Кто-то из учёных усиленно ищет признаки жизни на Марсе и других небесных телах, а другие учёные не менее усиленно изучают земную жизнь, скрытую в самых неожиданных местах. И порой находят такое, с чем никакая жизнь на Марсе не сравнится (по крайней мере, пока). Недавно вышла очень любопытная статья, авторы которой нашли в глубоководном коралле Callogorgia delta двух крайне необычных бактериальных симбионтов, которые живут в тканях своего хозяина. Эти симбионты — микоплазмы с сильно редуцированными геномами, и они настолько упростились, что генов, кодирующих ферменты, в их геномах практически не осталось, и они не могут усваивать углеводы и получать из них энергию. Они неспособны к гликолизу, и единственный источник энергии для них — аминокислота аргинин, которым их обеспечивает коралл. Тем не менее, они снабжены системами рестрикции-модификации и имеют локусы CRISPR. Авторы работы определили новооткрытых симбионтов в специально созданное под них семейство Oceanoplasmataceae. И, по всей видимости, это только начало: скорее всего, похожих симбиотических микоплазм с маленькими геномами и скудным набором генов, связанных с метаболизмом, существует немало.

Богатая лейциновыми повторами киназа 2 (leucine-rich repeat kinase 2; LRRK2) ассоциирована с болезнью Паркинсона. Авторы статьи в Science Translational Medicine показали, что мутация R1441C в ней приводила к гиперактивации иммунной системы у самок генномодифицированных мышей.

У молодых самок наблюдалось повышение продукции цитокинов макрофагами брюшной полости, также эти клетки усиливали лизосомную активность и презентацию антигенов. Однако с возрастом происходило истощение имунной системы — у пожилых самок наблюдалось значительное снижение этих параметров в сравнении с контрольной группой.

Полученные результаты о различном эффекте мутаций в Lrrk2 в зависимости от возраста могут помочь в разработке терапий с применением ингибиторов этой киназы.

Согласно Эйнштейну, «наши моральные взгляды, наше чувство прекрасного и религиозные инстинкты вносят свой вклад, помогая нашей мыслительной способности прийти к ее наивысшим достижениям». Эти слова 1930 года не были случайной фразой в ненаучном контексте. Двадцать лет спустя Эйнштейн написал, что фундаментальные понятия и принципы — это «свободные изобретения человеческого духа, не выводимые логически из эмпирических данных», а «не согрешив против логики, обычно никуда и не придешь» (подразумевая логику предыдущей теории).
Нильс Бор выразил то же понимание еще круче: «Новая фундаментальная теория должна быть достаточно безумной, чтобы иметь шанс оказаться правильной».

Греческое чудо рождения науки, называемой ныне физикой, остается загадкой для историков науки. Но нет уже загадки, что отличает современную физику, родившуюся в XVI–XVII веках, от прекрасной физики древних греков. Фундаментальные понятия и связывающие их первые принципы (аксиомы) древнегреческой физики не требовали доказательства, поскольку были извлечены из общедоступно-наглядного опыта землемерия и взвешивания. А фундаментальные понятия и принципы современной физики при своем изобретении были настолько «безумны», что «образумить» их могла только экспериментальная проверка теории, основанной на них.

Галилей изобрел «достаточно безумное» понятие пустоты, Кеплер — астро-математику планет, Ньютон — гравитацию, Максвелл — электромагнитное поле, Планк — кванты энергии, Эйнштейн — кванты света и искривляемое пространство-время и, наконец, Бор — квантовые состояния. Все эти «безумства» дали не менее замечательные наблюдаемые следствия. И все эти «достаточно безумные» изобретения великолепной восьмерки могли быть сделаны лишь при участии каких-то пред-рассудков, которые помогли перепрыгнуть через пропасть незнания, иногда в два прыжка.

Разумеется, все эти великолепные изобретатели были глубоко погружены во все им доступные знания, полученные предшественниками экспериментально и теоретически. Но их пред-рассудки помогли нащупать в этих знаниях какие-то точки опоры для изобретательства, совершенно не убедительные для коллег изобретателя накануне и сразу после изобретения. Например, в «году чудес» Эйнштейна (1905), когда тот опубликовал три статьи нобелевского уровня, Планк сразу признал теорию относительности (и включился в ее развитие), но не принял идею квантов света, хотя сейчас кажется, что это было развитием идеи Планка о квантах энергии.
Еще ярче пример — восхищение, которое Эйнштейн выразил по поводу «примитивной», как сейчас кажется, теории атома, предложенной Бором в 1913 году. 35 лет спустя Эйнштейн, рассказывая о своих попытках развить объяснения фотоэффекта на другие явления, связанные с электромагнитным излучением, подытожил: «Все мои попытки приспособить теоретические основы физики к этим явлениям потерпели полную неудачу. Это было так, точно из-под ног ушла земля и нигде не было видно твердой почвы, на которой можно было бы строить. Мне всегда казалось чудом, что этой ненадежной и противоречивой основы оказалось достаточно для Бора, человека с уникальной интуицией, чтобы открыть основные законы спектральных линий и электронных оболочек атомов, включая их значение для химии. Это кажется мне чудом даже теперь. Это — наивысшая музыкальность в сфере мысли».

