству? Увы, оказывается, что может.

Группа исследователей из отдела клинической вирусологии компании Gilead Sciences провела детальный анализ, результаты исследования они опубликовали в Science.

Исследовали проанализировали вирусные изоляты, полученные от участников клинических испытаний ленакапавира, и идентифицировали 84 различные мутации в белке капсида, которые рассматривались как потенциальные причины резистентности. Лабораторные исследования с клонированием этих мутаций подтвердили: все они в разной степени снижают чувствительность вируса к препарату. Структурное моделирование показало, что эти изменения происходят непосредственно в сайте связывания ленакапавира, физически мешая контакту молекулы лекарства с мишенью.

Но есть и положительный момент. Оказалось, что мутации, обеспечивающие устойчивость ВИЧ к ленакапавиру, одновременно бьют по его способности к репликации. Наиболее резистентные штаммы демонстрировали в десятки раз более низкую эффективность размножения по сравнению с диким типом вируса. Проще говоря, чтобы выжить под действием лекарства, вирус становится более медленным.

Т.ч. хотя развитие резистентности к ленакапавиру возможно, её распространение в популяции сдерживается высокой ценой для самого вируса. Это означает, что при строгом соблюдении протоколов лечения (особенно в рамках комбинированной терапии и без пропусков инъекций) риск формирования клинически значимой устойчивости пока остаётся низким.

Источник: https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/41499523/

Nature Biotechnology пишет о терапевтической модальности, быстро проходящей клинические испытания: конъюгатах антитело-олигонуклеотид (AOC).

Лидерами в области AOC являются Avidity и Dyne Therapeutics. Обе компании разрабатывают антисмысловые препараты, модифицированные антителами, нацеленными на рецептор трансферрина 1 (TfR1) на поверхности клеток скелетных мышц, предназначеннык для лечения миодистрофии Дюшена. Препарат Avidity находится на 3-ей стадии клинических испытаний, и подача заявки на регистрацию ожидается со дня на день.

В случае одобрения ны рынке появятся новые гибридные терапевтические средства, эффективность которых значительно превосходит существующие несвязанные аналоги.

АОС решают главную проблему генотерапевтических препаратов — доставку груза в целевые клетки.

AOC впервые позволяют эффективно и безопасно целенаправленно доставлять генЛП не только в клетки печени, но и в скелетные мышцы, сердце и, в перспективе, мозг.

Существующие препараты для лечения миодистрофии Дюшена повышают уровень дистрофина в мышцах лишь на проценты. Препараты на платформе AOC в ранних испытаниях показывают рост до 5-30% от нормы,.

Меняя антитело-наводчик и олигонуклеотид-груз, можно создавать лекарства для разных заболеваний. Так, Avidity и Dyne уже испытывают AOC для миотонической дистрофии 1-го типа.

Хотя нацеливание на TfR1 эффективно для доставки в мышцы, этот белок присутствует в избытке и в других клетках (например, на предшественниках эритроцитов), которые могут "забирать" часть дозы, не давая терапевтического эффекта, поэтому разработчики ищут более специфичные рецепторы для доставки в мозг и другие органы с помощью массового in vivo скрининга, уже превзойдя эффективность TfR1 в доклинических моделях.

Появление AOC — это пример конвергенции технологий, о которой мы рассуждали. Однако это лишь точка перегиба. Приняв принцип гибридной доставки, биотехнологическая индустрия вступает в следующую фазу развития, включающую поиск более совершенных рецепторов, конвергенцию с другими модальностями (вроде CRISPR) и в перспективе – попытки преодоления гематоэнцефалического барьера для лечения болезней мозга.

Предлагаю немного отвлечься и поговорить неожиданно о... литературе, вернувшись к приведённой цитате из приключений Шерлока Холмса.

Как и почти все в детстве я смотрел фильм с Ливановым и читал про Шерлока Холмса. У меня была книжка с рассказами о великом сыщике. Поразительно, насколько конандойловский Холмс расходится с известными нам кинообразами (наиболее ярко это выразилось в пошлом британском сериале, где из него сделали какого-то сверхчеловека в духе Marvel).

