Денис Проценко, главврач 40-й (просьба расшарить)


«Уважаемые коллеги! Нам в команду требуются врачи и лаборанты для ПЦР-диагностики
Звоните по общему номеру +7 495 744 07 03 или +7 968 921 40 23»

Впервые по-настоящему рад, что работаю на государство: всякие манагеры, батрачащие на ИП Хуйкина и продающие всё, что продаётся - отправлены в неоплачиваемые отпуска.
А мне зарплата исправно приходит. Через неделю ещё и с грантиков отвалят.

Давно не было пояснительных хадисов. Сегодняшний хадис будет по регенеративной медицине. Все читали новости про "учёные вырастили ухо/горло/нос!". Но тут, как в анекдоте про Чепаева, есть нюанс - даже если мы сформируем новый орган, или часть какого-нибудь органа, крайне точно - включая нервные узлы, сосуды и лимфоузлы, то всё равно при пересадке пациенту мы получим реакцию отторжения. Почему же? Спросите вы. Ведь это скорее всего было выращено из клеток пациента!
Проблема в том, котятки, что при росте в культуре не происходит отбраковки клеток. По сути, при росте в культуре отбираются клетки и субпопуляции, способные расти в культуре, простите за тавтологию. Я пока не видел single cell RNAseq на эту тему, но что-то мне кажется, что клетка условного "носа" выращенного в культуре (даже если мы будем делать это на каркасе), и клетка "натурального" носа будут отличаться, мягко говоря, сильно.
Другим прикольным явлением, которое ожидает маленьких любителей регенеративной медицины, является спонтанная дифференцировка в строму. Допустим, мы забрали красный костный мозг у мышки, выделили оттуда стволовые клетки, размножили их (не забывайте про селекцию в культуре!). А потом нанесли мышке ранение в печень (никто не вечен). Естественно, надо это дело как-то заштопать - дождались завершения острой стадии посттравматического воспаления, и вкололи мышке стволовые клетки. Для облегчения задачи можно даже ввести их непосредственно в печень, в регион повреждения. И что мы увидим? Они, конечно, некоторое время побудут типа-гепатоцитами, но потом спонтанно станут соединительной тканью. Отдельная тема, если мы уже во время роста в культуре устроим им дифференцировку - они всё равно вряд ли станут полноценными гепатоцитами, у которых будут активны все нужные нам печёночные ферменты.

Мышиные мезенхимальные стволовые клетки из красного костного мозга. Первичная культура, отвратительное фото с мобильника.

Все знают, что постоянный приём галоперидола вызывает дискинезию со временем. Но вот знают не только лишь все, что антипсихотики способны оказывать влияние на детей.
Есть замечательная новая статья "Persistent and transgenerational effects of risperidone in zebrafish". У них есть даже такой тэг в описании - transgenerational toxicology. По сути - если с раннего возраста ваши родители принимали рисперидон (в данном случае), то у вас, скорее всего, будут определённые отклонения в поведении даже если вы его не принимаете и ни разу не принимали! Даже если вы не унаследовали "битые" гены определённых транспортеров/рецепторов и т.п. Например, если в тесте избегания хищника зебрафиш, накаченный рисперидоном, более вяло реагирует на хищника - это норма, но главными findings этого исследования являются наблюдения, показывающие что подобные отклонения могут появиться и у группы рыб, которые ни разу (в отличие от их родителей) ни разу не контактировали с рисперидоном.

Факт дня. Первым таргетным противораковым препаратом, полученным неслучайно, является эстрамустин - конъюгат эстрадиола и азотистого иприта, предназначенный для лечения рака простаты.

Любишь поиграться с дядей толиком, но нет друзяшек?Ищешь свою вторую половинку со схожими интересами?
Заходи в канал МУТНЫЕ ЗНАКОМСТВА и размещай свою анкету.Поиск городов по хэштегам!
@MutnyDatings
Так же милости просим в наш муз. проект Мутное Радио @MutnyFM
Анкеты/любые вопросы/реклама @MutnyBot

Сегодняшний хадис будет о бесклеточных системах экспрессии.
Существует огромный класс белков, которые можно получить нерибосомным синтезом - например, антибиотик грамицидин (многие кушали его под торговым названием Граммидин). Он был впервые обнаружен в почвенной бактерии Bacillus brevis, которая использует его вообще для регуляции работы генов(!). Но так или иначе, для его биосинтеза, а точнее формирования пептидной связи, не нужны рибосомы, но нужен огромный внутриклеточный аппарат с кучей жутких трудновыговариваемых трансфераз и постоянной регуляцией нескольких звеньев по негативной или положительной обратной связи. Если же мы говорим о биосинтезе пептидов, или даже крупных белков, в отсутствие клетки как таковой - то это и есть бесклеточная система экспрессии.
В двух словах - это стабилизированный "живой" экстракт эукариотических или прокариотических клеток, в который мы заливаем наработанные очищенные линеаризованные (как правило) плазмиды с геном нужного нам белка. И вуаля - весь биореактор превращается в огромную "клетку" производящую белки по нужной нам последовательности из плазмиды! Таким образом можно нарабатывать даже белки, вредные для клеток (например, неизбирательные ионные каналы). Главное - заблокировать эндонуклеазы, которые так или иначе присутствуют в экстракте и расщепляют нуклеиновые кислоты с инструкциями к синтезу.

