Заведующий биолабораторией нанобиотехнологий МФТИ Максим Никитин рассказал о том, как делать очень сложносоставные, «умные» наноматериалы, которые, доставляя лекарство внутрь человека, могут «реагировать по ситуации», и как бороться с человеческим иммунитетом, который зачастую сопротивляется нашим попыткам вылечить организм.

В общем, магическая пуля — это как раз про нас. Какие тут есть стандартные подходы? Обычно берут какую-нибудь сложную наночастицу, которая умеет много чего делать, или какой-нибудь молекулярный токсин, радионуклид или еще что-нибудь подобное и прицепляют его к антителу, молекулярному большому иммуноглобулину или его аналогам.
В этой области действительно работают очень много коллективов, в частности группа под началом Сергея Михайловича Деева, они подбирают нацеливающие молекулы, которые лучше вели бы себя в организме с точки зрения низкой иммуногенности, высокого сродства к рецептору мишени, по которому идет доставка в опухоль, и т. д. И мы тоже разные наноматериалы разрабатываем.

Но отдельно мы производим довольно интересные работы по следующему шагу, по усложнению этой концепции.

В 2014 году вышла наша статья в журнале Nature Nanotechnology, в которой как раз рассказывалось про «нанокомпьютер». Это и есть следующий шаг, то есть наша частица уже не просто имеет какой-то свой адрес, не просто пытается кого-то распознать. Собственно говоря, в большинстве сложных заболеваний вот такие «простые» частицы не очень хорошо работают, потому что не существует единых маркёров, отличающих больную клетку от здоровой. 

Грубо говоря, ее нацеливание на нужную клетку, распознавание своей мишени происходит не за счет одного какого-то маркёра (это подход подавляющего большинства других исследователей в этой области), а за счет интегрального анализа сразу многих маркёров. И вот по этой технологии пока нас никто не обогнал, не предложил более крутой вариант. Наша технология сейчас наиболее функциональная, она в модельных условиях человеческого организма способна произвести сложные вычисления по большому количеству маркёров и по разным функциям (а испытания в настоящем живом организме пока еще предстоят).

Первый русский препарат генной клеточной терапии допущен к проведению клинических исследований.

11 ноября 2024 г. НМИЦ гематологии получил разрешение Минздрава России на проведение I-II фазы клинических исследований первого CAR-T-клеточного ВТЛП — Утжефра (гемагенлеклейцел).

Ранее в 2023 г. НМИЦ завершил доклиническое исследование с использованием мышиной модели ПСПбГМУ им. акад. И.П. Павлова совместно с НМИЦ им. В.А. Алмазова.

В октябре 2024 г. учреждение получило от Минпромторга лицензию на изготовление CAR-T-клеточных препаратов на собственной производственной площадке.

Клиническое исследование, в которое будет включено около 60 пациентов, планируется завершить к концу 2025 г. За это время экспертам НМИЦ предстоит оценить эффективность и безопасность препарата у взрослых пациентов с р/р B-клеточными лимфопролиферативными заболеваниями.

Исследователи из Массачусетского технологического института выяснили, что физическая активность усиливает рост нейронов в 4 раза, и этот эффект проявляется уже через 5 дней.

В ходе исследований изучалось воздействие упражнений на мышечную и нервную ткани. Сокращение мышц приводило к высвобождению миокинов, биохимических сигналов, стимулирующих рост нервных клеток. Учёные подтвердили, что физическая нагрузка оказывала сильное биохимическое воздействие на развитие нейронов.

Открытие может помочь в создании новых методов лечения нейродегенеративных заболеваний и восстановлении нервов после травм.

Русские палеонтологи описали мумию котенка, обнаруженную в многолетней мерзлоте Якутии четыре года назад. На передней половине ископаемого тела хорошо сохранилась шерсть, по которой определили возраст животного, и даже подушечки лап с характерными адаптациями к холодному климату. Определив принадлежность мумии к гомотериям (саблезубым тиграм), специалисты впервые доказали присутствие вида для Сибири.

Эта история началась четыре год назад, когда у реки Бадяриха (приток Индигирки) обнаружили замороженную мумию детеныша крупного хищника семейства кошачьих. Сохранились голова и передняя часть тела с лапами. Неполные кости таза и ног нашлись вмерзшими в лед.

