☝️Интересно, что в начале прошлого года компания OpenAI разработала языковую модель, которая предлагает дизайн белков, способных превращать обычные клетки в стволовые. В коллаборации с Retro эта модель была использована для улучшения факторов Яманаки.

Это решает главную проблему частичного репрограммирования: необходимость длительного и рискованного воздействия на клетки. Сверхэффективные белки требуют меньшей дозы и времени, что теоретически может снизить опасность побочных эффектов, таких как потеря клеточной идентичности.

Для такого подхода, как у Junevity, это открывает новые возможности. Их метод точечного подавления "испорченных" транскрипционных факторов можно дополнить коротким и безопасным импульсом усиленных факторов Яманаки. Это позволит не только точечно исправить сбои, но и глобально освежить эпигеном клеток, сделав терапию более полной.

Возможно, именно модифицированные белки обеспечат успех планам Junevity.

Жизнь тратит энергию не только на действия — синтез белков, репликацию ДНК или движение, — но и на предотвращение нежелательных событий.

Живая клетка является сложной термодинамической системой, в которой одновременно протекают сотни процессов с участием множества ферментов, способных вступать в огромное количество побочных реакций. Однако жизнь не просто реализует лишь ничтожную долю из этих химически возможных сценариев — она активно и дорого подавляет все остальные.

Исследование, опубликованное в Journal of Statistical Mechanics группой исследователей из Института промышленных наук Токийского университета и Венского университета, предлагает новую концепцию, позволяющую оценить скрытую цену этого выбора. Учёные рассчитали минимальные энергетические затраты, которые клетки несут, чтобы поддерживать одни метаболические пути и подавлять все остальные.

Авторы предположили, что общая термодинамическая цена любого биологического процесса складывается из двух частей. Первая — классическая "стоимость обслуживания", или энергия для поддержания самого потока реакций. Вторая, новаторская составляющая — "стоимость ограничения", т.е. плата за подавление всех альтернативных, побочных путей. Эта стоимость количественно отражает статистическую невероятность следования единственному точному маршруту в море химического шума. Через строгую аналогию с электрическими цепями, где поток вещества — это ток, а каждая реакция обладает сопротивлением, учёные показали парадокс: специализация пути, подобная отключению параллельных ветвей, повышает общее сопротивление системы, делая её вблизи равновесия энергетически невыгодной.

Эволюция преодолевает этот парадокс с помощью ферментов, которые действуют как молекулярные "вышибалы": они радикально снижают "сопротивление" нужного пути, компенсируя затраты на блокировку остальных. Вдали от равновесия, в системах с обратными связями, изолированный путь иногда может стать выгоднее, что проливает свет на возникновение первых самоорганизующихся циклов в добиологической эволюции.

Философский вывод тут на самом деле очень инженерный: метаболизм — это система управления с подавлением шумов. А любое подавление шумов стоит энергии. Это напрямую перекликается с информационной теорией, принципом Ландауэра и идеей, что "выбор" — это физический акт, требующий затрат. Таким образом, жизнь тратит энергию не только на действие, но и, в первую очередь, на предотвращение хаоса, а фундаментальная "цена жизни" — это непрерывная оплата энтропией за право существовать в узкой области высокой сложности и селективности.

Кстати, это даёт новый инструмент для синтетической биологии и биоинженерии. При проектировании искусственных метаболических путей (например, для производства лекарств внутри бактерий) инженеры теперь могут рассчитать термодинамический предел эффективности. Формулы показывают, что невозможно бесконечно повышать точность синтеза без роста энергетических затрат на подавление побочных реакций.

Принято считать, что энергия тратится на создание и поддержание биологической упорядоченности. Однако исследование демонстрирует, что бо́льшая часть этих энергетических затрат уходит на непрерывное "отклонение" системы от её естественного, хаотичного пути.

Одной из главных новостей 2025 года в биофарме стало появление ленакапавира, инновационного препарата против ВИЧ длительного действия. В СМИ его часто ошибочно называют "вакциной", что совершенно неверно: принцип работы препараиа совершенно иной: он действует как ингибитор капсида, который связывается с белком оболочки ВИЧ, нарушая сборку вируса. Главное преимущество препарата – это режим приёма: всего две инъекции в год для профилактики или лечения в комбинации с другими препаратами.

Многие сразу задалист вопросом: может ли ВИЧ выработать устойчивость к столь мощному средству? Увы, оказывается, что может.

