биомед-итоги года
подводит Илья Колмановский в интервью Ирине Шихман

Хороший разговор - а то и вовсе лучший, на русскоязычных просторах Инета:
https://www.youtube.com/watch?v=W8FAN0Q_Q4g ⬅️

С некоторыми тезисами и акцентами я не соглашусь - с позиций суровой Науки и из-за нелюбви к упрощениям - но для широкой публики это must see 🤓 искренняя рекомендация!

#интервью
#люди

Отличный новый обзор по "механомедицине", как физические силы регулируют биологические функции и как их изменения выступают в качестве индикаторов патологии. Сжатия, деформации, напряжения и т.п., от уровня органов и тканей до клеток и молекул, в контексте диагностики и терапии. — Еще одно поле для разработки новых материалов, сенсоров и модуляторов. PDF см. в комменте.

📄 На ту же тему: “Mechanomedicine: Present state and future promise” | PNAS (2025)

#therapy | #physics

Ровно в продолжение предыдущего, но уже чистая практика: показано механическое омоложение стареющих стволовых клеток и костной ткани [PDF]. Это может быть актуально и в противодействии старению (скелета), и в остеоинтеграции протезов, например.

“Умеренная механическая стимуляция в культуре клеток и у мышей восстанавливает клеточную силу, увеличивает доступность хроматина в локусе FOXO1, активирует его экспрессию и обращает вспять клеточное старение и старение костной ткани”.

✍️ На нашем канале не раз упоминалась тема механических воздействий: здесь или здесь или здесь или здесь, навскидку.

#therapy | #physics

Девиз канала.

Довольно интересный способ визуализировать важные процессы в организме разработали японские молекулярные биологи.

Авторы исследования, опубликованного в журнале Nature Communications, превратили живые клетки в источники флуоресценции. Ученые взяли стволовые клетки эпидермиса (кератиноциты) и внедрили в их ДНК ген флуоресцентного белка.

Учёные научились превращать стволовые клетки кожи в живые биосенсоры, вырабатывающие свечение при появлении воспалений или в ответ на другие сигналы. Это позволяет наблюдать за многими процессами в организме без инвазивного вмешательства.

Сейчас для проведения замеров биомаркеров стресса, воспалений или индикаторов развития заболеваний у пациента берут кровь или на время встраивают в его кровоток сенсоры. А долгосрочные наблюдения вне лабораторий невозможны.

Проблема элегантно решена благодаря кератиноцитовым стволовым клеткам, очень чувствительным к внешним стимулам и сигналам. На мышах уже сработало: у них извлекли эти стволовые клетки, модифицировали их геном,м размножили и ввели обратно. В итоге кожа мышей светилась даже при малых концентрациях связанного с воспалением сигнального вещества.

На очереди клинические испытания на людях. А в перспективе подход позволит отслеживать появление очагов хронических воспалений и замерять концентрации других важных для здоровья биомаркеров.

Впрочем, не до конца понятно, не нарушает ли постоянная экспрессия чужеродного флуоресцентного белка нормальные функции клеток? И не будет ли иммунная система атаковать флуоресциирующие стволовые клетки?

Это, конечно, не мамонт, но тоже довольно любопытно.

В России к 2030 году планируется создание станции на Луне генетически модифицированной свиньи, органы которой будут пригодны для трансплантации человеку.

Этот проект станет первым в своем роде в нашей стране и призван решить одну из самых острых проблем современности — дефицит донорских органов. Об этом сообщил Эдуард Чуйко, эмбриолог и генеральный директор компании "М-Геномика", расположенной в Новосибирске, а также руководитель данного проекта.

По словам ученого, процесс создания такого животного займет примерно три-четыре года. Несмотря на то что Россия отстает от ведущих стран в области генетических исследований и модификаций, при наличии достаточного финансирования команда сможет достичь поставленных целей в обозначенные сроки и найти оптимальные решения для реализации проекта.

