Опубликовал в Твиттере вопросы, которые хорошо бы было обсудить. И никому они оказались не нужны.

Нету, нету целевой аудитории. Это крайне печально. Так и будем 20 лет двигаться по-тихоньку, потому что самым важным не занимаемся. Не разбираемся, что происходит просто, а реагируем на информационные поводы.

А может быть такое, что перед тем, как отвечать на эти вопросы, мы должны найти ответ на какие-то более базовые вещи? Короч, ловите, что я написал. Скажи че думаете?

На какую тему вам кажется полезным было бы провести дискуссию?

1. Что реальней: пересадка головы, пересадка мозга или постепенная замена тканей мозга?
2. От биохакинга больше вреда или пользы?
3. Какая политическая сила будет действовать в интересах продления жизни?
4. Крионика или остановка старением, что более реально?
5. Кто станет Илоном Максом в продлении жизни?
6. Что мешает создать лекарство от старости?
7. Как получить больше данных о старении?
8. Что может убеждать людей действовать против смерти? И кого убеждать?
9. Как создать философию продления жизни?
10. Какая организация самая полезная в деле продления жизни?
11. Можно ли без теории старения победить старение?
12. Где запирающий момент в исследованиях старения?
13. Какое бутылочное горлышко самое важное на пути продления жизни? (это другой вопрос, не про биологию старения)
14. Что экстраординарное и полезное можно сделать в поле Longevity?
15. Какие расставить приоритеты в борьбе со старением?
16. Лоббизм или Longevity State?

Пресса продолжает нагнет интерес к нашей дискуссии

https://www.lifespan.io/news/two-leading-scientists-debate-human-lifespan/

Наверное, это удивительно, но главный кризис в продлении жизни — это кризис идей.

Со времен прошлогоднего "Say Forever" я не припомню чего-то принципиально нового в продвижении. Ну, вот еще Дебаты.

Всё сводится к одним и тем же пожеланиям: территория долголетия, диагностика старения, собрать конференцию, написать в правительство. Нет никакого угара.

Мне кажется, самую большую рекламу бессмертия в мире в этом году создал Александр Панчин, стабильно выпуская ролики с более 100 000 просмотров на YouTube.

Какова природа этого кризиса, помимо того, что мы с вами туповаты?

Не придумана полезная для исследований обратная связь с аудиторией. Что должен сделать читатель/зритель, чтобы науки стало больше? Тысячу рублей перечислить? Да, это капля в море, даже если миллион долларов соберется, а он не соберется.

А если читатель в фитнес ударится, это будет хорошо ему, но новых ученых это не прибавит.

У меня нет ответа даже близко на этот вопрос. Есть понимание, что все предложения, которые я слышал на этот счет, — какая-то ерунда.

Я вижу тут два противоположных направления: а) действовать в другой области и там нести идею Longevity, б) устремиться к большему пониманию происходящего и попробовать создать бескомпромиссный трансгуманизм.

Пример для первого случая: продажа домов или дизайнов интерьеров, заточенных на продление жизни. Причем пусть в интерьере будут встроены какие-нибудь аквариумы для продления жизни рыбок. Такое.

А второе более загадочное. Сейчас объясню. Борьба со старением сейчас сводится к поиску денег на прорывной эксперимент. На самом деле тут можно не волноваться: если прорыв возможен, значит прорвут, есть кому.

В большей степени нам не хватает людей, которые глубоко понимают проблему. Прямо на философских основаниях, на знаниях, как устроено общество, на изучении проблем организации науки, исходя из собственного бизнес-опыта.

Хорошо, чтобы 1 из 1000 читателей нормально бы врубился в тему и ушел бы вперед. Очень нескромно скажу: пока я знаю только одного человека из русскоговорящих, который стал местами лучше меня фундаментально понимать проблему.

Тогда это путь медиа. И это, скорее всего, мультики. Объясняющие. Это тоже бюджеты, и надо их нам найти, конечно. Черт знает, как это делать. Может, кто-то загорится со мной попробовать. Или без меня загорится (хотя все равно посоветуйтесь со мной, пожалуйста, чтобы не сделать хрень).

Вышел я на Ютубе. Посмотрите, скажите как вам интервью.

https://youtu.be/6VSM09-lr24?si=qhD-8bPl38n7IqEb

Согласны ли вы с такой позицией?