Тем самым Эйнштейн фактически признал, что его творческая интуиция, все его «морально-эстетические и музыкально-религиозные» пред-рассудки были неспособны помочь ему сделать такое изобретение.

(Продолжение)

Эйнштейн не верил, что «Бог играет в кости», т. е. что статистический язык неизбежен для описания физических основ мироздания. Это тем более удивительно, что Эйнштейн был первым, кто ввел в физику вероятностное, статистическое описание на фундаментальном уровне.

На простецкую уверенность Эйнштейна в том, что Бог не играет в кости, Бор ответил более изощренно и тоже религиозно: «Еще древние мыслители призывали не присваивать Провидению свойств, выраженных в повседневных понятиях».
Что это значит?! Какое отношение такой язык может иметь к физике?

Оба физика (подобно их предшественникам по «великолепной восьмерке») из библейской культурно-религиозной традиции унаследовали главное ее отличие от всех иных — неотъемлемое право на творческую свободу, которым всех людей наделил Творец. 

Эйнштейн не раз говорил, что наука опирается на моральные постулаты, которые из науки вовсе не следуют, и объяснил это так:
«В науке могут творить лишь те, кто охвачен стремлением к истине и пониманию». Источник этого чувства, однако, находится в сфере религии. «Ибо знание того, что ЕСТЬ, не указывает, что ДОЛЖНО БЫТЬ целью наших устремлений. В здоровом обществе все устремления определяются мощными традициями, которые возникают не в результате доказательств, а силой откровения, посредством мощных личностей. Надо не пытаться оправдать эти устремления, а просто и ясно ощутить их природу. Высшие принципы для наших устремлений даны нам в Еврейско-Христианской [т. е. Библейской] религиозной традиции. Укоренение этих принципов в эмоциональной жизни человека кажется мне важнейшей функцией религии».
А Бор объяснил (Гейзенбергу), как именно религиозная традиция укореняется в эмоциональной жизни человека:
«По языку религия гораздо ближе к поэзии, чем к науке. Мы склонны думать, что наука имеет дело с объективными фактами, а поэзия — с субъективными чувствами. И думаем, что религия должна применять те же критерии истины, что и наука. Однако тот факт, что религии на протяжении веков говорили образами, притчами и парадоксами, означает просто, что нет иных способов охватить ту реальность, которую они подразумевают. Но это не значит, что реальность эта не подлинная…».

Как видим, Бор здесь применил свой принцип дополнительности, выработанный в размышлениях о квантовой теории, далеко за пределами физики.

Но имеют ли мысли Эйнштейна и Бора о религии какое-либо отношение к их расхождению во взглядах на будущее фундаментальной физики? Рискну предположить, что имеют. Не случайно же Эйнштейн так настойчиво повторял свою формулу о Боге (не) играющем в кости! При всем своем «фанатическом свободомыслии» он непринужденно пользовался религиозными словами, к недоумению некоторых друзей и коллег. 

Эйнштейн был достаточно реалистическим физиком, чтобы признать квантовую механику «выдающимся шагом в физическом познании», «в известном смысле даже окончательным», но не совсем окончательным: «Мне представляется, что эта теория будет содержаться в более поздней примерно так, как геометрическая оптика в волновой». То есть он, вероятно, надеялся, что для будущей теории обнаружатся физические явления, не укладывающиеся в рамки квантовой механики, как не укладывались явления дифракции в рамки геометрической оптики.
Но почему он так думал? Как понять происхождение и смысл того пред-рассудка, который стоял за этим? 

Свое взрослое религиозное чувство этот великолепный физик описывал так: «Работа в науке опирается на веру в упорядоченность и познаваемость мира, и это — чувство религиозное. Мое религиозное чувство — это смиренное изумление порядком, который открывается нашему слабому разуму в доступной части реальности». При этом признал, что «очень трудно объяснить это чувство тому, кому оно совершенно неведомо».
Познаваемость мира Эйнштейн называл «чудом, которое лишь усиливается по мере расширения наших знаний», не объясняя, почему чудо усиливается. 

