Словосочетание «скандал в анестезиологии» звучит слегка неожиданно: вроде бы неновая область, перепробовали кучу средств, много где определили токсичность. Однако и там есть место новациям: оказывается, пару лет назад после исследований группы итальянца Марио Скьетрома ВОЗ стала рекомендовать больницам применять 80% кислород для предупреждения постоперационных инфекций. Теперь перепроверили статистическую часть его исследований, и там ничего не сходится — а существенная часть исходных данных вроде бы пропала после крупного землетрясения в Л'Акуиле в 2009 году. Очень мутная история, и она в очередной раз бросает тень на газообразный кислород как на панацею (древняя, но живучая идея).

https://www.theguardian.com/society/2019/feb/18/anaesthetists-say-patients-at-risk-after-flawed-oxygen-guidelines

(В продолжение поста https://t.iss.one/rastut/531 насчёт кетамина как антидепрессанта)

Никто до сих пор толком не знает, как решать проблему «ослепления» в исследованиях психоактивных веществ. Если вспомнить нашумевшую историю с «не работающими» антидепрессантами, была даже точка зрения (спорная, но не лишённая здравого смысла), что тот небольшой перевес в эффективности отдельных СИОЗ в отношении плацебо прежде всего обусловлен их побочками https://bit.ly/2YXXjSE

С психоделиками — всё тем более запущено. Если посмотреть на кокрановские обзоры эффективности NMDA-антагонистов в лечении депрессий у взрослых, да, можно найти, что кетамин (единственный из всех) показывает значимый выраженный эффект в сравнении с плацебо. Тем не менее все результаты идут с пометкой ‘low quality evidence’ — в основном из-за проблем с ослеплением.

Интересно, что большие надежды возлагались на мемантин, так как он хорошо работал на животных моделях, при этом с ассортиментом соответствующих побочек со стороны ЦНС. А когда начали его исследовать на людях, эффекта никто не обнаружил, так же как и соответствующего побочного действия. Как заключает в своём обзоре Farber, назначать 20 мг/день, регламентированную дозу при лечении деменции альцгеймеровского типа, просто недостаточно, чтобы препарат подействовал как антидепрессант (удивительно, что кто-то сомневался). В то время как кетамина, чтобы от него вштырило, надо гораздо меньше, чем мемантина.

И вот вы исследователь, вводите человеку кетамин. Человека «колбасит» первый час нереально, а потом вы (и человек) думаете: «ммммм что-то ваще непонятно, наверное, физраствор…» (ниже прикрепил занимательную картинку в одной из самых качественных опубликованных статей по кетамину). А учитывая конфликт интересов в большинстве кетаминовых исследований, очень сложно верить последующим результатам MADRS (шкала Монтгомери-Асберга для оценки выраженности депрессии). Называть такие исследования «слепыми» и тем более «двойными-слепыми», какими они заявлены, язык не поворачивается.

В ряде случаев с кетамином есть попытки использовать мидазолам в качестве психоактивного контроля. От мидазолама действительно возникают необычные ощущения типа расслабленности, головокружений и т.п. Но всё же анксиолитическое действие с диссоциативными штуками едва ли сравнить. Интересно, что многие авторы сами это прекрасно понимают. В том же упомянутом исследовании доктор Carla Canuso говорит, что с помощью мидазолама всё равно не достигнуть достаточного ослепления, поэтому чего вообще заморачиваться, можно же просто физраствор подгорчить диатониум бензоатом (имитация горечи кетамина) и норм.