Группа исследователей из отдела клинической вирусологии компании Gilead Sciences провела детальный анализ, результаты исследования они опубликовали в Science.

Исследовали проанализировали вирусные изоляты, полученные от участников клинических испытаний ленакапавира, и идентифицировали 84 различные мутации в белке капсида, которые рассматривались как потенциальные причины резистентности. Лабораторные исследования с клонированием этих мутаций подтвердили: все они в разной степени снижают чувствительность вируса к препарату. Структурное моделирование показало, что эти изменения происходят непосредственно в сайте связывания ленакапавира, физически мешая контакту молекулы лекарства с мишенью.

Но есть и положительный момент. Оказалось, что мутации, обеспечивающие устойчивость ВИЧ к ленакапавиру, одновременно бьют по его способности к репликации. Наиболее резистентные штаммы демонстрировали в десятки раз более низкую эффективность размножения по сравнению с диким типом вируса. Проще говоря, чтобы выжить под действием лекарства, вирус становится более медленным.

Т.ч. хотя развитие резистентности к ленакапавиру возможно, её распространение в популяции сдерживается высокой ценой для самого вируса. Это означает, что при строгом соблюдении протоколов лечения (особенно в рамках комбинированной терапии и без пропусков инъекций) риск формирования клинически значимой устойчивости пока остаётся низким.

Источник: https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/41499523/

Nature Biotechnology пишет о терапевтической модальности, быстро проходящей клинические испытания: конъюгатах антитело-олигонуклеотид (AOC).

Лидерами в области AOC являются Avidity и Dyne Therapeutics. Обе компании разрабатывают антисмысловые препараты, модифицированные антителами, нацеленными на рецептор трансферрина 1 (TfR1) на поверхности клеток скелетных мышц, предназначеннык для лечения миодистрофии Дюшена. Препарат Avidity находится на 3-ей стадии клинических испытаний, и подача заявки на регистрацию ожидается со дня на день.

В случае одобрения ны рынке появятся новые гибридные терапевтические средства, эффективность которых значительно превосходит существующие несвязанные аналоги.

АОС решают главную проблему генотерапевтических препаратов — доставку груза в целевые клетки.

AOC впервые позволяют эффективно и безопасно целенаправленно доставлять генЛП не только в клетки печени, но и в скелетные мышцы, сердце и, в перспективе, мозг.

Существующие препараты для лечения миодистрофии Дюшена повышают уровень дистрофина в мышцах лишь на проценты. Препараты на платформе AOC в ранних испытаниях показывают рост до 5-30% от нормы,.

Меняя антитело-наводчик и олигонуклеотид-груз, можно создавать лекарства для разных заболеваний. Так, Avidity и Dyne уже испытывают AOC для миотонической дистрофии 1-го типа.

Хотя нацеливание на TfR1 эффективно для доставки в мышцы, этот белок присутствует в избытке и в других клетках (например, на предшественниках эритроцитов), которые могут "забирать" часть дозы, не давая терапевтического эффекта, поэтому разработчики ищут более специфичные рецепторы для доставки в мозг и другие органы с помощью массового in vivo скрининга, уже превзойдя эффективность TfR1 в доклинических моделях.

Появление AOC — это пример конвергенции технологий, о которой мы рассуждали. Однако это лишь точка перегиба. Приняв принцип гибридной доставки, биотехнологическая индустрия вступает в следующую фазу развития, включающую поиск более совершенных рецепторов, конвергенцию с другими модальностями (вроде CRISPR) и в перспективе – попытки преодоления гематоэнцефалического барьера для лечения болезней мозга.

Предлагаю немного отвлечься и поговорить неожиданно о... литературе, вернувшись к приведённой цитате из приключений Шерлока Холмса.

Как и почти все в детстве я смотрел фильм с Ливановым и читал про Шерлока Холмса. У меня была книжка с рассказами о великом сыщике. Поразительно, насколько конандойловский Холмс расходится с известными нам кинообразами (наиболее ярко это выразилось в пошлом британском сериале, где из него сделали какого-то сверхчеловека в духе Marvel).

Во-первых, это касается того, как он работает.

Почему метод Холмса называется дедуктивным? Холмс массового сознания занимается чем-то вроде бы противоположным, а именно — от грязи на ботинках, выправки, пепла сигар и т.д. восходит к общим умозаключениям о ситуации. То есть имеет место скорее индукция, чем дедукция. На самом деле никакого противоречия нет.
Просто “массовый Холмс” игнорирует самое главное в настоящей работе и настоящем методе Холмса, увлекаясь внешними эффектными подробностями чтения человека по его часам.

