(4) Приоритет №10: Применение новых инструментов к фундаментальным проблемам старения

Я считаю, что если есть инструменты в биотехнологиях, то они применяются и в биологии старения. Недавно CAR T применили для удаления сенесцентных клеток. Смотри видео чуть выше на этом канале.

Другой вопрос, мы действительно ждем от смежных дисциплин ещё больше открытий и технологий. А это значит науки о жизни должны выиграть битву за бюджет. Задумывались ли вы когда-то о том, что получить деньги, это значит их у кого-то забрать. Как создать силу, которая способно на такое?

В этом пункте исследователи указывают также и на системную биологию старения. Я бы переформулировал, как необходимость создания общей теории старения. И здесь есть очень доступный шаг, который можно сделать: 1) перечислить те факты, которая должна объяснить теория старения, 2) пояснить, какие причинно-следственные связи должны быть указаны 3) вести количественное измерение составляющих старения и 4) сделать предсказания, проверяемые в экспериментах

Приоритет №11: Создание новых нарративов для старения

Указана настолько фундаментальна проблема, значение которой невозможно переоценить. Идея продления жизни парадоксальным образом не признана обществом, как достойная цель.

Доллар вложенный в привлекательность идеи продления жизни принесет тысячу долларов в научные проекты. Нам всеми силами надо убедить гениальных сценаристов и режиссеров создавать фильмы о борьбе со смертью.

Возможно для этого нам требуется отступить на шаг назад и создать философию трансгуманизма.

Удивительным образом нет развернутого объяснения почему смерть абсолютно плоха. Не построена этическая конструкция вокруг продления жизни и не дается оценка всему происходящему с точки зрения спасения жизни людей.

Тем не менее, остается открытым вопрос, а какой именно фильм или игра, или информационный продукт может значительно повлиять на общество?

Приоритет №12: Сбор и анализ экономических данных

Я бы обязательно переформулировал этот пункт и сместил фокус задач. Нам прежде всего нужны данные, описывающие психологию смерти, исследования механизмов принятия решений в пользу продления жизни.

Остается без достаточно внимания вопрос: «Как люди переходят из состояния одобрения идеи продления жизни к активным действиям?»

Может быть как раз вот то самое бутылочное горлышко для всей области Longevity.

Многие люди всё-таки выступают за продления жизни, но ассоциируют задачу исключительно с питанием, фитнесом и крепким сном. Насколько возможно заинтересовать их научными исследованиями?

Важно ещё ответить на вопрос, а как происходит разочарование в области? Почему инвесторы зачастую останавливаются и не увеличивают масштаб своих усилий в случае неудачи?

Здесь нам нужны социологические, психологические, антропологические исследования. Нам важно понять на какие общественные группы мы можем опираться и при каких условиях.

Бутылочное горлышко, наверняка, в том месте, где идея продления жизни проигрывает другим идеям. Нам надо исследовать, как это происходит и как изменить ситуацию.

Что делать?

Я восхищен, как аналитической работой Amaranth Foundation, так и представленными в отчете проектами, которые я толком не перечислил, но их можно найти по ссылке.

Нам надо продолжать решать задачу поиска точек перелома, где мы можем минимальными ресурсами добиться максимальных результатов. Всё-таки, если мы говорим «нам нужны миллиарды или триллионы», значит это не горлышко, а сама бутылка.

Возможно имеет смысл несколько больше развить теорию о бутылочных горлышках и предсказать, каким параметрам они должны соответствовать.

Я бы предложил читателям совместно составить список и впоследствии выбрать один приоритетный проект. В скором времени я опишу свою позицию.

В субботу 10 февраля обязательная лекция для всех в 20:00 по Москве в Zoom, кто не придёт, экзамен по продлению жизни не сдаст.

У нас на канале Андрей Гудков расскажет в том числе и про транспозоны.

Андрей Гудков, PhD, DSci, выдающийся исследователь рака и ключевая фигура в Комплексном онкологическом центре Розуэлл-Парк.

