#CSR #торжество_науки_и_рассудка #всадники_атеизма #Харрис #Докинз #Дилаханти

Еще в ноябре было выложено видео из серии Celebration Science and Reason (CSR), в котором два всадника атеизма (Сэм Харрис и Ричард Докинз) обсуждали вместе с Мэтом Дилаханти различные вопросы атеизма, научного (причинно-следственного) мышления и т. д. (остальными 2 всадниками являются Дэниэль Деннет и Кристофер Хитченс, ныне покойный; four horsemen of atheism).

В основном говорили Харрис и Докинз. Первый в большей степени про рациональный подход (еще ни одно общество в мире не пострадало и не пришло в упадок из-за своей любви решать проблемы рационально, на основании фактов), а Докинз в большей степени обсуждал научные проблемы, главным образом вопросы биологической эволюции, но не только их.

Как всегда интересно.

https://youtu.be/H2R5CI9mxTY?t=2382

#ВОЗ #биология #технический_доклад
Экспертный комитет по стандартизации биологических препаратов ВОЗ (существует также комитет, занимающийся небиологическими препаратами, — Экспертный комитет по спецификациям на фармацевтические препараты) относительно недавно опубликовал свой 68-й доклад. Доклад за 2017 г., но публикуется во второй половине 2018 г.

Помимо описания текущей ситуации и решаемых проблем в основном тексте, ВОЗ также приобщает к нему приложения, служащие руководствами или справочными материалами по отдельным направлениям оценки и обеспечения безопасности, эффективности и качества биопрепаратов. В 68-м докладе следующие приложения (под каждым пунктом приведены мои комментарии):

1. Перечень руководств / рекомендаций ВОЗ по биопрепаратам
Комм.: полезный справочный документ для ориентирования в соответствующих ВОЗовских документах. Несмотря на то что в нашей стране некоторые воспринимают ВОЗ как организацию, работающую в первую очередь для удовлетворения нужд неразвитых стран, мы сильно отстаем даже от ВОЗовских стандартов в области биопрепаратов.

2. Руководство по качеству, безопасности и эффективности вакцин для профилактики Эболы
Комм.: интересно, принимали ли мы участие в разработке документа и насколько наша вакцина ему соответствует?

3. Руководство по процедурам и данным, требуемым при внесении изменений в одобренные биотерапевтические препараты
Комм.: уровень нашей отрасли, к сожалению, пока далек даже от требований ВОЗ, предъявляемых к производству и обеспечению качества биопрепаратов, в том числе в случае внесения изменений в одобренные процессы производства или препараты (N.B.! препарат — есть процесс).

4 и 5. Технические спецификации ВОЗ для преквалификации диагностических изделий

6. Перечень ВОЗовских международных стандартов, референтных реагентов и референтных панелей для биологических препаратов
Комм.: впервые введены международные стандарты на инфликсимаб и ритуксимаб.

https://www.who.int/biologicals/technical_report_series/en/

#прорывная_терапия #оларатумаб #Лартруво #онкология #неэффективный

В конце 2016 г. FDA и EMA одобрили орфанное моноклональное антитело оларатумаб, предназначенное для лечения саркомы мягких тканей, в рамках программы ускоренного доступа, осуществив его условную регистрацию, то есть допустив на рынок в отсутствие опорного подтверждения эффективности при условии, что опорное подтверждение эффективности будет получено в пострегистрационный период.

В 2018 г. разработчик (Eli Lily) завершил исследование III фазы, в котором получить опорное подтверждение эффективности не удалось: целевые значения общей выживаемости (OS) не были достигнуты ни в общей исследуемой популяции, ни в подгруппе лейомиосаркомы.

EMA уже сделало заключение о недопустимости начинать лечение новых пациентов оларатумабом.

Данная ситуация хорошо демонстрирует, что предварительные данные об эффективности могут быть обманчивыми и что требуется опорное подтверждение эффективности в исследованиях, специально спланированных для подтверждения эффективности по твердым конечным точкам, т. е. точкам, отражающим важный клинический исход, а к программам ускоренного доступа следует относиться осторожно.

https://www.ema.europa.eu/en/news/no-new-patients-should-start-treatment-lartruvo-after-study-shows-cancer-medicine-does-not-prolong

#статьи #наука #регуляторика #article #CurrentlyReading #КФ #биофармацевтика #ИИ #Science 💊

Дайджест статей (с указанием doi) по разработке и регуляторике лекарств, а по другим темам, которые показались интересными и полезными, прочитанных / просмотренных за последние 2,5 недели. К некоторым статьям привел комментарии, поскольку содержащиеся в них сведения показались мне особо интересными и полезными

#Клиническая_фармакология
Fundamentals of Pharmacokinetics to Assess the Correlation Between Plasma Drug Concentrations and Different Blood Sampling Methods
doi: 10.1007/s11095-018-2550-y
Комм.: хороший материал о том, что в случае некоторых лекарств способ взятия образцов крови / плазмы у животных в доклинических исследованиях может сильно влиять на получаемые значения экспозиции.

Clinical Aspects of Transporter-Mediated Drug-Drug Interactions
10.1002/cpt.1360
Комм.: хороший обзор по клиническим последствиям лекарственных взаимодействий, опосредуемых вкладом переносчиков лекарств.

#Биофармацевтика
Scientific Considerations for the Review and Approval of First Generic Mometasone Furoate Nasal Suspension Spray in the United States from the Bioequivalence Perspective
doi: 10.1208/s12248-018-0283-9
Комм.: FDA представляет интересный метод подход к установлению БЭ назального мометазона без проведения клинических исследований по клиническим конечным точкам. Для этого используется новый метод оценки распределения частиц лекарственного вещества по размеру — морфологически направляемая рамановская спектроскопия (MDRS).

