📊 Регистры исследований реальной клинической практики: краткий обзор
Что такое регистры исследований и зачем они нужны?

🎯Регистры исследований — это публичные базы данных, где исследователи заранее регистрируют свои исследования: цели, методологию, план анализа. Это ключевой инструмент обеспечения прозрачности и доверия к научным данным.
Регистры:
✅ Фиксируют гипотезу и план анализа ДО начала исследования
✅ Помогают снизить публикационное смещение
✅ Позволяют оценить полноту доказательной базы по выбранной теме
✅ Помогают обеспечить воспроизводимость результатов
 
🌍 Международные регистры:
ClinicalTrials.gov  https://clinicaltrials.gov Крупнейшая база данных клинических исследований (400,000+ исследований из 220 стран). Включает интервенционные и наблюдательные исследования.

EU Clinical Trials Register https://www.clinicaltrialsregister.eu 
Европейская база клинических исследований, проводимых в Европейском Союзе (ЕС) и Европейской экономической зоне (Исландия, Лихтенштейн и Норвегия).

ISRCTN Registry https://www.isrctn.com 
Регистр клинических исследований, признанный в т.ч. Всемирной организацией здравоохранения (ВОЗ) и Международным комитетом редакторов медицинских журналов (ICMJE). Принимает все типы клинических исследований (интервенционные и неинтервенционные), обеспечивает уникальный идентификационный номер для публикации.

Real World Evidence Registry  https://osf.io/registries/rwe
Специализированный регистр RWE-исследований, созданный совместно ISPOR, ISPE, Duke-Margolis Center for Health Policy и National Pharmaceutical Council.
Предназначен для регистрации исследований, оценивающих эффективность лечения с использованием данных реальной практики.

HMA-EMA RWD Catalogues  https://catalogues.ema.europa.eu
Каталоги источников данных реальной практики и RWD-исследований HMA-EMA. Помогают регуляторам, фармацевтическим компаниям и исследователям находить и использовать данные для изучения применения, безопасности и эффективности лекарственных средств.
 
🇷🇺 Российские регистры:
НАРНИС (Национальный регистр наблюдательных исследований) https://narnis.ru 
Российская платформа для регистрации и мониторинга наблюдательных исследований. Создана в целях повышения прозрачности и качества неинтервенционных исследований в России.

💡 Что дальше? О целях, значении и практическом применении регистров мы расскажем в следующих постах. Следите за обновлениями!

#ProКейсы

Уважаемые коллеги,
На связи Ольга Лебедева, сегодня кейс из моей практики:

🤯 Как вы решаете проблему занятости главного исследователя?

Думаю, у всех бывало когда:
✅ центр подходит для исследования;
✅ есть нужные пациенты;
❌ исследователю катастрофически некогда заполнять ИРК, отвечать на квери и т.п.

Для RWE это особенно характерно, т.к. для РКИ есть команда в клиническом центре.
❌ "Монитор приедет и все заполнит"
Мы против!!! Подробнее - в карточке.

Я тогда советую поискать из окружения исследователя помощников, которые станут членами команды: студентов, аспирантов, ординаторов и др., им можно делегировать часть рутинных обязанностей.

Тут ситуация win-win на мой взгляд:
✅ исследователь разгружен;
✅ помощник получает опыт работы в исследовании и вознаграждение.

💡 Вы - исследователь, и это у Вас высокая нагрузка и отсутствие времени
💡 Вы - представитель Спонсора/КИО, и у Вас - исследователь с высокой занятостью.

А как вы решаете эту проблему? Поделитесь в чате, пожалуйста 🙏

Уважаемые коллеги!
📢Сегодня мы рады анонсировать наш новый проект - Хаб знаний "RWE-просвет"

#RWE_просвет

🗂Что это?
Первая в русскоязычном пространстве общедоступная база знаний в области RWD/RWE.

🎯Для чего?
В Хабе знаний вы сможете найти систематизированную и актуальную информацию по теме RWD/RWE. Это особенно важно в условиях увеличивающегося количества исследований, публикаций и регуляций.
Наша цель - не просто делиться знаниями, но дать вам удобный инструмент для поиска информации и актуальных материалов.
"RWE-просвет" образует единую экосистему с каналом ProRWE и проектом "Ваш курс по RWE: реальные данные - реальная польза".

🧐Для кого?
Широкая целевая аудитория - от начинающих до экспертов. Доступ будет открыт для всех желающих.

🗺Где?
На странице рабочей группы RWE на сайте НАИИО.