Радиоуглеродный анализ шерсти показал, что котенку 31 808 ± 367 лет, то есть животное обитало в позднем плейстоцене. Ранее в Якутии находили две мумии пещерных львят примерно того же возраста.

Палеонтологи из Москвы, Якутска и Новосибирска на днях опубликовали в журнале Scientific Reports подробное описание скелета и внешнего облика бадярихского котенка. Мумию отсканировали на томографе, а по анализам зубов и черепа установили видовую принадлежность. Также для этого сравнивались скелетные параметры детеныша со львенком (Panthera leo) того же возраста.

По особенностям строения нижней челюсти, зубов и шеи (у мумии она длиннее и вдвое толще, чем у львенка) специалисты отнесли найденного котенка к роду гомотериев (саблезубых тигров).

До этого большинство ископаемых гомотериев позднего плейстоцена находили в Северной Америке.

Израильские ученые с коллабораторами из Германии использовали новый вычислительный подход для анализа геномов бактерий и нашли соединения с антимикробной активностью — полиморфные токсины длиной 100-150 аминокислот. Они помогают бактериям бороться с другими микроорганизмами. Девять коротких токсинов in vitro вызывают гибель и Escherichia coli, и Saccharomyces cerevisiae. Кроме того, авторы обнаружили пять белков-антитоксинов, защищающих от действия токсинов саму бактерию. Токсины оказались эффективными против различных патогенных грибков, но не против личинок моли Spodoptera littoralis, нематоды Caenorhabditis elegans и мышиных макрофагов. Ученые предположили, что токсины нацелены на клеточную мембрану бактерий, ДНК или ингибирование деления клетки. Вероятно, такие токсины можно будет использовать в терапевтических целях.

Утренний туман и МГУ.

Хоть где-то в Москве сейчас солнце и голубое небо.

Международная исследовательская группа во главе с учёными Венского медицинского университета выявила, что активация, а не ингибирование сигнального пути белка GP130, снижает рост опухоли. Ранее считалось, что для борьбы с раком нужно подавлять GP130 и связанный с ним белок STAT3.

Эта активация, в отличие от прошлых стратегий, не только замедляет рост опухоли, но и повышает способность иммунной системы атаковать раковые клетки.

Новые эксперименты показали, что активация GP130 у мышей замедлила рост опухоли и стимулировала иммунную систему. Анализ образцов тканей пациентов подтвердил, что повышенные уровни GP130 связаны с улучшенной выживаемостью.

Исследователи планируют дальнейшие испытания на моделях агрессивного рака для подтверждения результатов.

При IgG4-ассоциированном заболевании в разных органах человека накапливаются CD19+ B-клетки, вырабатывающие антитела IgG4. Обычно больные принимают глюкокортикоиды для подавления симптомов. В статье, опубликованной в The New England Journal of Medicine, представлены результаты фазы 3 клинических испытаний моноклонального антитела от компании Amgen — инебилизумаба. Препарат таргетирует CD19 и приводит к истощению B-лимфоцитов. Применение инебилизумаба снизило риск обострений на 87%. Нежелательные явления в основном были связаны с инфекциями.

Дупликация хромосомного участка 2q23.q23.2, несущего гены LYPD6 и LYPD6B, приводит к снижению умственных способностей и развитию аутистических черт. Сотрудники ИБХ РАН совместно с коллегами из МГУ им. М.В. Ломоносова и Института медико-биологических проблем РАН исследовали в мышиной модели последствия повышенной экспрессии белков Lypd6 и Lypd6b (продуктов генов LYPD6 и LYPD6B) в мозге, характерной для пациентов с аутизмом и другими нейропсихиатрическими расстройствами.

Двухнедельная внутримозговая инфузия рекомбинантных аналогов Lypd6 и Lypd6b ухудшила память и повысила острую тревожность у мышей, снизила плотность дендритных шипиков гиппокампа и миндалины, привела к гипоэкспрессии эндогенных Lypd6, Lypd6b и никотинового рецептора α7 в гиппокампе. Кроме того, в работе показано, что Lypd6b, как и Lypd6, является негативным аллостерическим модулятором никотиновых рецепторов.