И даже если представить, что в центре, где проходит исследование, всё по-честному и исследователь, оценивающий состояние пациента по MADRS, действительно не в курсе, что там примерно было на шкале CADSS пару часов назад (то есть, насколько «колбасило» беднягу), другая проблема заключается в транзиторных диссоциациях. То есть когда специалист интервьюирует человека уже через два часа после терапии, а по респонденту даже тогда видно, что он ну точно не после физраствора 🤪🤩🙃. Подобные проблемы пытаются решать через дистанционную оценку. То есть один специалист записывает интервью с пациентом, спрашивает всё необходимое. А после передаёт запись специалисту из другого центра и тот, слушая, производит оценку по MADRS. Недавно так начали пробовать с кетамином. В январе этого года вышло крохотное пилотное исследование https://bit.ly/2Xf0pRG . Когда из РКИ эскетамина взяли рандомно 14 человек (7 из группы эскетамина и 7 из контрольной группы) и очень радовались, что удалённые-оценщики смогли воспроизвести практически те же результаты, что и эксперты в центре, учитывая что в группе эскетамина на момент оценки уровня депрессии было целых три человека с остаточной диссоциативной симптоматикой (три из семи рандомных — то есть почти половина, даже немношк подозрительно). То что результаты воспроизвелись — ok. Но в любом случае 14 человек в двух группах — такое. Ждём большего.
#metarastut

Картинка из https://bit.ly/2EHtP3G где показана разница выраженности диссоциаций между группой s-кетамина и контролем. Смотрит исследователь на условные зеленые треугольнички через 40 минут и думает «хм 🤔 наверное, физраствор....». Вот вам и лечение депрессии, вот вам и двойные-слепые плацебоконтролируемые
#metarastut

Compactin = Mevastatin

АНТИБИОТИКИ-СТАТИНЫ

Наткнулся на статью про историю статинов (см. файл ниже). Прихожу в себя, потому что, оказывается, исторически всё тесно переплетено с разработкой антибиотиков, причём как в идейном плане, так и в самом прямом: первый мощный ингибитор ГМГ-КоА редуктазы, мевастатин по сути своей — антибиотик и был выделен из культуры грибов Penicillium citrinium. Причём поиск этого ингибитора вёлся целенаправленно с помощью скрининга множества штаммов разных грибов. Возглавлял поиск молодой японский учёный Akira Endo, когда-то вдохновлённый историей открытия пенициллина Флемингом. Дело в том, что с открытием основных антибиотиков быстро выяснилось, что они способны ингибировать не только различные бактериальные ферменты, но также и ряд ферментов млекопитающих. А 60-70ые как раз были пиком изучения метаболизма липидов, холестерина, нобелевскую премию за изучение синтеза холестерина дали в 1964 году, в этом же году основано Европейское общество по изучению атеросклероза, ИБС становится главной причиной смерти в развитых странах. И вот Endo предположил: поскольку многим бактериями для синтеза клеточной стенки необходимы липиды или другие изопреноиды (и у некторых есть аналоги ГМГ-КоА редуктазы), то должны существовать антибиотики, направленные на подавление этого синтеза. Следовательно, среди множества веществ, которые способны продуцировать микроорганизмы, конкурируя друг с другом, наверняка должны быть соединения-потенциальные ингибиторы ГМГ-КоА редуктазы млекопитающих.
Это было отчаянное предположение, но в итоге, в ходе какого-то нереально кропотливого длительного скрининга (около 6000 штаммов), был открыт мевастатин, потом оказалось что он не работает на мышах, это было очень обидно, но потом!..

К слову, в статье Сергиенко есть одна мутная формулировка. О том, что «Akira Endo предположил что естественные ингибиторы синтеза холестерина содержаться в питательной среде, на которой растут грибы». И здесь, видимо, дело в путанном переводе английских пар «culture broth» и «broth culture», что по сути своей значит одно и то же — «бульонная культура». То есть подразумевается что не компоненты среды по умолчанию чем-то обладают, а культура, растущая в этом бульоне, что-то туда выделяет.