❄️Когда?
Этой зимой - ожидайте сообщение о запуске в нашем канале.

📽Проект был представлен Татьяной Дунаевой на конференции "Диалоги о клинических исследованиях" 23 октября 2025 г. Посмотреть запись выступления и более подробно ознакомиться с проектом вы можете по ссылке https://rutube.ru/video/5ead2423b0b9311f52bc39c8c6101e0c/?r=a

📌 Не забудьте прийти на новый интеллектуальный баттл «КАПА — всегда и везде» - от группы «СМК» (система менеджмента качества) и группы «Профессиональное и карьерное развитие» НАИИО.
https://t.iss.one/proRWE/108

Дата и время: СЕГОДНЯ - 20 ноября в 19.00

⁉ Кто и что выиграет? – узнаем уже очень скоро
🔹Полина Гремякова (независимый GLP/GCLP аудитор) считает, что любое несоответствие требует разработки и внедрения КАПА.
♦️Олег Шевалдышев (MRQA, MCC Champion, независимый эксперт по качеству, аудитор в клинических исследованиях) считает, что КАПА в клинических исследованиях (GCP) нужна только в определённых случаях.

📊 Регистрация исследований реальной клинической практики: что и как регистрировать

В предыдущем посте мы рассмотрели существующие регистры исследований.Сегодня разберём, какие исследования нужно регистрировать и как это делать правильно.

🔍 Предварительная регистрация помогает обеспечить:
☑️ Надежность результатов — заранее определенный план анализа снижает риск selective reporting и data dredging (когда из множества проведенных анализов публикуются только "удачные" результаты)
☑️ Прозрачность методологии — гипотезы и методы анализа фиксируются до начала исследования, что снижает вероятность их подгонки под полученные результаты (HARKing - Hypothesizing After Results are Known) см. подробнее здесь. https://doi.org/10.1207/s15327957pspr0203_4
☑️ Воспроизводимость исследования — детальное описание методологии на этапе планирования облегчает другим исследователям возможность повторить ваше исследование и подтвердить результаты

📕 Ссылки на ряд рекомендаций по обеспечению прозрачности RWE-исследований отражены в приложенном файле

📝 Что должно быть отражено при регистрации
☑️ Протокол исследования: цели и гипотезы, дизайн, критерии включения/исключения, определения экспозиции и исходов, план статистического анализа
☑️ Временные параметры: период исследования, периоды оценки включения/исключения, периоды оценки исходов
☑️ Источники данных: тип данных, период доступных данных, особенности источника
☑️ Информация о предварительном анализе данных: объем и цели, влияние на дизайн исследования

⏰ Когда регистрировать
Оптимальная последовательность:

1️⃣ Проверка доступности данных - убедитесь, что данные доступны и подходят для исследования
2️⃣ Разработка протокола
3️⃣ Регистрация протокола в публичном регистре
Ключевой принцип: регистрация ДО начала исследования/анализа данных.

📈 Преимущества регистрации
Для исследователей:
❗упрощение процесса публикации (многие журналы не принимают к печати без размещения исследований в регистрах)
✅ защита приоритета исследования
✅ повышение доверия к результатам
✅ демонстрация научной добросовестности

Для научного сообщества:
✅ прозрачность методологии,
✅ снижение риска выборочной публикации,
✅ возможность оценки качества исследования,
✅ улучшение воспроизводимости результатов.

💡 Практические рекомендации
✅ Используйте стандартизированные шаблоны — многие регистры предоставляют готовые шаблоны протоколов
✅ Четко описывайте временные параметры исследования
✅ Документируйте все изменения протокола — указывайте дату, суть изменения и обоснование
✅ Регулярно обновляйте информацию в регистре — добавляйте ссылки на публикации, презентации результатов
✅ Публикуйте результаты независимо от их направленности — негативные результаты также важны для науки

💬 А вы сталкивались с трудностями при регистрации RWE-исследований? Поделитесь опытом в комментариях

Будем рады, если в комментариях расскажите о своих кейсах поподробнее⬇️

🚀 Неделя пропущенных данных в биостатистике.
Отвечаем на вопрос: что можно сделать с пропущенными данными в анализе.

Ранее мы рассказывали об основах работы с пропущенными данными:
📒 понятие пропущенных данных, примеры
📒 классификация, причины
📒 путь пропущенных данных в исследовании (от разработки синопсиса дл отчета об исследовании)

Сегодня мы начинаем наш рассказ о методах биостатистики по работе с пропущенными данными:
✏️ необходимо тщательно отбирать метод в зависимости от контекста и целей исследования,
✏️ методы должны быть прописаны в протоколе и плане статистического анализа исследования,
✏️ методы обработки пропущенных данных различаются по сложности, устойчивости к смещению и сохранению статистической мощности,
✏️ каждый метод имеет четко очерченные границы применения, преимущества и ограничения, что подтверждается сравнительными исследованиями.

