Как мало на самом деле мы знаем ещё о биохимии человека.

Три года назад ученые из Германии открыли рецептор, который играет важную роль в сигнальном пути инсулина. Теперь они обнаружили, что воздействие на этот рецептор может защитить бета-клетки поджелудочной железы от повреждения, а также усилить выработку инсулина.

Открытие может обеспечить не только более эффективное лечение диабета, но и полное излечение, надеются авторы.

Открытие инцептора — рецептора ингибитора инсулина, расположенного на поверхности бета-клеток — в 2021 году показало ученым новое направление в изучении механизмов развития сахарного диабета.

С тех пор им удалось получить много важных данных. Теперь они раскрыли новую важную функцию инцептора: оказалось, что он связывает избыток инсулина в бета-клетках поджелудочной железы и направляет его к распаду, сообщается на сайте Университета Гельмгольца в Мюнхене.

Эксперименты показали, что блокировка инцептора защищает бета-клетки поджелудочной от повреждения, а также усиливает выработку инсулина. "Такое целевое воздействие на инцептор очень перспективно для лечения диабета. Мы можем улучить функцию инсулин-продуцирующих клеток, особенно уже поврежденных болезнью", — заявил автор работы Хайко Ликерт.

Авторы статьи в Science Advances обнаружили, что белок PDAP1 играет решающую роль в репликации вируса гепатита A (HAV). Этот небольшой фосфопротеин взаимодействует с эукариотическим белком eIF4E, который необходим для трансляции РНК HAV. В то же время PDAP1 по-видимому, способствует адаптации клеток к стрессу эндоплазматического ретикулума (ЭПР), как при вирусной инфекции, так и при других состояниях.

Вирус гепатита А существенно отличается от других пикорнавирусов и все еще недостаточно изучен, несмотря на его широкое распространение. В частности, его трансляция требует участия эукариотического кэп-связывающего белка eIF4E, хотя его геном кэпа не имеет; трансляция других пикорнавирусов от этого белка не зависит.

Геномные CRISPR-скрининги выявили и другие белки человека, необходимые для репликации HAV. Авторы нового исследования в одной из своих предыдущих работ провели CRISPR скрининг более 19000 генов и установили, что белок PDAP1, ранее неизвестный в контексте репликации вируса, критически важен для жизненного цикла HAV.

Другая исследовательская группа показала, что PDAP1 имеет решающее значение для защиты В-клеток от гибели, индуцированной стрессом.

Можно было предположить, что экспрессия этого белка в клетках печени растет на фоне стресса, вызванного инфекцией, и это облегчает вирусу его использование.

Авторы исследования считают, что PDAP1 может быть перспективной мишенью для разработки новых противовирусных препаратов, например, на основе моноклональных антител. Более того, экспрессия PDAP1 повышается и в опухолевых клетках; понимание его роли в реакции на стресс может быть важным и для молекулярной онкологии.

Илон Маск согласился, что целые книги по психологии и близко не стоят рядом с отрывком из "Братьев Карамазовых":

"Главное, самому себе не лгите. Лгущий самому себе и собственную ложь свою слушающий до того доходит, что уж никакой правды ни в себе, ни кругом не различает, а стало быть входит в неуважение и к себе и к другим. Не уважая же никого, перестает любить, а чтобы, не имея любви, занять себя и развлечь, предается страстям и грубым сладостям, и доходит совсем до скотства в пороках своих, а все от беспрерывной лжи и людям и себе самому. Лгущий себе самому прежде всех и обидеться может. Ведь обидеться иногда очень приятно, не так ли? И ведь знает человек, что никто не обидел его, а что он сам себе обиду навыдумал и налгал для красы, сам преувеличил, чтобы картину создать, к слову привязался и из горошинки сделал гору, - знает сам это, а все-таки самый первый обижается, обижается до приятности, до ощущения большего удовольствия, а тем самым доходит и до вражды истинной...".

Лопаты и золото

Есть байка, что во времена золотой лихорадки продавцы лопат богатели быстрее, чем добытчики золота. Не знаю, правда это или нет, но в случае биофармы, похоже, нет.