Он занимает должности профессора онкологии, старшего вице-президента по исследованиям, технологиям и инновациям и заведующего кафедрой биологии клеточного стресса.

Его работа имеет важное значение в области исследований рака, и с 2007 года он является частью высшего руководства Roswell Park.

Зовите друзей

YouTube:
https://youtube.com/live/wTcbGF_pn1k

Zoom:
https://us06web.zoom.us/j/84240186900

Каковы ключевые критерии bottleneck в разработке методов лечения старения?

1. Сейчас туда направлено мало ресурсов
2. Простота поиска решения
3. Потенциал экспоненциального роста при решении вопроса

Поэтому в идеале
задача должна быть решена за счет не более двух миллионов долларов.

Известны ли вам подобные проблемы?

Предлагаю развернуть драматическую дискуссию в Твиттере:

https://x.com/mikhailbatin/status/1756465135944921143

Если мы не ведем разговор о bottlenecks в продлении жизни, то мы обречены. Мы будем иметь огромной число задач, с которыми невозможно справиться. При чем решения большинства из них не приведут ни к чему революционному.

Самый популярный ответ на то, почему мы так медленно движемся к продлению жизни: недостаток денег для исследований. Но это не бутылочное горлышко. Это отсутствие напора. Бутылочное горлышко — это то, что перекрывает движение средств.

Мы не можем указать на какой то выдающийся результат, типа омоложения мозга или продление жизни мыши в 2 раза и сказать, что это bottleneck. Так как для выдающегося результата, нужны выдающиеся деньги, люди, проекты. Они должны сначала откуда-то материализоваться.

Сама концепция о бутылочных горлышках требует разработки. Собственно её отсутствие и являемся первым запирающим моментом. Истинным бутылочным горлышком.

Вдумайтесь, в борьбе со старением, мы пытаемся вычерпать море чайной ложкой. Нам нужно отложить столовые приборы и подумать, что нам мешает построить дамбы, отводящие каналы и перекрыть реки для осушения моря незнания.

Вовлечение людей в дискуссию о bottlenecks сама по себе непростая задача, так как многим кажется, что у них уже есть решения.

Практически всегда эти решения 1) требуют огромных средств, 2) не имеют ясного плана реализации

Сам список бутылочных горлышек предполагает, что ничем другим заниматься не имеет смысла, пока не решены основные проблемы.

Поиск бутылочных горлышек — большой вызов требующий для активистов Longevity перестройки мышления.

На второе место я бы поставил отсутствие картины реальности.

Мы только догадываемся о том, почему одни люди действуют в пользу продления жизни, а другие нет. Мы не знаем о причинах перехода в состоянии активного противостояния смерти. Мы не знаем, как по-настоящему устроено сообщество Longevity и его место в социальных процессах. Мы не знаем, как идея продления жизни может набрать политический вес. Мы не знаем конкурентов идеи Longevity в общественном сознании и не понимаем, как устроено в целом сотрудничество и конкуренция внутри Longevity. У нас нет хороших данных описывающих всё это.

Картина происходящего это не только достижения науки, но и
понимание, почему мы находимся в данной точке, а ни в какой то другой.

Обычно, борьба со старением описывается как перечисление необходимых научных направлений. Но нет сравнения этих направлений по реалистичности выполнения, масштабу последствий, требуемым ресурсам и расстановки приоритетов.

К примеру, можем ли мы отнести отсутствие общей теории старения к bottlenecks?

Нет. Это слишком большая задача. Bottlenecks — в данном случае это то, мешает создать общую теорию.

Нет научного журнала о теориях старения, нет большой научной дискуссии, нет какого то комитета, который бы ставил перед собой задачу выяснить противоречия между существующими взглядами.

Вот указание причин, почему работы над общей теорией старения недостаточно и будет уже бутылочными горлышками.

Моё предположение, что идея трансляции, срочного вывода на рынок лекарства от старости выступает конкурентом идеи создать общую теорию.

Звучит классно: получить практический результат и после этого получить средства для решения всех задач. Но.