❓Какие же методы? 🔹 Анализ полных наблюдений (Complete-case Analysis) (удаление записей с пропусками), применяемый большинством исследователей, но ограниченный по достоверности при большом числе пропусков или неслучайных пропусках (MNAR).
🔹 Анализ доступных случаев (Available-case analysis) (игнорирование пропусков при расчетах), используется для сохранения большей части данных, но с осторожностью. 🔹 Однократная импутация (Single imputation) (заполнение нулями или средними). К примерам однократной импутации относятся: "Метод замены пропущенных данных последним значением" (last observation carried forward (LOCF)), "Метод замены пропущенных данных исходным значением" (baseline observation carried forward (BOCF)), подстановка константы (0, фиксированное число, "нормальное" значение показателя), подстановка среднего (mean imputation).
🔹 Множественная импутация (Multiple Imputation) — современный подход, позволяющий моделировать пропуски на основании других наблюдений.

❗️Внедрение передовых практик, включая оценку закономерностей отсутствия данных, документирование допущений, сочетание взаимодополняющих методов и прозрачных стратегий отчетности, повышает доверие к исследованиям RWE. Эти методы существенно снижают предвзятость и способствуют воспроизводимости, что дает в конечном счете надежные результаты.

🔎 Погрузиться в детали вы можете в публикации Пурви Калра «Обработка отсутствующих данных в RWE и управление отсутствующими данными в RWE», 1 февраля 2025 💡 Следите за следующими нашими обзорами - мы перейдем к деталям😉
💡 В презентации можно ознакомиться с преимуществами и ограничениями методов.

Уважаемые коллеги!

День, когда вы увидите это сообщение, - смело можно называть читательским... 📖 Все наши старания работать над уменьшением размеров постов потерпели крах 🤷‍♀️

Сегодняшняя тема - столь чувствительна, что если мы не внесем ряд четких разъяснений, то всенепременно навлечем на себя ваше негодование 🌪

Посему 2 поста - кейс и "послекейсие"

💼 Рубрика "Proкейсы"
⁉ Можно ли собирать данные off-label в НИ/ИРКП?

Уважаемые коллеги,
продолжаем нашу рубрику кейсов. Надеемся сделать ее регулярной и полезной. 🌼

Еще в ходе подготовки постов по различиям КИ и НИ в нашей команде возникла прям бурная дискуссия, а может ли быть off-label назначение в НИ. Сегодня делюсь первым примером из своей практики (насколько позволяет конфиденциальность).

✍ Кейс "Доза препарата как off-label в НИ"
Дизайн: проспективное неинтервенционное исследование (drug study, исследование препарата)
Область: кардиология

Критерии включения и невключения (не дословно, представляю только те, которые важны для понимания):
Критерии включения:
🔸 врач принимает решение о назначении препарата Х в качестве монотерапии или в качестве комбинированной терапии.
Критерии невключения:
🔸 противопоказания в соответствии с инструкцией по применению,
🔸 текущее участие в КИ.
Протокол: неоднократно в протоколе указывалась, что:
✏стратегию и тактику лечения пациента определяет врач, что это рутинная клиническая практика (РКП),
✏ сначала решение врача о тактике лечения и назначении препарата, и только потом оценка на соответствие исследованию,
✏ исследование по своей сути - сбор данных.

Доза препарата как пример off-label:
На момент начала исследования и до завершения участия пациентов в исследовании в инструкции по применению было зарегистрировано 2 дозировки. Назовем их: 1х и 2х.
В статистическом отчете было выявлено, что ряду пациентов в момент подбора терапии назначалась дозировка 0,5х.

Данный кейс, заключение: в текущих формулировках протокола критерии включения/невключения не исключали таких пациентов (отклонения от протокола - нет), была собрана и проанализирована РКП.

Как можно поступить по-другому:
📌 включить в критерии включения "применение препарата Х в соответствии с инструкцией по применению" в критерии включения и далее действовать по Protocol Deviation Plan (PDP)/SOP:
- у многих компаний в СМК нет СОПа по отклонениям, который мог бы применяться для НИ, в такой ситуации PDP будет отличным эквивалентом,
- PDP не описывает варианты отклонений - PDP как и СОП описывает процесс работы с отклонениями,
- PDP может быть частью Плана управления проектом;
📌 включить потенциальные варианты отклонений в target review plan (мы вводили такие планы - это регулярная проверка данных по выборочным параметрам, выборочная проверка и тп).