Эйнштейн не заявлял торжественно, что за этим чудом видит Творца, создавшего мир ради человека, но фактически именно это выразил шутливо в своем знаменитом афоризме: «Господь изощрен, но не злонамерен», — не злонамерен по отношению к кому? В каждой (продуманной) шутке, как известно, есть доля правды.

Эйнштейн вполне примирился с «неполным» описанием мира в квантовой механике, с ее вероятностным языком, как примирился с собственной идей спонтанного излучения. Но признать такую неполноту окончательной истиной означало бы, что и сам Создатель реального мира не знает точно и полно свое собственное создание. А это подрывает образ всеведущего Творца, не ведающего, что он сотворил. И тогда пришлось бы признать, что за чудом познаваемости мира никого и ничего нет, чудо повисло бы в бессмысленной пустоте. Такое признание было бы несовместимо с воображением Эйнштейна.

Немного вечерней Москвы.

Ученые из Центра наук о жизни Вильнюсского университета нашли способ подавить активность определенных генов в клетках, не прибегая к разрезанию ДНК. Разработанный метод открывает возможность приостановки работы генетических инструкций внутри клеток.

«В отличие от широко известной системы CRISPR, часто описываемой как „молекулярные ножницы“, новая система типа IV-A CRISPR не разрезает гены. Вместо этого она использует комплекс-„эффектор“, направляемый РНК, для привлечения фермента под названием DinG, который движется вдоль ДНК и подавляет активность целевых генов более мягким способом», — объяснил руководитель исследования профессор Патрик Пауш.

Ученый отметил, что его команда сосредоточилась на механизме точного нахождения участка ДНК, с которого система начинает работу. Для распознавания короткой постоянной последовательности аминокислот или нуклеотидов, мотива, рядом с целевой ДНК-цепью система использует два белка: Cas8 и Cas5. Когда оба белка обнаруживают нужный мотив, они расплавляют двойную спираль ДНК и проверяют целевой участок ДНК.

Ключевой этап процесса проверки — формирование R-петель, открытых структур ДНК. В отличие от нетронутой ДНК, к R-петлям может присоединиться РНК. Уже эта молекула сигнализирует системе о необходимости подавления гена. Фермент DinG, присоединенный к системе IV-A CRISPR, усиливает процесс подавления гена, раскручивая нити ДНК. 

Т.о. новое исследование дает детальное описание внутренних процессов ДНК-интерференции с использованием метода IV-A CRISPR, подавления экспрессии генов. Их работа дает структурную основу для разработки инструментов редактирования генома с помощью IV-A CRISPR.

Научная статья об этом опубликована в журнале Nature Communications.

FDA одобрило CAR-T-терапию Aucatzyl британской компании Autolus, показавшую эффективность у 63% пациентов с острым лимфобластным лейкозом в ходе клинических испытаний. Препарат стоимостью 525 тысяч долл. будет производиться в Великобритании и распространяться через 30 специализированных медицинских центров в США.

Это уже седьмой CAR-T продукт.

В ходе Ib/II фазы клинического испытания FELIX CAR-T-терапия привела к избавлению от симптомов заболевания у 63% пациентов. При этом у 27 из 65 участников исследования (42%) полная ремиссия наступила в первые три месяца после начала курса лечения. Положительный эффект от препарата сохранялся в среднем на протяжении 14,1 месяца.

Производство Aucatzyl будет осуществляться в британском городе Стивенидж, а дистрибуцией препарата в США займется Cardinal Health. Стоимость CAR-T-терапии составит 525 тыс. долл.

Заявка на регистрацию Aucatzyl также находится на рассмотрении регулирующих органов Европейского союза и Великобритании.

Заведующий биолабораторией нанобиотехнологий МФТИ Максим Никитин рассказал о том, как делать очень сложносоставные, «умные» наноматериалы, которые, доставляя лекарство внутрь человека, могут «реагировать по ситуации», и как бороться с человеческим иммунитетом, который зачастую сопротивляется нашим попыткам вылечить организм.

В общем, магическая пуля — это как раз про нас. Какие тут есть стандартные подходы? Обычно берут какую-нибудь сложную наночастицу, которая умеет много чего делать, или какой-нибудь молекулярный токсин, радионуклид или еще что-нибудь подобное и прицепляют его к антителу, молекулярному большому иммуноглобулину или его аналогам.
В этой области действительно работают очень много коллективов, в частности группа под началом Сергея Михайловича Деева, они подбирают нацеливающие молекулы, которые лучше вели бы себя в организме с точки зрения низкой иммуногенности, высокого сродства к рецептору мишени, по которому идет доставка в опухоль, и т. д. И мы тоже разные наноматериалы разрабатываем.