Основное содержание работы Холмса, о котором он в текстах книг говорит прямо и напористо — и с этого разъяснения начинается весь цикл о Холмсе — просто игнорируется этим массовым образом. В основе работы Шерлока Холмса лежит не беготня с лупой, а огромная библиотека, в которой он хранит и систематизирует историю преступлений. Феноменальное знание истории преступлений позволяет Холмсу классифицировать их роды и виды, и сгруппировать — “убийство из-за наследства”, “убийство из ревности”, “кража завещания” и т.д. Далее выясняется, что “убийство из-за герцогского наследства” и “убийство из-за наследства сквайра” также имеют определенные различия. И основная часть его работы — той самой, которой он занят, когда щиплет скрипку, — это классификация обдумываемого дела по установленным на исторической основе родам и видам. Причем, разумеется, такие умозаключения носят чисто дедуктивный характер — то есть от более общего (“убийство”) Холмс, вводя частные посылки, спускается к частному.

Холмс в первую очередь является учёным-криминологом, который создал систему классификации и анализа преступлений по типам, мотивам, почеркам. Его дедукция — это подведение конкретного случая под определённую, уже изученную категорию, а затем уточнение деталей.

И все увлекательные игры с анализом одежды, ботинок, пепла и т.д. — это именно искусство получения недостающих для построения дедуктивного ряда частностей.

Именно так, по холмсовской схеме, и строится работа исследователя в экспериментальной науке. Учёный начинает с общей картины — теоретической модели или гипотезы, а затем целенаправленно ищет в лаборатории или в поле те самые "улики" — экспериментальные данные, которые выступят недостающими частными посылками. Каждая находка заставляет перепроверять и уточнять исходную модель, запуская новый цикл расследования.

Во-вторых, замечания Ватсона о том, что Холмс не имеет никаких познаний в философии – это издевательство над ограниченностью самого Ватсона. Равно как и весь диалог об устройстве солнечной системы является не более чем откровенной насмешкой со стороны Холмса. По тексту книг Холмс постоянно цитирует Шекспира, демонстрирует знания в теории естествознания, в теории международного права и в поэтике французского классицизма. На этом фоне Ватсон читает попсовые книжки о жизни современной ему богемы. В статье Холмса “Книга жизни”, которая цитируется Ватсоном, видна рука человека с очень высокой философской культурой и придерживающегося глубокой философской традиции “великой цепи бытия”.

“Всякая жизнь — это огромная цепь причин и следствий, и природу ее мы можем познать по одному звену”.

Холмс сознательно не забивает голову всем подряд, но его избирательность — это стратегия, а не невежество. Его ум отточен фундаментальными знаниями, которые служат каркасом для построения логических выводов.

Так и исследователь: он фильтрует информационный шум, но его мышление питается глубоким пониманием философии науки, математики и смежных дисциплин, без которых самые эффектные экспериментальные "улики" остаются просто набором любопытных фактов.

Китайские исследователи из Гуансийского медицинского университета предложили остроумную идею: с помощью вирусного заражения заставить опухоль вырабатывать фермент, который вызывает отторжение тканей при ксенотрансплантации. То есть, иммунная система начинает воспринимать опухоль как орган, пересаженный от свиньи, и атакует его.

Они создали генетически модифицированный онколитический вирус болезни Ньюкасла (NDV), который доставляет в опухолевые клетки ген свиного фермента α1,3-галактозилтрансферазы (α1,3GT). Клетки начинают производить на своей поверхности чужеродный для человека сахарный антиген αGal. На этот антиген мгновенно реагируют естественные антитела anti-Gal, имеющиеся у всех людей. Это запускает каскад иммунных реакций (гиперострое отторжение): разрушение сосудов опухоли, тромбоз, привлечение иммунных клеток и, в итоге, гибель опухоли.

Терапия по словам исследователей уже апробирована на людях. В пилотном клиническом испытании участвовали 20 пациентов с различными рефрактерными метастатическими раками (печень, яичники, лёгкие и др.). :

Эта работа представляет собой новый и интересный подход в иммуновиротерапии рака, использующий отсутствие у человека определённого антигена в оружие против опухолей.