A Novel Simulation-Based Approach for Comparing the Population Against Average Bioequivalence Statistical Test for the Evaluation of Nasal Spray Products on Spray Pattern and Droplet Size Distribution Parameters
doi: 10.1208/s12249-018-1223-9

Characterization of the Partition Rate of Ibuprofen Across the Water-Octanol Interface and the Influence of Common Pharmaceutical Excipients
doi: 10.1016/j.xphs.2018.11.026

Pediatric Formulations: Knowledge Gaps Limiting the Expedited Preclinical to Clinical Translation in Children
doi: 10.1208/s12249-018-1253-3
Комм.: еще одна хорошая статья по детским формуляциям / лекарственным формам.

Switchability of Gabapentin formulations: A randomised trial to assess bioequivalence between NEURONTIN® and GABASANDOZ® on the individual subject level
doi: 10.1002/cpt.1353

Batch-to-Batch and Within-Subject Variability: What Do We Know and How Do These Variabilities Affect Clinical Pharmacology and Bioequivalence?
doi: 10.1002/cpt.1294

Evaluating Within-Subject Variability for Narrow Therapeutic Index Drugs
doi: 10.1002/cpt.1293

Innovation for Generic Drugs: Science and Research under GDUFA
doi: 10.1002/cpt.1364
Комм.: про то, как и сколько американцы тратят на поддержку концепции биоэквивалентности (включая разработку новых бесклинических методов) для обеспечения доступности генериков.

#Клинические_исследования
Efficacy and Effectiveness Too (EE2) Trials: Clinical Trial Designs to Generate Evidence on Efficacy and on Effectiveness in Wide Practice
doi: 10.1002/cpt.1347
Комм.: статься о подходах к объединению клинических исследований, направленных на экспериментальное подтверждение эффективности / efficacy (регуляторные КИ) и подтверждение реальной эффективности / effectiveness (КИ для целей оценки технологий здравоохранения)

Initiation of Pediatric Clinical Trials for Coagulation Factors: Application of Pharmacokinetics and Allometry to First-in-Pediatric Dose Selection
doi: 10.1002/jcph.1371

FDA reconsiders cardiovascular outcomes trials for diabetes drugs, 10 years on
doi: 10.1038/nrd.2018.206
Комм.: FDA оставила в силе требование о необходимости оценки долгосрочной сердечно-сосудистой безопасности для антидиабетических лекарств

Innovation in Regulatory Science Is Meeting Evolution of Clinical Evidence Generation
doi: 10.1002/cpt.1354
Комм.: хорошая статья об инновациях в КИ.

Evaluating the Use of Nonrandomized Real World Data Analyses for Regulatory Decision Making
doi: 10.1002/cpt.1351

Repurposing large health insurance claims data to estimate genetic and environmental contributions in 560 phenotypes
doi: 10.1038/s41588-018-0313-7
Комм.: очередное крупное исследование на близнецах о вкладе наследования и окружающей среды в том, кто мы есть (см. также #Plomin). Гены вносят больший вклад (объясняют больше вариабельностей).

#Биостатистика
Study design aspects and inter‐subject variability in longitudinal clinical phase II dose‐finding trials
doi: 10.1002/pst.1921

A comparative study of confidence intervals to assess biosimilarity from analytical data
doi: 10.1002/pst.1925
Комм.: статистическая оценка критичных показателей качества, характеризующих биоаналогичность.

#ИИ
High-performance medicine: the convergence of human and artificial intelligence
doi: 10.1038/s41591-018-0300-7
Комм.: описаны современные приложения ИИ в медицине

Questions for Artificial Intelligence in Health Care
doi: 10.1001/jama.2018.18932

Humanizing Artificial Intelligence
doi: 10.1001/jama.2018.19398

#Фармакодандзор
Lower proportion of spontaneous adverse event reports for generic drugs by comparison with original branded drugs at the post-market stage in Japan
doi: 10.1002/cpt.1342
Комм.: проблемы низкого репортирования НЯ на генерики в Японии.

#Science
Problem-solving males become more attractive to female budgerigars
doi: 10.1126/science.aau8181
Комм.: самки попугайчиков выбирают себе партнеров для спаривания, руководствуясь интеллектуальными способностями самцов решать задачи по поиску корма.

An evolutionary perspective on immunometabolism
doi: 10.1126/science.aar3932
Комм.: интересная статья, в соавторах наш соотечественник, уехавший работать за рубеж.

#Биомаркеры
The FNIH Biomarkers Consortium: Past Accomplishments and New Strategic Direction
10.1002/cpt.1362

#Эволюция #Древо_жизни #эндосимбиоз #горизонтальный_перенос_генов #Мерешковский #археи

В своей книге «The Tangled Tree: A Radical New History of Life» (Запутанное древо: радикальная новая история жизни), рекомендованной журналом Nature в качестве книги 2018 г., автор David Quammen описывает систематизирует и объединяет в единую череду событий открытия, составляющие современную теорию эволюции. При этом развитие событий идет с точки зрения желания многих-ученых биологов нарисовать древо жизни. Древо жизни — концепция, придуманная Дарвином, которому после формулировки им теории эволюции (видообразование под влиянием окружающих факторов) пришла мысль, что все существующие виды происходят от некоторого одного метавида.

