Лопаты и золото

Есть байка, что во времена золотой лихорадки продавцы лопат богатели быстрее, чем добытчики золота. Не знаю, правда это или нет, но в случае биофармы, похоже, нет.

В 1990 году была основана компания Schrödinger, а всего годом ранее — Vertex Pharmaceuticals. Обе ставили целью разработку лекарств с помощью computational chemistry. Но Vertex выбрала путь вертикально интегрированной компании (когда вся разработка с открытия и до коммерциализации ведется внутри компании), а Schrödinger сделал ставку на предоставление услуг другим фармам. Возможно, они были вдохновлены успехом Microsoft — те как раз вышли на продажи в $1B спустя 15 лет существования. Сейчас, через 34 года после основания, Schrödinger стоит $1.6B c выручкой $180M, а Vertex стоит $120B с выручкой почти $10B. Вывод очевиден, Microsoft в области биофармы у Schrödinger стать не удалось. И не сказать, что у компании всё плохо: её услугами пользуется большинство крупнейших компаний фармы, а на основе коллаборации Schrödinger и Nimbus удалось построить прекрасную модель разработки под названием hub-and-spoke ("втулка и спицы") — когда в основной компании находятся компетенции, а отдельные продукты выделяются в отдельные компании и могут быть проданы фарме.

Подробнее про Nimbus, Schrödinger и Vertex читайте тут, очень интересная историческая перспектива.

Центр им. Гамалеи «фундаментально сдвинулся» в борьбе с ВИЧ.

Учреждение взялось за технологию, позволяющую создавать антитела против ВИЧ-инфекции.

Комментируя успехи своего центра, Александр Гинцбург рассказал, что ученые фактически научились создавать антигены, введение которых способствует выработке в организме антител к возбудителям инфекции и помогает иммунитету справляться с вирусом.

"Мы начали разрабатывать технологию, которая позволяет создавать антитела широкой специфичности. В первую очередь для РНК-содержащих быстроменяющихся вирусов: вирус гриппа, ковид и ВИЧ в том числе. Кое-какие очень серьезные, с моей точки зрения, фундаментальные сдвиги в этом направлении имеем".

Непонятно, идёт ли речь о т.н. широко нейтрализующих антителах, но всё равно интересно.

Приятно отметить, что иммунобиотехнология продолжает активно развиваться и в России, несмотря на все сложности. В нашей стране ведутся оригинальные исследования по созданию терапевтических вакцин – под руководством Р.В. Петрова и Р.М. Хаитова, по таргетной доставке – под руководством С.М. Деева, по биоинженерии антител – в лабораториях М.П. Кирпичникова и Д.А. Долгих, по созданию миниантител на основе репертуаров антител верблюда – под руко водством С.В. Тиллиба и А.Л. Гинцбурга, по созданию специфических репертуаров антител к нейроантигенам – под руководством В.П. Чехонина, по детальному исследованию системы фактора некроза опухолей (ФНО) при аутоим мунных патологиях и развитию антительной те рапии при гиперэкспрессии ФНО – в коллективе С.А. Недоспасова.

Первый инсайт с Jefferies: Remix

Начну рассказывать про интересные компании, с которыми мы встретились на Jefferies. Remix разрабатывает малые молекулы, которые вмешиваются в процессинг РНК. Очень необычный подход! Если молекула белка, который нужно выключить в клетке, слишком "гладкая", и ингибиторам не за что зацепиться, то можно попробовать "выключить" мРНК, кодирующую этот белок. Много раз пытались это делать с помощью других молекул РНК, но получается пока только в случае болезней печени — а, например, до опухоли она не особо доходит. А компания Remix разрабатывает молекулы, которые стимулируют включение в мРНК так называемых "ядовитых экзонов". Это приводит к синтезу неполноценного белка в ходе трансляции и его быстрой деградации. Крутая идея!

Они выбрали в качестве первой мишени MYB — транскрипционный фактор, повышенный при многих опухолях, к которому ранее было не подступиться. В клинику уже вошла программа по аденокистозной карциноме. Компания поддержана лучшими фондами в нашей области — Atlas Venture, ARCH, и уже заключила партнерства с J&J и Roche. В следующем году должна выйти на IPO.

Если интересно дальше слушать про такие истории, ставьте ❤️

Исследователи из Иллинойсского университета разработали наноробота NanoGripper, собранного из ДНК, способного захватывать вирусы. Крошечное устройство, напоминающее человеческую руку с четырьмя пальцами, настраивается для взаимодействия с различными вирусами.

Учёные объединили NanoGripper с фотонно-кристаллической платформой: при захвате вируса активируется флуоресцентная молекула, видимая при освещении.