Во-первых, это касается того, как он работает.

Почему метод Холмса называется дедуктивным? Холмс массового сознания занимается чем-то вроде бы противоположным, а именно — от грязи на ботинках, выправки, пепла сигар и т.д. восходит к общим умозаключениям о ситуации. То есть имеет место скорее индукция, чем дедукция. На самом деле никакого противоречия нет.
Просто “массовый Холмс” игнорирует самое главное в настоящей работе и настоящем методе Холмса, увлекаясь внешними эффектными подробностями чтения человека по его часам.

Основное содержание работы Холмса, о котором он в текстах книг говорит прямо и напористо — и с этого разъяснения начинается весь цикл о Холмсе — просто игнорируется этим массовым образом. В основе работы Шерлока Холмса лежит не беготня с лупой, а огромная библиотека, в которой он хранит и систематизирует историю преступлений. Феноменальное знание истории преступлений позволяет Холмсу классифицировать их роды и виды, и сгруппировать — “убийство из-за наследства”, “убийство из ревности”, “кража завещания” и т.д. Далее выясняется, что “убийство из-за герцогского наследства” и “убийство из-за наследства сквайра” также имеют определенные различия. И основная часть его работы — той самой, которой он занят, когда щиплет скрипку, — это классификация обдумываемого дела по установленным на исторической основе родам и видам. Причем, разумеется, такие умозаключения носят чисто дедуктивный характер — то есть от более общего (“убийство”) Холмс, вводя частные посылки, спускается к частному.

Холмс в первую очередь является учёным-криминологом, который создал систему классификации и анализа преступлений по типам, мотивам, почеркам. Его дедукция — это подведение конкретного случая под определённую, уже изученную категорию, а затем уточнение деталей.

И все увлекательные игры с анализом одежды, ботинок, пепла и т.д. — это именно искусство получения недостающих для построения дедуктивного ряда частностей.

Именно так, по холмсовской схеме, и строится работа исследователя в экспериментальной науке. Учёный начинает с общей картины — теоретической модели или гипотезы, а затем целенаправленно ищет в лаборатории или в поле те самые "улики" — экспериментальные данные, которые выступят недостающими частными посылками. Каждая находка заставляет перепроверять и уточнять исходную модель, запуская новый цикл расследования.

Во-вторых, замечания Ватсона о том, что Холмс не имеет никаких познаний в философии – это издевательство над ограниченностью самого Ватсона. Равно как и весь диалог об устройстве солнечной системы является не более чем откровенной насмешкой со стороны Холмса. По тексту книг Холмс постоянно цитирует Шекспира, демонстрирует знания в теории естествознания, в теории международного права и в поэтике французского классицизма. На этом фоне Ватсон читает попсовые книжки о жизни современной ему богемы. В статье Холмса “Книга жизни”, которая цитируется Ватсоном, видна рука человека с очень высокой философской культурой и придерживающегося глубокой философской традиции “великой цепи бытия”.

“Всякая жизнь — это огромная цепь причин и следствий, и природу ее мы можем познать по одному звену”.

Холмс сознательно не забивает голову всем подряд, но его избирательность — это стратегия, а не невежество. Его ум отточен фундаментальными знаниями, которые служат каркасом для построения логических выводов.

Так и исследователь: он фильтрует информационный шум, но его мышление питается глубоким пониманием философии науки, математики и смежных дисциплин, без которых самые эффектные экспериментальные "улики" остаются просто набором любопытных фактов.

Китайские исследователи из Гуансийского медицинского университета предложили остроумную идею: с помощью вирусного заражения заставить опухоль вырабатывать фермент, который вызывает отторжение тканей при ксенотрансплантации. То есть, иммунная система начинает воспринимать опухоль как орган, пересаженный от свиньи, и атакует его.

