Вынесено из комментариев:

-> Хм. Статья подаёт ситуацию как битву, где генетика "побеждает" биохакинг. Но современная наука о старении говорит не о "победе" одного над другим, а о сложном взаимодействии генов и среды (включая образ жизни). На экспрессию генов можно влиять через диету, физическую активность, сон и т.п.. "Плохие" гены можно выключать, а "хорошие" – включать. Да, генетика может дать человеку хороший резерв мозга, но то, как использовать этот резерв, целиком и полностью зависит уже от человека, его образа жизни, образования, вредных привычек и т.п..

А исследование т.н. "суперстарцев" нужно проводить для понимания того, как может выглядеть оптимальное старение, какие комбинации генов и факторов среды ему способствуют, а не для пессимистических выводов: "У вас плохие гены – смиритесь".

Ученые снова доказали, что психика и эмоции связаны с иммунитетом.

В этот раз в рандомизированном исследовании доказали, что позитивное мышление повышает антитела после вакцинации (на примере гепатита B)

Сознательно формируемые позитивные ожидания могут задействовать мезолимбическую систему вознаграждения (в мозге) для влияния на иммунную функцию.

Физиологи и иммунологи скромно помалкивают в сторонке.

Полный текст статьи в комментах.

Переоткрытие в 20х годах XXI века открытого ещё 50 лет назад стало модным трендом. Однако, не смотря на действительно новые технологии, все ещё не выгодно глубоко исследовать эффект плацебо. А могли бы совместить это с новыми нейроинтерфейсами, ии, коуч-докторами какими-нибудь... и продавать.

Практический вывод:
Надежда и позитивный настрой (фактически сознательно формируемое настроение) реально помогают, доказано

Это не значит, что лишь своими мыслями можно лечить болячки. И психолог не поможет, и даже антидепрессанты или психостимуляторы. И вот почему.

Индуктором любой болезни, вплоть до перелома, может быть психика. Но когда уже развился инфекционный/аутоиммунный процесс или вы с размаху влепили по стене кулаком - "поздно пить боржоми". Надо лечить травму, аутоиммунное воспаление или инфекцию. Потому что в организме очень многое завязано, зацикленно. Врачи это знают как "патологический круг".

При аутоиммунитете, аллергии, инфекционном процессе, онкологии или просто серьёзной травме происходит нарастающий каскад разрушений, поэтому всегда требуется лечение, чтобы затормозить этот процесс.

Если вы просто понадеетесь на себя, то потратите много сил и времени, и даже если оно "само пройдёт" (а практика показывает, что многие так думают, пока не становится слишком поздно), то на месте разрушенного будет зиять катастрофическая пустота - фиброз тканей, шрамы, кисты и т.д. - с потерей функции.

Тем не менее, роль самонастроя, эмоций и психолога/психотерапевта недооценена.

#иммунитет #психика

Распространённой причиной целого ряда наследственных заболеваний являются нонсенс-мутации, представляющие собой замену одного нуклеотида, в результате чего кодон, кодирующий аминокислоту, превращается в стоп-кодон, что приводит к синтезу усечённого неработоспособного белка..

Одной из самых частых является превращение кодона аргинина CGA в стоп-кодон UGA, лежащее в основе таких болезней, как муковисцидоз, мышечная дистрофия Дюшенна и ряд лизосомных болезней накопления.

Традиционные подходы, такие как фермент-заместительная терапия, не решают проблему, обеспечивая лишь временный симптоматический эффект.

Классическая генная терапия с использованием рекомбинантных адено-ассоциированных вирусных векторов (rAAV), имеет два существенных ограничения: во-первых, принцип «одна болезнь — одно лекарство» делает лечение тысяч редких заболеваний экономически нецелесообразным, а во-вторых, грузоподъёмность вируса (~4.7 тыс. пар оснований) физически не позволяет упаковать в него крупные гены, например, ген белка дистрофина.

Группа исследователей под руководством Дэна Вана предложила оригинальное решение: они предложили лечить не каждую болезнь по отдельности, а общий тип генетической ошибки. Их стратегия основана на доставке с помощью rAAV гена не для конкретного белка, а для супрессорной транспортной РНК (sup-tRNA). Эта инженерная тРНК узнаёт стоп-кодон UGA и вставляет на его место аминокислоту аргинин, заставляя рибосому игнорировать ложный сигнал остановки и достраивать полноразмерный белок. Таким образом, один универсальный препарат потенциально может лечить множество разных болезней, вызванных одной и той же заменой CGA на UGA в различных генах.