В тестах на COVID-19 наноробот продемонстрировал два применения: диагностика с точностью лабораторных тестов за 30 минут и блокировка вирусов, предотвращающая заражение клеток.

Также возможны адаптации NanoGripper для лечения гриппа, ВИЧ, гепатита В и рака.

Чем интересны подобного рода наноструктуры на основе ДНК?

Преимуществ перед другими материалами у ДНК по крайней мере три.

Первое — прочность: двухцепочечная ДНК характеризуется высокой стабильностью, поскольку её нити связаны друг с другом посредством водородных связей. И хотя энергия одной водородной связи очень мала, прочность фрагмента ДНК, связанного сотнями и тысячами водородными связями, уже существенно выше, а целая молекула ДНК, в составе которой может быть порядка нескольких миллионов водородных связей, характеризуется наибольшей стабильностью и особенно жесткой структурой.

Второй важный фактор — это хорошая изученность ДНК в сочетании с легкостью в управлении ее сборкой благодаря линейности и комплементарности этой молекулы. Любой новый материал требует тщательного исследования характеристик, прежде чем его можно будет использовать для решения практических задач. Изучение свойств ДНК ведется с момента расшифровки её структуры в 1953 году и признания исключительной важности ее биологической роли. Накопленные знания позволяют с высокой точностью прогнозировать возможности и ограничения при работе с ДНК, выявлять потенциальные проблемы и находить их решения. А это дорогого стоит, в самом прямом смысле: последовательное изучение характеристик нового соединения — процедура, требующая многолетних исследований и постоянного финансирования.

Наконец, еще одно достоинство ДНК — прекрасная совместимость с живыми системами: будучи биологическим полимером, ДНК обладает стабильностью не только в искусственных, но и в естественных средах, богатых биологически активными веществами. Кроме того, в отличие от наноматериалов, которые могут быть токсичными или вызвать иммунный ответ, ДНК абсолютно безопасна.

Т.ч. ДНК-наноструктуры способны, не подвергаясь деградации, надежно выполнять свои функции в широких диапазонах физиологических условий.

Примеры наноструктур из ДНК, взятые из одной статьи. Размер этих нанообъектов не превышает размер вируса. В верхнем ряду — схема, в нижнем — съемка электронным микроскопом. Raghu Pradeep Narayanan and Abhay Prasad, Yan lab, Arizona State University.

Пост из серии "че там у американцев" — на этот раз заглянем в невероятно глубокую кроличью нору под названием FDA.

В итоге Бобби Кеннеди все же номинируют министром здравоохранения — и, что самое пугающее, вероятно, назначат. Между тем, в команде Трампа есть куда более интересный человек, который, пожалуй, мог бы сделать что-то куда более полезное, будучи назначенным на эту должность. Речь о Вивеке Рамасвами. Для меня в свое время было довольно внезапным открытием, что большую часть своей карьеры он довольно продуктивно работал в биотехе. Я вообще был очень скептичен по отношению к нему, пока по совету знающих людей не посмотрел его, так сказать, подкаст с другим индусом, тоже биотех-топ-менеджером. И, как и положено топ-менеджерам, они критиковали FDA с позиций свободного рынка. И этот подкаст натолкнул меня на некоторые мысли.

Если вы не знаете, то в США лекарства стоят сильно — иногда на порядки — дороже, чем в большинстве других стран. Причин у этого много, и строгое патентное законодательство, позволяющее производителю оригинального препарата как можно дольше не давать конкурентам производить дженерики, и система, основанная на страховках, и лобби Бигфармы, и, собственно, регуляции. Для относительно новых лекарств стоимость производства — это меньшая часть стоимости, а большую часть составляют расходы, которые компания потратила на разработку и лицензирование. Причем, в стоимость одного успешного препарата закладывается еще и стоимость множества провальных проектов. В общем, не очень хорошая система. И она стала возможна во многом благодаря гармонизации регуляторов по всему миру с FDA. То есть, обычно компании достаточно провести очень дорогостоящие клинические испытания в Америке, и получить одобрение FDA. После чего в большей части мира — включая помешанный на регуляциях Евросоюз — одобрения будут выданы с минимальными затратами. То есть достаточно один раз хорошенько потратиться, чтобы выйти на американский рынок, а потом уже проще будет. А во многих других странах цены на лекарства зарегулированы — поэтому на американцев ложится полная стоимость лекарства и за себя, и за других. При этом, даже если условный Берни Сандерс вдруг сможет добиться государственного регулирования цен на лекарства, то это, скорее всего, попросту приведет к краху R&D, поскольку выйти на окупаемость препаратов без американского рынка для фармкомпаний может быть попросту невозможно — ну или придется производить только потенциальные лекарства-блокбастеры, типа оземпика или пембролизумаба.