Они создали генетически модифицированный онколитический вирус болезни Ньюкасла (NDV), который доставляет в опухолевые клетки ген свиного фермента α1,3-галактозилтрансферазы (α1,3GT). Клетки начинают производить на своей поверхности чужеродный для человека сахарный антиген αGal. На этот антиген мгновенно реагируют естественные антитела anti-Gal, имеющиеся у всех людей. Это запускает каскад иммунных реакций (гиперострое отторжение): разрушение сосудов опухоли, тромбоз, привлечение иммунных клеток и, в итоге, гибель опухоли.

Терапия по словам исследователей уже апробирована на людях. В пилотном клиническом испытании участвовали 20 пациентов с различными рефрактерными метастатическими раками (печень, яичники, лёгкие и др.). :

Эта работа представляет собой новый и интересный подход в иммуновиротерапии рака, использующий отсутствие у человека определённого антигена в оружие против опухолей.

Если вам интересно, я могу подробнее рассказать о механизме действия вируса или текущем статусе клинических испытаний.

Главное не колоть этот вирус людям с высоким титром IgE к a-Gal, а то они сами окочурятся гораздо быстрее, чем опухоль.) Лекарство должно убивать болезнь быстрее, чем поциента. © А.Водовозов.

Вынесено из комментариев:

-> С помощью ИИ большая фарма может патентовать не одно конкретное соединение, а целые химические пространства вокруг него ("cluster patents"), заранее закрывая все входы и выходы для конкурентов. Это сделает юридический барьер ещё выше, чем технологический. Это критическая точка, которую регуляторы пока стыдливо обходят стороной. Если не пересмотреть патентное право сейчас, мы получим "приватизацию" целых участков биологии. В последствии мы придём к ситуации, где малый стартап находит гениальное решение; но не может его развивать, потому что оно попадает в серую зону, запатентованную фармгигантом пять лет назад на "всякий случай" с помощью алгоритма.

-> Но ведь эта проблема решается просто внесением  соответствующих поправок в патентное законодательство (при наличии политическое воли):
• Ужесточить требования к  ИИ-генерируемым пространствам. Требовать не просто новизны, а доказательств неочевидности и конкретной утилитарной ценности всего заявленного пространства.
• Уменьшить сроки патентной защиты для таких "широких" патентов.
• Ввести обязательное лицензирование, т.е. обязать держателя широкого патента предоставлять лицензии на его "подпространства" на FRAND-условиях, если сам он не разрабатывает лекарства в этом направлении.

Вынесено из комментариев:

-> Хм. Статья подаёт ситуацию как битву, где генетика "побеждает" биохакинг. Но современная наука о старении говорит не о "победе" одного над другим, а о сложном взаимодействии генов и среды (включая образ жизни). На экспрессию генов можно влиять через диету, физическую активность, сон и т.п.. "Плохие" гены можно выключать, а "хорошие" – включать. Да, генетика может дать человеку хороший резерв мозга, но то, как использовать этот резерв, целиком и полностью зависит уже от человека, его образа жизни, образования, вредных привычек и т.п..

А исследование т.н. "суперстарцев" нужно проводить для понимания того, как может выглядеть оптимальное старение, какие комбинации генов и факторов среды ему способствуют, а не для пессимистических выводов: "У вас плохие гены – смиритесь".

Ученые снова доказали, что психика и эмоции связаны с иммунитетом.

В этот раз в рандомизированном исследовании доказали, что позитивное мышление повышает антитела после вакцинации (на примере гепатита B)

Сознательно формируемые позитивные ожидания могут задействовать мезолимбическую систему вознаграждения (в мозге) для влияния на иммунную функцию.

Физиологи и иммунологи скромно помалкивают в сторонке.

Полный текст статьи в комментах.

Переоткрытие в 20х годах XXI века открытого ещё 50 лет назад стало модным трендом. Однако, не смотря на действительно новые технологии, все ещё не выгодно глубоко исследовать эффект плацебо. А могли бы совместить это с новыми нейроинтерфейсами, ии, коуч-докторами какими-нибудь... и продавать.

Практический вывод:
Надежда и позитивный настрой (фактически сознательно формируемое настроение) реально помогают, доказано

Это не значит, что лишь своими мыслями можно лечить болячки. И психолог не поможет, и даже антидепрессанты или психостимуляторы. И вот почему.