А ещё сегодня Ломоносов родился, Михайло Васильич.

Более всего из его интеллектуального наследия я ценю «аргумент стула». Аргумент этот у двухметрового Ломоносова шёл в ход, когда отказывали все прочие. Немцам-академикам, трудившимся с М.В. в Академии наук, подобный способ обоснования своей позиции, как известно, не очень нравился.

Но всем и не угодишь!

Ученые из США разработали новый тип синтетических рецепторов — SNIPR. Они могут взаимодействовать с растворимыми лигандами (а не только с мишенями на мембране другой клетки), регулировать транскрипцию генов и активность клеточных сигнальных путей. Эта технология открывает возможности для создания новых клеточных систем с запрограммированными функциями. Например, с их помощью можно контролировать активность CAR T-клеток и уменьшать побочные эффекты терапии рака.

Как правило, рецепторы терапевтических клеток взаимодействуют с мишенями, закрепленными на поверхности других клеток. В то же время, например, активность клеток иммунной системы управляется растворимыми молекулами, свободно плавающими в межклеточном пространстве, такими как цитокины. Возможность активировать терапевтические клетки в зависимости от наличия этих специфических сигналов обеспечит более точное и безопасное управление активностью клеток, которые должны уничтожить опухоль или подавить развитие аутоиммунной болезни.

Более сложный подход к использованию SNIPR включает использование дополнительных внешних регуляторов. Например, CAR T-клетки можно настроить так, чтобы их цитотоксическая активность повышалась в непосредственной близости от опухоли и искусственно подавлялась, если клетки находятся в неподходящей области или если у пациента синдром выброса цитокинов. 

Актуальное направление современной медицинской биотехнологии – создание лекарств пролонгированного действия. В настоящее время в мировой практике выделяют два наиболее актуальных научных направления получения пролонгированных препаратов. Первое направление связано с синтезом лекарственных форм препаратов для введения в организм больного в форме наноконтейнеров, липосом и т.п.. Второе связано с увеличением периода полураспада/полувыведения лекарственных средств c помощью химической модификации их структуры или же с изменением фармакодинами ки препарата путём присоединения к белковой молекуле полимеров определённой структуры.

Ученые из США создали семаглутид пролонгированного действия, идя первым путём – присоединения пептида к микросферам из гидрогеля, что увеличило период его полувыведения до 36 дней. Новый препарат снизил массу мышей с ожирением на 20% и не уступал по эффективности короткодействующему семаглутиду, который вводится раз в неделю.

⚡️ Заслуженный профессор Сколтеха Артём Оганов включён в ежегодный список наиболее цитируемых учёных в мире в 2024 году

В рейтинг Highly Cited Researchers 2024, выпускаемый агентством Clarivate, вошли учёные, которые за последнее десятилетие опубликовали несколько статей, вошедших в топ-1% работ по количеству упоминаний в своих областях, тем самым оказав значительное влияние на работу учёных со всего мира.

Артём Оганов в Сколтехе руководит Лабораторией дизайна материалов, а сфера его научных интересов сосредоточена на создании методов компьютерного дизайна новых материалов и предсказании кристаллических структур веществ, в особенности при экстремальных давлениях и температурах.

Команда Сколтеха поздравляет профессора Оганова! 👏

P.S.

Ранее профессор вошёл в ежегодный рейтинг лучших учёных мира по версии Стэнфордского университета.

Минздрав России выдал Национальному медицинскому центру гематологии разрешение на проведение фазы 1-2 клинических исследований (КИ) первого отечественного клеточного генотерапевтического препарата Утжефра (международное непатентованное наименование гемагенлеклейцел). Испытания уже начались и должны завершится до конца следующего года.

КИ первого русского CAR T-препарата проходят на базе НМИЦ гематологии. В исследованиях примут участие 60 взрослых пациентов с рецидивами и рефрактерными формами B-клеточных лимфопролиферативных заболеваний. После завершения КИ НМИЦ гематологии будет подавать заявку на регистрацию терапии.
Генотерапевтический препарат Утжефра предназначен для терапии тяжелых форм онкогематологических заболеваний, в том числе В-клеточных злокачественных новообразований крови, клетки которых несут антиген CD19.

А как на счёт триспецификов?