После Дарвина было много гениальных открытий, которые привели к формированию текущей эволюционной теории. Важнейшими среди них являются открытие эндосимбиоза (митохондрии и хлоропласты — бывшие эндопаразиты), открытие архей (сейчас считается, что термин «прокариоты» неудачен, поскольку археи полностью независимые от бактерий организмы), открытие горизонтальной передачи генов (плазмиды, транспозоны, ретровирусы, бактерии-эндопаразиты, CRISPR). Все эти догадки, открытия, успехи и неудачи описываются в преломлении судеб ученых, труды которых формировали и продолжают формировать эволюционную теорию. Среди них есть как ярые почитатели и защитники Дарвина, так и считающие его мошенником или недостойным, либо считающие себя достойнее его.

Упоминается в книге и известный отечественный биолог, Константин Сергеевич Мережковский, выдвинувший в начале XX века гипотезу об эндосимбиозе хлоропластов и клеток. Эта смелая гипотеза была подтверждена лишь много позднее, после открытия ДНК и методов секвенирования и сравнения ДНК, которые позволили убедиться в неэукариотическом происхождении ДНК хлоропластов и митохондрий. Сам Мережковский — довольно противоречивая фигура: несмотря на великолепный ум ученого-исследователя, он преследовался (и в итоге был осужден) за педофилию, состоял в националистическо-шовинистическом Союзе русского народа, помогая Охранке.

Возвращаясь к книге, это действительно стоящее произведение, которое позволяет лучше понимать развитие современной биологической мысли и условность систематики, включая такое понятие, как «вид». Например, в отношении бактерий ряд современных микробиологов считают, что понятие «вид бактерий» отсутствует из-за легкости обмена генетической информации между отдельными особями. А некоторые видные микробиологи считают, что вся совокупность проживающих на Земле бактерий — это один сложный организм.

https://www.audible.com/pd/The-Tangled-Tree-Audiobook/B07CP8Q46H

#конкуренция #лекарства #ЕС #отчет #2009–2017

Европейская комиссия представила Европейскому совету и Парламенту 46-страничный отчет в ответ на беспокойство законодателей относительно антиконкурентных практик в фармацевтическом секторе, включая воспрепятствование генерической конкуренции, плату за отсрочку, фиксирование цен и завышение цен.

Согласно отчету Европейская комиссия и другие органы расследовали более 100 случаев антиконкурентных практик за 2009–2017 гг. и вынесли 29 решений против фармацевтических производителей с наложением штрафом и принятием других принудительных мер. 20 случаев до сих пор расследуются.

В общей сложности за 9-летний период 21 фармацевтических компаний были оштрафованы европейскими регуляторами на сумму 1,07 млрд. евро. Европейская комиссия наложила штрафы на сумму 590 млн. евро, наиболее активные регуляторы — британский и итальянский — на сумму 199 млн. евро и 176 млн. евро соответственно.

В отчете также указывается, что злоупотребление рыночным положением является наиболее распространенной антиконкурентной практикой, выявленной органами ЕС (45 %), за ним следуют антиконкурентные соглашения, включая соглашения по отсрочке за плату (31 %). Вертикальные соглашения, ограничивающие реализацию, продажу или продвижение препаратов, и «истинные картели» — каждый в 17 % случаев.

Европейской комиссией отмечены новые способы правового воздействия на нарушителей, а также то, что усиление конкуренции позволило сохранить инновационность отрасли и привело к повышению выбора для потребителей за счет принуждения фармацевтических производителей к сосредоточению на новых продуктах и препятствования вывода препаратов из разработки вследствие слияний.

https://ec.europa.eu/competition/sectors/pharmaceuticals/report2019/report_en.pdf

#GMP #лекарства #ГИЛСиНП #MHRA #UK #инспекции

Тот случай, когда о происходящем у себя узнаешь от других 😊: MHRA опубликовало новость о подписании меморандума о взаимопонимании с ФБУ ГИЛС и НП в отношении:

- обмена сведений о регламентах о лекарствах;

- обмене сведений об информации о безопасности;

- кооперации в области GMP-инспекций;

- сотрудничестве в области деятельности по принудительному исполнению.

Понятно, что это намерения, но уже неплохо. Тем более, что GMP-инспекторат Соединенного Королевства, работающий в составе MHRA (лекарственного регулятора СК), является одним из сильнейших в мире. У MHRA также хорошая развитая регуляторная база, поэтому мы выиграем не только в области инспекций, но и регулирования лицензирования производства лекарств, ведь сейчас в России получение разрешения на производство лекарств не требует соблюдения правил GMP (что само по себе нонсенс, конечно).

Очень хотелось бы, конечно, чтобы и другие наши регуляторы более тесно сотрудничали с зарубежными коллегами, особенно такое сотрудничество требуется в области экспертизы.

https://www.gov.uk/government/news/uk-and-russia-sign-mou-on-regulatory-cooperation-on-medicines

#биопрепараты #biologicals #GMP #Еврокомиссия

На днях Европейская комиссия опубликовала обновленное дополнение 2 к руководству по GMP лекарственных препаратов Европейского союза. Дополнение является препаратспецифичным документом, уточняющим общие требования надлежащим практикам производства биологических лекарственных препаратов.

Обновление потребовалось для учета ряда аспектов, в том числе из-за необходимости выведения из сферы применения документа лекарственных препаратов передовой терапии (т. е. генотерапевтических препаратов, препаратов на основе клеток и тканеинженерных препаратов), которые теперь имеют отдельный документ. Вместе с тем уточнены и детализированы некоторые положения, которые важны и для нас (в России), поскольку производители сталкивались (и продолжают сталкиваться) со сложностями при работе с местными регуляторами, отвечающими за контроль производства.

В частности, уточнены стадии производства действующего / лекарственного вещества* биологического происхождения и готовой формы применительно к процессу стерилизации (стерилизующей фильтрации).

