Для контроля сборки структур из капсидных белков вируса можно использовать ДНК-оригами — этому посвящена недавняя работа в Nature Nanotechnology. Таким способом можно получать белковые конструкции разной конфигурации; также капсидная оболочка защищает ДНК от воздействия ферментов. Предложенный подход может найти применение в разработке новых систем доставки препаратов.

Группа учёных из Финляндии опубликовала работу, в которой описана конструкция из белков капсида вируса хлоротичной крапчатости коровьего гороха (CCMV), полученная при помощи «шаблона» ДНК-оригами.

Процесс сборки капсида хорошо описан, и ранее ученые уже получали листы, полые сферы и трубки, контролируя условия среды в ходе сборки. Однако более точного контроля за сборкой пока достигнуть не удавалось.

В новой работе исследователи применили ДНК-оригами — технику, позволяющую «складывать» из ДНК структуры различной формы. Полученную таким образом цилиндрическую трубку (обозначенную как 6HB) они помещали в физиологические условия (pH 7.3, 150 мМ NaCl) в присутствии капсидного белка (CP) CCMV.

При помощи электрофореза ученые зафиксировали возникновение комплекса между 6HB и CP — выраженность полосы 6HB в геле снижалась, и возникала новая полоса, обладающая значительно меньшей мобильностью. Более того, при достаточной концентрации CP на комплексе образовывался второй слой белка, что было зафиксировано по изменению толщины полученной структуры.

Криоэлектронная микроскопия показала, что CP образует вокруг ДНК-оригами спиральную структуру. При этом спирали первого и второго слоя отличаются по геометрии. Авторы не обнаружили специфических точек контакта между CP и ДНК. Это свидетельствует о том, что сборка комплекса происходит исключительно за счет электронстатических взаимодействий между отрицательно заряженными участками ДНК и положительно заряженными фрагментами CP. При этом в процессе сборки на внешней поверхности структуры также образуется отрицательный заряд, что, вероятно, обеспечивает возможность формирования второго белкового слоя.

Исследователи протестировали возможность «упаковки» в капсид различных структур ДНК: трубок большего диаметра, блокообразных конструкций и колец. Во всех случаях они добились формирования капсида вокруг ДНК.

>>Эх, развивая науку, мы, да и не только мы, потеряли учёных как людей знания и приобрели научных работников как людей навыка.

Тут даже совок не обвинить, т.к. явление общемировое.

Редколлегия престижного научного журнала уволилась из-за внедрения AI, которое привело к увеличению ручного труда.

Осенью 2023 года издательство научного журнало включило в процесс редактирования машинного ассистента на основе AI для предпечатного оформления научных статей, принятых к публикации. При обработке текстов этим ассистентом все заглавные буквы в именах собственных, исторических эпохах, географических названиях, и т.п. переводились в нижний регистр. Также автоматически исправлялся текст с курсивом, который общепринято использовался для биологических родов и видов.

Изменения, внесенные AI, привели к приостановке уже одобренных публикаций и ручному исправлению затронутых текстов редакторами в течении последующих шести месяцев.

Несмотря на многочисленные жалобы со стороны редакционной коллегии, издатель продолжил использование AI-ассистента, который продолжает вносить правки, меняющие не только оформление, но и смысл. Редакторам приходится проводить утомительную и избыточную работу по детальной сверке и вычитке препринтов. При этом издатель заявил, что «редактора не должны обращать внимание на язык, грамматику, читабельность, согласованность или аккуратность используемых в публикациях номенклатуры и форматирования».

Больше искусственного интеллекта — больше ручного труда. 😄

Антикоагулянты используются для лечения многих состояний, включая сердечные приступы и COVID-19. Широко применяемый для профилактики тромбоза гепарин несет риски побочных эффектов в виде гепарин-индуцированной тромбоцитопении, поэтому ученые из Токийского университета работали над созданием безопасного антикоагулянта без рисков кровотечения или тромбоза.