Немного приоткрою занавес.
У нашей команды RWE есть своя "кухня", на которой мы обсуждаем не только все наши проекты, но и все наши посты. Это отдельный чат в ТГ. И эти дискуссии становятся кладезем информации сами по себе.
Вот так случилось и с моим кейсом. Результатами такой дискуссии с участием Натальи, Николая, Александра и, конечно 🙃, меня - делюсь ниже. ⬇⬇⬇

#ProКейсы

⬆⬆⬆

🧐 После кейса, или ключевые аспекты, на которые необходимо обратить внимание.

1⃣ Применение off-label в России
В РФ off-label-применение прямо допускается, но только при соблюдении установленных законом условий (решение врачебной комиссии, информированное согласие, документирование и опора на доказательную базу).
Принимать такие решения «заранее» допустимо только в формате клинических рекомендаций/стандартов и локальных протоколов, а не индивидуально «на всякий случай», без привязки к конкретной клинической ситуации.

2⃣ Off-label и неинтервенционный дизайн
🔸 Определение неинтервенционного исследования (НИ) предусматривает (согласно 78 и 87 Решениям), что "лекарственный препарат назначается в соответствии с общей характеристикой лекарственного препарата".
🔸 Определение РКП (Решение №79) - "шаблонные (однотипные) медицинские диагностические и лечебные процедуры, технологии или мероприятия, которые выполняются для данной группы пациентов или данного стандарта оказания медицинской помощи".
🔸 При этом в реальности понятие отсутствие вмешательства (неинтервенции) - намного шире, чем назначение ЛП в соответствии с ОХЛП и РКП как шаблонных процедур.

По своей сути, off-label - это часть рутинной клинической практики (РКП). Нужно четко разделить использование off-label в РКП и сбор такой информации - так мы снимаем основной конфликт планирования и проведения подобных НИ/ИРКП.

3⃣ Разработка протокола НИ
🔹 Спонсор НИ не вмешивается в РКП. Спонсор просто принимает факт лечения, который был в РКП. В НИ/ИРКП сама по себе РКП - первична, исследование по отношению к РКП - вторично.
🔹 Off-label - это часть РКП. Спонсор НИ/ИРКП не планирует off-label - спонсор изучает РКП, в которой может быть off-label.
🔹 В широком смысле протокол НИ/ИРКП вполне может предусматривать СБОР/ДОКУМЕНТИРОВАНИЕ информации о случаях применения препарата в РКП вне инструкции. Такой сбор информации обогащает результаты, т.к. показывает не теоретическое, а фактическое применение препарата
🔹 Возможны 2 основных подхода: 1) исследование РКП (все, что принято в РКП), 2) исследование применения препарата в соответствии с инструкцией по применению.
Протокол НИ/ИРКП не должен определять сбор информации off-label как цели исследования - это может быть расценено как стимулирование к назначению препарата off-label.
🔹 Назначение препарата off-label в РКП может быть выявлено как в ретроспективном, так и в проспективном дизайне.
🔹 Спонсор может выявить (и это будет случайностью) off-label в исследованиях, когда 1) изучается РКП применения препарата в целом, 2) изучаются паттерны лечения (напр, заболевания в целом/паттерны лечения с конкретным препаратом).
🔹 Во избежание, что протокол НИ/ИРКП может быть расценен как интервенция, важно подчеркивать/фиксировать:
- протокол определяет документирование РКП,
- первичность РКП - можно использовать фразы типа "исследование РКП - это сбор данных", "стратегию и тактику лечения определяет врач и только потом определяется участие в исследование";
- возможность сбора такой информации как дополнительной, и это не будет отклонением от протокола такого исследования

4⃣ Ошибка выборки
🔎 2 основных подхода: 1) исследование РКП (все, что принято в РКП), 2) исследование применения препарата в соответствии с инструкцией по применению. Вопрос, что считается генеральной совокупностью.
🔎 Если спонсор изучает только соответствие инструкции, результаты его исследования применимы к той популяции, которая задана протоколом и которая при этом есть в РКП. Это не означает, что игнорирует off-label.
🔎 Ошибка выборки как раз может быть в ИРКП, где спонсор исследует вообще всю РКП применения препарата. Некоторые врачи побоятся включать пациентов с off-label назначением, и тогда эти пациенты как раз и нарушат отражение генеральной совокупности