Если вам интересно, я могу подробнее рассказать о механизме действия вируса или текущем статусе клинических испытаний.

Главное не колоть этот вирус людям с высоким титром IgE к a-Gal, а то они сами окочурятся гораздо быстрее, чем опухоль.) Лекарство должно убивать болезнь быстрее, чем поциента. © А.Водовозов.

Вынесено из комментариев:

-> С помощью ИИ большая фарма может патентовать не одно конкретное соединение, а целые химические пространства вокруг него ("cluster patents"), заранее закрывая все входы и выходы для конкурентов. Это сделает юридический барьер ещё выше, чем технологический. Это критическая точка, которую регуляторы пока стыдливо обходят стороной. Если не пересмотреть патентное право сейчас, мы получим "приватизацию" целых участков биологии. В последствии мы придём к ситуации, где малый стартап находит гениальное решение; но не может его развивать, потому что оно попадает в серую зону, запатентованную фармгигантом пять лет назад на "всякий случай" с помощью алгоритма.

-> Но ведь эта проблема решается просто внесением  соответствующих поправок в патентное законодательство (при наличии политическое воли):
• Ужесточить требования к  ИИ-генерируемым пространствам. Требовать не просто новизны, а доказательств неочевидности и конкретной утилитарной ценности всего заявленного пространства.
• Уменьшить сроки патентной защиты для таких "широких" патентов.
• Ввести обязательное лицензирование, т.е. обязать держателя широкого патента предоставлять лицензии на его "подпространства" на FRAND-условиях, если сам он не разрабатывает лекарства в этом направлении.

Вынесено из комментариев:

-> Хм. Статья подаёт ситуацию как битву, где генетика "побеждает" биохакинг. Но современная наука о старении говорит не о "победе" одного над другим, а о сложном взаимодействии генов и среды (включая образ жизни). На экспрессию генов можно влиять через диету, физическую активность, сон и т.п.. "Плохие" гены можно выключать, а "хорошие" – включать. Да, генетика может дать человеку хороший резерв мозга, но то, как использовать этот резерв, целиком и полностью зависит уже от человека, его образа жизни, образования, вредных привычек и т.п..

А исследование т.н. "суперстарцев" нужно проводить для понимания того, как может выглядеть оптимальное старение, какие комбинации генов и факторов среды ему способствуют, а не для пессимистических выводов: "У вас плохие гены – смиритесь".

Ученые снова доказали, что психика и эмоции связаны с иммунитетом.

В этот раз в рандомизированном исследовании доказали, что позитивное мышление повышает антитела после вакцинации (на примере гепатита B)

Сознательно формируемые позитивные ожидания могут задействовать мезолимбическую систему вознаграждения (в мозге) для влияния на иммунную функцию.

Физиологи и иммунологи скромно помалкивают в сторонке.

Полный текст статьи в комментах.

Переоткрытие в 20х годах XXI века открытого ещё 50 лет назад стало модным трендом. Однако, не смотря на действительно новые технологии, все ещё не выгодно глубоко исследовать эффект плацебо. А могли бы совместить это с новыми нейроинтерфейсами, ии, коуч-докторами какими-нибудь... и продавать.

Практический вывод:
Надежда и позитивный настрой (фактически сознательно формируемое настроение) реально помогают, доказано

Это не значит, что лишь своими мыслями можно лечить болячки. И психолог не поможет, и даже антидепрессанты или психостимуляторы. И вот почему.

Индуктором любой болезни, вплоть до перелома, может быть психика. Но когда уже развился инфекционный/аутоиммунный процесс или вы с размаху влепили по стене кулаком - "поздно пить боржоми". Надо лечить травму, аутоиммунное воспаление или инфекцию. Потому что в организме очень многое завязано, зацикленно. Врачи это знают как "патологический круг".

При аутоиммунитете, аллергии, инфекционном процессе, онкологии или просто серьёзной травме происходит нарастающий каскад разрушений, поэтому всегда требуется лечение, чтобы затормозить этот процесс.

Если вы просто понадеетесь на себя, то потратите много сил и времени, и даже если оно "само пройдёт" (а практика показывает, что многие так думают, пока не становится слишком поздно), то на месте разрушенного будет зиять катастрофическая пустота - фиброз тканей, шрамы, кисты и т.д. - с потерей функции.

Тем не менее, роль самонастроя, эмоций и психолога/психотерапевта недооценена.