Но отдельно мы производим довольно интересные работы по следующему шагу, по усложнению этой концепции.

В 2014 году вышла наша статья в журнале Nature Nanotechnology, в которой как раз рассказывалось про «нанокомпьютер». Это и есть следующий шаг, то есть наша частица уже не просто имеет какой-то свой адрес, не просто пытается кого-то распознать. Собственно говоря, в большинстве сложных заболеваний вот такие «простые» частицы не очень хорошо работают, потому что не существует единых маркёров, отличающих больную клетку от здоровой. 

Грубо говоря, ее нацеливание на нужную клетку, распознавание своей мишени происходит не за счет одного какого-то маркёра (это подход подавляющего большинства других исследователей в этой области), а за счет интегрального анализа сразу многих маркёров. И вот по этой технологии пока нас никто не обогнал, не предложил более крутой вариант. Наша технология сейчас наиболее функциональная, она в модельных условиях человеческого организма способна произвести сложные вычисления по большому количеству маркёров и по разным функциям (а испытания в настоящем живом организме пока еще предстоят).

Первый русский препарат генной клеточной терапии допущен к проведению клинических исследований.

11 ноября 2024 г. НМИЦ гематологии получил разрешение Минздрава России на проведение I-II фазы клинических исследований первого CAR-T-клеточного ВТЛП — Утжефра (гемагенлеклейцел).

Ранее в 2023 г. НМИЦ завершил доклиническое исследование с использованием мышиной модели ПСПбГМУ им. акад. И.П. Павлова совместно с НМИЦ им. В.А. Алмазова.

В октябре 2024 г. учреждение получило от Минпромторга лицензию на изготовление CAR-T-клеточных препаратов на собственной производственной площадке.

Клиническое исследование, в которое будет включено около 60 пациентов, планируется завершить к концу 2025 г. За это время экспертам НМИЦ предстоит оценить эффективность и безопасность препарата у взрослых пациентов с р/р B-клеточными лимфопролиферативными заболеваниями.

Исследователи из Массачусетского технологического института выяснили, что физическая активность усиливает рост нейронов в 4 раза, и этот эффект проявляется уже через 5 дней.

В ходе исследований изучалось воздействие упражнений на мышечную и нервную ткани. Сокращение мышц приводило к высвобождению миокинов, биохимических сигналов, стимулирующих рост нервных клеток. Учёные подтвердили, что физическая нагрузка оказывала сильное биохимическое воздействие на развитие нейронов.

Открытие может помочь в создании новых методов лечения нейродегенеративных заболеваний и восстановлении нервов после травм.

Русские палеонтологи описали мумию котенка, обнаруженную в многолетней мерзлоте Якутии четыре года назад. На передней половине ископаемого тела хорошо сохранилась шерсть, по которой определили возраст животного, и даже подушечки лап с характерными адаптациями к холодному климату. Определив принадлежность мумии к гомотериям (саблезубым тиграм), специалисты впервые доказали присутствие вида для Сибири.

Эта история началась четыре год назад, когда у реки Бадяриха (приток Индигирки) обнаружили замороженную мумию детеныша крупного хищника семейства кошачьих. Сохранились голова и передняя часть тела с лапами. Неполные кости таза и ног нашлись вмерзшими в лед.

Радиоуглеродный анализ шерсти показал, что котенку 31 808 ± 367 лет, то есть животное обитало в позднем плейстоцене. Ранее в Якутии находили две мумии пещерных львят примерно того же возраста.

Палеонтологи из Москвы, Якутска и Новосибирска на днях опубликовали в журнале Scientific Reports подробное описание скелета и внешнего облика бадярихского котенка. Мумию отсканировали на томографе, а по анализам зубов и черепа установили видовую принадлежность. Также для этого сравнивались скелетные параметры детеныша со львенком (Panthera leo) того же возраста.

По особенностям строения нижней челюсти, зубов и шеи (у мумии она длиннее и вдвое толще, чем у львенка) специалисты отнесли найденного котенка к роду гомотериев (саблезубых тигров).

До этого большинство ископаемых гомотериев позднего плейстоцена находили в Северной Америке.