#ProКейсы

🚀В отчете о результатах исследования РКП и публикации важно соблюдать одни и те же базовые принципы прозрачности и воспроизводимости.
❗️Методы работы с пропущенными данными нужно описывать обязательно: в протоколе/плане анализа, и в публикации, и в технических отчётах для регуляторов или заказчика.
💡Показать масштаб проблемы
Дать числа: сколько пропусков по ключевым переменным (экспозиция, исходы, ковариаты) и сколько пациентов использовано в каждом анализе.
Если возможно – указать причины пропусков (нет визита, нет показателя в источнике, отказ, техническая ошибка и т.п.).
💡 Описать допущения о механизме
Кратко обозначить, какие допущения фактически лежат в основе анализа: условно MCAR/MAR/MNAR (без углубления в математику, но с клинической логикой). В отчёте (особенно study report для регулятора) полезно связать механизм с источником данных: EHR, регистр, страховые данные и типичные паттерны пропусков для них.
💡Зафиксировать метод обработки
Назвать использованный подход, ранее обозначены в посте "Биостатистика: методы, системный подход" Описание анализа данных должно быть достаточно подробным для того, чтобы технически его можно было бы воспроизвести
💡Показать чувствительность результатов: показать устойчивость результатов к разным методам оценки. Для этого необходимо запланировать, провести и описать хотя бы один альтернативный подход в рамках анализа чувствительности (например, сравнение основного подхода на основе complete case analysis с моделью на основе множественной импутации), подчеркивая то, как меняются оценки и как это влияет на выводы.
В обсуждении необходимо интерпретировать результаты в свете пропусков: где оценка может оказаться смещенной, есть ли группы, в которых смещение наиболее выражено, как это влияет на обобщаемость
💡 Разница акцентов: study report vs публикация
Study report : максимальная детализация плана и реализации обработки пропусков, обоснование выбора метода могут служить индикатором качества RWD и позволят обеспечить возможность регуляторной оценки надежности и переносимости полученных выводов для принятия решений.
Публикация: сжатое, но однозначное описание метода в разделе «Статистический анализ», числа пропусков – в flow‑диаграмме/таблицах, а влияние пропусков и ограничения – в разделе «Limitations»
❓Где писать
✅Раздел «Методы» – как именно обращались с пропусками (подходы, модели, чувствительные анализы).
✅Раздел «Результаты» – степень и распределение пропусков: сколько пациентов/значений потеряно по ключевым переменным и есть ли различия между группами.
✅ «Обсуждение/Ограничения» – как пропуски могут смещать оценки и влиять на обобщаемость результатов.
❓Что минимум указать в результатах
✅Число и долю пропусков по: первичному/вторичным исходам, экспозиции, основным ковариатам.
✅Где сосредоточены пропуски: поздние визиты, отдельные лабораторные тесты, определённые подгруппы пациентов.
✅Есть ли различия в доле пропусков между группами лечения/сравнения (важно для риска смещения). ❓Что минимум указать в методах
✅Принцип анализа: complete case, использование отдельной категории «missing», одноразовая или множественная импутация, модели, устойчивые к пропускам
✅Краткие детали реализации важного метода: сколько наборов при множественной импутации, какие переменные входили в модель импутации, какие пакеты/ПО использовали (детали можно вынести в Supplement).
✅План чувствительных анализов:какие альтернативные подходы к пропускам будут использованы для проверки устойчивости результатов (например, сравнение основного анализа с complete case). .⬇️⬇️⬇️⬇️

🟢Если в отчёте РКП‑исследования и публикации нет прозрачной информации о пропущенных данных и методах их обработки, доверие к результатам неизбежно падает. Пропуски сами по себе не делают исследование хуже, но их замалчивание — да.
🟢Для качественного РКП‑отчёта сегодня уже недостаточно показать красивые оценки эффекта. Нужны три вещи: честно описать масштаб пропусков, объяснить, почему они возникли, и прозрачно зафиксировать, как именно с ними обращались в анализе.
🟢Хорошее правило: если читатель по вашей статье не может понять, сколько данных потеряно и что с ними сделали статистики, регулятор и рецензент могут сделать вывод— не в пользу исследования. Прозрачность работы с пропусками — такой же обязательный элемент качества, как чёткие критерии включения.
❗️ Пропуски — нормальная часть реальной практики. Делать их видимыми и объяснёнными в том числе— задача отчёта и публикации.