Что интересно, эффективность терапии сильно варьировалась в разных тканях, что не коррелировало напрямую с уровнем доставки вектора. Оказалось, что в мышцах наблюдалась более высокая эффективность аминоацилирования (зарядки аргинином) и накопления супрессорной тРНК, чем, например, в печени. Это открытие указывает на важность тканеспецифичных механизмов метаболизма тРНК для прогнозирования и оптимизации подобной терапии.

Существенной проблемой остаётся риск нецелевого сквозного считывания нормальных стоп-кодонов, что может приводить к синтезу белков с ненормальным С-концевым удлинением, способных нарушать клеточные функции. Впрочем, авторы исследования убеждены, что этот риск управляем благодаря комбинации нескольких факторов. Во-первых, нормальные стоп-кодоны находятся в оптимальном последовательностном контексте, обеспечивающем высокоэффективную терминацию, конкурентно выгодную по сравнению со супрессорной тРНК. Во-вторых, даже если сквозное считывание происходит, полученные удлинённые белки, как правило, быстро распознаются системами контроля качества протеома и деградируют. Экспериментальные данные, включая рибосомное профилирование и длительные исследования на животных, не выявили признаков токсичности или накопления дефектных белков.

О том, что лично мне показалось наиболее интересным я писал здесь:

https://t.iss.one/catfromlab/1160

начну издалека...

Осенью 2022 г. мы обсуждали с коллегами всякие интересные молекулярные каскады, приобретённые бактериями в ходе эволюции. В частности, речь зашла о механизме подавления иммунной системы хозяина, который есть у шигелл - бактерий, вызывающих сильнейшую дизентерию и диарею. Вообще, это один из самых опасных для человека инфекционных патогенезов - ежегодно, он уносит примерно миллион (!!!) жизней, в основном детей в беднейших странах мира, т.к. тамошние условия гигиены приводят к грандиозному заражению такими бактериями.

А ещё в то время как раз набирал обороты «хайп» вокруг AI-систем. Обсуждения ChatGPT стали занимать заметную часть новостной ленты. Я был уверен, что таковые системы могут стать отличным подспорьем в работе людей, в т.ч. в научных исследованиях. На примере темы бактериальной эволюции, я попросил тогдашний ChatGPT – в его ещё первой версии — написать небольшой научный обзор про бактерий и какие-то интересные проявления их эволюции. Что уж говорить, обзор получился... никакущий! Связность формулировок AI и уж тем паче их привязка к конкретным фактам и публикациям оказалась очень слабой. Не то чтобы моя вера в AI была подорвана - но и поводов верить в пользу таких подходов, сей эксперимент не прибавил.

Зато я тогда нырнул в дебри PubMed’a и нашёл там массу новых интереснейших исследований того, как шигеллы на молекулярном уровне «прорывают оборону» иммунной системы человека. Меня больше всего заинтересовало, что шигеллы приобрели гены, кодирующий аналоги убиквитин-лигаз - белков, пришивающих к другим белкам (мишеням) специальную «метку», сигнализирующую о необходимости деградировать («съесть») эти мишени с помощью протеасомы (комплекса, на постоянной основе занятого разложением всякого белкового «мусора» в клетках). Нюанс в том, что мишенями конкретно шигелльных аналогов лигаз являются… белки иммунной системы человека! Т.е. патоген использует системы «хозяина», чтобы те ударили по его же (хозяина) защите - собственная протеасома человека начинает «пожирать» его иммунно-важные белки. А через ослабленную иммунку прорывается (и размножается) шигелла. Глядя на своеобразную элегантность такого решения и простоту его молекулярного воплощения, рассматривая структуры комплексов лигаз и их мишеней, я задумался: «хм… наверно, эти лигазы можно модифицировать так, чтобы они нацеливались на вообще любую мишень? например, важный белок из патогена… или на онкоген в клетке человека… Жизнь пришла к "выгодному" для бактерий решению за миллионы лет эволюции - ну а Наука может прийти за миллионы теоретических расчётов... надо будет, как-нибудь, повозиться с соответствующими моделями - попробовать предсказать, что именно и где нужно мутировать в лигазе, дабы нацелить её на новые мишени...».