* В нашей стране, а также в остальных государствах — членах ЕАЭС лекарственное /действующее вещество (drug / active substance) продолжают упорно неправильно называть фармацевтической субстанцией (тогда как под pharmaceutical substance или substance for pharmaceutical use — это вещества фармацевтического назначения, то есть используемые для получения лекарств, включая действующие и вспомогательные вещества, но не ограничиваясь ими).

Кроме того, в документе почти в каждом положении отмечается необходимость использования принципов управления рисками для качества (Quality Risk Management) при принятии решения о применяемых контрольных мерах в отношении отдельных стадий или исходных, сырьевых материалов либо продуктов производства (здравствуй, байесовская статистика 😊).

Хороший документ.

https://ec.europa.eu/health/sites/health/files/files/eudralex/vol-4/pdfs-en/2018_annex2_en.pdf

#PhED #ICH_E10 #плацебо #активный_контроль #Дизайн_КИ #КлиническиеИсследования #часть_I

Коллеги! Сегодня мы выпускаем новых 3 видео, посвященных выбору контрольной группы в клинических исследованиях и связанным с этим вопросам. Данный блок видео является первым из двух, посвященных руководству Международного совета по гармонизации технических требований к регистрации лекарственных препаратов (ICH) E10.

В данном блоке видео мы рассматриваем следующие подразделы раздела документа:

1. подраздел 1.1 «Общая схема и цель ICH E10»;
2. подраздел 1.2 «Предназначение контрольной группы»;
3. подраздел 1.3 «Виды контролей»;
4. подраздел 1.4 «Цели клинических исследований и связанные вопросы»;
5. подраздел 1.5 «Аналитическая чувствительность».

Видео представляет собой почти полное цитирование руководства ICH E10 на русском языке с добавлением некоторых наших пояснений и комментариев относительно того, как мы понимаем написанное.

Мы надеемся, что видео будут способствовать повышению качества клинических исследований в нашем регионе.

https://youtu.be/SbrbKyPfD_4

#Терминология #Вещество #Препарат #Средство

В профессиональной и непрофессиональной речи мы часто используем слова «лекарство», «лекарственный препарат», «лекарственное средство», «лекарственное вещество», «действующее вещество», «активный фармацевтический ингредиент», «фармацевтическая субстанция».

В обиходе использование любого из этих слов вполне допустимо и приемлемо при условии того, что все одинаково понимают вкладываемый в них смысл. В профессиональной же речи целесообразно использовать одни понятия и избегать другие, чтобы речь была понятна окружающим.

Важность различения в профессиональной речи важна тогда, когда понятия несут разный смысл и имеют разные регуляторные последствия.

Лекарство (drug [США], medicine [Европа]) — сущностное понятие, т. е. лечащее средство (по американскому законодательству даже медицинское изделие — разновидность drug). Лекарственное средство — по сути то же, но длиннее; лаконичность изложения предпочтительна.

Лекарственное вещество (амер.) / действующее вещество (европ.) (drug substance, active substance) — активная часть лекарства, она как бы противопоставляется вспомогательным веществам. Активный фармацевтический ингредиент (active pharmaceutical ingredient) — суть то же лекарственное / действующее вещество, но при таком употреблении ему придается больший производственный контекст; понятие АФИ / API чаще используется в регуляторных документах, посвященных надлежащей производственной практике (GMP). У нас прекрасный термин лекарственное / действующее вещество называют безобразным словом «фармацевтическая субстанция». Безобразен он потому, что, во-первых, вносит путаницу, поскольку в Евросоюзе под «substances for pharmaceutical use» понимают вещества фармацевтического назначения, которые включают в себя действующие вещества, вспомогательные вещества и промежуточные продукты.

Во-вторых, некоторые люди, использующие понятие "фармацевтическая субстанция", считают, что оно не тождественно действующему / лекарственному веществу (как компоненту лекарства), что ошибочно. Действующее вещество — это европейский термин. Он призван обозначить некое вещество (лекарственное вещество), являющееся компонентом лекарственного препарата. Он не обозначает и не должен обозначать вещество (или комплекс веществ), которое воздействует на свою мишень и оказывает лекарственное действие. Такое вещество, которое действует на мишень и оказывает фармакологические действие, иногда называют действующим началом (active moiety) или просто drug, однако нередко возникают проблемы с его идентификацией, поскольку у ряда лекарственных препаратов оно остается неизвестным либо, к примеру, не совпадает с веществом, обнаруживаемым в биологических жидкостях. Поскольку мы в основном переводим всю фармацевтическую и фармакологическую литературу и правила, а в них для обозначения как компонента лекарственного препарата, так и некоего активного вещества используется понятие «действующее вещество» или «лекарственное вещество» / «лекарство», то необходимо следовать за смыслом и логикой, которые вкладываются в оригинальный текст. В профессиональной речи желательно отказаться от употребления слова «фармацевтическая субстанция», особенно при общении с иностранцами, поскольку это слово вводит в заблуждение.

Далее. Есть лекарственный препарат (drug product, medicinal product). В США drug product имеет очень узкое значение — это форма, обозначающая конечный результат производства, в виде нее лекарство попадает в организм (иногда после некоторых дополнительных манипуляций, например разведения). В Европе medicinal product фактически равно понятию medicine. В Европе эквивалентном drug product является finished product или finished dosage form и некоторые другие формы (вместе с тем finished product может обозначать любые материалы, являющиеся конечным результатом производства, например, готовое лекарственное вещество). У нас же все спутано. Лекарственный препарат иногда приравнивается к лекарству (и в какой-то степени к лекарственному средству), либо к drug product / finished product, т. е. к конечной стадии производства лекарства, в этой форме лекарство отпускается или вводится в организм.