Приверженцы идеи создания общей теории старения утверждают, отнюдь, такой результат не будет получен, пока не будут созданы фундаментальные основы понимания старения.

Если взглянуть со стороны на область Longevity, то она состоит из сотен лабораторий, которые все вместе обеспечвают неспешный темп результатов, а также громких заявления, о том, что результаты по продлению жизни будут получены в ближайшие 5-10 лет со стороны самых известных активистов и достаточно большой массы биологов, которых тошнит от этих заявлений.

Картина реальности такова, что на финансирование продления жизни оказывает влияние мнение независимых экспертов, которые сами не вовлечены в процесс, но выдают негативную оценку.

Дискусси в кругах сторонников продления жизни идут в основном, как убедить обывателя, но есть ещё и негативная экспертиза, которая не очень известна, но играет решающую роль.

Не только Черч, Синклер, Брайан Джонсон, Диамантис, Ди Грей, должны подтвердить возможность создания лекарства от старости, но и независимые эксперты и ранее скептически настроенные люди.

Слабость аргументов в пользу реализуемости идеи продления жизни при нашей жизни, я бы поставил на третье месте в чек-листе bottlenecks.

Продолжу составлять этот список, но сейчас хотел бы узнать, согласны ли вы с таким подходом?

Друзья, а оцените, пожалуйста следующий текст. Если вам кажется, что он не очень, то поставьте дизлайк 👎 или напишите в комменте, что не так. А если норм, то тоже скажите

В том, чтобы разобраться с тем, что делать в продлении жизни есть нетривиальная проблема.

Приоритеты каждого человека субъективны. Выбор приоритета зависит от возможностей, способностей, навыков, ресурсов, возраста, состояния здоровья, психологических особенностей.

Если человеку 80 лет, тогда логично, что его абсолютным приоритетами должна быть крионика и самоописание.

Если человеку 20 лет, тогда его приоритет, скорее всего, получение образования.

Таким образом в продлении жизни мы будем иметь (да и имеем) разных группы с различными приоритетами.

А ещё выбор приоритетов — это вопрос осведомленности. Зачастую человек делает случайный выбор.

С другой стороны мы имеем проблему Bottlenecks.

Bottlenecks — это какие-то не самые большие проблемы (по отношению к таким глобальным задачам, как создать диагностику старения или омолодить мозг), но вносящие крайне существенный вклад в замедление развития области Longevity в целом.

Главное, что bottlenecks объективны.

У нас получается такая картина: есть группы людей в нашей области со своими приоритетами и список неустановленных bottlenecks, которые могут попадать, а могут и не попадать в список приоритетов.

Тогда наша задача настолько хорошо понять и объяснить запирающие моменты, чтобы желание решить эти проблемы возникло у значительной группы людей.

Наш список приоритетов-bottlenecks должен стать конкурентоспособен по сравнению с другими идеями в Longevity.
Возможно даже это будет одна задача. Важно признание её приоритета над другими задачами.

Приведу пример. Вот у нас есть 12 организаций (простите, если кого забыл) И мы можем сказать, вы должны в них участвовать, если вы за продление жизни:

Vitalism @adamgries
Longevity Biotech Fellowship @LBF_org
Alliance for Longevity Initiatives @theA4LI
Foresight Institute @foresightinst
Longevity Global @LongevityGL
Tomorrow Bio @tomorrowbio
VitaDAO @vita_dao
CryoDAO @cryodao
JellyfishDAO @JellyfishDAO
Say Forever @SayForeverOrg
LEV Foundation @LongevityEVF
LifeSpan @LifespanIO

(Аккаунты в Твиттере)

Тогда мы говорим, самый главный приоритет — увеличение числа участников в этих организациях. А наша первая задача — увеличить число членов и спонсоров.

Следовательно наш следующий шаг: мы должны спустить bottlenecks на уровень ниже ответить на вопрос, что нам мешает увеличить число членов этих организаций?

Или же, или же, можно решить, что проблема в другом, например, тем института контроль, стандартов качества, Кохрейн для Longevity. Тогда это наш приоритет.