Прошло некоторое время с той истории, и мой приятель из США попросил прокомментировать терапевтические технологии, которые «продвигает» компания Kymera (приятелю была интересна потенциальная коллаборация с ними - но и хотелось разобраться «а что они вообще делают, стоит ли их игра свеч»).
Почитав описание их подхода, я с некоторым разочарованием понял - по сути, это ж мои мысли осени 2022! Не с чатботами мне надо было разговаривать - а хватать чужие статьи и собственные идеи в охапку, и бежать к инвесторам! Разве что в 2022 было уже поздновато… а вот в 2015 самое то - ибо, Kymera была основана ещё тогда. Идеи о целевой деградации белков настигли некоторых гораааздо раньше, чем меня - и ныне, Kymera оценивается в пару миллиардов (!) долларов.

В общем: если вовремя успеть - можно и миллиардером стать… наверно 🧐

ТЁМНЫЕ НАЧАЛА ИСЦЕЛЕНИЯ: как механизмы деградации белков открывают новую эру медицины

Одно из главных произведений мировой литературы, поэма Джона Мильтона «Потерянный рай», несёт очень ёмкое и яркое послание: порядок вещей неизбежно включает и создание и разрушение. Всё сущее должно претерпевать изменения, завершаться, и начинать новый цикл. Этот принцип глубоко укоренён и в биологии. Наша жизнь поддерживается не только рождением новых клеток и синтезом новых молекул, но и разрушением старых, ненужных, опасных. Этот баланс жизненно важен (и, кстати, сбой в системе утилизации - одна из причин многих болезней).

Каждый день в наших клетках синтезируются тысячи белков. Эти молекулы выполняют критически важные функции, но их срок жизни ограничен. Если белок повреждён или больше не нужен, он превращается в угрозу: может накапливаться, нарушать работу клеток и провоцировать болезни. Чтобы этого не происходило, природа "разработала" (точнее, воплотила за долгую эволюцию) сложную систему деградации. Центральная её часть - убиквитин-протеасомная система. Белки, подлежащие утилизации, получают «метку» из молекул убиквитина, после чего отправляются в протеасому - клеточный «измельчитель», где они разрушаются до аминокислот. Этот процесс защищает нас от токсичных белков и поддерживает клеточный гомеостаз.

"Классическая" фармакология десятилетиями боролась с болезнями, создавая ингибиторы - вещества, блокирующие активность белков. Но есть проблема: около 80% белков невозможно заблокировать этим методом.
Тут входят в игру технологии целевой деградации белков (Targeted Protein Degradation, TPD). Эти методы работают по-новому: вместо блокировки белков они заставляют клетку попросту... уничтожить их! Два ключевых подхода к TPD уже доказали свою эффективность:

PROTACs (PROteolysis Targeting Chimeras). Эти молекулы соединяют белок-мишень с убиквитин-лигазой, и устроены довольно сложно — представляя собою целый белок, и работаю схожим образом с антителами. В результате целевой белок помечается убиквитином и направляется на деградацию. PROTACs особенно перспективны для лечения онкологических и аутоиммунных заболеваний.

Молекулярный клей (Molecular glue). Эти (весьма маленькие, кстати) молекулы усиливают естественное взаимодействие между белком-мишенью и убиквитин-лигазой, провоцируя деградацию. Простота и эффективность молекулярного клея делают его доступным для более широкого применения.

Технологии целевой деградации - настоящий прорыв, и бигфарма это заметила. Компании, работающие в этой области, переживают бурный рост. Стартапы вроде Arvinas, Kymera Therapeutics и C4 Therapeutics привлекли сотни миллионов долларов инвестиций. Их стоимость измеряется миллиардами, а крупные фармкомпании, такие как Novartis и Pfizer, активно скупают технологии.
Кажется, эти методы могут превратить лечение многих "непростых" ныне болезней - включая рак, неврологические и генетические патологии - в реальность.

Преимущества:
🔹Лечение недоступных ранее мишеней. Деграданты могут уничтожать белки, которые раньше считались «неуловимыми».
🔹Снижение токсичности. Молекулы действуют выборочно и в меньших дозах.
🔹Широкий спектр применения. От онкологии до редких генетических заболеваний.

Вызовы:
▪️Сложность доставки. PROTACs — это крупные молекулы, которые трудно доставить внутрь клетки.
▪️Риск побочных эффектов. Молекулы могут уничтожать не только целевой белок, что может нарушить работу клетки.
▪️Высокая стоимость разработки. Поиск безопасных и эффективных деградантов - сложный и дорогой процесс.

