#FDA #GMP #инспекции #без_предупреждения #Китай #Индия
Официальный представитель Администрации по продуктам питания и лекарствам США (FDA) объявил, что агентство вскоре возобновит инспектирование без предупреждения производственных площадок в Индии и Китае. Кроме того, в феврале возобновятся приоритетные зарубежные инспекции.
[Следует отметить, что несмотря на политические разногласия, в сфере здравоохранения сотрудничество между США и Китаем/Индией сохраняется; возможность проведения инспекций без предупреждения — это большое достижение в области доверия и желании работать честно]
Элизабет Миллер, представитель регуляторного отдела FDA (Office of Regulatory Affairs, ORA) — отдела, занимающегося инспектированием, представила обновленную информацию об инспекционной деятельности агентства на виртуальной конференции по обеспечению исполнения законодательства (law enforcement), организованной FDLI. Предстоящие инспекции будут проводиться по гибридной схеме, сочетающей камеральные и выездные проверки.
Законопроект о бюджетных ассигнованиях предписывает FDA начать пилотный проект в Индии и распространить его на Китай в целях «коротких инспекций без предупреждения и краткосрочных инспекций». FDA работает над созданием надежного комплекса оценок для оценки затрат, преимуществ и проблем, связанных с проведением таких инспекций.
В отчете Комитета по бюджетным ассигнованиям Палаты представителей Конгресса США, который сопровождал законопроект об ассигнованиях на 2021 финансовый год, FDA предписывается возобновить пилотный проект по проведению внеплановых краткосрочных инспекций в Индии и создать аналогичный пилотный проект в Китае. «Комитет обеспокоен тем, что программа FDA по инспекции лекарств продолжает отставать от уровня, необходимого для соответствия росту числа иностранных предприятий — производителей лекарств. Комитет признает, что в программе FDA по инспектированию производителей лекарств учтены изменения на мировом рынке и был внедрен риск-ориентированный подход, который определяет приоритетность ограниченных инспекционных ресурсов. Однако Комитет отмечает, что регулярная практика FDA по заблаговременному предупреждению о проведении инспекций иностранных фармацевтических производителей лекарств до начала инспекции вызывает серьезные вопросы о паритете с внутренними инспекциями, которые почти всегда проводятся без предупреждения» [интересно отметить, что в России любые проверки без предупреждения всегда рассматриваются сквозь призму коррупции, хотя давно можно было бы создать прозрачные инструменты того, когда и как подобные проверки должны назначаться и проводиться, поскольку на кону жизнь и здоровье людей].
«Хотя COVID-19 по понятным причинам привел к задержке многих плановых зарубежных инспекций, Комитет обеспокоен тем, что FDA может не уделять физическим инспекциям такое же приоритетное внимание, как другим методам регуляторного контроля», — отмечается в отчете, сопровождающем еще не принятый закон о федеральном бюджете на 2022 финансовый год. Пилотный проект в Индии был первоначально запущен в 2014 году, но в 2015 году был закрыт. [см. также сагу о некачественных индийский генериках: первый пост здесь]
На пилотный проект выделено 3,5 миллиона долларов, а дата начала эксперимента —начало 2022 года.
Правительственные чиновники обеспокоены тем, как пандемия отразится на программе FDA по инспекции за рубежом. В мартовском отчете Главный контрольный офис (General accounting office, GAO) предупредил подкомитет по бюджетным ассигнованиям Палаты представителей, что агентству необходимо разработать план по устранению надвигающегося отставания в проведении инспекций и решить некоторые из своих давних проблем.
Агентство возобновляет приоритетные инспекции за рубежом
Также в феврале FDA планирует возобновить приоритетные зарубежные инспекции, которые обычно проводятся с предупреджением. Это заявление было сделано в пересмотренном плане агентства по обеспечению устойчивости.
Официальный представитель Администрации по продуктам питания и лекарствам США (FDA) объявил, что агентство вскоре возобновит инспектирование без предупреждения производственных площадок в Индии и Китае. Кроме того, в феврале возобновятся приоритетные зарубежные инспекции.
[Следует отметить, что несмотря на политические разногласия, в сфере здравоохранения сотрудничество между США и Китаем/Индией сохраняется; возможность проведения инспекций без предупреждения — это большое достижение в области доверия и желании работать честно]
Элизабет Миллер, представитель регуляторного отдела FDA (Office of Regulatory Affairs, ORA) — отдела, занимающегося инспектированием, представила обновленную информацию об инспекционной деятельности агентства на виртуальной конференции по обеспечению исполнения законодательства (law enforcement), организованной FDLI. Предстоящие инспекции будут проводиться по гибридной схеме, сочетающей камеральные и выездные проверки.