Генетически модифицированные свиньи будут выращиваться в строго контролируемых стерильных условиях, что обеспечит высокое качество органов, предназначенных для трансплантации. В рамках первого года реализации проекта планируется получить около 200 почек, которые смогут быть использованы для операций по пересадке. Эти хирургические вмешательства, в свою очередь, могут быть включены в программу обязательного медицинского страхования (ОМС), что сделает их более доступными для пациентов.
В дальнейшем проект будет адаптирован для получения органов, таких как сердце, поджелудочная железа и печень, что значительно расширит возможности трансплантологии в стране.

Надо заметить, что не все разделяют энтузиазма. Здесь есть серьёзные барьеры, которые ставят под вопрос указанные сроки. Даже у генетически модифицированной свиньи остаются тысячи генетических отличий: геном — это не Lego. Даже если вырубить α‑Gal, CMAH, B4GALNT2 и придушить PERV’ы — остаётся тысячи несовпадений в регуляции, гликозилировании, комплементе, эндотелии. Иммунитет — не дурак, он чувствует «чужое» не по одному флагу.

Для подавления иммунного ответа пациенты вынуждены принимать высокие дозы иммуносупрессантов, что резко снижает защиту от инфекций. Подавленный иммунитет делает пациента уязвимым не только для обычных инфекций, но и для уникальных, «свиных» патогенов, с которыми человеческий организм не умеет бороться. Ксенопатогены — вообще тёмный лес: то, что для свиньи фоновая вирусная фигня, для человека может оказаться смертельно опасным.

В мире проведено всего несколько подобных операций. Два известных случая пересадки свиного сердца человеку в США закончились смертью пациентов через несколько недель/месяцев. В конце 2025 года в США только началось первое клиническое исследование свиных почек. Как это будет реализовано в России, посмотрим.

Почему мы не можем полностью клонировать мамонта?

Есть два подхода к созданию животного, похожего на мамонта. Первый — классическое клонирование, аналогичное методу, который использовалсы для клонирования известной овечки Долли. Этот способ требует живой и неповреждённой соматической клетки мамонта с сохранившимся ядром и интактными хромосомами. Несмотря на редкие находки в вечной мерзлоте, таких клеток обнаружено не было. ДНК в останках, пролежавших десятки тысяч лет, фрагментирована на очень короткие последовательности, химически повреждена (подверглась дезаминированию, образованию сшивок), а эпигенетические метки полностью утрачены. Это делает клонирование для мамонтов (а тем более более древних видов, например, динозавров или даже каких-нибудь плюгавеньких индрикотериев или эласмотериев) технически невозможным.

Второй подход заключается не в клонировании, а в создании гибридного организма методами генной инженерии. Учёные выделяют в реконструированном геноме мамонта ключевые гены, ответственные за адаптивные признаки (густую шерсть, холодоустойчивый гемоглобин, подкожный жир), и с помощью технологии CRISPR/Cas9 встраивают их в геном клеток ближайшего живого родственника — азиатского слона. Из таких отредактированных клеток в теории можно получить эмбрион. Итогом станет не чистокровный мамонт, а гибридный "мамослон" или "мамонтоид", обладающий рядом мамонтовых черт.

Возникает вопрос: можно ли, купить двадцать якутских пирожков и собрать мамонта по частям минуя редактирование генома слона, собрать целые хромосомы мамонта из фрагментов ДНК, извлечённых из разных останков? Теоретически — да, но на практике мы даже близко не приблизились к такой возможности. Хромосома — это не линейная последовательность, а сложнейшая трёхмерная биомолекула со специфической структурой: центромерами, теломерами, высокоповторяющимися регионами, гетерохроматином и уникальной упаковкой. Из древней ДНК учёные получают не детали LEGO, а хаотичный набор обрывков. Последовательность можно собрать in silico (на компьютере), используя геном слона в качестве каркаса, что уже и делается. Однако результатом будет цифровая модель, а не физическая молекула ДНК, пригодная для клонирования.

Следовательно, встраивать генетические варианты мамонта в геном слона приходится точечно, по частям. Этот путь сопряжён с множеством трудностей: необходимо точно определить и корректно модифицировать десятки генов, существует высокий риск иммунного отторжения плода слонихой, возможна несовместимость сроков беременности и этапов эмбрионального развития.