А вот урезав полномочия FDA можно снизить стоимость вывода лекарств на рынок — и, как следствие, стоимость для потребителей. Кроме того — Вивек об этом не говорит, так как ему, как СЕО именно "изобретающей" фармы, это не выгодно — дженерикам путь на рынок станет значительно легче, если требований к биоаналогичности (хз, как перевести biosimilarity) станет меньше.
На словах про урезание полномочий FDA многие, включая меня, сразу же вспоминают талидомид, ставший уже универсальной страшилкой, используемой в ответ на предложения хоть чуть-чуть ослабить регуляторов в фарме. Но, как сказал Вивек в этом подкасте, талидомид был не одобрен FDA не потому, что они подозревали тератогенность, а потому что дистрибьюторы не смогли предоставить информацию о его неврологических побочных эффектах — то есть, регуляторы пришли к правильному решению неправильным путем, практически случайно. И нынешняя цель FDA буквально состоит в том, чтобы не допустить повторения талидомида — громкие провалы вредят репутации агентства, а недопущенные, или задержанные на годы в очереди потенциальные супер-лекарства никто и не заметит. Хотя, честно говоря, представляя масштаб лобби фармы, я сильно сомневаюсь, что у FDA получится завернуть какой-нибудь препарат, в котором его производитель видит нечто прорывное.

Но в логике "ослабить хватку регулятора, чтобы дать рынку снизить цены" есть изъян. Недавно я читал колонку одного врача, кстати тоже индуса, о том, как дизайн клинических испытаний строится в пользу препаратов, но не в пользу пациентов. К примеру, одобрение для лечения рака простаты олапариба — который уже после одобрения показал себя очень хорошим препаратом — было основано на клиническом испытании, где в контрольную группу набирали людей, уже спрогрессировавших на определенной схеме лечения (энзалутамид или абиратерон), и давали им... те же препараты, на которых они спрогрессировали. Если бы им дали какие-нибудь другие опции, например препараты платины, то результаты для олапариба могли бы и не быть столь впечатляющими — а могли бы и быть, но дизайн очевидно был построен так, чтобы выставить препарат более выигрышно. То есть, в этой ситуации наоборот, недостает регулятора, который будет бить всех палкой и заставлять делать нормально (попутно повышая цену).

Решение проблемы могло бы прийти со стороны дегармонизации регуляторных систем — в конце-концов, почему за R&D для всего мира должны платить только американские потребители? Если бы EMA (европейский аналог FDA) и другие регуляторы брали на себя часть той работы по проверке трайлов, которую делает FDA, это, возможно, распределило бы ценовую нагрузку, и дало бы FDA какой-то источник внешней истинности — когда не только остальные списывают у FDA, но и FDA списывает у остальных при надобности. Но увы, гармонизация выгодна и американским чиновникам, и производителям. И другим странам, которые быстрее получают лекарства и платят за них меньше. В общем всем, кроме американских граждан.

У меня, конечно, есть совершенно мемное решение этой проблемы. Если Бобби Кеннеди получит номинацию, он, с одной стороны, может закрутить гайки, и заставить FDA гоняться за фторидами в продуктах, что безумно, а с другой... он может вообще разогнать FDA или сильно его сократить. Что тоже совершенно безумно, но, в отличие от заведомо бесполезной охоты за фторидами, из этого можно извлечь выгоду. Представьте — вот Кеннеди номинируют, он отменяет FDA, цены на лекарства в США падают (а заодно рынок наводняется кучей скама, бадов и прочих отвратительных вещей), а вот европейским и другим агентствам приходится РЕЗКО начинать работать. Тут и многие нужные вопросы к испытаниям можно поднять, и вообще как-то переделать закостеневшие модели. Но самое приятное — через два года, после мидтермов 2026, можно будет убрать Кеннеди и все это отыграть назад. Если кошмара за два года не случится, то это смогут сделать сами республиканцы, а если случится — они, скорее всего, проиграют мидтермы, и Кеннеди уберет уже его родная демократическая партия. В общем, попытаться убрать главного игрока в мире лекарств, но не совсем, а, так скажем, на пол-шишечки, и посмотреть, рухнет ли мир сразу же после этого.

Разумеется, рисковать новым талидомидом ради того, чтобы инсулин не стоил сотню долларов, никто не будет, и ничего из описанного никогда не произойдет. Скорее всего, у Кеннеди даже не будет полномочий, чтобы отменить FDA (разве что парализовать работу), так что какие-то волшебные изменения, как плохие так и хорошие, едва ли можно ожидать.