#иммунитет #психика

Распространённой причиной целого ряда наследственных заболеваний являются нонсенс-мутации, представляющие собой замену одного нуклеотида, в результате чего кодон, кодирующий аминокислоту, превращается в стоп-кодон, что приводит к синтезу усечённого неработоспособного белка..

Одной из самых частых является превращение кодона аргинина CGA в стоп-кодон UGA, лежащее в основе таких болезней, как муковисцидоз, мышечная дистрофия Дюшенна и ряд лизосомных болезней накопления.

Традиционные подходы, такие как фермент-заместительная терапия, не решают проблему, обеспечивая лишь временный симптоматический эффект.

Классическая генная терапия с использованием рекомбинантных адено-ассоциированных вирусных векторов (rAAV), имеет два существенных ограничения: во-первых, принцип «одна болезнь — одно лекарство» делает лечение тысяч редких заболеваний экономически нецелесообразным, а во-вторых, грузоподъёмность вируса (~4.7 тыс. пар оснований) физически не позволяет упаковать в него крупные гены, например, ген белка дистрофина.

Группа исследователей под руководством Дэна Вана предложила оригинальное решение: они предложили лечить не каждую болезнь по отдельности, а общий тип генетической ошибки. Их стратегия основана на доставке с помощью rAAV гена не для конкретного белка, а для супрессорной транспортной РНК (sup-tRNA). Эта инженерная тРНК узнаёт стоп-кодон UGA и вставляет на его место аминокислоту аргинин, заставляя рибосому игнорировать ложный сигнал остановки и достраивать полноразмерный белок. Таким образом, один универсальный препарат потенциально может лечить множество разных болезней, вызванных одной и той же заменой CGA на UGA в различных генах.

Что интересно, эффективность терапии сильно варьировалась в разных тканях, что не коррелировало напрямую с уровнем доставки вектора. Оказалось, что в мышцах наблюдалась более высокая эффективность аминоацилирования (зарядки аргинином) и накопления супрессорной тРНК, чем, например, в печени. Это открытие указывает на важность тканеспецифичных механизмов метаболизма тРНК для прогнозирования и оптимизации подобной терапии.

Существенной проблемой остаётся риск нецелевого сквозного считывания нормальных стоп-кодонов, что может приводить к синтезу белков с ненормальным С-концевым удлинением, способных нарушать клеточные функции. Впрочем, авторы исследования убеждены, что этот риск управляем благодаря комбинации нескольких факторов. Во-первых, нормальные стоп-кодоны находятся в оптимальном последовательностном контексте, обеспечивающем высокоэффективную терминацию, конкурентно выгодную по сравнению со супрессорной тРНК. Во-вторых, даже если сквозное считывание происходит, полученные удлинённые белки, как правило, быстро распознаются системами контроля качества протеома и деградируют. Экспериментальные данные, включая рибосомное профилирование и длительные исследования на животных, не выявили признаков токсичности или накопления дефектных белков.

О том, что лично мне показалось наиболее интересным я писал здесь:

https://t.iss.one/catfromlab/1160

начну издалека...

Осенью 2022 г. мы обсуждали с коллегами всякие интересные молекулярные каскады, приобретённые бактериями в ходе эволюции. В частности, речь зашла о механизме подавления иммунной системы хозяина, который есть у шигелл - бактерий, вызывающих сильнейшую дизентерию и диарею. Вообще, это один из самых опасных для человека инфекционных патогенезов - ежегодно, он уносит примерно миллион (!!!) жизней, в основном детей в беднейших странах мира, т.к. тамошние условия гигиены приводят к грандиозному заражению такими бактериями.

А ещё в то время как раз набирал обороты «хайп» вокруг AI-систем. Обсуждения ChatGPT стали занимать заметную часть новостной ленты. Я был уверен, что таковые системы могут стать отличным подспорьем в работе людей, в т.ч. в научных исследованиях. На примере темы бактериальной эволюции, я попросил тогдашний ChatGPT – в его ещё первой версии — написать небольшой научный обзор про бактерий и какие-то интересные проявления их эволюции. Что уж говорить, обзор получился... никакущий! Связность формулировок AI и уж тем паче их привязка к конкретным фактам и публикациям оказалась очень слабой. Не то чтобы моя вера в AI была подорвана - но и поводов верить в пользу таких подходов, сей эксперимент не прибавил.