Теоретически эти проблемы могут быть решены. Однако предсказать развитие науки — задача неблагодарная. Прорывы происходят не только за счёт прогресса в отдельных дисциплинах, но и благодаря их синергии. Например, в 2010-х годах конвергенция развития органического синтеза (включая синтез олигонуклеотидов), технологий получения рекомбинантных белков, методов молекулярной спектроскопии (ЯМР, масс-спектрометрия и пр.), вычислительных мощностей и углубления биохимических знаний породила современную биотехнологическую индустрию.

Для реального "воскрешения" вымершего вида потребуется сочетание целого ряда прорывных технологий:
• Масштабируемый синтез и сборка длинных фрагментов ДНК (переход от синтеза коротких фрагментов к сборке целых хромосом);
• Машинное обучение и моделирование биологии развития для предсказания временнóй и пространственной активации генов (тайминг) и алгоритмов морфогенеза (формирования тканей и органов);
• Синтетическая эпигенетика — технологии управляемого нанесения и считывания эпигенетических меток;
• Развитие экзогенных систем поддержки развития (искусственные матки).

Само перечисление необходимых технологий даёт ответ на вопрос, зачем ставить это всё. Разработка каждой из этих технологий по отдельности обладает колоссальной ценностью и сулит огромные прибыли. Мамонт же служит для привлечения внимания спонсоров ведь лох не мамонт и финансирования.

Свежее предложение: омолаживать органы перед трансплантацией. Предлагает Бельмонте (h-index 148), известный специалист в регенеративной медицине, он же один из основателей Altos Labs с инвестициями $3 млрд (мы их упоминали).

✍️ Врачи знают, что при трансплантации почек организм реципиента, как правило, живет дольше, если получает почку от более молодого донора. На мышах уже получалось омолодить органы перед пересадкой, так что это может стать стратегией постепенного перехода от перепрограммирования органов ex vivo к омоложению организма in vivo.

📄 См. также в тему: “The promise of organ rejuvenation to overcome the shortage in organ transplantation” | Nat Commun (2025)

#molbiol | #bioengineering | #therapy

Junevity и Altos Labs показали два новых подхода к терапевтическому омоложению клеток и тканей. Их объединяет концепция, что старение связано с накоплением эпигенетических ошибок и потерей регуляторной целостности, и, убирая их, старение можно не только замедлить, но и обратить вспять (что, впрочем, оставляет за скобками множество других механизмов, с которыми связано старение). Оба подходу направлены именно на эпигенетическое репрограммирование — устранение возрастных клеточных программ для восстановления молодого функционального состояния.

Altos Labs делает ставку на метод частичного перепрограммирования с помощью факторов Яманаки (OSKM). Их подход можно назвать "системным перезапуском": кратковременная активация этих факторов в живом организме призвана глобально очистить эпигеном от возрастного шума, что ведет к одновременному улучшению функций многих тканей — от печени и мышц до мозга. Однако этот радикальный подход сопряжён с высокими рисками, главные из которых — сложность контроля, потенциальная онкогенность и возможность потери клеточной идентичности при передозировке.

В противовес этому, подход Junevity является точечным и минималистичным. Вместо глобального перепрограммирования, он фокусируется на подавлении конкретных транскрипционных факторов, которые с возрастом начинают работать некорректно и становятся "главными выключателями" целых каскадов возрастных патологий. Используя хорошо изученные инструменты вроде малых интерферирующих РНК (siRNA), исследователи предлагают добиваваться омоложения клеток и тканей, например, снижая фиброз печени, через коррекцию одного ключевого регуляторного узла. Этот путь кажется на первый взгляд более безопасным, поскольку избегает использования онкогенных факторов и сводит к минимуму риск неконтролируемой дедифференцировки.