Законопроект о бюджетных ассигнованиях предписывает FDA начать пилотный проект в Индии и распространить его на Китай в целях «коротких инспекций без предупреждения и краткосрочных инспекций». FDA работает над созданием надежного комплекса оценок для оценки затрат, преимуществ и проблем, связанных с проведением таких инспекций.
В отчете Комитета по бюджетным ассигнованиям Палаты представителей Конгресса США, который сопровождал законопроект об ассигнованиях на 2021 финансовый год, FDA предписывается возобновить пилотный проект по проведению внеплановых краткосрочных инспекций в Индии и создать аналогичный пилотный проект в Китае. «Комитет обеспокоен тем, что программа FDA по инспекции лекарств продолжает отставать от уровня, необходимого для соответствия росту числа иностранных предприятий — производителей лекарств. Комитет признает, что в программе FDA по инспектированию производителей лекарств учтены изменения на мировом рынке и был внедрен риск-ориентированный подход, который определяет приоритетность ограниченных инспекционных ресурсов. Однако Комитет отмечает, что регулярная практика FDA по заблаговременному предупреждению о проведении инспекций иностранных фармацевтических производителей лекарств до начала инспекции вызывает серьезные вопросы о паритете с внутренними инспекциями, которые почти всегда проводятся без предупреждения» [интересно отметить, что в России любые проверки без предупреждения всегда рассматриваются сквозь призму коррупции, хотя давно можно было бы создать прозрачные инструменты того, когда и как подобные проверки должны назначаться и проводиться, поскольку на кону жизнь и здоровье людей].
«Хотя COVID-19 по понятным причинам привел к задержке многих плановых зарубежных инспекций, Комитет обеспокоен тем, что FDA может не уделять физическим инспекциям такое же приоритетное внимание, как другим методам регуляторного контроля», — отмечается в отчете, сопровождающем еще не принятый закон о федеральном бюджете на 2022 финансовый год. Пилотный проект в Индии был первоначально запущен в 2014 году, но в 2015 году был закрыт. [см. также сагу о некачественных индийский генериках: первый пост здесь]
На пилотный проект выделено 3,5 миллиона долларов, а дата начала эксперимента —начало 2022 года.
Правительственные чиновники обеспокоены тем, как пандемия отразится на программе FDA по инспекции за рубежом. В мартовском отчете Главный контрольный офис (General accounting office, GAO) предупредил подкомитет по бюджетным ассигнованиям Палаты представителей, что агентству необходимо разработать план по устранению надвигающегося отставания в проведении инспекций и решить некоторые из своих давних проблем.
Агентство возобновляет приоритетные инспекции за рубежом
Также в феврале FDA планирует возобновить приоритетные зарубежные инспекции, которые обычно проводятся с предупреджением. Это заявление было сделано в пересмотренном плане агентства по обеспечению устойчивости.
FDA будет проводить больше гибридных проверок
Некоторые затяжные последствия пандемии будут по-прежнему влиять на регуляторные процессы. Поэтому FDA продолжит использовать камеральные проверки до начала инспекции с последующей выездной инспекцией. В будущем число подобных инспекций должно возрасти.
Некоторые затяжные последствия пандемии будут по-прежнему влиять на регуляторные процессы. Поэтому FDA продолжит использовать камеральные проверки до начала инспекции с последующей выездной инспекцией. В будущем число подобных инспекций должно возрасти.
#клиника #локальная #Европа #ЕАЭС #регламент #регистрация
Правила регистрации и экспертизы лекарственных средств для медицинского применения в ЕАЭС (Решение № 78) содержат пункт 36, предусматривающий при регистрации предоставление результатов по меньшей мере одного клинического исследования, проведенного полностью или частично в ЕАЭС («требование локального исследования»). Пункт содержит определенные исключения, однако в большинстве своем они (пока — пока не реализована возможность выездных GCP-инспекций) не применимы к основной массе регистрируемых лекарств.
В появлении требования локального исследования есть и мой вклад, который я внес в 2014 г., когда я работал в ФГБУ «НЦЭСМП». Ранее в этом году в Европейском союзе был принят Регламент (EU) № 536/2014 о клинических исследованиях (который начнет применяться только в феврале 2022 г.). Этот регламент я перевел почти сразу после его опубликования. Он прекрасен по своему масштабу и изложению, упорядочивает многие процессы и дает четкое понимание, как должна регулироваться клиническая разработка лекарств. Регламент, в числе прочих, декларирует, что клинические исследования — благо (см., в частности, п. 8 декларативной части), поэтому-то Евросоюз и затеял масштабную реформу сектора клинических исследований лекарственных препаратов, чтобы стимулировать их проведение на своей территории, в том числе за счет оптимизации разрешительных процедур.