Собянин - безграмотный селюк-оленевод, если не видит и не знает других мер по снижению эпидемической нагрузки, кроме как в организации цифрового концлагеря.

В Москвабад нужно вводить армию, а не отдавать её на откуп ментам-похуистам.

Рубрика: Кружок Пейпеца об изучении фармы

С изучением фармакологии становится понятно, что нюансы работы вещества не ограничиваются понятием агонист-антагонист и эти нюансы можно углядеть Однако, многие "ветви" клинической фармакологии до сих пор не признают наличие спектра активности ( инверсный агонист - суперагонист), так, в кардиологии класс кардиоселективных бета-блокаторов до сих пор делится по наличию внутренней симпатомиметической активности, что по сути есть парциальный агонизм к тем самым b2-адренорецепторам

Достаточно известный факт о том, что для проявления какого-либо терапевтического эффекта нужна оккупация определенного % мишени от общего числа, например, 60-80% D2-дофаминовых рецепторов для проявления антипсихотического эффекта. На самом деле очень редко пишут о необходимой степени оккупации мишени в отношении "неклассических" симптомов, например агрессии или нарушении исполнительных функций. А это достаточно важный момент, поскольку в лечении надо стремиться к наиболее полной редукции симптоматики, при этом учитывая степень оккупации нежелательных мишеней, ибо суть появления большинства побочных эффектов как раз в достижении критической величины оккупации нежелательной мишени - больше не всегда лучше. Внезапно и тут бывает подвох, после достижения нужного % оккупации целевых и нецелевых, появляется третья, четвертая и т.д волны достижения необходимой оккупации - это значит, что минорные мишени у лекарств на больших дозировка начинаю вносить свой вклад в терапевтический ответ, например, клозапин в сверхвысоких дозах начинает работать как ПАМ NMDA -рецептора и модулятор экспрессии GABA, прописано ли это в инструкции? Кажется нет. Другой важной особенностью оккупации мишени является насыщаемость. Для некоторых лекарств насыщаемость достаточно ограничена, так, для тиаприда невозможно достижение оккупации D2-рецепторов выше 60% даже при достижении максимально плазменной концентрации. С чем это связано? Основными факторами влияющими на предел насыщаемости являются фармакокинетические особенности препарата ( липофильность, насыщаемость транспортеров ГЭБ и проч.), а также особенность кинетики связывания ( как быстро препарат "отцепляется" от рецептора)

Так уж вышло, что в фокус моего внимания попали замещенные бензамиды, а все потому, что они являются атипичнейшими из атипичных антипсихотиков и прекрасно демонстрируют нюансы работы препаратов. На примере замещенных бензамидов (ЗБ) можно рассмотреть еще 2 важнейших нюанса работы лекарств - это регионоспецифичность и условия связывания. Так, для ЗБ характерно связывание с экстрастриатумными дофаминовыми рецепторами и "предпочтение" гиппокампальным и мезолимбическим, что дает экста-минимальный риск ЭПС и даже анти-дискинетический эффект, что используется в лечении тардивной дискинезии. В отношении условий связывания есть свои финтифлюшки, а именно, зависимость от конформационного состояния рецептора, ЗБ тропны к сенсетизированным D2-рецепторам, что позволяет сделать предположение о особом кармане связывания. А вот тут прошу сосредоточиться!