Таким образом, если стратегия Altos Labs представляет собой попытку радикально перепрошить операционку всего организма, топодход Junevity напоминает отладку критически важных "драйверов". И именно второй подход может раньше добраться до пациентов, пока первые будут доводить до ума технологию (которая, впрочем, не факт, что взлетит).

☝️Интересно, что в начале прошлого года компания OpenAI разработала языковую модель, которая предлагает дизайн белков, способных превращать обычные клетки в стволовые. В коллаборации с Retro эта модель была использована для улучшения факторов Яманаки.

Это решает главную проблему частичного репрограммирования: необходимость длительного и рискованного воздействия на клетки. Сверхэффективные белки требуют меньшей дозы и времени, что теоретически может снизить опасность побочных эффектов, таких как потеря клеточной идентичности.

Для такого подхода, как у Junevity, это открывает новые возможности. Их метод точечного подавления "испорченных" транскрипционных факторов можно дополнить коротким и безопасным импульсом усиленных факторов Яманаки. Это позволит не только точечно исправить сбои, но и глобально освежить эпигеном клеток, сделав терапию более полной.

Возможно, именно модифицированные белки обеспечат успех планам Junevity.

Жизнь тратит энергию не только на действия — синтез белков, репликацию ДНК или движение, — но и на предотвращение нежелательных событий.

Живая клетка является сложной термодинамической системой, в которой одновременно протекают сотни процессов с участием множества ферментов, способных вступать в огромное количество побочных реакций. Однако жизнь не просто реализует лишь ничтожную долю из этих химически возможных сценариев — она активно и дорого подавляет все остальные.

Исследование, опубликованное в Journal of Statistical Mechanics группой исследователей из Института промышленных наук Токийского университета и Венского университета, предлагает новую концепцию, позволяющую оценить скрытую цену этого выбора. Учёные рассчитали минимальные энергетические затраты, которые клетки несут, чтобы поддерживать одни метаболические пути и подавлять все остальные.

Авторы предположили, что общая термодинамическая цена любого биологического процесса складывается из двух частей. Первая — классическая "стоимость обслуживания", или энергия для поддержания самого потока реакций. Вторая, новаторская составляющая — "стоимость ограничения", т.е. плата за подавление всех альтернативных, побочных путей. Эта стоимость количественно отражает статистическую невероятность следования единственному точному маршруту в море химического шума. Через строгую аналогию с электрическими цепями, где поток вещества — это ток, а каждая реакция обладает сопротивлением, учёные показали парадокс: специализация пути, подобная отключению параллельных ветвей, повышает общее сопротивление системы, делая её вблизи равновесия энергетически невыгодной.

Эволюция преодолевает этот парадокс с помощью ферментов, которые действуют как молекулярные "вышибалы": они радикально снижают "сопротивление" нужного пути, компенсируя затраты на блокировку остальных. Вдали от равновесия, в системах с обратными связями, изолированный путь иногда может стать выгоднее, что проливает свет на возникновение первых самоорганизующихся циклов в добиологической эволюции.

Философский вывод тут на самом деле очень инженерный: метаболизм — это система управления с подавлением шумов. А любое подавление шумов стоит энергии. Это напрямую перекликается с информационной теорией, принципом Ландауэра и идеей, что "выбор" — это физический акт, требующий затрат. Таким образом, жизнь тратит энергию не только на действие, но и, в первую очередь, на предотвращение хаоса, а фундаментальная "цена жизни" — это непрерывная оплата энтропией за право существовать в узкой области высокой сложности и селективности.

Кстати, это даёт новый инструмент для синтетической биологии и биоинженерии. При проектировании искусственных метаболических путей (например, для производства лекарств внутри бактерий) инженеры теперь могут рассчитать термодинамический предел эффективности. Формулы показывают, что невозможно бесконечно повышать точность синтеза без роста энергетических затрат на подавление побочных реакций.

Принято считать, что энергия тратится на создание и поддержание биологической упорядоченности. Однако исследование демонстрирует, что бо́льшая часть этих энергетических затрат уходит на непрерывное "отклонение" системы от её естественного, хаотичного пути.