В 1990 году была основана компания Schrödinger, а всего годом ранее — Vertex Pharmaceuticals. Обе ставили целью разработку лекарств с помощью computational chemistry. Но Vertex выбрала путь вертикально интегрированной компании (когда вся разработка с открытия и до коммерциализации ведется внутри компании), а Schrödinger сделал ставку на предоставление услуг другим фармам. Возможно, они были вдохновлены успехом Microsoft — те как раз вышли на продажи в $1B спустя 15 лет существования. Сейчас, через 34 года после основания, Schrödinger стоит $1.6B c выручкой $180M, а Vertex стоит $120B с выручкой почти $10B. Вывод очевиден, Microsoft в области биофармы у Schrödinger стать не удалось. И не сказать, что у компании всё плохо: её услугами пользуется большинство крупнейших компаний фармы, а на основе коллаборации Schrödinger и Nimbus удалось построить прекрасную модель разработки под названием hub-and-spoke ("втулка и спицы") — когда в основной компании находятся компетенции, а отдельные продукты выделяются в отдельные компании и могут быть проданы фарме.

Подробнее про Nimbus, Schrödinger и Vertex читайте тут, очень интересная историческая перспектива.

Центр им. Гамалеи «фундаментально сдвинулся» в борьбе с ВИЧ.

Учреждение взялось за технологию, позволяющую создавать антитела против ВИЧ-инфекции.

Комментируя успехи своего центра, Александр Гинцбург рассказал, что ученые фактически научились создавать антигены, введение которых способствует выработке в организме антител к возбудителям инфекции и помогает иммунитету справляться с вирусом.

"Мы начали разрабатывать технологию, которая позволяет создавать антитела широкой специфичности. В первую очередь для РНК-содержащих быстроменяющихся вирусов: вирус гриппа, ковид и ВИЧ в том числе. Кое-какие очень серьезные, с моей точки зрения, фундаментальные сдвиги в этом направлении имеем".

Непонятно, идёт ли речь о т.н. широко нейтрализующих антителах, но всё равно интересно.

Приятно отметить, что иммунобиотехнология продолжает активно развиваться и в России, несмотря на все сложности. В нашей стране ведутся оригинальные исследования по созданию терапевтических вакцин – под руководством Р.В. Петрова и Р.М. Хаитова, по таргетной доставке – под руководством С.М. Деева, по биоинженерии антител – в лабораториях М.П. Кирпичникова и Д.А. Долгих, по созданию миниантител на основе репертуаров антител верблюда – под руко водством С.В. Тиллиба и А.Л. Гинцбурга, по созданию специфических репертуаров антител к нейроантигенам – под руководством В.П. Чехонина, по детальному исследованию системы фактора некроза опухолей (ФНО) при аутоим мунных патологиях и развитию антительной те рапии при гиперэкспрессии ФНО – в коллективе С.А. Недоспасова.

Первый инсайт с Jefferies: Remix

Начну рассказывать про интересные компании, с которыми мы встретились на Jefferies. Remix разрабатывает малые молекулы, которые вмешиваются в процессинг РНК. Очень необычный подход! Если молекула белка, который нужно выключить в клетке, слишком "гладкая", и ингибиторам не за что зацепиться, то можно попробовать "выключить" мРНК, кодирующую этот белок. Много раз пытались это делать с помощью других молекул РНК, но получается пока только в случае болезней печени — а, например, до опухоли она не особо доходит. А компания Remix разрабатывает молекулы, которые стимулируют включение в мРНК так называемых "ядовитых экзонов". Это приводит к синтезу неполноценного белка в ходе трансляции и его быстрой деградации. Крутая идея!

Они выбрали в качестве первой мишени MYB — транскрипционный фактор, повышенный при многих опухолях, к которому ранее было не подступиться. В клинику уже вошла программа по аденокистозной карциноме. Компания поддержана лучшими фондами в нашей области — Atlas Venture, ARCH, и уже заключила партнерства с J&J и Roche. В следующем году должна выйти на IPO.