И кандидатов много на признание центральной проблемой. Например э отсутствие большой дискуссии, спора о решении старении. Тогда мы вообще должны двинуться в сторону шоу.

В любом случае мы должны перечислить все гипотезы и посмотреть как они связанны друг с другом.

Мне кажется именно так надо решать проблему
bottleneck, а не называть сверхогромную задачу bottleneck, на решение которой нужно непонятное число миллиардов и непонятно откуда их взять.

Кстати, если вы не посмотрели лекцию у меня на канале Андрея Гудкова про сенесцентные клетки и ретроэлементы, то совершенно напрасно. Очень увлекательно https://www.youtube.com/live/wTcbGF_pn1k

Дикая гонка за препаратами против ожирения. BioAge привлекает на 2 стадию КИ 170 миллионов долларов.

Тут есть такой вопрос, я вот в самом деле не знаю. Такая стратегия кратчайший путь к лекарству от старости? Это им позволит выделить ресурсы на старение или же BioAge навсегда теперь в ожирении? https://x.com/bioagelabs/status/1757400930247643537

Саудовский фонд Эволюшен выделил 49 грантов на 115 миллионов на исследования старения. Не совсем обещанный 1 миллиард долларов в год, но, наверно, лучше, чем ничего https://longevity.technology/news/hevolution-announces-49-awards-in-115m-grants-program/

Наступила эра одноклеточного секвенирование. Сейчас данных о старении станет в 100 раз больше https://faseb.onlinelibrary.wiley.com/doi/abs/10.1096/fj.202302282R

В субботу 17 февраля в 21:00 по Москве сделает сообщение в Zoom Аркадий Мазин.

«Борьба со старением – одна из главных задач человечества, но, к сожалению, само человечество это пока что не понимает. Этой области все еще достается очень мало внимания и, как следствие, финансирования. Путь к исправлению ситуации пролегает не только через научные исследования, но и – возможно, в большей степени – через работу с общественным мнением. Как это лучше делать?

Как продвигать свои идеи и бороться с вредными предрассудками, стереотипами, невежеством? К кому сначала идти - к широкой публике, политикам или миллиардерам? Какая формулировка лучше воспринимается – «борьба со смертью» или «борьба за продление жизни»? По этому поводу нет согласия между самим борцами со старением. Вот почему это будет не лекция, а, скорее, разговор, где я поделюсь мыслями тех интересных людей, которых я интервьюировал, и немножко своими, и мы их вместе обсудим».

Предполагается, что мы поспорим. Также рекомендуется прочитать пару важных интервью, чтобы понять контекст.

Аркадий будет вести свой репортаж из Гондураса с острова Просперо, всплывающего государства Виталии. Там оказались биохакеры, делают друг другу генную терапию, мы станем в курсе происходящего.
Приходите, мне кажется будет очень интересно и, редкий для нас случай, понятно.

YouTube:
https://youtube.com/live/jJNv2eAKtW0

Zoom:
https://us06web.zoom.us/j/84240186900

+ Google Calendar

Первое важное интервью для встречи в субботу https://www.lifespan.io/news/patrick-linden-describes-why-death-is-bad/

Эх, периодический прием Рапамицина не выиграл гонку за увеличение продолжительности жизни у постоянного приёма препарата. Честно говоря я надеялся, но хорошо бы были бы ещё группы, где вообще во второй половине жизни поменяли лечение https://www.sciencedirect.com/science/article/pii/S2212877824000334

Хорошее https://www.youtube.com/live/_6TXvQB152w

Всем нужны таланты, желательно гении. Особенно они нужны нам здесь в продлении жизни.

Даже, если гений захочет объединить квантовую механику и Общую Теорию Относительности, это возможно только при одном условии — он должен быть живой. А, чёрт знает, сколько нужно времени для создания Теории Всего. Может и не успеть, если продления жизни нет.

Тоже самое с трудной проблемой сознания, как с ней справиться стареющему мозгу?

Но гении на то и гении, им должно стать интересно.