Израильские ученые с коллабораторами из Германии использовали новый вычислительный подход для анализа геномов бактерий и нашли соединения с антимикробной активностью — полиморфные токсины длиной 100-150 аминокислот. Они помогают бактериям бороться с другими микроорганизмами. Девять коротких токсинов in vitro вызывают гибель и Escherichia coli, и Saccharomyces cerevisiae. Кроме того, авторы обнаружили пять белков-антитоксинов, защищающих от действия токсинов саму бактерию. Токсины оказались эффективными против различных патогенных грибков, но не против личинок моли Spodoptera littoralis, нематоды Caenorhabditis elegans и мышиных макрофагов. Ученые предположили, что токсины нацелены на клеточную мембрану бактерий, ДНК или ингибирование деления клетки. Вероятно, такие токсины можно будет использовать в терапевтических целях.

Утренний туман и МГУ.

Хоть где-то в Москве сейчас солнце и голубое небо.

Международная исследовательская группа во главе с учёными Венского медицинского университета выявила, что активация, а не ингибирование сигнального пути белка GP130, снижает рост опухоли. Ранее считалось, что для борьбы с раком нужно подавлять GP130 и связанный с ним белок STAT3.

Эта активация, в отличие от прошлых стратегий, не только замедляет рост опухоли, но и повышает способность иммунной системы атаковать раковые клетки.

Новые эксперименты показали, что активация GP130 у мышей замедлила рост опухоли и стимулировала иммунную систему. Анализ образцов тканей пациентов подтвердил, что повышенные уровни GP130 связаны с улучшенной выживаемостью.

Исследователи планируют дальнейшие испытания на моделях агрессивного рака для подтверждения результатов.

При IgG4-ассоциированном заболевании в разных органах человека накапливаются CD19+ B-клетки, вырабатывающие антитела IgG4. Обычно больные принимают глюкокортикоиды для подавления симптомов. В статье, опубликованной в The New England Journal of Medicine, представлены результаты фазы 3 клинических испытаний моноклонального антитела от компании Amgen — инебилизумаба. Препарат таргетирует CD19 и приводит к истощению B-лимфоцитов. Применение инебилизумаба снизило риск обострений на 87%. Нежелательные явления в основном были связаны с инфекциями.

Дупликация хромосомного участка 2q23.q23.2, несущего гены LYPD6 и LYPD6B, приводит к снижению умственных способностей и развитию аутистических черт. Сотрудники ИБХ РАН совместно с коллегами из МГУ им. М.В. Ломоносова и Института медико-биологических проблем РАН исследовали в мышиной модели последствия повышенной экспрессии белков Lypd6 и Lypd6b (продуктов генов LYPD6 и LYPD6B) в мозге, характерной для пациентов с аутизмом и другими нейропсихиатрическими расстройствами.

Двухнедельная внутримозговая инфузия рекомбинантных аналогов Lypd6 и Lypd6b ухудшила память и повысила острую тревожность у мышей, снизила плотность дендритных шипиков гиппокампа и миндалины, привела к гипоэкспрессии эндогенных Lypd6, Lypd6b и никотинового рецептора α7 в гиппокампе. Кроме того, в работе показано, что Lypd6b, как и Lypd6, является негативным аллостерическим модулятором никотиновых рецепторов.

А ещё сегодня Ломоносов родился, Михайло Васильич.

Более всего из его интеллектуального наследия я ценю «аргумент стула». Аргумент этот у двухметрового Ломоносова шёл в ход, когда отказывали все прочие. Немцам-академикам, трудившимся с М.В. в Академии наук, подобный способ обоснования своей позиции, как известно, не очень нравился.

Но всем и не угодишь!

Ученые из США разработали новый тип синтетических рецепторов — SNIPR. Они могут взаимодействовать с растворимыми лигандами (а не только с мишенями на мембране другой клетки), регулировать транскрипцию генов и активность клеточных сигнальных путей. Эта технология открывает возможности для создания новых клеточных систем с запрограммированными функциями. Например, с их помощью можно контролировать активность CAR T-клеток и уменьшать побочные эффекты терапии рака.

Как правило, рецепторы терапевтических клеток взаимодействуют с мишенями, закрепленными на поверхности других клеток. В то же время, например, активность клеток иммунной системы управляется растворимыми молекулами, свободно плавающими в межклеточном пространстве, такими как цитокины. Возможность активировать терапевтические клетки в зависимости от наличия этих специфических сигналов обеспечит более точное и безопасное управление активностью клеток, которые должны уничтожить опухоль или подавить развитие аутоиммунной болезни.

Более сложный подход к использованию SNIPR включает использование дополнительных внешних регуляторов. Например, CAR T-клетки можно настроить так, чтобы их цитотоксическая активность повышалась в непосредственной близости от опухоли и искусственно подавлялась, если клетки находятся в неподходящей области или если у пациента синдром выброса цитокинов.