Почему замедление старения максимально трудная задача?

Рассмотрим несколько причин.

1. Несовершенство биологических реакций

Никакие биохимические процессы не проходят «чисто», без образования потенциально вредных побочных продуктов. А когда в организме в каждой клетке происходит десятки, сотни, тысячи различных химических реакций, то никакая система очистки и репарации не справится с устранением повреждений от многочисленных побочных продуктов этих реакций.

Большинство этих форм повреждений будут просто невидимы для эволюционных процессов. Потому что отбор никогда не может быть достаточно сильным, чтобы справиться со всеми повреждениями, особенно со множеством мелких. Которые могут накапливаться постепенно, оказывая кумулятивный эффект на процессы старения. Для примера: одних только различных повреждений ДНК, образующихся ежедневно в клетке, может быть несколько тысяч. Понятно, что при таких количествах даже очень эффективные системы репарации могут дать сбой.
Кроме того, у отбора нет задачи исправить все повреждения, его задача — повысить приспособленность потомства для передачи генетического материала дальше. Пусть хоть через день особь умрет, лишь бы потомство оставило потомство.

2. Антагонистическая природа фундаментальных биологических процессов

Основные повреждающие факторы одновременно составляют основу биологической жизни. Это вода (связанная со спонтанным гидролизом оснований ДНК), кислород (реактивные формы которого образуются в ходе многих реакций) и глюкоза (основной энергетический субстрат и одновременно вместе со своими метаболитами – сильный повреждающий агент).

Многие биохимические процессы также имеют антагонистическую природу. Проявляя как вредные, так и полезные свойства. Такие, как метилирование и окисление ДНК, двухцепочечные разрывы и дезамидирование, формирование Р-петель и G-квадруплексов, воспалительный иммунный ответ, рекомбинация, транспозиция и редактирование РНК ретроэлементов. Все они участвуют в нормальной физиологии организма и одновременно выступают патологическими факторами при старении.

3. Противоречие стабильности и нестабильности

Для эволюции, развития и функционирования живого организма нужен сдвиг стабильности. Например гормональный сдвиг, о чём писал в своих работах Владимир Дильман. Один из характерных примеров такой нестабильности – нестабильность генома, которая служит основой для эволюции видов. Она же необходима для нормальной физиологии, для работы нервной и иммунной систем. Выступая одновременно и основным драйвером старения.

4. Системная природа биологии живых организмов

Многоклеточный организм представляет сложную сеть, в которой клетки, органы и системы динамически взаимодействуют. И здесь пока «зияющая дыра» в нашем понимании всех этих взаимодействий. Подходя линейно и направленно воздействуя на какой-то сигнальный путь или механизм, можно вместо ожидаемой пользы принести вред.

5. Отсутствие разнообразных модельных организмов для исследований старения

Большинство наших знаний о процессах старения и возможных вмешательствах в них были получены в исследованиях на червях, мухах и грызунах. Проблема в том, что организм человека слишком отличен от этих животных. У нас более сложные органы и ткани, более сложная система регуляции генома, эпигенома и транскриптома. Эволюционно многое из того, что может продлить жизнь более простым и короткоживущим животным, уже оптимизировано у человека. И те подходы, что сработали на червях-грызунах, вполне может оказаться бесполезными и даже вредными для людей.

6. Сложный человеческий мозг

Это настолько характерная черта человека, что нашла отражение в самом названии нашего вида, Человек разумный. Сложный человеческий мозг играет ключевую роль в развитии человеческой цивилизации. И одновременно с этим, из-за своей сложности мозг человека особенно подвержен старению. Среди факторов, способствующих как физиологии мозга, так и процессам старения, выделяют воспалительный иммунный ответ, повреждения ДНК, рекомбинацию генов и транспозицию ретроэлементов.

7. Омоложение — несвойственная организму функция

У нас просто нет собственных механизмов кардинальной перестройки тканей. Регенерация слишком локальна. Не исключено, что для продления жизни в организме должны появиться ранее не существовавшие функции.