Если интересно дальше слушать про такие истории, ставьте ❤️

Исследователи из Иллинойсского университета разработали наноробота NanoGripper, собранного из ДНК, способного захватывать вирусы. Крошечное устройство, напоминающее человеческую руку с четырьмя пальцами, настраивается для взаимодействия с различными вирусами.

Учёные объединили NanoGripper с фотонно-кристаллической платформой: при захвате вируса активируется флуоресцентная молекула, видимая при освещении.

В тестах на COVID-19 наноробот продемонстрировал два применения: диагностика с точностью лабораторных тестов за 30 минут и блокировка вирусов, предотвращающая заражение клеток.

Также возможны адаптации NanoGripper для лечения гриппа, ВИЧ, гепатита В и рака.

Чем интересны подобного рода наноструктуры на основе ДНК?

Преимуществ перед другими материалами у ДНК по крайней мере три.

Первое — прочность: двухцепочечная ДНК характеризуется высокой стабильностью, поскольку её нити связаны друг с другом посредством водородных связей. И хотя энергия одной водородной связи очень мала, прочность фрагмента ДНК, связанного сотнями и тысячами водородными связями, уже существенно выше, а целая молекула ДНК, в составе которой может быть порядка нескольких миллионов водородных связей, характеризуется наибольшей стабильностью и особенно жесткой структурой.

Второй важный фактор — это хорошая изученность ДНК в сочетании с легкостью в управлении ее сборкой благодаря линейности и комплементарности этой молекулы. Любой новый материал требует тщательного исследования характеристик, прежде чем его можно будет использовать для решения практических задач. Изучение свойств ДНК ведется с момента расшифровки её структуры в 1953 году и признания исключительной важности ее биологической роли. Накопленные знания позволяют с высокой точностью прогнозировать возможности и ограничения при работе с ДНК, выявлять потенциальные проблемы и находить их решения. А это дорогого стоит, в самом прямом смысле: последовательное изучение характеристик нового соединения — процедура, требующая многолетних исследований и постоянного финансирования.

Наконец, еще одно достоинство ДНК — прекрасная совместимость с живыми системами: будучи биологическим полимером, ДНК обладает стабильностью не только в искусственных, но и в естественных средах, богатых биологически активными веществами. Кроме того, в отличие от наноматериалов, которые могут быть токсичными или вызвать иммунный ответ, ДНК абсолютно безопасна.

Т.ч. ДНК-наноструктуры способны, не подвергаясь деградации, надежно выполнять свои функции в широких диапазонах физиологических условий.

Примеры наноструктур из ДНК, взятые из одной статьи. Размер этих нанообъектов не превышает размер вируса. В верхнем ряду — схема, в нижнем — съемка электронным микроскопом. Raghu Pradeep Narayanan and Abhay Prasad, Yan lab, Arizona State University.

Пост из серии "че там у американцев" — на этот раз заглянем в невероятно глубокую кроличью нору под названием FDA.

В итоге Бобби Кеннеди все же номинируют министром здравоохранения — и, что самое пугающее, вероятно, назначат. Между тем, в команде Трампа есть куда более интересный человек, который, пожалуй, мог бы сделать что-то куда более полезное, будучи назначенным на эту должность. Речь о Вивеке Рамасвами. Для меня в свое время было довольно внезапным открытием, что большую часть своей карьеры он довольно продуктивно работал в биотехе. Я вообще был очень скептичен по отношению к нему, пока по совету знающих людей не посмотрел его, так сказать, подкаст с другим индусом, тоже биотех-топ-менеджером. И, как и положено топ-менеджерам, они критиковали FDA с позиций свободного рынка. И этот подкаст натолкнул меня на некоторые мысли.