Индуктором любой болезни, вплоть до перелома, может быть психика. Но когда уже развился инфекционный/аутоиммунный процесс или вы с размаху влепили по стене кулаком - "поздно пить боржоми". Надо лечить травму, аутоиммунное воспаление или инфекцию. Потому что в организме очень многое завязано, зацикленно. Врачи это знают как "патологический круг".

При аутоиммунитете, аллергии, инфекционном процессе, онкологии или просто серьёзной травме происходит нарастающий каскад разрушений, поэтому всегда требуется лечение, чтобы затормозить этот процесс.

Если вы просто понадеетесь на себя, то потратите много сил и времени, и даже если оно "само пройдёт" (а практика показывает, что многие так думают, пока не становится слишком поздно), то на месте разрушенного будет зиять катастрофическая пустота - фиброз тканей, шрамы, кисты и т.д. - с потерей функции.

Тем не менее, роль самонастроя, эмоций и психолога/психотерапевта недооценена.

#иммунитет #психика

Распространённой причиной целого ряда наследственных заболеваний являются нонсенс-мутации, представляющие собой замену одного нуклеотида, в результате чего кодон, кодирующий аминокислоту, превращается в стоп-кодон, что приводит к синтезу усечённого неработоспособного белка..

Одной из самых частых является превращение кодона аргинина CGA в стоп-кодон UGA, лежащее в основе таких болезней, как муковисцидоз, мышечная дистрофия Дюшенна и ряд лизосомных болезней накопления.

Традиционные подходы, такие как фермент-заместительная терапия, не решают проблему, обеспечивая лишь временный симптоматический эффект.

Классическая генная терапия с использованием рекомбинантных адено-ассоциированных вирусных векторов (rAAV), имеет два существенных ограничения: во-первых, принцип «одна болезнь — одно лекарство» делает лечение тысяч редких заболеваний экономически нецелесообразным, а во-вторых, грузоподъёмность вируса (~4.7 тыс. пар оснований) физически не позволяет упаковать в него крупные гены, например, ген белка дистрофина.

Группа исследователей под руководством Дэна Вана предложила оригинальное решение: они предложили лечить не каждую болезнь по отдельности, а общий тип генетической ошибки. Их стратегия основана на доставке с помощью rAAV гена не для конкретного белка, а для супрессорной транспортной РНК (sup-tRNA). Эта инженерная тРНК узнаёт стоп-кодон UGA и вставляет на его место аминокислоту аргинин, заставляя рибосому игнорировать ложный сигнал остановки и достраивать полноразмерный белок. Таким образом, один универсальный препарат потенциально может лечить множество разных болезней, вызванных одной и той же заменой CGA на UGA в различных генах.

Что интересно, эффективность терапии сильно варьировалась в разных тканях, что не коррелировало напрямую с уровнем доставки вектора. Оказалось, что в мышцах наблюдалась более высокая эффективность аминоацилирования (зарядки аргинином) и накопления супрессорной тРНК, чем, например, в печени. Это открытие указывает на важность тканеспецифичных механизмов метаболизма тРНК для прогнозирования и оптимизации подобной терапии.

Существенной проблемой остаётся риск нецелевого сквозного считывания нормальных стоп-кодонов, что может приводить к синтезу белков с ненормальным С-концевым удлинением, способных нарушать клеточные функции. Впрочем, авторы исследования убеждены, что этот риск управляем благодаря комбинации нескольких факторов. Во-первых, нормальные стоп-кодоны находятся в оптимальном последовательностном контексте, обеспечивающем высокоэффективную терминацию, конкурентно выгодную по сравнению со супрессорной тРНК. Во-вторых, даже если сквозное считывание происходит, полученные удлинённые белки, как правило, быстро распознаются системами контроля качества протеома и деградируют. Экспериментальные данные, включая рибосомное профилирование и длительные исследования на животных, не выявили признаков токсичности или накопления дефектных белков.