Учёные из Университета Уппсалы и Королевского технологического института в Швеции разработали антитело с функцией 3-в-1 для лечения рака, объединяющее нацеливание на раковые клетки, доставку лекарства и активацию иммунной системы.

Антитело доставляет опухолеспецифический материал к иммунным клеткам с белком CD40, стимулируя их и усиливая реакцию Т-клеток на опухоль. Эксперименты показали, что метод безопасен и эффективен: лечение продлевало жизнь мышам, а высокие дозы полностью уничтожали рак.

Препарат легко производить в больших масштабах и адаптировать под конкретного пациента, что сокращает время от диагностики до лечения. Исследователи планируют начать клинические испытания.

Сокровенные знания древних, высеченные на плитах Московского Университета...

Гонконгская компания Insilico Medicine сообщила, что разработанный с её помощью препарат для лечения идиопатического лёгочного фиброза стал первым в мире созданным с помощью искусственного интеллекта лекарством, разрешённым для клинических испытаний. Препарат проходит проверку на 60 пациентах в клиниках США и Китая. На его разработку ушло всего 18 месяцев, тогда как обычно такая работа требует многих лет работ.

Компания Insilico Medicine, созданная в 2012 году в Гонконге русским учёным-предпринимателем Александром Александровичем Жаворонковым, с самого начала стала практиковать использование генеративных моделей искусственного интеллекта для синтеза молекул по заданным критериям.

На днях в журнале Nature Biotechnology вышла статья Жаворонкова, в которой он сообщил буквально следующее: «Эта работа [поиск мишени и её ингибитора] была завершена примерно за 18 месяцев от обнаружения мишени до доклинического выдвижения кандидата и демонстрирует возможности нашей генеративной системы поиска лекарств, управляемой искусственным интеллектом».

Для начала исследователи на собственной ИИ-платформе обучили алгоритм идентифицировать мишени, ответственные за деструктивные процессы в лёгких. Для этого использовались общедоступные данные и публикации о фиброзе. Это заболевание приводит к утолщению или рубцеванию тканей, что может снизить эластичность органов и лёгких в частности. Фиброз тесно связан с процессом старения, в результате которого возникает хроническое воспаление, приводящее часто к смертельному исходу.
С помощью предиктивной аналитики был выявлен белок TNIK, который стал главной антифибротической мишенью. Затем исследователи использовали генеративный химический алгоритм для создания около 80 кандидатов-молекул. Среди них был найден оптимальный ингибитор, получивший название INS018_055. Это лекарство допущено для клинических испытаний «второй» фазы изучения всех новых препаратов. В клиниках США и Китая препарат и его фармакологические свойства проверяются на 60 пациентах.

Неизбежные столкновения систем репликации ДНК и транскрипции способствуют геномной нестабильности, свойственной опухолевым клеткам. Согласно исследованию в Nature Cancer, в результате таких столкновений образуются в том числе большие тандемные повторы, наличие которых ассоциировано с неблагоприятным прогнозом у онкологических больных. Однако содержащие эти повторы клетки обладают повышенной чувствительностью к ряду противоопухолевых препаратов.

Оказалось, что линии раковых клеток, содержащие много больших тандемных повторов, обладают повышенной чувствительностью к двум типам реагентов. Первый из них — ингибиторы ядерной тирозинкиназы WEE1 (например, адавосертиб), которая распознает повреждения ДНК в S фазе и регулирует переход G2/M, обеспечивая завершение репарации ДНК до начала митоза. Вторыой разновидностью оказались ингибиторы поли(АДФ-рибоза)-полимеразы PARP. Кроме того, клетки с нокаутом CDK12 были более чувствительны к нескольким ингибиторам киназ CHK1 и ATR, находящихся выше WEE1 по каскаду сигналов о повреждении ДНК. При этом они были устойчивы к трем ингибиторам синтеза ДНК —бендамустину (алкилирующий агент), неларабину и фамцикловиру (аналоги гуанина).
Таким образом, большие тандемные повторы в опухолевых клетках образуются в результате столкновения систем репликации и транскрипции. Их наличие может быть полезным прогностическим биомаркером, а также влиять на чувствительность опухолевых клеток к определенным препаратам — понимание этого имеет ценное значение в клинике.