Если вы не знаете, то в США лекарства стоят сильно — иногда на порядки — дороже, чем в большинстве других стран. Причин у этого много, и строгое патентное законодательство, позволяющее производителю оригинального препарата как можно дольше не давать конкурентам производить дженерики, и система, основанная на страховках, и лобби Бигфармы, и, собственно, регуляции. Для относительно новых лекарств стоимость производства — это меньшая часть стоимости, а большую часть составляют расходы, которые компания потратила на разработку и лицензирование. Причем, в стоимость одного успешного препарата закладывается еще и стоимость множества провальных проектов. В общем, не очень хорошая система. И она стала возможна во многом благодаря гармонизации регуляторов по всему миру с FDA. То есть, обычно компании достаточно провести очень дорогостоящие клинические испытания в Америке, и получить одобрение FDA. После чего в большей части мира — включая помешанный на регуляциях Евросоюз — одобрения будут выданы с минимальными затратами. То есть достаточно один раз хорошенько потратиться, чтобы выйти на американский рынок, а потом уже проще будет. А во многих других странах цены на лекарства зарегулированы — поэтому на американцев ложится полная стоимость лекарства и за себя, и за других. При этом, даже если условный Берни Сандерс вдруг сможет добиться государственного регулирования цен на лекарства, то это, скорее всего, попросту приведет к краху R&D, поскольку выйти на окупаемость препаратов без американского рынка для фармкомпаний может быть попросту невозможно — ну или придется производить только потенциальные лекарства-блокбастеры, типа оземпика или пембролизумаба.

А вот урезав полномочия FDA можно снизить стоимость вывода лекарств на рынок — и, как следствие, стоимость для потребителей. Кроме того — Вивек об этом не говорит, так как ему, как СЕО именно "изобретающей" фармы, это не выгодно — дженерикам путь на рынок станет значительно легче, если требований к биоаналогичности (хз, как перевести biosimilarity) станет меньше.
На словах про урезание полномочий FDA многие, включая меня, сразу же вспоминают талидомид, ставший уже универсальной страшилкой, используемой в ответ на предложения хоть чуть-чуть ослабить регуляторов в фарме. Но, как сказал Вивек в этом подкасте, талидомид был не одобрен FDA не потому, что они подозревали тератогенность, а потому что дистрибьюторы не смогли предоставить информацию о его неврологических побочных эффектах — то есть, регуляторы пришли к правильному решению неправильным путем, практически случайно. И нынешняя цель FDA буквально состоит в том, чтобы не допустить повторения талидомида — громкие провалы вредят репутации агентства, а недопущенные, или задержанные на годы в очереди потенциальные супер-лекарства никто и не заметит. Хотя, честно говоря, представляя масштаб лобби фармы, я сильно сомневаюсь, что у FDA получится завернуть какой-нибудь препарат, в котором его производитель видит нечто прорывное.

Но в логике "ослабить хватку регулятора, чтобы дать рынку снизить цены" есть изъян. Недавно я читал колонку одного врача, кстати тоже индуса, о том, как дизайн клинических испытаний строится в пользу препаратов, но не в пользу пациентов. К примеру, одобрение для лечения рака простаты олапариба — который уже после одобрения показал себя очень хорошим препаратом — было основано на клиническом испытании, где в контрольную группу набирали людей, уже спрогрессировавших на определенной схеме лечения (энзалутамид или абиратерон), и давали им... те же препараты, на которых они спрогрессировали. Если бы им дали какие-нибудь другие опции, например препараты платины, то результаты для олапариба могли бы и не быть столь впечатляющими — а могли бы и быть, но дизайн очевидно был построен так, чтобы выставить препарат более выигрышно. То есть, в этой ситуации наоборот, недостает регулятора, который будет бить всех палкой и заставлять делать нормально (попутно повышая цену).

Решение проблемы могло бы прийти со стороны дегармонизации регуляторных систем — в конце-концов, почему за R&D для всего мира должны платить только американские потребители? Если бы EMA (европейский аналог FDA) и другие регуляторы брали на себя часть той работы по проверке трайлов, которую делает FDA, это, возможно, распределило бы ценовую нагрузку, и дало бы FDA какой-то источник внешней истинности — когда не только остальные списывают у FDA, но и FDA списывает у остальных при надобности. Но увы, гармонизация выгодна и американским чиновникам, и производителям. И другим странам, которые быстрее получают лекарства и платят за них меньше. В общем всем, кроме американских граждан.