В дополнение к статье Сергиенко есть опубликованные воспоминания самого
Akira Endo (ещё один файл ниже). Ясно изложенные, порой с трепетной ноткой, где он, например, вспоминает, как в первый же год после окончания университета из образцов винградной культуры грибков Coniothyrium diplodiella выделил пектиназу, способную разрушать клейкий пектин (viscid pectin, весьма проблемная образующаяся примесь в производстве вина и сидра). Фермент запатентовала токийская компания Sankyo и начались успешные продажи, что очень вдохновило молодого учёного. Позже — история о том, как он, впечатлённый работами Конрада Блоха (того самого нобелевского лаурета 1964 года за изучения биосинтеза холестерина) напишет ему письмо, но в лабораторию его не возьмут. Зато он окажется вовлечённым в другой проект в Нью-Йорке. Так, всё рано или поздно приведёт его к значимому открытию. И в общем, в тексте он очень хорошо, жизнеутверждающе рассуждает об идеях, успехе, неудачах и тех людях, которые на него повлияли.

Статья И.В. Сергиенко про историю статинов

История, рассказанная Akira Endo, японским учёным, впервые выделившим из Penicillium citrinium мевастатин, вещество-антибиотик, способное блокировать ГМГ-КоА редуктазу млекопитающих

Если вы хотите понять Первую симфонию Малера (если не хотите, отписывайтесь нахрен), вы должны знать контекст младенческой смертности в ту эпоху. As told by Norman Lebrecht. (23:09)

https://youtu.be/wmdmK6N0uSA?t=1389

просто оставлю здесь. во-первых, @dnahealth один из любимых каналов (не знаю, почему ДНК, наверное, в честь ДНК) и Малер, особенно симфонии 5 и 8, занимает значимое место в моей жизни. Видео в целом — презентация книги "Why Mahler?: How One Man and Ten Symphonies Changed Our World" и речь во фрагменте идёт про Первую симфонию, в идее которой лежит своего рода протест, привлечение внимания к высокой младенческой смертности того времени. Сам Малер вырос в семье, где из двенадцати детей умерло пятеро. «Мертвые дети» появляются во многих сочинениях композитора (такая озабоченность очень пугала его суеверную жену Альму)

ОТ МЫШЬЯКА ДО КСАНАКСА

В дополнение к недавнему шок-посту о том, как статины оказались антибиотиками, хочу поделиться некоторыми книгами про историю открытия-создания разных лекарств, без которых сегодня сложно представить современную медицину. Находил в разное время случайно, читал лишь отрывками (хз когда всё успеть). Но из того, что успел, считаю, книжки крутые, «осилить» надо. Сейчас лето, возможно, для кого-то будет кстати:
(где скачивать литературу без проблем писал здесь: https://t.iss.one/rastut/543 , забыл пометить хэштегом тогда #rastbook )

1. «Великие лекарства. В борьбе за жизнь» (под ред. Дорофеева В.Ю.) , в легальном свободном доступе она есть на issuu https://bit.ly/2WuQLNG
Язык изложения не очень (простоватенько, мягко скажем), но в целом можно много полезного извлечь.
Наткнулся на неё, когда писал про сагу с аморфными дженериками аторвостатина https://t.iss.one/rastut/491
(ну про то, как многие компании в мире пытались воспроизвести кристаллическую решётку оригинального препарата, чтобы нелегально его копировать, но заканчивалось не очень, тип хотели условный углерод в виде алмаза, а на выходе сажа получалась).

2. «Пуговицы Наполеона. Семнадцать молекул, которые изменили мир»
(оригинал Napoleon's Buttons: How 17 Molecules Changed History, Penny Le Couteur )
Узнал про неё, когда искал инфу про создание первого антибактериального средства, та самая история про девочку Хильдергарду, у которой был сепсис и отец в отчаянии решил вводить ей внутривенно красный краситель, который выкрал из лаборатории. Говорят, девочка стала реально красная))) Кажется, неплохой тизер. Теперь можете читать, чем закончилось и что за препарат в итоге получился. Хотя в целом книга не только про лекарства, там и про гемоглобин, гормоны, резину, красители, и как многие, казалось бы, совершенно разные вещества друг с другом так или иначе неожиданно связаны (как минимум, в историческом аспекте).