Условия связывания очень часто влияют на карман связывания, иногда это бывает фантастически важно, завораживающе я бы сказала. К примеру, есть замечательная группа препаратов, так называемые модафинил-like эвгероики. Являясь в первую очередь антагонистами DAT они имеют низкий потенциал к аддикции, очень странно, не правда ли? [Попрошу быть осторожными в плане восприятия терминологии, есть неофициальная классификация ингибиторов DAT на классические-кокаиновые и атипичные, однако, нужно иметь ввиду, что сам кокаин является атипичным представителем классических ингибиторов, ух бля, надеюсь не запутала в край] Дело тут в том, что являясь более аффинным ингибитором, бензотропин - представитель атипичных ингибиторов DAT не вызывает того же паттерна развития пристрасти, что кокаин, он вообще стремится к нулю! Да... таких экспериментальных лигандов достаточно, например, GBR12909 тоже является сильным ингибитором DAT, но аддиктивный потенциал стремиться к нулю. Пополняют ряды атипичных ингибиторов и упомянутые ранее модафинил-like евгероики. Что же делает их такими атипичными? У DAT есть различные конформационные состояния [ не уверена, что знаю их всех, вероятно их намного больше, чем описывают молекулярщики] : outward- и inward-facing. Причем эти состояния, как я поняла, могут иметь промежуточные кондиции - более закрытая, менее закрытая. Не вдаваясь в тонкости работы транспортера, раскрою всю суть различий - атипичные связываются с закрытой, а классические-кокаиновые с открытой конформацией. На конформационное состояние транспортера могу влиять различные факторы, такие как концентрация цинка, скорость разряда нейрона и прочие.

Все это намекает на мысль о континуальности функций в биологических системах, как достаточно успешной стратегии адаптации к меняющимся условиям окружающей среды.

Stay tuned!

Вернёмся в Германию 30х годов, когда наука процветала, и барбитуратами питались, а, например, не делали из барбитала буферный раствор для электрофореза.
Всем и каждому прекрасно известен) общий синтетический путь получения 5,5'-диалкилбарбитуратов начиная с малоновой кислоты. Считается, что алкилирование готовой незамещенной барбитуровой кислоты по атому углерода невозможно, т.к. сразу алкилируются азоты. Нет, чехи пытались как-то извращаться, но все равно все заканчивалось разделением продуктов с сомнительными питательными свойствами.
Теперь поговорим о судорогах. Бензо-что?.. Нет-нет, мы все ещё в 30х, не забыли? Самым смачным противосудорожным оказался фенобарбитал (кстати, к нему не применим классический метод синтеза, т.к. бромбензол в реакцию не вступит). Но также имел место быть аллобарбитал - диаллилбарбитуровая кислота. Он проигрывал первому и по эффективности, и сам при передозировке мог вызывать судороги, и все же был лучше того же барбитала. И тут мы подбираемся к...
Его можно получить из незамещенной барбитуровой кислоты. Нацистские химфарм патенты - неиссякаемый фонтан научной мысли, доведённой до практического исполнения. Итак, автор данных строк сидел(а) в библиотеке и в какой-то момент поразился(-ась): аллилбромид в водной среде при, понятно, интенсивном перемешивании способен селективно диалкилирование атом углерода, не затрагивая азоты, а все потому, что, во-вторых, аллилбромид обладает колоссальной тягой ко всему, что плохо лежит в качестве алкилятора и работает быстро, а во-первых, туда сыпется медный купорос, после чего - щёлочь. Можно с высокой уверенностью предположить, что медь закомплексовывает азоты, предохраняя их от алкилирования.
При использовании чисто в качестве сонника препарат однозначно лучше фенобарбитала. Последний излишне долгий, вязкий, мутный, расфокусирующий, болотный, зомбятниковый на утро.
Вот как-то так...

Дорогие друзья, мы возобновляем наши Discord-семинары! Сегодня в 20:00 (по Москве) у нас состоится лекция, посвященная достаточно интересной теме из фундаментальной медицины (и не, она не связана с коронавирусом). Мы поговорим о врожденном иммунитете, в частности о сигнальном пути cGAS/STING, который участвует в иммунном ответе на инфекцию ДНК-содержащими вирусами и на злокачественное перерождение клеток. Также коснемся статьи, которая была опубликована в Immunity: https://www.sciencedirect.com/science/article/abs/pii/S1074761320301291

Для того, чтобы поучаствовать достаточно будет просто добавиться на наш дискорд-сервер, где и будет проходить семинар: https://discord.gg/BvcPjWJ

Ввиду того, что мир летит в пизду, я решил задуматься над тем - как же можно массово вакцинировать людей от разной китайской хуетени? Особенно, в условиях когда половина населения - долбанутые антипрививочники. Решение было найдено, оказывается, ещё в 60-е - тогда в США придумали первые снаряды для распыления бактериальной биомассы и белковых препаратов без классической термической детонации. Особым шиком будут бомбы с барометрическим датчиком для распыления на определённой высоте. Подразумевалось, что гордые Янки будут засыпать такими снарядами Варшаву, Будапешт, Прагу и Москву во время наступления - при условии перехода холодной войны в горячую. Но, увы, ядерно-химически-биологического апокалипсиса не наступило, так что придётся им перевыпускать такую форму доставки с мирными целями.
Иммунизацию - в каждый дом!
https://patents.google.com/patent/US3170398
https://patents.google.com/patent/US3207071