Исследователи разработали ингибитор тромбина нового поколения, который состоит из молекул ДНК и включает блокирующий кровотечение механизм. Главная молекула препарата, способная связываться с несколькими целями одновременно, называется биспецифическим аптамером. Важно отметить, что молекулы ДНК в препарате достаточно велики, поэтому не могут преодолеть защитный барьер плаценты, что делает лекарство потенциально безопасным для плода.

Благодаря использованию более коротких участков ДНК эффективность нового препарата оказалась примерно в 10 раз выше существующих сегодня аналогов.

Аптамеры на основе ДНК обладают рядом преимуществ по сравнению с традиционными моноклональными антителами: они более стабильны, менее токсичны и иммунногенны, а за счёт меньшего размера обладают большей проникающей способностью в органы и ткани.

>>Иллюстрация двух порочных подходов: учить всё подряд как науки, хотя бы и в этом нет практического смысла (как делали в СССР и продолжают делать в РФ), либо учить всё подряд как ремесла, хотя бы и от этого страдала глубина понимания (как делают в США и Великобритании).

Порочность обоих подходов в этом самом "всё подряд", когда в итоге прагматизируются науки и онаучиваются ремесла там, где это не нужно.

Может ли существовать кремниевая жизнь?

Научные фантасты очень любили кремний. Он находится в таблице Менделеева под углеродом, тоже имеет валентность 4, широко распространен в природе, более того, на Земле его даже гораздо больше, чем углерода. Но у меня большие сомнения в возможности существования кремниевой жизни где-то в природе. И вот почему.

Хотя на основе кремния, созданном химиками, есть множество кремнийорганических соединений, содержащих цепочки и кольца из атомов кремния (в том числе с включением углерода, азота, серы и других гетероатомов), для синтеза почти всех этих сложных химических соединений кремния нужны безводные среды.

В присутствии воды и в присутствии кислорода наиболее устойчивая, с большим отрывом, термодинамически устойчивая форма кремния — это оксиды кремния и силикаты. Это те горные породы, которые мы видим вокруг себя на Земле: как в природе, так и в городе в виде всякого гравия в составе бетона.

Соединения кремния с кислородом очень прочные, очень стабильные. Это трехмерные кристаллы. Более того, не только на Земле, но и в метеоритах и даже в наблюдаемых методами радиоастрономии туманностях кремний существует в основном именно в этой форме. Для углерода радиоастрономы нашли более сотни органических молекул в межзвездной среде, в том числе таких достаточно сложных, как глицин, этанол и уксусная кислота, а вот для кремния аналогичным образом обнаруживаются в основном простые двухатомные молекулы, соединения кремния с углеродом, с кислородом, с азотом, с серой и т. д., которые при повышении концентрации будут образовывать устойчивые кристаллы — карбид кремния, нитрид кремния, оксид кремния. Прочные тугоплавкие соединения.

А можно ли избежать кислорода и воды в нашей Вселенной? Это очень-очень сложно, потому что кислород — третий по распространенности элемент во Вселенной после водорода и гелия.

И вода, образуемая первым по распространенности водородом и третьим по распространенности кислородом, тоже есть в космосе практически везде. В лаборатории можно, в принципе, наверное, организовать какую-то безводную среду и искусственную жизнь на кремнийорганических полимерах, но естественную нишу, где не будет воды, не будет кислорода и каких-то других активных кислородосодержащих соединений вроде диоксида углерода СО2, — уже сложно. Ну и при сверхнизких температурах, когда вода и кислород вымораживаются, прочность связей кремния и кислорода будет такая, что эти связи будут существовать вечно.

Пустить оксиды кремния в какую-то химическую реакцию, в какой-то обмен веществ будет невозможно. Получается, кремний подводит его слишком большая «любовь» к кислороду. Связь кремний-кислород слишком прочна, прочнее, чем все связи, образуемые углеродом с другими атомами, и практически нет реального способа вовлечь эти связи в какие-то химические реакции в мягких условиях.