При этом согласно нашему ФЗ-61 лекарственное средство — это собирательное понятие, обозначающее как фармацевтическую субстанцию (неправильный термин сам по себе), так и лекарственный препарат (имея в виду готовую форму). Мне лекарственное средство не нравится именно потому, что в законе оно имеет уродливое определение. Более того, стараниями России такое неправильное определение вошло в правила ЕАЭС и иногда рушит систему взаимосвязанных определений, поскольку система строится на зарубежных нормах.

В правилах ЕАЭС, к сожалению, для обозначения одной и той же сущности — лекарственного вещества / действующего вещества — в одних документах используется слово «фармацевтическая субстанция», а в других «действующее вещество», причем некоторые пытаются доказывать, что это разные вещи.

Совет: хотите определить профессионализм собеседника? Спросите его, различает ли он фармацевтическую субстанцию и действующее вещество. Если различает, то значит отсутствует полное понимание соответствия понятий определениям.

#иммуногенность #валидация #антитела #FDA #указания #достоверность

Иммуногенность является важным аспектом безопасности биологических лекарственных препаратов, она же опосредует эффективность вакцин. Оценка иммуногенности, то есть оценка антител на белковые препараты, особенно антител на моноклональные антитела, — нетривиальная задача. Именно поэтому разработка и валидация методов оценки иммуногенности не описывается в руководствах EMA и FDA, посвященных разработке и валидации других биоаналитических методик, направленных на выявление низкомолекулярных соединений или биологических соединений (отличных от антител) в биологических жидкостях.

Также как и для других, для нас этот аспект разработки и обеспечения достоверности результатов исследований (как доклинических, так и клинических, предусматривающих компонент оценки иммуногенности) является очень важным, особенно поскольку в нашей стране регистрируются отечественные и зарубежные биотехнологические / биологические препараты, не прошедшие жесткий фильтр таких монстров, как FDA или EMA. За свой почти 10-летний опыт в разработке и регуляторике лекарств мне не приходилось видеть, чтобы наши разработчики осуществляли оценку или предоставляли данные об иммуногенности в соответствие со сколь-нибудь выверенными стандартами. Таким образом, достоверность данных об иммуногенности в отношении отечественных биологических препаратов у меня вызывает сомнения.

Учитывая вышеизложенное, нельзя переоценить значение указаний FDA для отрасли «Испытание терапевтических белковых препаратов на иммуногенность: разработка и валидация анализов для обнаружения антител к лекарствам». Проект указаний был опубликован агентством еще в 2009 году, примерно в 2012 году я узнал о его существовании и ждал с тех пор выхода документа в окончательной редакции. В 2016 году FDA заменила старый проект новым. И вот в 2019 году опубликована окончательная версия документа. Вместе с тем документами от 2009 и 2016 гг. можно было пользоваться в качестве опоры для осуществления разработки, валидации и анализа методик определения антител к лекарствам.

Документ очень интересен и полезен, поскольку содержит не только описание процесса разработки и валидации, а также проведения анализа, он еще дает объяснение ходу и логике разработки и валидации методик. FDA в отношении антител требует помимо известных скрининговых, подтверждающих и нейтрализующих анализов, анализы титра. Документ позволяет пролить свет на техническую трудность оценки антител, а также лучше понять аналитические ограничения интерпретации результатов оценки иммуногенности.

https://www.fda.gov/downloads/Drugs/GuidanceComplianceRegulatoryInformation/Guidances/UCM629728.pdf

#Rogan #старение #молодость #Sinclair #метформин #ресвератрол

На все возрастающем числе площадок происходит обсуждение вопросов старения и здорового долголетия. В частности, Питер Атия (см. #Attia) посвятил этому целый подкаст (см. #Drive). В этот раз эти вопросы обсуждались в видеоблоге Джо Рогана, гостем которого 29 января 2019 г. был Дэвид Синклэр (David Sinclair). Дэвид Синклэр — австралийский биолог, преподаватель на кафедре генетики в Гарварде, содиректор Центра биологических механизмов старения Пола Ф. Гленна, известный в мире ученый в этой области.

Обсуждалось следующее:

A) Синклэр придерживается теории (наряду с многими другими), что старение — это заболевание и что наше отношение к нему как к нормальному процессу носит в некоторой степени вынужденный, а не объективный характер. Другими словами на старение / дряхление организма можно воздействовать различными способами, при этом некоторые закономерности воздействия мы стали постигать.

B) Безусловно есть сущностные механизмы воздействия, основанные на модификации генома, например на уровне теломер, и исследования в этом направлении ведутся. Однако можно воздействовать на уровне эпигенома, то есть (упрощая) транскрипционно-трансляционного аппарата. Здесь возможны воздействия с помощью низкомолекулярных соединений или отдельных макромолекул, например метформина, ресвератрола, НМН и рапамицина. На этот аппарат также можно воздействовать подходами к питанию, например голоданием (воздержание от приема пищи в течение 16–24 часов, например, 1 раз в неделю или в 2 недели). Физические нагрузки также полезны, причем как аэробные (что широко признается), так и тонические (эксперименты на животных (в первую очередь мышах) показали, что высокая мышечная масса положительно коррелирует со здоровым долголетием; вероятно, играет роль снижение содержания миостатина).

C) Данная область в настоящее время интересует многих, стали появляться более качественные данные, но нам еще только предстоит глубже понять нашу биологию. В этой области много т. н. n-of-1 studies (исследования на самом себе).

D) Метформин, видимо, хорош. Некоторые люди его принимает и в отсутствие сахарного диабета 2-го типа. Конечно, нельзя делать какие-либо обобщения на основании одного примера, но в свои 49 Дэвид Синклэр выглядит очень хорошо, много лет принимая метформин, ресвератрол и никотинамидмононуклеотид (NMN, предшественник никотинамидадениндинуклеотида, НАД, кофермента во внутриклеточных реакциях генерации энергии).