8. Организация науки противоречит идее продления жизни

Научный поиск не настроен ни на построение теории старение, не на поиск принципиально новых походов в продлении жизни. Многие гипотезы на проверяются десятилетиям. Увеличение финансирования исследования старения не привело к ощутимым результат в продлении жизни животных Феодальное устройство науки, несовершенная система публикаций, кризис воспроизводимости, отказ от глобальных целей также стоит стеной перед идеей продлить как можно большему числу людей жизнь на как можно больший срок.

9. Проблемы в сто раз проще остаются проблемами

Наукой не решены гораздо более мелкие задачи, чем радикальное продление жизни людей. Любое моногенетическое заболевание должно быть вылечено намного раньше, чем вылечено старение

10. Фармацевтические гиганты отворачиваются от старения

Фарм компании, обладая колоссальным опытом, лучшими специалистами, технологиями и большими данными не берутся за создание лекарство от старости.

11. Некому заплатить за продление жизни

Бюджеты на исследования старения не сопоставимы с грандиозностью задачи замедления старения. Самый большой донор NIA - 4 миллиарда долларов, из которых биология старения дай бог 0,5 миллиарда долларов. С Корона вирусом боролась вся цивилизация — пустяковой проблемой, по сравнению со старением.

12. Нет плана, нет теории, нет понимания

В мире нет глубокого понимания, что делать в борьбе со старением. Господствует редукционистский подход, который терпит провал за провалом десятилетиями. Попытки решить частные проблемы: уменьшить повреждения от свободных радикалов, затормозить укорочение теломер, сократить число сенесцентных клеток, — не привел ни к каким результатам. Вряд ли будет найден какой-то один запускающий механизм старения. Пугающе выглядит позиция о том, что старение идёт по своему пути в каждой клетке.

13. Откровенное вредительством

Зачастую сторонники продления жизни источают гипероптимизм и шокируют специалистов своими безграмотными и самонадеянными заявлениями. С другой стороны биологическое сообщество занимает или откровенную враждебную позицию, или игнорирует проблему старения.

14. Смелые подходы игнорируется

Эксперименты по замене органов, тканей, клеток проводятся в минимальном объеме. Нет ни одной большой организацией ставящей пере собой задачу радикального продления жизни во что бы то ни стало. Сложно прийти к цели не решив, что к ней надо идти.

15. Философия продления жизни крайне слаба

Идея продления жизни подменяется задачей улучшения здоровья, при чем зачастую мало доказанными методами. Нет политических решений. Пропаганда иммортализма не заметна на общественных радарах. В общества сильна смертническая идеология. Сообщество Longevity обладает слабым влиянием на политические процессы. Точнее сказать, вообще, не обладает влиянием.

Не опубликованы ясные и убедительные доказательства, что смерть абсолютно плоха.

16. Мы не успеваем

Вероятность ядерной войны, глобального биотерроризма, рисков недружественного AGI нарастает каждый день. И, напротив, открытия в биологии старения, говорят что мы, оказывается, ещё дальше от решения задачи, чем думали раньше. Мы открываем целые вселенные новых проблем, исследуя роль в старении мобильных генетических элементов, биоэлектричества, метагенома и так далее.

Самое сложное в старении — старение сложного человеческого мозга.

Посмотрим на присущую исключительно человеку нейропатологию – болезнь Альцгеймера (БА).

На самом деле многие животные, в том числе кошки, собаки и приматы, накапливают с возрастом агрегаты амилоида в мозге.

Но никто из животных, кроме человека, не доходит до клинической стадии БА, с массовой потерей нейронов и утратой функции мозга.

Как было отмечено в одной из работ, «в течение 25 лет многие мышиные модели с болезнью Альцгеймера «вылечивались» в лаборатории только для того, чтобы лечение не помогло в клинических испытаниях на людях».

Почему Болезнь Альцгеймера происходит исключительно у людей?

Большой и сложный мозг должно иметь свою цену.

Прежде всего эта цена — потребление энергии.

Значит многое будет зависеть от хорошей работы митохондрий и нормального поступления глюкозы.

Дисфункция митохондрий, окислительный стресс и резистентность к инсулину — характерные признаки старения и БА.

Также сложный мозг требует сложной регуляции и нейронного разнообразия.

Как это достигается?

За счёт моделирования генома и эпигенома: посредством окисления ДНК, создания двухцепочечных разрывов, рекомбинации генов (в том числе и гена предшественника амилоида АРР), перемещения транспозонов.