3. И последнее — это такое... больше из разряда подарочных изданий, называется “The drug book from Arsenic to Xanax 250 milestones in the history of drugs”. Мини-энциклопедия по истории лекарств. От мышьяка до Ксанакса.
Можно просто листать и смотреть увлекательные картинки.
Есть настолько замечательные иллюстрации, оставлю здесь, лучше один раз увидеть:

Из очаровательных иллюстраций книги “The drug book from Arsenic to Xanax 250 milestones in the history of drugs” #rastbook

Забыл написать, что если вы знаете ещё крутые книги/видео подобного рода (с интересными штуками про открытие и разработку лекарств) расскажите мне @katuninx
Или скидывайте в комменты к посту вк https://vk.com/wall-121012486_4589

Спасибо!! 🙏🏼

ПРО ЭНАНТИОМЕРЫ

Пожалуй, тема из захватывающих в фарме. Например, вещество — одно, строение молекул одинаковое, структурная формула одна и та же, но атомы в пространстве расположены по-разному. Это то, что называется стереоизомерией. Есть разные виды стереоизомеров. Когда одна молекула в пространстве представляет собой зеркальное отражение другой молекулы — они называются энантиомерами.
На Ноже есть текст об этом https://knife.media/twin-molecules/ с разбором и крутыми примерами (от автора канала @smallpharm, который я читаю и всем советую)

Когда надо вкратце объяснять что такое энантиомеры, часто приводят пример с ладошками. Вот ваша правая рука — одна молекула. Левая — её энантиомер. А дальше ладошки вверх и пробуем наложить друг на друга. Не сойдутся, ага. Захватывающая часть начинается, когда пары энантиомеров могут обладать разными свойствами. В контексте лекарств — это в первую очередь разная биологическая активность.
В твиттере недавно одна профессор искала красочные примеры, такие, чтоб один из энантиомеров был прям токсичный-токсичный для человека, в отличии от второго. Интересный тред получился https://twitter.com/MichelleFrancl/status/1120408161125654528

Там же всплывает любопытная история про трагическую смерть путешественника Кристофера Маккэндлесса, предположительно, от непротеиногенной аминокислоты L-канаванина, в большом количестве содержащейся в Hedysarum alpinum (съедобный дикий картофель)
https://bit.ly/2x0WBYP
Правда, неясно, насколько в этом случае токсичность зависит именно от стереоизомерии.

Среди известных групп препаратов, для которых характерна оптическая изомерия: бета-блокаторы, блокаторы кальциевых каналов, ряд снотворных, некоторые бензодиазепины. Например, есть такой антидепрессант эсциталопрам, который является s-энантиомером циталопрама. При этом мощность s-формы в отношении блокады реаптейка серотонина в 100 раз превосходит мощность его R-стереоизомера, не обладающего терапевтической активностью. Ещё один хороший обзор про хиральность и разные биологические свойства «зеркальных»-молекул прикрепляю ниже.
#metarastut

Я же во всю эту историю с энантиомерами ввязался исключительно из-за кетамина. Потому что для него это актуальный момент.
Кетамин используется в анестезиологии с 1966 года. Позже был получен s-кетамин, свойства которого долго изучали и насобирали много данных, что он обладает меньшим психомиметическим действием, имеет в два раза более выраженный анальгетический эффект и даёт меньшее количество побочных эффектов, таких как апатия, головокружения, когнитивные нарушения. Поэтому в анестезиологической практике на сегодня предпочтение отдают S-кетамину, но также на рынке есть рацемический кетамин (смесь 1:1 R+S энантиомеров кетамина).

Я уже писал, учитывая «кетаминовый хайп» вокруг депрессий, сейчас есть путаница насчёт антидепрессантного действия разных форм. Подробнее об этом в статье «Does Chirality Matter?» https://bit.ly/2Xx4nIV , которая не даёт каких-то ответов, но делает неплохой обзор (вообще, советую найти полный цикл из шести статей про кетамин и депрессии этого индийского психиатра).