Сам начал принимать метформин, поскольку в целом он безопасен, положительные свойства либо есть, либо нет, поэтому для себя счел приемлемым такой баланс пользы и рисков.

https://www.youtube.com/watch?v=HOTS0HS7aq4

#генерики #ICH #FDA #биоэквивалентность #цены #доступность #гармонизация

Вчера ICH опубликовал аналитическую справку, посвященную началу работы над гармонизацией научных и технических требований, предъявляемых к разработке и одобрению воспроизведенных лекарственных препаратов. О том, что FDA является инициатором этого процесса, писал ранее 6 ноября 2018 (см. #FDA #генерики #биоэквивалентность #цены).

Во-первых, создана дискуссионная группа — Generic Drug Discussion Group.

Во-вторых, начался анализ различий в регуляторных и технических подходах, действующих на разных рынках.

В-третьих, оцениваются области, требующие гармонизации, а также текущие документы ICH, нуждающиеся в обновлении для включения в них сведений о генериках. Таковыми, в частности, признаны документы E2C, E2D, E2E, E2F (семейство E2 — фармаконадзорные руководства), E3 (отчет о КИ), E4 (оценка дозозависимости), E6 (GCP), E8 (общие принципы КИ), E9 (биостатистика), E10 (контрольные группы в КИ), E17 (мультирегиональные КИ).

В-четвертых, обсуждаются новые руководства, которые потребуют принятия.

В числе прочего было интересно узнать, что Канада регистрирует у себя генерики в отсутствие истинного оригинального лекарственного препарата у себя на рынке. Для этого она требует проведения исследования с двумя компараторами: истинным оригинальным препаратом, не зарегистрированным в Канаде, и компаратором, зарегистрированным в Канаде и назначенным в качестве референта. Если потенциальный генерик выдерживает испытание на биоэквивалентность по отношению к обоим, то признается успешное связывание (bridging) и выдается разрешение на сбыт.

А вообще, только вчера в беседе отмечал, что все очень быстро в нашей сфере меняется: не успеешь приноровиться к одним правилам, как тут же начинается работа над чем-то новым, что иногда приводит к пересмотру всей системы в корне. Поэтому необходимо привыкнуть только к постоянным изменениям и смотреть на них как на естественный ход вещей, направленный на непрекращающееся совершенствование.

https://www.ich.org/fileadmin/Public_Web_Site/ICH_Products/Reflection_Papers/ICH_ReflectionPaper_GenericDrugs_Final_2019_0130.pdf

#Терминология #Вещество #Препарат #Средство #лекарственное_вещество

Пост про действующие вещества, лекарственные вещества и фармацевтические субстанции вызвал определенную дискуссию, в связи с чем делюсь аргументацией в поддержку своей позиции из предыдущего поста. Следует сразу оговориться, что если не касаться регуляторики, то термины могут применяться не так, как написано в предыдущем посте и ниже, если смысл очевиден для всех сторон, участвующих в дискуссии и задается контекстом.

Однако в случае регуляторики разницы между понятиями «действующее вещество», «лекарственное вещество» и «фармацевтическая субстанция» нет с учетом того, как мы в ЕАЭС создаем регуляторику: а именно переводим документы ICH, FDA, EMA и ВОЗ (и некоторые другие).

Если возьмем американские руководства и руководства ICH, там будет использоваться термин 'drug substance'. Если переводить дословно, то это лекарственное вещество (например, руководство ICH Q11 "Разработка и производство лекарственных веществ..."). У нас мы в итоге перевели этот термин как активная фармацевтическая субстанция (АФС). Лекарственное вещество — это компонент лекарства (или же (готового) лекарственного препарата, если говорить более производственными терминами), который:
- либо сам (например, интерферон альфа);
- либо за счет метаболического преобразования (например, эналаприл  эналаприлат);
- либо какая-то его фракция (известная или не известная, например, вещества из корня валерианы);
- либо после высвобождения действующего / активного начала (например, амитриптилина из амитриптилина гидрохлорида);
- либо любая комбинация вышеуказанного (например, эналаприла малеат  эналаприл  эналаприлат)
оказывает требуемое биологическое действие.

В европейских руководствах для обозначения такого компонента лекарства, который американцы называют drug substance, используется термин active substance (дословно — действующее вещество). Это видно, к примеру, по принятым в ЕАЭС руководствам, основанным на руководствах EMA (руководство по производству ГЛФ, по валидации производства ГЛФ, по качеству форм с модифицированным высвобождением). Этот термин мы в ЕАЭС также переводим как АФС, если это руководства по качеству.

Однако в случае руководств, которые не совсем по качеству, например, руководство по изучению биоэквивалентности (наши союзные Правила проведения исследований биоэквивалентности составлены на основании соответствующего руководства EMA), европейцы также используют термин active substance (опять же дословно — действующее вещество). И в наших Правилах проведения исследований биоэквивалентности европейское active substance переведено как «действующее вещество». Но, в сущности, речь идет именно о компоненте лекарственного препарата, а не о некоем веществе, оказывающем биологическое действие. И проблема у нас как раз здесь, ибо в наших документах одна и та же сущность называется по-разному: в одних документах active substance переведено как «активная фармацевтическая субстанция», а в других документах — как «действующее вещество».