Я полностью разделял (и продолжаю разделять) эту точку зрения: клинические исследования укрепляют систему здравоохранения, привлекают новые разработки, повышают научный уровень страны, создают рабочие места и т. д. В то время такой взгляд разделялся не всеми. Поскольку я участвовал в подготовке Правил регистрации и экспертизы, я начал защищать позицию, что необходимо стимулировать проведение клинических исследований в ЕАЭС. В то же время в 2014 г. ЕАЭС не планировал гармонизацию правил назначения клинических исследований, поэтому стимулирующая модель Евросоюза не могла быть реализована. В итоге я стал поддерживать модель принуждения — создание требования локального исследования.
Какая аргументация в пользу модели принуждения использовалась:
1) проведение клинических исследований в ЕАЭС — это инвестиции в здравоохранение ЕАЭС и др. положительные стороны, описанные выше
2) требование локальности так или иначе есть в Японии, Корее, Китае, Индии
3) для разработчиков оригинальных продуктов Россия привлекательна в качестве места для проведения клинических исследований по различным соображениям, поэтому для большинства неорфанных лекарственных препаратов это требование будет учитываться автоматически
4) в случае орфанных лекарств действует исключение
5) засчитывается международное многоцентровое исследование с участием хотя бы одного клинического центра из ЕАЭС. Вместе с тем в случае большинства исследований биоэквивалентности это не допустимо, поэтому требуется повторение исследования (в данном конкретном случае это элемент защиты внутреннего рынка)
6) требование является проспективным (не является ретроспективным)
7) не оговаривается, какое именно это исследование (фаза, цель [ФК, ФД, подбор доз и т. д.], размер выборки [в т. ч. число субъектов в ЕАЭС в рамках международных многоцентровых исследований, включая число субъектов, полностью завершивших исследование], успешность исследования в подгруппе субъектов из ЕАЭС и др.)
8) требование локального исследования стало более мягким, чем действовавшее на тот момент в России
Тогда мне казалось, что требование локального исследования — это правильный шаг. Особенно хотелось верить, что требование локальности внесет свой вклад в улучшение качества разработки и производства воспроизведенных лекарственных препаратов (генериков) в ЕАЭС.
Вместе с тем принуждение не всегда является оптимальным способом, и, конечно, стимулирующие меры были бы гораздо более мягким и при этом, возможно, действенным способом увеличения числа клинических исследований в ЕАЭС/России. В итоге неминуемо возникли проблемы
Продолжение следует
Правила регистрации и экспертизы лекарственных средств для медицинского применения в ЕАЭС (Решение № 78) содержат пункт 36, предусматривающий при регистрации предоставление результатов по меньшей мере одного клинического исследования, проведенного полностью или частично в ЕАЭС («требование локального исследования»). Пункт содержит определенные исключения, однако в большинстве своем они (пока — пока не реализована возможность выездных GCP-инспекций) не применимы к основной массе регистрируемых лекарств.
В появлении требования локального исследования есть и мой вклад, который я внес в 2014 г., когда я работал в ФГБУ «НЦЭСМП». Ранее в этом году в Европейском союзе был принят Регламент (EU) № 536/2014 о клинических исследованиях (который начнет применяться только в феврале 2022 г.). Этот регламент я перевел почти сразу после его опубликования. Он прекрасен по своему масштабу и изложению, упорядочивает многие процессы и дает четкое понимание, как должна регулироваться клиническая разработка лекарств. Регламент, в числе прочих, декларирует, что клинические исследования — благо (см., в частности, п. 8 декларативной части), поэтому-то Евросоюз и затеял масштабную реформу сектора клинических исследований лекарственных препаратов, чтобы стимулировать их проведение на своей территории, в том числе за счет оптимизации разрешительных процедур.
Я полностью разделял (и продолжаю разделять) эту точку зрения: клинические исследования укрепляют систему здравоохранения, привлекают новые разработки, повышают научный уровень страны, создают рабочие места и т. д. В то время такой взгляд разделялся не всеми. Поскольку я участвовал в подготовке Правил регистрации и экспертизы, я начал защищать позицию, что необходимо стимулировать проведение клинических исследований в ЕАЭС. В то же время в 2014 г. ЕАЭС не планировал гармонизацию правил назначения клинических исследований, поэтому стимулирующая модель Евросоюза не могла быть реализована. В итоге я стал поддерживать модель принуждения — создание требования локального исследования.