На уровне транкриптома: за счёт редактирования РНК и генерации кольцевых РНК, связанных с транспозонами Alu.

Все эти факторы (повреждения ДНК, активация транспозонов, нарушение редактирования РНК и накопление кольцевых РНК) – общие для старения и БА.

Большой многоклеточный мозг требует большей защиты от патогенов. Вирусные, бактериальные и грибковые инфекции – характерные признаки БА.

Инфекции стимулируют способность производство бета-амилоида, который сегодня признан одним из антимикробных пептидов.

Кроме того, описано участие нескольких иммунных компонентов, в том числе и амилоида, в формировании памяти.

Тогда какое связующее звено между всеми этими факторами, характерными для старения и БА?

Это гиперфункция иммунной системы.

С тремя главными игроками, возможными участниками иммунного ответа: транспозонами, амилоидом и Арое4.

Дисфункция митохондрий, повреждение ДНК и инфекции сходным образом активируют транспозоны. Которые через интерферон и связанные с ним гены простимулируют продукцию амилоида.

С включением «порочного цикла», когда повышенное транспозонами производство амилоида приведет к скоплениям тау-белка. Которые в свою очередь эпигенетически реактивируют транспозоны.

Противовирусная активность Арое4 может выражаться в усилении продукции амилоида, чтобы быстрее и надежнее нейтрализовать патоген. Что частично объясняет сохранение этого «вредного» аллеля в ходе эволюции.

Поэтому не случайно, что чем старше человек становится, тем риски БА увеличиваются.

Возможно молекулярные признаки БА выступают частью обычного старения мозга. Скопления амилоида, как плата за иммунитет, накапливаются у всех, но не у всех развивается клиническая тяжелая стадия БА. И что с этим делать, большой вопрос.

Частичным подтверждением важной роли транспозонов в возрастной нейродегенерации могут быть результаты недавних исследований.

В одном из них Jerоld Chun с коллегами проанализировали данные более 200 000 пожилых людей. Часть из этих людей была носителями вируса ВИЧ и принимала ингибиторы обратной транскриптазы (NRTIs) для блокировки ВИЧ. Они же тормозят и активность транспозонов.

Проведенный анализ показал, что носители ВИЧ, принимавшие NRTIs, гораздо реже болели БА, чем пожилые люди без ВИЧ и не принимавшие NRTIs.

В другом исследовании учёные показали, что NRTIs ламивудин снижал нейровоспаление, оказывал защитное действие на нейроны и улучшал работу мозга у обычных старых мышей и трансгенных мышей с моделью БА.

Очевидна необходимость клинических исследований ингибиторов обратной транскриптазы против Альцгеймера.

1) www.mdpi.com/1424-8247/17/4/408

2) www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC10186603/

Почему так важно по-настоящему признать сложность продления жизни? Чтобы не тратить время на слабые решения.

Слабые решения — это полезные вещи, но недостаточно полезные и потому вредные. Потому что они отнимают время у сильных решений.

Представьте, что нам нужно перепрыгнуть пропасть шириной в 3 метра, но мы прыгаем на 1 метр. С одной стороны, как бы есть движение вперед. Но оно недостаточно для нас, и мы погибаем.

Происходит ли аккумуляция результатов в исследованиях старения? Конечно, происходит. Но не для нас, а для будущих поколений.

Ключевое слово в первом предложении — «по-настоящему». Я не раз сталкивался с тем, что люди соглашаются с тем, что старение крайне сложная вещь, но затем предлагают идею, которая должна относительно простым образом продлить жизнь человека. Например, воздействовать на один белок.

Обычно принимается во внимание один факт или группа фактов о старении, раздувается их значение, а остальное просто игнорируется.

Это означает, что сложность борьбы со старением не признана на самом деле.

При этом сложность распространяется не только на биологию старения, но и на то, как и почему люди пытаются продлить жизнь или не пытаются.

И первое, что становится очевидным после признания сложностей — у нас нет ресурсов для решения такой грандиозной задачи.

Здесь нас подстерегает огромная ловушка. Звучит она так: «Давайте мы добьемся небольших результатов, и они помогут нам привлечь большие деньги».

Дело в том, что это происходило много раз. Ежегодно публикуются тысячи научных статей о старении, и это не приводит к кардинальным изменениям.