Интересно, например, отметить, что европейцы в своем примечании к Общему техническому документу приводят следующее указание:

The Common Technical Document was developed as an international document, and therefore specific European legal terms such as “active substance”, “medicinal product”, and “marketing authorisation” were not used in its development. Applicants are reminded that the term “medicinal product” covers both pharmaceutical and biological medicinal products. Unless otherwise indicated, it should be considered to be synonymous with the term “drug product”. Similarly, the term “active substance” should be considered as synonymous with “drug substance”.
Перевод: «Общий технический документ разработан в качестве международного документа, и поэтому отдельные европейские юридические термины, например «действующее вещество», «лекарственный препарат» и «регистрация», при его разработке не использовались. Заявителям следует помнить, что понятие «лекарственный препарат» (medicinal product) включает в себя как фармацевтические, так и биологические лекарственные препараты. Если не указано иное, его следует рассматривать в качестве синонима понятию «drug product». Аналогично понятие «действующее вещество» синонимично «drug substance».

Аналогичное указание европейцы приводят в отношении части II руководства по GMP:

In the remainder of this guideline the term Active Pharmaceutical Ingredient (API) is used repeatedly and should be considered interchangeable with the term “Active Substance”. The glossary in section 20 of Part II should only be applied in the context of Part II. Some of the same terms are already defined in Part I of the GMP guide and these therefore should only be applied in the context of Part I.

То есть европейцы признают существование альтернативной (американской) терминологии и просто делают оговорку. Поступают они так, потому что часть II руководства по GMP — есть ICH Q7, то есть гармонизированный международный документ, в котором используется американская, а не европейская терминология. Часть II Правил надлежащей производственной практики ЕАЭС также основана на ICH Q7.

В большинстве наших документов мы говорим об АФС / действующем веществе как о компоненте лекарственного препарата, а не как о некоем веществе, которое непосредственно действует и реализует свое биологическое действие. Кроме того, в некоторых случаях мы используем формулировку «активная часть молекулы действующего вещества» (active moiety), когда требуется разграничить active substance как компонент лекарственного препарата от вещества, оказывающего непосредственное биологическое действие. При этом в большинстве случаев при необходимости обозначения сущностного понятия вещества, которое оказывает действие, и американцы, и европейцы используют простой термин «drug» (лекарство), особо не погружаясь в сложности выяснение того, что же реально действует (например, так обстоит дело в том же руководстве по изучению биоэквивалентности EMA).

Может быть некая путаница на уровне солевых, гидратных, эфирных и т. п. форм. В этом случае и в Европе, и в США используют термин «(химическая) форма действующего / лекарственного вещества». Иногда в этом случае данная сущность может обозначаться с помощью термина активный фармацевтический ингредиент.

Именно по этой причине в регуляторике требуется единство терминологии. При обозначении и переводе одних и тех терминов, независимо от того, является ли документ в большей степени посвященным качеству, либо доклинике / клинике.

Определение фармацевтической субстанции в Соглашении о единых принципах — это перевод термина active substance из Директивы 2001/83/EC.

Подводя итог, терминология многообразна и термины могут обозначать тонкости и оттенки, но в ЕАЭС сейчас произошла дихотомия и создание по меньшей мере двух разных терминов для обозначения одного и того вещества. Однако требуется согласованный перевод на русский язык одних и тех же терминов, поскольку некоторые люди считают, что эти термины обозначают разные понятия, что приводит в итоге к затруднению толкования законодательства.

#централизованная_процедура #EMA #ЕС #Регламент #ускоренная_регистрация

Правовое оформление централизованной процедуры регистрации в Европейском союзе и положения, учреждающие Европейское агентство по лекарственным средствам, теперь в #открытом доступе на #русском языке

Сегодня мы публикуем правоустанавливающий регламент Евросоюза, закладывающий процедуру централизованной регистрации лекарственных препаратов и надзора за ними в Европейском союзе и учреждающий Европейское агентство по лекарственным средствам — Регламент (EC) № 726/2004 Европейского парламента и Совета от 31 марта 2004 г., закладывающий процедуры Сообщества по регистрации и надзору лекарственных препаратов для медицинского и ветеринарного применения и учреждающий Европейское агентство по лекарственным средствам

Регламент содержит правовые положения, устанавливающие основные элементы процедуры регистрации и экспертизы лекарственных препаратов для медицинского применения. Экспертизу таких лекарств проводит Комитет по лекарственным препаратам для медицинского применения (КМЛП, CHMP).

Регламент содержит правовые основания ускоренной регистрации (статья 14(7)).

Также регламент является правоустанавливающим документом для работы EMA, включая его состав и принципы работы. Очень важен принцип, закрепленный в первом абзаце статьи 57(1):

«Агентство обязано предоставлять государствам-членам и институтам Сообщества лучшую из возможных научных консультаций по каждому вопросу, затрагивающему экспертизу качества, безопасности и эффективности лекарственных препаратов для медицинского или ветеринарного применения, который был направлен ему в соответствии с положениями законодательства Сообщества о лекарственных препаратах».

Агентство состоит из семи комитетов. Комитеты состоят из представителей всех государств-членов, избираемых — в соответствии с третьим абзацем статьи 61(1) — «по их вкладу и опыту экспертизы лекарственных препаратов для медицинского и ветеринарного применения соответственно».

Соблюдение двух этих принципов делает EMA одним из ведущих лекарственных агентств в мире, заключения которого всеми высоко ценятся.

Наконец, регламент устанавливает принципы работы исполнительного директора Агентства и его правления, что позволяет EMA соответствовать высоким стандартам научной и этической квалификации, а также научной и финансовой прозрачности (третий абзац статьи 65(1): «Члены Правления должны назначаться таким образом, чтобы гарантировать наивысший уровень квалификаций специалистов, широкий спектр релевантных экспертных знаний и широчайший географический охват в рамках Европейского союза»).

Документ содержит и другие нормы, которые неотъемлемы для системы регулирования лекарств в ЕС. Многие из этих вопросов не освещены ни в российской модели, ни в модели ЕАЭС, что служит одной из причин отличий нас от них.