Исследователи из Университета Штутгарта Института исследований твердого тела Общества Макса Планка (MPI-FKF) разработали инновационную систему на основе ДНК-нанороботов, которые могут изменять структуру и проницаемость мембран искусственных клеток. Это открывает новые возможности для целенаправленной доставки лекарств и других терапевтических веществ.

Используя ДНК-оригами, учёные создали нанороботов, которые могут программируемо изменять форму мембран, образуя каналы для прохождения молекул. Эти каналы могут быть запечатаны при необходимости, что позволяет контролировать транспортировку веществ в клетку.

Новый подход имеет потенциал для лечения и изучения заболеваний, имитируя функции живых клеток.

Учёные из Вашингтонского Университета и Технического университета Дании с помощью глубокого машинного обучения создали белки, нейтрализующие смертельные токсины змеиного яда.

Используя технологии рекомбинантной ДНК, исследователи синтезировали белки, которые предотвращают паралич и гибель, связываясь с нейротоксичными трехпалыми токсинами. Эти белки малы, что улучшает проникновение в ткани и скорость действия.

Новый метод обещает создать более безопасные, доступные и дешёвые противоядия по сравнению с традиционными антителами из плазмы животных, которые дороги, менее эффективны и вызывают серьёзные побочные эффекты.

Ученые из университетов Портсмута и Лестера в Великобритании разработали новый метод построения структур ДНК на микроскопическом уровне. ДНК-оригами — это техника, позволяющая создавать сложные трехмерные структуры, используя нити ДНК в качестве строительных блоков. Новый метод, основанный на процессе триплет-направленного сшивания, делает эти структуры более прочными и универсальными.

Исследователи модифицировали нити ДНК, внедрив дополнительные последовательности нуклеотидов, которые служат точками крепления для функциональных молекул. Сшивка структуры происходит с помощью триплексобразующих олигонуклеотидов, что делает структуру более стойкой к воздействию температурных изменений и ферментов.

Авторы утверждают, что эта техника может быть использована для доставки лекарств, генетической терапии и создания высокочувствительных диагностических инструментов.

Очень интересное и полезное видео.

Российский инвестор Илья Ясный рассказывает о том, как работает Big Pharma: кто определяет, сколько будет стоить новые лекарства; почему препараты создаются так долго, и можно ли ускорить этот процесс; кто зарабатывает на лекарствах, и не слишком ли этот кто-то жадный; почему государства так плохо регулируют расценки в этой сфере; как вышло, что фармкомпании сегодня практически не занимаются новыми антибиотиками, хотя проблема массовой антибиотикорезистентности набирает обороты; как часто фармкомпании ловят на нарушениях, и несут ли они ответственность за такое.

«Генериум» зарегистрировал первый российский анализатор для автоматизированной диагностики туберкулеза, об этом компания сообщила вчера на сайте.

Медизделие «Скринспот» — анализатор микропланшетов для автоматизированного считывания и анализа результатов тестов на туберкулез. Он работает на основе Elispot — метода иммуноферментных пятен, который используют для количественного определения клеток, секретирующих под воздействием специфического активирующего агента определенные продукты (цитокины, иммуноглобулины и другие целевые белки). Тесты на основе этого метода включены в клинические рекомендации Минздрава России.

Прибор, который могут использовать не только врачи клинической лабораторной диагностики, но и медицинские лабораторные техники и фельдшеры-лаборанты, однозначно ускорит работу лабораторий: раньше там обрабатывали результаты тестов вручную. А еще повысит точность диагностики: на результат не влияет уровень иммунитета (например, у людей с иммунодефицитными состояниями) и наличие вакцинации БЦЖ. Определение туберкулеза — главная, но не единственная задача прибора: его можно использовать и для диагностики на цитомегаловирус, энцефалит и боррелиоз.