И не будет приводить, потому что обаяние быстрого результата мешает решать принципиально другой класс задач.

Например, такой вопрос.

Кто нам нужен для продления жизни и почему его здесь нет?

Это вопрос психологии. Это вопрос политики. Это вопрос философии.

Все это означает одно: наш фокус внимания должен быть смещен исключительно на фундаментальные проблемы продления жизни.

Что вообще означает «фундаментальная проблема»? Это много раз подряд заданные вопросы:

а) что происходит на самом деле?
б) почему так происходит?
в) как мы решаем, что делать?
г) что нам нужно сделать для этого?

Давайте теперь начнем с самого начала. Постараемся понять, что значит фраза: «Мы хотим жить как можно дольше». Это не так просто, как кажется.

Какие у меня есть мысли на счёт прошедших дебатов?

1. Без дебат, вообще, нельзя. Вот есть разные концепции, надо их обязательно проверять на прочность в публичных дискуссиях.

2. Если вы хотите профинансировать какой то проект в продлении жизни или потрать на него своё время, пусть он для начала сразится с другими проектами.

3. Я бы сам с удовольствием поспорил бы с кем-нибудь. На такую вот тему, к примеру: «На какой вопрос, в продлении жизни, мы должны ответить прежде всего?»

4. Нужен режиссер

5. Было бы интересен формат
три на три. Вообще, мне кажется, огонь.

А сейчас, держите ссылку на видео с русской озвучкой Дебат между Петром Федичевым и Обри Ди Греем. Пишите, как вам зашло

https://youtu.be/NR5MMCnZGoI

Вот это новость! Это дикая круть. Лаура Деминг пишет в Твитере:

Представляем @cradle_health, основанную совместно с @huntercoledavis. Мы создаем обратимые криотехнологии. Вспомните капсулы для спящего режима, которые вы видите в космических фильмах для длительных путешествий — мы хотим их построить.

Мы собрали 48 миллионов долларов, создали команду ученых и инженеров мирового класса и добились электрической активности в ранее замороженной нервной ткани.

Подробнее о нас вы можете прочитать https://www.cradle.xyz/page/whitepaper-i

https://x.com/laurademing/status/1797641862309937627

Смотрите, какие боги пришли в транспозоны.

Отцы клеточного перепрограммирования и эпигенетического отката, Хуан Бельмонте и Стив Хорват, в своем совместном исследовании показали участие транспозонов в ускоренном старении, а точнее, в развитии прогероидных синдромов.

Прогерия и старение

Когда ученые хотят быстро увидеть эффект антистарения на людях, они часто обращаются к прогерии —синдрому, при котором человек резко стареет с самого детства.

Роль транспозонов в старении

Исследователи обнаружили, что во время раннего эмбриогенеза РНК транспозона L1 является ключевым фактором для поддержания открытого состояния хроматина (что совершенно не нужно во взрослом состоянии). В клетках пациентов с различными прогероидными синдромами происходило похожее явление: многократное повышение экспрессии транспозонов L1.

Проблема повышенной активности мобильных элементов

РНК транспозонов L1 блокировала ферментативную активность гистон-метилтрансферазы SUV39H1, что приводило к уменьшению гетерохроматина, накоплению повреждений ДНК и усилению воспаления. Эта проблема характерна не только для прогероидных синдромов, но и для старения в целом.

Антисмысловые олигонуклеотиды (АСО) как решение

Исследователи использовали АСО для подавления РНК L1 в клетках пациентов с прогероидными синдромами и у мышей с синдромом прогерии Хатчинсона-Гилфорда. АСО РНК L1 снизило все описанные негативные эффекты и увеличило срок жизни мышей с прогерией.

Перспективы в исследовании транспозонов

Эта работа подчеркивает важную и ранее слабо исследованную роль РНК транспозонов L1. В предыдущих исследованиях ученые нацеливались на ДНК транспозона, подавляя её мутагенное и провоспалительное действие с помощью ингибиторов обратных транскриптаз. Однако эти ингибиторы не воздействовали на транскрипты (РНК) транспозонов, упуская важный фактор. АСО, направленные на РНК L1, могут нейтрализовать оба негативных фактора транспозонов — РНК и образование из неё мутагенной/воспалительной ДНК.

Источник