Документ доступен в двуязычном формате (билингва), в котором английский оригинал и русская версия сопоставлены поабзацно, что позволяет сверить правильность перевода, до конца осмыслить русскоязычный текст и подтянуть регуляторный фармацевтико-фармакологический английский.

https://pharmadvisor.ru/document/tr3540/

#Bostrom #ИИ #суперинтеллект #superintelligence #безопасность

В своей книге «Суперинтеллект» шведский ученый Ник Бостром анализирует проблемы создания искусственного интеллекта для будущего человечества. Книга издана в 2014 г., то есть раньше книги Макса Тегмарка «Жизнь 3.0» (см. #ИИ #AI #AGI #МаксТегмарк #будущее), увидевшей свет в 2017 г.

Бостром подробно рассматривает технические сложности обеспечения безопасности ИИ в условиях конкуренции между разными группами людей на этнической, политической, расовой и т. д. почве. Проблемы ИИ рассматриваются в различных технических контекстах, например с точки зрения «быстрого взлета», предполагающего создание цифрового ИИ, и с точки зрения более «медленного взлета», состоящего в создании сначала эмуляции цельного головного мозга (аналоговый ИИ) с последующим созданием цифрового ИИ.

Бостром — автор гипотетического сценария, что в случае неправильной постановки задачи (ИИ как джин) ИИ может все подчинить достижению бессмысленной цели. В частности, автор приводит пример создания скрепок. ИИ подчиняет все этой задачи и тратит всю материю Вселенной, включая мир людей, на создание скрепок. Такая антиутопичность подчеркивает важность более серьезного отношения к формулировке задач, которые будут ставиться перед ИИ. Вместе с тем нельзя исключить, что обретение каким-либо объектом суперинтеллекта приведет почти к лавинообразному изменению целеполагания и создания мира, в котором человечеству будет отведена скромная роль, как муравьям в жизни людей.

https://www.audible.com/pd/Superintelligence-Audiobook/B00LPMD72K?qid=1549860805&sr=1-1&ref=a_search_c3_lProduct_1_1&pf_rd_p=e81b7c27-6880-467a-b5a7-13cef5d729fe&pf_rd_r=9JYRY47TFS93VZVPMX3J&

#Общий_технический_документ #ОТД #CTD #ICH #открытый_доступ #ICH_M4Q #качество

Модули Общего технического документа 2.3 «Сводное резюме по качеству» и 3 «Качество» в редакции ICH и Европейского союза теперь в #открытом доступе на #русском языке.

Сегодня мы публикуем в открытом доступе первое из трех руководств, составляющих Общий технический документ (ОТД, CTD). Это ICH M4Q(R1) «Качество». ICH M4Q устанавливает требования к формату и содержанию двух крупных разделов регистрационного досье в формате ОТД: 2.3 «Сводное резюме по качеству» и 3 «Качество».

Эти требования являются универсальными во всем мире и стали обязательными теперь и в Евразийском экономическом союзе (ЕАЭС) при подготовке заявлений о регистрации, приведения в соответствие с требованиями ЕАЭС, внесении изменений и т. д.

В отличие от российских требований, теперь регистрационное досье будет требовать специального раздела, который будет содержать сводную интегрированную информацию, скомпилированную по результатам анализа всего регистрационного досье. Она должна излагать логику и ход разработки, возникавшие в ходе разработки проблемы и пути их решения со ссылкой на детальные отчеты, включаемые в «отчетные» модули: 3, 4 и 5.

ICH M4Q входит в состав руководства по составлению регистрационного досье ЕАЭС, которое сейчас находится в разработке в Евразийской экономической комиссии. Мы публикуем документ раньше, чтобы облегчить работу заявителям, которые уже начали составлять регистрационное досье для подачи по процедурам ЕАЭС.

Документ доступен в двуязычном формате (билингва), в котором английский оригинал и русская версия сопоставлены поабзацно, что позволяет сверить правильность перевода, до конца осмыслить русскоязычный текст и подтянуть регуляторный фармацевтико-фармакологический и регуляторный английский.

P.S. Спасибо Artem Luzik и Матвей Меркулов за техническую и веб-обработку, а также Александре Терёшкиной за филологическое сопровождение.

https://pharmadvisor.ru/document/tr3663/

#Rogan #Brian_Cox #астрофизика #ИИ

28 января к Джо Рогану (см. #Rogan) приходил британский астрофизик, замечательный Brian Cox, который, как и многие другие, рассказывал про то, как мы в настоящее время понимаем космологию.

Говорил, что теперь считается, что мы видим около 2 триллионов (12 нулей) галактик, в каждой из которых в среднем 100–200 миллиардов звезд. Примерно каждая десятая звезда имеет планетарную систему.

Много говорили о теории Эйнштейна, который предсказал очень много того, что сейчас верифицируется эмпирически. Также обсуждали элементарные частицы (мюоны, кварки и т. п.).

Вспомнили, что все элементы, правее лития, то есть все элементы, за исключением водорода, гелия и самого лития, образовались за счет взрыва и соответственно гибели звезд. Таким образом, углерод, кислород, азот, фосфор и т. п., из которых состоят наши тела, образовались за счет гибели массивного космического объекта или даже разных звезд.

Вообще опять много интересного обсуждали; сколько ни слушаю астрофизиков, обязательно что-то интересное и новое узнаю, в том числе интересно, как эти знания осмысляются ими самими.

Кстати, Brian Cox ездит по миру с выступлениями, поскольку аудитория, интересующаяся вопросами космологии, растет год от года.

https://www.youtube.com/watch?v=wieRZoJSVtw