Комитет палаты представителей США представил документ, в котором говорится, что предположение, что COVID-19 является утечкой из лаборатории, не является конспирологией и имеет право на жизнь. 😄

Впрочем, какие-либо прямые доказательства лабораторного происхождения не приводятся.

В 557-страничном документе также раскритиковали правительство США за неудачные меры реагирования на ЧС. По мнению комиссии, многие меры — например дистанцирование, повсеместный карантин, ношение масок — были введены без научного обоснования. По мнению авторов доклада, локдауны вызвали проблемы с психическим здоровьем у многих американских граждан.

То, что должно быть в любой уважающей себя лабоатории, претендующей на прослеживаемость и воспроизводимость результатов.

Иначе GLP не видать как своих ушей.

Русская фармацевтическая компания "Биокад" получила разрешение Минздрава на проведение фазы 3 клинического исследования первого отечественного генотерапевтического препарата ANB-002 для лечения гемофилии В.

ANB-002 содержит вектор на основе рекомбинантного аденоассоциированного вируса (rAAV), который несет ген человеческого фактора свертываемости крови IX. В отличие от стандартной заместительной терапии, внутривенная инфузия ANB-002 делается однократно, после чего организм начинает самостоятельно вырабатывать фактор IX.

В фазе 1–2 пациенты с тяжелой формой гемофилии В получали ANB-002 в трех дозировках: минимальной, промежуточной и максимальной. Также исследовался вариант применения ANB-002 с сопутствующей терапией глюкокортикоидами. (О промежуточных результатах сообщалось в июле 2024 года.)

Клинические испытания будут проходить в 10 учреждениях, в том числе в Российском НИИ гематологии и трансфузиологии ФМБА, НМИЦ гематологии и НМИЦ им. В.А. Алмазова. В исследовании примут участие 60 взрослых пациентов с гемофилией В, с активностью фактора IX 2% или менее, без ингибиторов фактора IX.

Генной терапией наследственных заболеваний на основе аденоассоциированных вирусных векторов занимается также компания "Генериум", которая в следующем году, хочется надеяться, планирует приступить к клиническим испытаниям своего препарата для лечения миодистрофии Дюшена.

Русская компания "Герофарм" объявила о старте первой фазы клинических исследований инсулина с частотой применения раз в неделю. В России пока не зарегистрирован ни один инсулин недельного действия.

В "Герофарме" рассчитывают на вывод препарата на рынок в 2028–2029 гг.

Основная идея препарата состоит том, чтобы улучшить качество компенсации сахарного диабета и увеличить приверженность пациентов к медикаментозной терапии, поскольку делать инъекции раз в неделю существенно удобнее. Самый длительный инсулин, зарегистрированный в России на данный момент, действует около 42 часов.

Доклинические испытания недельного инсулина завершились в 2023 году. Первая фаза КИ, в которой будут оцениваться фармакокинетика и фармакодинамика препарата, продлится до середины 2025 года. Инсулин недельного действия будут вводить 40 добровольцам, как здоровым, так и с сахарным диабетом.

КИ пройдут на базе НМИЦ эндокринологии и клинической больницы №3 в Ярославской области.

Исследователи из Великобритании и США обнаружили, что агрессивные формы рака, которые тяжело поддаются лечению, выживают и развиваются благодаря так называемой экстрахромосомной ДНК (ecDNA). Это автономные фрагменты генетического кода вне клеточного ядра, которые помогают опухолям избегать иммунного ответа организма и сопротивляться химиотерапии. Новое открытие может серьезно повлиять на онкологическую практику и уже рассматривается учеными как основа для разработки перспективных лекарственных препаратов, способных побороть устойчивые к лечению образования.

Что-то вроде облачного хранилища, в котором раковая клетка, хранит дополнительные гены.

Исследование, в ходе которого анализировались образцы 39 типов опухолей от 15 тыс. пациентов из Великобритании, показало, что у 17% агрессивных раковых образований обнаруживаются фрагменты ecDNA. Они содержат гены, которые стимулируют рост опухолей и подавляют иммунные реакции организма. Ученые заметили, что именно эти элементы повышают выживаемость злокачественных клеток и создают устойчивость к стандартным методам лечения.

Экстрахромосомная ДНК в опухолевых клетках ведет себя иначе, чем обычные гены, так как не закреплена на хромосомах и воспроизводится с ошибками, создавая генетическое разнообразие. Оно способствует быстрой эволюции раковых клеток и адаптации образования к любым воздействиям, что усложняет терапию.