До недавнего времени говорили только о преимуществах s-формы, так как она имеет больший аффинитет к NMDAR, Janssen выпустил эскетаминовый спрей, но вот речь заходит про антидепрессантный механизм действия и всплывает куча противоречивых данных, что он, механизм, может быть вовсе и не связан с NMDA рецепторами, что всё дело в метаболите 2R,6R-гидроксиноркетамине, действующем на AMPA-рецепторы, у которого вообще не был обнаружен аффинитет к NMDAR. Впрочем, я уже писал об этом здесь: https://t.iss.one/rastut/531

Несмотря на столь противоречивые данные, до сих пор нет ни одного прямого сравнения двух доступных форм (рацемический кетамин и s-кетамин) в психиатрической практике.

#metarastut

На рисунке с ладошками изображены энантиомеры кетамина как свободного основания S(-) и R(+). Можно заметить несовпадение с картинкой S(+) и R(-). Дело в том что в форме гидрохлорида у энантиомеров кетамина меняется оптическая активность в противоположную сторону https://commons.m.wikimedia.org/wiki/File:Ketamine-free-base-enantiomers%27-conformations-2D-skeletal.png

SURROGATE NOT MOTHER$

Если вы уже смотрели видосики по метаанализу, которые я кидал в #metarastut , то знаете, что систематический обзор от несистематического отличает наличие чёткого протокола, по которому можно этот обзор воспроизвести. То есть весь процесс поиска и обработки данных при должном упорстве можно повторить и посмотреть: окажутся ли результаты такими же. То есть репликация — краеугольный камень, ага.

Самое нудное в метаанализе — это корректно собрать данные. Трудность даже не в том, что, как правило, результаты доступных исследований представлены до неприличия избирательно, есть куча неопубликованных материалов, закрытых баз, неизбежно потребуется кому-то невзаимно писать, запрашивая IPD и тп.
А в том, что даже если просто осуществлять поиск в пабмеде, нужно его осуществить в воспроизводимой форме.
На самом деле любой поиск, претендующий на корректные результаты, требует advanced навыков. У Триши Гринхальх в книге «основы доказательной медицины» этому посвящена целая глава (вторая). С ней очень полезно познакомиться. Как минимум, для многих станет открытием то, что «священный» пабмед — исходно лишь бесплатный поисковый механизм от национальной медицинской библиотеки (NLM) по базе данных Medline. То есть это просто поисковик по разносортной, разнокачественной информации, к которой хоть как-то применимо слово ‘медицина’ (у Петра Талантова недавно был очень смешной пост об этом https://bit.ly/2L3QdrS )

Ещё у Триши в той самой второй главе проскальзывает, как раньше искали литературу: типа в гигантских библиотеках, что это требовало особого опыта и навыков, и как на вес золота ценилась профессия библиотекарей, с которыми консультировались насчёт стратегии поиска. Сегодня всё во много раз усовершенствовано, хотя основной принцип “продвинутого” поиска остался неизменным: использование операторов булевой логики, суффиксов, знаков (вроде $, для поиска всех слов с таким же корнем, если вы затрудняетесь назвать конкретное) и просто фильтров.

Это, знаете, так же, как с гуглом. Можно всю жизнь гуглить что-то и находить совершенно не то, не зная что существуют достаточно простые (в то же время гениальные) инструменты поиска https://bit.ly/2FnjIRS
Снова в той же второй главе у Триши есть замечательный пример, как она искала исследования по клинфарме о суррогатных точках, и в ответ на «суррогатные» неизбежно всплывало какое-то невероятное количество инфы про суррогатное материнство. И у кого-то это мучение продолжалось бы вечно, но Триша сделала следующую гениальную штуку — поставила оператор not перед mother$.

Поэтому, если заморочиться, можно стать продвинутым сёчером даже в обычной жизни (хотя зачастую всё-таки проще, быстрее и эффективнее — «тупо вбить»).
В метаанализе эта участь неизбежна, потому что иначе данные будут собраны некорректно, а ещё вы не сможете представить стратегию поиска в воспроизводимом виде.