Первые пациенты Центра генных дерматозов Московскои‌ области с дистрофическои‌ формои‌ буллезного эпидермолиза 16 января начали получать терапию инновационным препаратом Vyjuvek (beremagene geperpavec). Лекарство вошло в список закупаемых госфондом «Круг добра», которым руководит протоиерей Александр Ткаченко.

Препарат привносит в организм функциональную копию неработающего у пациента гена. В месте нанесения лекарства клетки кожи, не способные до этого нормально вырабатывать коллаген из- за генетическои‌ поломки, на определенное время обретут способность функционировать как здоровые.

До недавнего времени для буллезного эпидермолиза существовала лишь симптоматическая терапия, направленная на заживление ран, профилактику инфекции‌ и коррекцию осложнении‌.

Город контрастов.

Помните историю про мРНК вакцины и миокардиты? Редкие, но всё же.

Ученые из Мюнхена разобрались. Мышкам вводили мРНК вакцину со Спайком от SARS-СoV-2, запакованную в LNP частицы (коммерческий препарат), и на уровне отдельных клеток разбирались, куда пошла вакцина и где появился спайк.

Статья в Nature Biotechnology, в качестве проведенной научной работы сомневаться не приходится.

Выяснилось: вакцинные частицы правда попадают в сердце и ближайшие к нему сосуды, а вовсе не остаются исключительно в месте укола.

Там, уже не на том, где хотелось бы месте, происходит локальная экспрессия спайк-белка. Эта экспрессия происходит в эндотелии сосудов, а вовсе не в кардиомиоцитах.

Масштаб попадания частиц «не туда» по-видимому зависит от того, попал ли укол в сосуд или нет, ну и от проницаемости капилляров, конечно.

В отдельных случаях это и приводит к миокардитам, обнаруженным в качестве «побочного» эффекта.

Внимание: проблемы не из-за РНК вакцины как таковой, а из-за того полноразмерный спайк-белок, токсичный для человеческих тканей, оказался ровно там, где ему совсем быть не надо.

Главный вывод, что надо больше внимания обращать на свойства вакцинного антигена (а на это во время острой фазы пандемииу ученых не было времени).

Кстати, в статье исследовали биораспределение и свойства других средств доставки вакцин и генотерапевтических конструкций. Оказалось, что адено-ассоциированные вирусы AAV2 идут в жировые клетки. Тоже, кстати, новость и нежданчик.

https://tinyurl.com/2tbu5naf

Издание «Фарммедпром» включило разработку учёных Сколтеха в список лучших инновационных российских устройств 2024 года, которые помогают выявлять заболевания на ранних стадиях и повышать качество лечения

Речь идёт о новом способе диагностики рака молочной железы по капле крови. Для диагностики онкозаболеваний учёные Сколтеха совместно с коллегами из МИСИС, ФГБУ «НМИЦ АГП им. В.И. Кулакова» и ГНЦ ИБХ РАН предложили использовать микрочипы с везикулами. Таким образом по небольшому объему крови можно определить рак молочной железы за 20 минут.

Везикулы — микроскопические пузырьки наноразмера — переносят вещества между клетками и содержат различные молекулы, которые могут указать на наличие или развитие рака. Для определения их количества используют фотонные микросенсоры. Исследуемая жидкость проходит через трубку маленького диаметра, поверхность которой обработана специальными молекулами, «цепляющимися» за везикулы. Это приводит к изменению прохождения света по волноводу, что можно измерить. Простота конструкции фотонных микрочипов делает возможным их массовое производство. К тому же их можно использовать много раз: промыть микротрубки и повторно нанести сенсорное покрытие.

Исследователи планируют подобрать биомаркеры, которые одновременно обнаруживают несколько заболеваний. Специалисты полагают, что такой анализ можно будет использовать для массовых медосмотров населения.

->В видео затрагивается тема распределения ролей между крупными компаниями (т.н. Биг Фарма), малыми инновационными компаниями (стартапами) и наукой.