Одной из главных новостей 2025 года в биофарме стало появление ленакапавира, инновационного препарата против ВИЧ длительного действия. В СМИ его часто ошибочно называют "вакциной", что совершенно неверно: принцип работы препараиа совершенно иной: он действует как ингибитор капсида, который связывается с белком оболочки ВИЧ, нарушая сборку вируса. Главное преимущество препарата – это режим приёма: всего две инъекции в год для профилактики или лечения в комбинации с другими препаратами.

Многие сразу задалист вопросом: может ли ВИЧ выработать устойчивость к столь мощному средству? Увы, оказывается, что может.

Группа исследователей из отдела клинической вирусологии компании Gilead Sciences провела детальный анализ, результаты исследования они опубликовали в Science.

Исследовали проанализировали вирусные изоляты, полученные от участников клинических испытаний ленакапавира, и идентифицировали 84 различные мутации в белке капсида, которые рассматривались как потенциальные причины резистентности. Лабораторные исследования с клонированием этих мутаций подтвердили: все они в разной степени снижают чувствительность вируса к препарату. Структурное моделирование показало, что эти изменения происходят непосредственно в сайте связывания ленакапавира, физически мешая контакту молекулы лекарства с мишенью.

Но есть и положительный момент. Оказалось, что мутации, обеспечивающие устойчивость ВИЧ к ленакапавиру, одновременно бьют по его способности к репликации. Наиболее резистентные штаммы демонстрировали в десятки раз более низкую эффективность размножения по сравнению с диким типом вируса. Проще говоря, чтобы выжить под действием лекарства, вирус становится более медленным.

Т.ч. хотя развитие резистентности к ленакапавиру возможно, её распространение в популяции сдерживается высокой ценой для самого вируса. Это означает, что при строгом соблюдении протоколов лечения (особенно в рамках комбинированной терапии и без пропусков инъекций) риск формирования клинически значимой устойчивости пока остаётся низким.

Источник: https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/41499523/

Nature Biotechnology пишет о терапевтической модальности, быстро проходящей клинические испытания: конъюгатах антитело-олигонуклеотид (AOC).

Лидерами в области AOC являются Avidity и Dyne Therapeutics. Обе компании разрабатывают антисмысловые препараты, модифицированные антителами, нацеленными на рецептор трансферрина 1 (TfR1) на поверхности клеток скелетных мышц, предназначеннык для лечения миодистрофии Дюшена. Препарат Avidity находится на 3-ей стадии клинических испытаний, и подача заявки на регистрацию ожидается со дня на день.

В случае одобрения ны рынке появятся новые гибридные терапевтические средства, эффективность которых значительно превосходит существующие несвязанные аналоги.

АОС решают главную проблему генотерапевтических препаратов — доставку груза в целевые клетки.

AOC впервые позволяют эффективно и безопасно целенаправленно доставлять генЛП не только в клетки печени, но и в скелетные мышцы, сердце и, в перспективе, мозг.

Существующие препараты для лечения миодистрофии Дюшена повышают уровень дистрофина в мышцах лишь на проценты. Препараты на платформе AOC в ранних испытаниях показывают рост до 5-30% от нормы,.

Меняя антитело-наводчик и олигонуклеотид-груз, можно создавать лекарства для разных заболеваний. Так, Avidity и Dyne уже испытывают AOC для миотонической дистрофии 1-го типа.

Хотя нацеливание на TfR1 эффективно для доставки в мышцы, этот белок присутствует в избытке и в других клетках (например, на предшественниках эритроцитов), которые могут "забирать" часть дозы, не давая терапевтического эффекта, поэтому разработчики ищут более специфичные рецепторы для доставки в мозг и другие органы с помощью массового in vivo скрининга, уже превзойдя эффективность TfR1 в доклинических моделях.

Появление AOC — это пример конвергенции технологий, о которой мы рассуждали. Однако это лишь точка перегиба. Приняв принцип гибридной доставки, биотехнологическая индустрия вступает в следующую фазу развития, включающую поиск более совершенных рецепторов, конвергенцию с другими модальностями (вроде CRISPR) и в перспективе – попытки преодоления гематоэнцефалического барьера для лечения болезней мозга.