Зато я тогда нырнул в дебри PubMed’a и нашёл там массу новых интереснейших исследований того, как шигеллы на молекулярном уровне «прорывают оборону» иммунной системы человека. Меня больше всего заинтересовало, что шигеллы приобрели гены, кодирующий аналоги убиквитин-лигаз - белков, пришивающих к другим белкам (мишеням) специальную «метку», сигнализирующую о необходимости деградировать («съесть») эти мишени с помощью протеасомы (комплекса, на постоянной основе занятого разложением всякого белкового «мусора» в клетках). Нюанс в том, что мишенями конкретно шигелльных аналогов лигаз являются… белки иммунной системы человека! Т.е. патоген использует системы «хозяина», чтобы те ударили по его же (хозяина) защите - собственная протеасома человека начинает «пожирать» его иммунно-важные белки. А через ослабленную иммунку прорывается (и размножается) шигелла. Глядя на своеобразную элегантность такого решения и простоту его молекулярного воплощения, рассматривая структуры комплексов лигаз и их мишеней, я задумался: «хм… наверно, эти лигазы можно модифицировать так, чтобы они нацеливались на вообще любую мишень? например, важный белок из патогена… или на онкоген в клетке человека… Жизнь пришла к "выгодному" для бактерий решению за миллионы лет эволюции - ну а Наука может прийти за миллионы теоретических расчётов... надо будет, как-нибудь, повозиться с соответствующими моделями - попробовать предсказать, что именно и где нужно мутировать в лигазе, дабы нацелить её на новые мишени...».

Прошло некоторое время с той истории, и мой приятель из США попросил прокомментировать терапевтические технологии, которые «продвигает» компания Kymera (приятелю была интересна потенциальная коллаборация с ними - но и хотелось разобраться «а что они вообще делают, стоит ли их игра свеч»).
Почитав описание их подхода, я с некоторым разочарованием понял - по сути, это ж мои мысли осени 2022! Не с чатботами мне надо было разговаривать - а хватать чужие статьи и собственные идеи в охапку, и бежать к инвесторам! Разве что в 2022 было уже поздновато… а вот в 2015 самое то - ибо, Kymera была основана ещё тогда. Идеи о целевой деградации белков настигли некоторых гораааздо раньше, чем меня - и ныне, Kymera оценивается в пару миллиардов (!) долларов.

В общем: если вовремя успеть - можно и миллиардером стать… наверно 🧐

ТЁМНЫЕ НАЧАЛА ИСЦЕЛЕНИЯ: как механизмы деградации белков открывают новую эру медицины

Одно из главных произведений мировой литературы, поэма Джона Мильтона «Потерянный рай», несёт очень ёмкое и яркое послание: порядок вещей неизбежно включает и создание и разрушение. Всё сущее должно претерпевать изменения, завершаться, и начинать новый цикл. Этот принцип глубоко укоренён и в биологии. Наша жизнь поддерживается не только рождением новых клеток и синтезом новых молекул, но и разрушением старых, ненужных, опасных. Этот баланс жизненно важен (и, кстати, сбой в системе утилизации - одна из причин многих болезней).

Каждый день в наших клетках синтезируются тысячи белков. Эти молекулы выполняют критически важные функции, но их срок жизни ограничен. Если белок повреждён или больше не нужен, он превращается в угрозу: может накапливаться, нарушать работу клеток и провоцировать болезни. Чтобы этого не происходило, природа "разработала" (точнее, воплотила за долгую эволюцию) сложную систему деградации. Центральная её часть - убиквитин-протеасомная система. Белки, подлежащие утилизации, получают «метку» из молекул убиквитина, после чего отправляются в протеасому - клеточный «измельчитель», где они разрушаются до аминокислот. Этот процесс защищает нас от токсичных белков и поддерживает клеточный гомеостаз.

"Классическая" фармакология десятилетиями боролась с болезнями, создавая ингибиторы - вещества, блокирующие активность белков. Но есть проблема: около 80% белков невозможно заблокировать этим методом.
Тут входят в игру технологии целевой деградации белков (Targeted Protein Degradation, TPD). Эти методы работают по-новому: вместо блокировки белков они заставляют клетку попросту... уничтожить их! Два ключевых подхода к TPD уже доказали свою эффективность:

PROTACs (PROteolysis Targeting Chimeras). Эти молекулы соединяют белок-мишень с убиквитин-лигазой, и устроены довольно сложно — представляя собою целый белок, и работаю схожим образом с антителами. В результате целевой белок помечается убиквитином и направляется на деградацию. PROTACs особенно перспективны для лечения онкологических и аутоиммунных заболеваний.