В биотехнологии гораздо большую роль чем в ядерной физике или космонавтике играют частные компании. И гораздо большую роль по сравнению с традиционными отраслями промышленности играют малые компании (стартапы), что связано со спецификой отрасли, где гораздо больше вероятности провала (даже прошедший все клинические испытания и допущенный к использованию препарат на выборке из ста тысяч пациентов может показать совсем другие результаты, чем те, какие он показывал на 1000 пациентов при проведентт испытаний).

Высокие риски и большая вероятность провала делает фарму не особо интересной для государственных учреждений. Государственным институтам совсем не хочется отчитываться о причинах очередного провала и объяснять, куда пошли бюджетные деньги. Им проще делегировать это Биг Фарме.

Биг Фарма берёт на себя риски, связанные с организацией производства и проведением физико-химических, биологических, доклинических и клинических исследований, но она берётся за производство препаратов, по которым уже есть какие-то наработки, поскольку аукционеров трудно заинтересовать поиском чего-то с нуля.

У крупных компаний тоже есть рискованные разработки, но в рамках одной большой структуры трудновато совмещать жёсткую иерархическую систему, нужную для производства, контроля качества и продаж, и горизонтальную свободу, необходимую для проведения научных исследований.

Разные компании решают эту проблему по-разному: выделяют разработки в отдельную компанию, дают автономию научным подразделениям и т.п..

#видео

Учёные из Массачусетского университета разработали нетоксичную бактериальную терапию BacID, которая может доставлять противораковые препараты прямо в опухоли, что делает лечение более безопасным и эффективным.

Терапия использует генетически модифицированные штаммы сальмонеллы, которые накапливаются в опухолях и высвобождают лекарства. В отличие от традиционных методов, таких как химиотерапия, она минимизирует повреждения здоровых тканей. Особенностью является контролируемая активация бактерий с помощью аспирина, что обеспечивает точность воздействия.

Клинические испытания начнутся в 2027 году. Новый подход может значительно улучшить лечение онкологических заболеваний с высоким уровнем смертности, таких как рак печени, яичников и метастатический рак молочной железы.

Машинное обучение уверенно шагает по планете. С его помощью авторы новой статьи, вышедшей в Nature на днях, разработали белки, связывающие основные компоненты змеиных ядов — α-нейротоксины с длинными и короткими цепями и цитотоксины из семейства 3FTx.

До настоящего времени лечение укусов змей оставалось практически неизменным в течение столетия. Основой антидотов являются антитела, полученные из крови лошадей и овец, которые ранее подвергались воздействию змеиных ядов. Эти препараты имеют свои ограничения по безопасности и эффективности и требуют профессионального медицинского вмешательства.

Группа ученых из Великобритании и США под руководством нобелевского лауреата Дэвида Бейкера сконструировала несколько новых белков, которые нейтрализуют трехпальцевые токсины змей.

Особенность подхода состоит в том, что эти белки разработаны de novo с помощью метода глубокого обучения RFdiffusion. Эта технология искусственного интеллекта, вдохновленная созданием изображений, сначала генерирует случайный набор аминокислотных остатков, а затем с каждой итерацией уменьшает количество «шума». В конце концов программа выдает структуру белка с нужными свойствами и функциями.

Преимущество такой технологии — возможность сконструировать белки с высокой специфичностью и аффинностью к мишени, не прибегая к масштабному скринингу. Как правило, сгенерированные de novo белки также термостабильны и отличаются небольшим размером, что улучшает их способность проникать в ткани. Разработанные de novo белки можно получать в микробных продуцентах, что сокращает стоимость производства препарата.

Владимир Любаров, "Дональд Дж. Трамп в селе Перемилово пробует квас", 2020 год.

После долгого перерыва (связанного с работой в коммерческой компании) занялся восстановлением своих страниц в ORCID, Scopus, ResearchID и т.п.. С удивлением обнаружил, что мой индекс Хирша уже 4. Мелочь, конечно, а приятно.