Предлагаю немного отвлечься и поговорить неожиданно о... литературе, вернувшись к приведённой цитате из приключений Шерлока Холмса.

Как и почти все в детстве я смотрел фильм с Ливановым и читал про Шерлока Холмса. У меня была книжка с рассказами о великом сыщике. Поразительно, насколько конандойловский Холмс расходится с известными нам кинообразами (наиболее ярко это выразилось в пошлом британском сериале, где из него сделали какого-то сверхчеловека в духе Marvel).

Во-первых, это касается того, как он работает.

Почему метод Холмса называется дедуктивным? Холмс массового сознания занимается чем-то вроде бы противоположным, а именно — от грязи на ботинках, выправки, пепла сигар и т.д. восходит к общим умозаключениям о ситуации. То есть имеет место скорее индукция, чем дедукция. На самом деле никакого противоречия нет.
Просто “массовый Холмс” игнорирует самое главное в настоящей работе и настоящем методе Холмса, увлекаясь внешними эффектными подробностями чтения человека по его часам.

Основное содержание работы Холмса, о котором он в текстах книг говорит прямо и напористо — и с этого разъяснения начинается весь цикл о Холмсе — просто игнорируется этим массовым образом. В основе работы Шерлока Холмса лежит не беготня с лупой, а огромная библиотека, в которой он хранит и систематизирует историю преступлений. Феноменальное знание истории преступлений позволяет Холмсу классифицировать их роды и виды, и сгруппировать — “убийство из-за наследства”, “убийство из ревности”, “кража завещания” и т.д. Далее выясняется, что “убийство из-за герцогского наследства” и “убийство из-за наследства сквайра” также имеют определенные различия. И основная часть его работы — той самой, которой он занят, когда щиплет скрипку, — это классификация обдумываемого дела по установленным на исторической основе родам и видам. Причем, разумеется, такие умозаключения носят чисто дедуктивный характер — то есть от более общего (“убийство”) Холмс, вводя частные посылки, спускается к частному.

Холмс в первую очередь является учёным-криминологом, который создал систему классификации и анализа преступлений по типам, мотивам, почеркам. Его дедукция — это подведение конкретного случая под определённую, уже изученную категорию, а затем уточнение деталей.

И все увлекательные игры с анализом одежды, ботинок, пепла и т.д. — это именно искусство получения недостающих для построения дедуктивного ряда частностей.

Именно так, по холмсовской схеме, и строится работа исследователя в экспериментальной науке. Учёный начинает с общей картины — теоретической модели или гипотезы, а затем целенаправленно ищет в лаборатории или в поле те самые "улики" — экспериментальные данные, которые выступят недостающими частными посылками. Каждая находка заставляет перепроверять и уточнять исходную модель, запуская новый цикл расследования.

Во-вторых, замечания Ватсона о том, что Холмс не имеет никаких познаний в философии – это издевательство над ограниченностью самого Ватсона. Равно как и весь диалог об устройстве солнечной системы является не более чем откровенной насмешкой со стороны Холмса. По тексту книг Холмс постоянно цитирует Шекспира, демонстрирует знания в теории естествознания, в теории международного права и в поэтике французского классицизма. На этом фоне Ватсон читает попсовые книжки о жизни современной ему богемы. В статье Холмса “Книга жизни”, которая цитируется Ватсоном, видна рука человека с очень высокой философской культурой и придерживающегося глубокой философской традиции “великой цепи бытия”.

“Всякая жизнь — это огромная цепь причин и следствий, и природу ее мы можем познать по одному звену”.

Холмс сознательно не забивает голову всем подряд, но его избирательность — это стратегия, а не невежество. Его ум отточен фундаментальными знаниями, которые служат каркасом для построения логических выводов.

Так и исследователь: он фильтрует информационный шум, но его мышление питается глубоким пониманием философии науки, математики и смежных дисциплин, без которых самые эффектные экспериментальные "улики" остаются просто набором любопытных фактов.