И вот может быть есть такой запирающий момент, что задачи продления жизни сформулированы не достаточно увлекательно, да и не понятно, где они, вообще.

Хорошо, что появился проект «Открытые проблемы Longevity», который взял на себя труд перечислить задачи и связать их друг с другом.

Сейчас там представлено 130 вопросов, я опубликую 7, которые мне больше всего понравились:

Как происходит регуляция биологических временных переходов на протяжении жизненного цикла?

Что контролирует максимальную продолжительность жизни видов?

Как отличить вредные, полезные и нейтральные изменения, происходящие в процессе старения?

Насколько транспозоны способствуют старению?

Требуется ли старение для ускорения эволюции?

Насколько острые и хронические инфекции способствуют старению?

Насколько неудовлетворенность жизнью способствует старению?

На самом деле там много хорошего, сходите по ссылке.

Но это ведь только начало работы. Нужно добавить более детальные вопросы, внести интригу и связать проблемы друг с другом.

Включайтесь в такую работу или финансируйте её. Можно просто следить как она идёт.

https://longevityknowledge.app/open-problems

15 причин прийти на мою презентацию в Zoom в субботу:

1. Она абсолютно новая. У меня 2 года не было больших выступлений. Всё это время я готовился и думал про самое важное. Много прочитал и организовал десятки чужих выступлений. Может даже сто, не считал. Теперь я ваш.

2. Я проанализировал деятельность ведущих организаций в продлении жизни и дам оценку их работе.

3. Сейчас самый популярный в мире человек в Longevity — Брайан Джонсон. Мы поговорим про его рекомендации.

4. Насчет продления жизни у нас есть шанс для осторожного оптимизма. Расскажу в чем он заключается.

5. Иногда у меня получается удачно шутить, надеюсь будет не скучно. Не знаю продлевает ли юмор жизнь, но плохое настроение точно сокращает.

6. Кто на самом деле самый топ в Longevity? Приходите, узнаете.

7. Да, разговор пойдёт о преградах в продлении жизни. Они не так очевидны. Вместе мы их разглядим. И охнем от парадоксального положения дел.

8. Биология старения содержит множество интригующих загадок. Наверняка вы их не знаете. Узнаете.

9. Забавный факт. Те, кто со мной общаются хотят сделать мир лучше. Я за эффективный идеализм))

10. Вместе мы дадим прогноз, какой бизнес в Longevity самый перспективный. Хотя, вы знаете, я за некоммерческий подход, но на стартапы тоже смотрим

11. Ничто не помещает нам проверить на прочность сами основы различных доктрин о старении.

12. Никакое дело в субботу не может оказаться важнее продления жизни.

13. У нас на лекции приходить много учёных, если я ошибусь хоть в слове, то все загалдят, начнутся комменты в чате. Контроль качества гарантирован.

14. У меня есть мечта, чтобы много хороших людей нашли себе хорошую работу в Longevity. Дам наводки.

15. Если вы инвестор, тоже приходите. Учёные, которые внимательно следят, чтобы не было ошибок, будут вам рады.

Вообще, причин должно было быть сначала 5, потом 10 для ровного счёта, потом разошелся и подумал, край — 15, но не могу не дописать ещё одну. В любом своем разговоре я хочу передать слушателям желание жить и веру в то, что даже один человек может сделать невероятные вещи, а вместе мы можем добиться всего. Победа трансгуманизма неотвратима, но хотелось бы её приблизить. Поговорим об этом, приходите

Ссылка в Zoom

Календарь

Смотреть в Ютуб

Сильная мысль от Александра Панчина https://www.instagram.com/reel/C3htEFctZ4f/

Алексей Ржешевский рассказал о своей гипотезе специально для нашего канал:

Часть 1.

Известно, что транспозонные белки, транспозазы, стали основой адаптивного иммунитета у позвоночных. Одомашненные транспозазы транспозона Transib около 500 млн лет назад превратились в белки RAG, необходимые для производства огромного количества разных антител.