Технологии целевой деградации белков воплощают в себе идею цикличности жизни: каждое начало несёт в себе потенциал конца. Но в контексте медицины это не разрушение, а восстановление баланса. И хотя эти подходы находятся в стадии активного изучения, их потенциал огромен. Они не только расширяют наш арсенал борьбы с болезнями, но и показывают, что даже процесс разрушения может быть... созидательным!

#ии

...а, к чему я вспомнил, выше ⬆️ разговоры про AI трёхлетней давности? дело в том, что текст этого поста написал ChatGPT 😏

Одной из причин уклонения раковых клеток от иммунного ответа является белок IDO1 — опасный «двойной агент» в опухолях, который не только подавляет активность иммунных клеток, но и обладает самостоятельными проопухолевыми функциями. Его ключевая ферментативная функция — катаболизм незаменимой аминокислоты триптофана по кинурениновому пути. Это приводит к истощению триптофана в микроокружении опухоли, подавляя пролиферацию Т-клеток, а также к накоплению иммуносупрессивных метаболитов. Попытки победить рак с помощью ингибиторов IDO1 потерпели неудачу, возможно, именно потому, что те блокировали лишь ферментативную активность, оставляя в силе другие функции белка.

Другим решением этой проблемы является целенаправленная деградация белка с помощью молекул-посредников, таких как PROTAC, которые соединяют мишень с убиквитин-лигазой, отправляя её на уничтожение. Недостатком этого подхода является сложность доставки крупных молекул в клетки, что ограничивает их применение.

Группа немецких исследователей предложила иной, более элегантный путь, вдохновлённый той самой логикой клеточной эволюции.

Вместо создания искусственных «сшивателей» они использовали новый класс малых молекул — iDegs, которые действуют как «суперчарджеры» естественных процессов клетки. Учёные обнаружили, что в клетке уже существует система слабого контроля за IDO1 через E3-лигазу KLHDC3. Молекулы iDegs, связываясь с IDO1, кардинально меняют его конформацию, «обнажая» скрытый сигнал деградации и тем самым «суперзаряжая» нативную лигазу KLHDC3 для эффективного уничтожения мишени. Этот механизм представляет собой новый, третий путь в целевой деградации, принципиально отличающийся от PROTAC и ингибирования. Он перекликается с идеей о перенастройке эволюционно отточенных систем, но с обратной целью: если патогены используют убиквитиновую систему хозяина против него самого, то iDegs тонко перенастраивают эту же систему на защиту клетки.

Более того, iDegs наносят двойной удар: они вытесняют гем из активного центра IDO1, мгновенно блокируя его ферментативную активность, и одновременно запускают его полную деградацию. В экспериментах это привело не только к снижению уровня вредных метаболитов, но и к подавлению неферментативных функций белка, таких как миграция раковых клеток.

Ещё одна интересная работа по гликанам.

Точный профиль гликозилирования белка определяет его функции, а его нарушения ведут к тяжелым заболеваниям. Чтобы целенаправленно влиять на эти процессы, необходимо точно понимать, какие ферменты отвечают за модификацию конкретных белков. Однако многие пути гликозилирования достаточно запутанв, поскольку похожие ферменты выполняют одну и ту же начальную реакцию, и это долгое время затрудняло изучение их функций по отдельности.

Группа британских исследователей предложила элегантный подход для решения этой проблемы. Учёные сосредоточились на двух похожих ферментах — ксилозилтрансферазах XT1 и XT2, которые запускают синтез гликозаминогликанов. Используя тактику «шишка-дырка», они создали мутантные версии ферментов, узнающие не природный сахар, а его синтетический аналог с химической меткой — 6-азидоглюкозу. При этом естественные ферменты клетки этот модифицированный сахар игнорируют, что создает ортогональную систему. Для доставки чужеродного сахара в клетку был разработан специальный клеточно-проницаемый предшественник, метаболизирующийся до активной формы внутри клетки.

Это позволило специфически помечать только те протеогликаны, которые гликозилируются целевым ферментом — XT1 или XT2. Метод дал возможность визуализировать, профилировать и точно определять сайты модификации с помощью масс-спектрометрии. Примечательно, что 6-азидоглюкоза не удлиняется в длинную цепь, что упрощает анализ, оставляя на белке компактную химическую метку. Преимущество подхода была продемонстрирована в эксперименте по созданию «дизайнерского» протеогликана, чья функция в клеточном тесте была восстановлена путем химического присоединения гепариновой цепи к метке.