Молекулярный клей (Molecular glue). Эти (весьма маленькие, кстати) молекулы усиливают естественное взаимодействие между белком-мишенью и убиквитин-лигазой, провоцируя деградацию. Простота и эффективность молекулярного клея делают его доступным для более широкого применения.

Технологии целевой деградации - настоящий прорыв, и бигфарма это заметила. Компании, работающие в этой области, переживают бурный рост. Стартапы вроде Arvinas, Kymera Therapeutics и C4 Therapeutics привлекли сотни миллионов долларов инвестиций. Их стоимость измеряется миллиардами, а крупные фармкомпании, такие как Novartis и Pfizer, активно скупают технологии.
Кажется, эти методы могут превратить лечение многих "непростых" ныне болезней - включая рак, неврологические и генетические патологии - в реальность.

Преимущества:
🔹Лечение недоступных ранее мишеней. Деграданты могут уничтожать белки, которые раньше считались «неуловимыми».
🔹Снижение токсичности. Молекулы действуют выборочно и в меньших дозах.
🔹Широкий спектр применения. От онкологии до редких генетических заболеваний.

Вызовы:
▪️Сложность доставки. PROTACs — это крупные молекулы, которые трудно доставить внутрь клетки.
▪️Риск побочных эффектов. Молекулы могут уничтожать не только целевой белок, что может нарушить работу клетки.
▪️Высокая стоимость разработки. Поиск безопасных и эффективных деградантов - сложный и дорогой процесс.

Технологии целевой деградации белков воплощают в себе идею цикличности жизни: каждое начало несёт в себе потенциал конца. Но в контексте медицины это не разрушение, а восстановление баланса. И хотя эти подходы находятся в стадии активного изучения, их потенциал огромен. Они не только расширяют наш арсенал борьбы с болезнями, но и показывают, что даже процесс разрушения может быть... созидательным!

#ии

...а, к чему я вспомнил, выше ⬆️ разговоры про AI трёхлетней давности? дело в том, что текст этого поста написал ChatGPT 😏

Одной из причин уклонения раковых клеток от иммунного ответа является белок IDO1 — опасный «двойной агент» в опухолях, который не только подавляет активность иммунных клеток, но и обладает самостоятельными проопухолевыми функциями. Его ключевая ферментативная функция — катаболизм незаменимой аминокислоты триптофана по кинурениновому пути. Это приводит к истощению триптофана в микроокружении опухоли, подавляя пролиферацию Т-клеток, а также к накоплению иммуносупрессивных метаболитов. Попытки победить рак с помощью ингибиторов IDO1 потерпели неудачу, возможно, именно потому, что те блокировали лишь ферментативную активность, оставляя в силе другие функции белка.

Другим решением этой проблемы является целенаправленная деградация белка с помощью молекул-посредников, таких как PROTAC, которые соединяют мишень с убиквитин-лигазой, отправляя её на уничтожение. Недостатком этого подхода является сложность доставки крупных молекул в клетки, что ограничивает их применение.

Группа немецких исследователей предложила иной, более элегантный путь, вдохновлённый той самой логикой клеточной эволюции.

Вместо создания искусственных «сшивателей» они использовали новый класс малых молекул — iDegs, которые действуют как «суперчарджеры» естественных процессов клетки. Учёные обнаружили, что в клетке уже существует система слабого контроля за IDO1 через E3-лигазу KLHDC3. Молекулы iDegs, связываясь с IDO1, кардинально меняют его конформацию, «обнажая» скрытый сигнал деградации и тем самым «суперзаряжая» нативную лигазу KLHDC3 для эффективного уничтожения мишени. Этот механизм представляет собой новый, третий путь в целевой деградации, принципиально отличающийся от PROTAC и ингибирования. Он перекликается с идеей о перенастройке эволюционно отточенных систем, но с обратной целью: если патогены используют убиквитиновую систему хозяина против него самого, то iDegs тонко перенастраивают эту же систему на защиту клетки.

Более того, iDegs наносят двойной удар: они вытесняют гем из активного центра IDO1, мгновенно блокируя его ферментативную активность, и одновременно запускают его полную деградацию. В экспериментах это привело не только к снижению уровня вредных метаболитов, но и к подавлению неферментативных функций белка, таких как миграция раковых клеток.