Но кроме адаптивного есть ещё и врождённый иммунитет. Похоже, что и тут не обошлось без участия транспозонов.

Так, в целой серии исследований было описано потенциальное участие транспозонов и одомашненных транспозонных белков во врождённых иммунных реакциях по очистке испорченных клеток и нейтрализации бактерий и вирусов.

А подавление активности транспозонных структур приводило к нарушению иммунного ответа.

Но если это так, то активность транспозонов должна регулироваться в этих реакциях петлями обратных связей.

То есть когда опасность ликвидирована, транспозоны должны снова заглохнуть.

И действительно, такие потенциальные петли мы можем наблюдать.

Во-первых, иммунный сенсор цитозольной ДНК cGAS.

Цитозольная ДНК – это всегда сигнал опасности для иммунной системы. Обнаруженная вне ядра ДНК обозначает, что произошло или повреждение клетки или вторжение патогена.

Сенсор cGAS как раз и сигнализирует иммунитету о наличии ДНК в цитозоле, в том числе и ДНК транспозонов.

То есть транспозоны активируют cGAS с последующей активацией интерферона. В свою очередь активный cGAS может способствовать нейтрализации уже не нужных транспозонов.

https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC10716122/

Второй уровень подавления транспозонов – с помощью индуцируемых интерфероном белков (таких, как APOBEC3, MOV10, SAMHD1, ZAP, SLFN и р53).

Цепочка может быть примерно такая: повреждение или инфекция – активация транспозонов – активация иммунных сенсоров – активация путей интерферона – активация р53 – подавление транспозонов – конец иммунным реакциям.

Примечательно, что активность одного из этих белков, SLFN, напрямую регулируется РНК, полученной из транспозона LINE1. А CRISPR-Cas9-опосредованная делеция этого мобильного элемента у мышей приводит к усиленному воспалению и летальному иммунному ответу на вирусную инфекцию.

https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/33060137/
https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC10551903/
https://www.nature.com/articles/s41586-022-05054-9

Часть 2.

Но если это предположение об участии транспозонов во врождённом иммунитете верно, должен быть ещё важный фактор. Наличие типичного, сходного механизма по активации транспозонов как патогенами, так и клеточными повреждениями. И такой механизм есть – это изменения эпигенома.

Так, в недавней известной работе Д. Синклера и соавт. было описано, как повреждения ДНК вызывают эпигеномный дрейф. В результате чего кроме всего прочего происходит и активация транспозонов.

https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/36638792/

Также было обнаружено, что как в мутантных, так и в инфицированных клетках происходит сходное событие – потеря метилирования ДНК. Которая, кроме других эффектов вызовет дерепрессию транспозонов.

Примечательно, что и белковые агрегаты в мозге, подлежащие очистке и связанные с нейродегенерацией, действуют сходным образом – меняют эпигеном, активируя транспозоны

https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/33717489/
https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC4665002/
https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC10352500/

И третий момент – похожие метаболические изменения при мутагенезе и инфекции клеток. В результате чего происходит накопление некоторых метаболитов (лактата, бутирата, ацетил-коэнзима А) , способных менять эпигеном.

В результате чего теряется плотный хроматин и транспозоны дерепрессируются.

https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/33717489/
https://www.nature.com/articles/s41586-019-1678-1?fbclid=IwAR2mK3P5l2z1csIcJ9R0ZpARfi-ci_f4HZikhJey-UFELmAk_tB9vYhmHzs

Подведём итог. Если эта гипотеза об участии транспозонов в иммунном ответе верна, то их возрастная чрезмерная активация может быть вызвана именно этим.

При старении транспозоны и одомашненные транспозонные структуры активируются как часть иммунного ответа на накопление повреждений ДНК, на DAMP (молекулярный мусор) из погибших клеток, белковых агрегатов и старого матрикса, на изменение микробиоты и скрытые вирусные/бактериальные инфекции (такие, как вирус герпеса например).

Увеличивая воспаление, клеточное старение и формируя взаимоусиливающие циклические петли обратных связей с другими путями старения.