Прямая адаптация предложенного подхода для антител невозможна, поскольку антитела гликозилируются по N-типу на аспарагине в константной области, а в статье речь идёт о принципиально ином, O-типе гликозилирования по серину. Эти процессы катализируются разными ферментами: для антител это комплекс гликозилтрансфераз, строящих биантеннарные N-гликаны. Однако сама логика подхода достаточно интересна и может вдохновить на создание аналогичных ортогональных систем для других классов ферментов. Предложенный подход открывает возможность создания дизайнерских протеогликанов с заданными свойствами для регенеративной медицины и фундаментальных исследований, а также позволяет впервые чётко разделить индивидуальные функции изоферментов XT1 и XT2, мутации в которых вызывают разные генетические заболевания. Работа является методологическим прорывом, предоставляя давно необходимый инструмент для манипуляции одной из самых сложных и важных систем клеточной поверхности.

Памятник Антону Павловичу Чехову около МГУ.

Мне этот памятник нравится больше, чем установленный на Арбате. Здесь он довольный жизнью выпускник медицинского факультета. Там – замученный, сутулый, осунувшийся гуманитарий-литератор.

Вышла интересная статья про белки, флуоресценцией которых можно дистанционно управлять с помощью комбинации магнитных полей и радиоволн.

Такие белки могут служить генетически кодируемыми квантовыми биосенсорами, и в потенциале отслеживаются в организме аналогом МРТ.

Международная группа исследователей создала новый класс белков MagLOV с помощью направленной эволюции. Эти белки демонстрируют сильный магнитооптический эффект, меняя свечение до 50% в слабом поле. Ключевое открытие — возможность наблюдать оптически детектируемый магнитный резонанс (ОДМР) в живых клетках при комнатной температуре.

В основе явления лежит квантовый механизм спиново-коррелированной радикальной пары между флавиновым кофактором и белковым каркасом. MagLOV преодолевает недостатки природных белков, обладая высокой чувствительностью, стабильностью и генетической кодируемостью.

Авторы работы создали различные варианты белков с разным откликом для расширения их функциональности. Одним из применений стало мультиплексирование — различение клеток по динамике магнитного отклика, даже при одинаковом цвете свечения. Также показана эффективная лок-ин детекция сигнала для работы в условиях сильного фонового шума. Наиболее впечатляющая часть работы — пространственная локализация белков с помощью градиента магнитного поля. Это что-то вроде МРТ, но для флуоресцентной метки, что нечувствительно к светорассеянию в тканях.

Эксперимент с катушкой МРТ-сканера позволил определить глубину залегания клеток с точностью около 0.6 мм. Другое применение — сенсоринг микроокружения, где белок реагировал на присутствие парамагнитных ионов гадолиния. Это открывает путь к детекции свободных радикалов или металлов в клетке. Работа представляет переход от изучения квантовой биологии к созданию практических инженерных инструментов. Белки MagLOV сочетают высокую чувствительность квантовых измерений с возможностями белкового дизайна. В перспективе технология может помочь разработать методы глубокой тканевой визуализии специфических клеточных популяций in vivo.

Биохимики Калифорнийского университета выявили группу из четырех транскрипционных факторов — белков, контролирующих активность генов и способствующих омоложению клеток. Уникальность находки состоит в том, что парой десятилетий ранее именно такая активность принесла славу факторам Яманака (а их первооткрывателям Нобелевскую премию еще 6 лет спустя). Факторы Яманака также являются транскрипционными факторми, но найденные белки не пересекаются с оригинальными факторами.

Находка показала активность и на клетках, и на целостных животных (пожилых мышах). Так, в случае пожилых мышей было показано, что увеличение выработки даже одного из найденных факторов в клетках печени позволяет омолодить орган, значительно уменьшив количество жира и рубцов и обратив вспять толерантность к глюкозе.

Прежде всего, описанное открытие говорит нам о том, что на сегодня найдены не все транскрипционные факторы, способные быть использованными в терапии, поэтому необходимо продолжать дальнейший поиск. Если окажется, что нам не удастся превратить оригинальные факторы Яманака в эффективную и безопасную терапию старения, то мы сможем попробовать и с другими факторами. Например, с описанными в данном исследовании!

Сейчас у наших исследователей есть в распоряжении плазмиды оригинальных факторов Яманака, которые мы активно исследуем, модифицируем и вскоре даже сможем распространять по России для нужд таких же научных групп. Мы стремимся сделать технологии немного доступнее ;)