Какая аргументация в пользу модели принуждения использовалась:
1) проведение клинических исследований в ЕАЭС — это инвестиции в здравоохранение ЕАЭС и др. положительные стороны, описанные выше
2) требование локальности так или иначе есть в Японии, Корее, Китае, Индии
3) для разработчиков оригинальных продуктов Россия привлекательна в качестве места для проведения клинических исследований по различным соображениям, поэтому для большинства неорфанных лекарственных препаратов это требование будет учитываться автоматически
4) в случае орфанных лекарств действует исключение
5) засчитывается международное многоцентровое исследование с участием хотя бы одного клинического центра из ЕАЭС. Вместе с тем в случае большинства исследований биоэквивалентности это не допустимо, поэтому требуется повторение исследования (в данном конкретном случае это элемент защиты внутреннего рынка)
6) требование является проспективным (не является ретроспективным)
7) не оговаривается, какое именно это исследование (фаза, цель [ФК, ФД, подбор доз и т. д.], размер выборки [в т. ч. число субъектов в ЕАЭС в рамках международных многоцентровых исследований, включая число субъектов, полностью завершивших исследование], успешность исследования в подгруппе субъектов из ЕАЭС и др.)
8) требование локального исследования стало более мягким, чем действовавшее на тот момент в России
Тогда мне казалось, что требование локального исследования — это правильный шаг. Особенно хотелось верить, что требование локальности внесет свой вклад в улучшение качества разработки и производства воспроизведенных лекарственных препаратов (генериков) в ЕАЭС.
Вместе с тем принуждение не всегда является оптимальным способом, и, конечно, стимулирующие меры были бы гораздо более мягким и при этом, возможно, действенным способом увеличения числа клинических исследований в ЕАЭС/России. В итоге неминуемо возникли проблемы
Продолжение следует
pharmadvisor.ru
Регламент (EU) № 536/2014 Европейского парламента и Совета от 16 апреля 2014 г. о клинических исследованиях лекарственных препаратов…
Приложение PharmAdvisor — научные руководства и правовые документы, регламентирующие все этапы жизненного цикла любого лекарственного препарата
#клиника #локальная #Европа #ЕАЭС #регламент #регистрация
Проблемы возникли, в первую очередь, потому, что требование локального исследования стало использоваться исключительно в ограничительных целях для создания барьера для выхода на рынок ЕАЭС. При этом ничего не было сделано, чтобы такая мера способствовала развитию локального рынка клинических исследований.
В частности, несмотря на высокий спрос на клинические исследования в России, из-за необоснованного локального регулирования в стране сложно открывать новые клинические центры, хотя за рубежом (по опыту ЕС и США) жесткому регулированию подвергаются только клинические центры, проводящие исследования фазы 1 (безопасность/переносимость, dose-ranging и т. д.). Кроме того, локальная экспертиза заявлений на клинические исследования также непредсказуема и часто носит ограничивающий характер, даже если исследование уже одобрено и проводится за рубежом. Особенно (необоснованно) сложно получить разрешение на проведение клинических исследований на детях. Такая мера кажется на первой взгляд защитительной по отношению к детям, однако в итоге лишь осложняет получение этой уязвимой группой подходящих им лекарств.
Когда я осознал, что требование локального исследования является исключительно заградительным, оно потеряло мою поддержку, и я стал выступать против него.
Со временем негативные стороны локальности проявились во всей красе:
1. Требование локального клинического исследования должно было балансироваться возможностью выездных GCP-инспекций, однако такая возможность не создана до сих пор, т. е. существует лишь видимость сбалансированности.
2. Мера является грубой и является барьером даже тогда, когда система здравоохранения не может получить лекарства, в которых она остро нуждается, т. е. отсутствует возможность усмотрения, как обычно происходит за рубежом в подобных случаях.
3. Дублирование исследований приводит к необоснованным расходам, что, конечно, не может не сказываться на ценах на лекарства. Кроме того, дублирование является неэтичным как по отношению к участникам клинического исследования вследствие ненужного риска излишних вмешательств, так и по отношению к обычным пациентам, которые вынуждены ждать лекарства, которое они могли бы получить раньше. Вместе с тем дублирование необходимо отличать от воспроизведения, поскольку проведение клинических исследований новых лекарств в модифицированных условиях позволяет подтвердить устойчивость эффективности. Репликация исследований приветствуется как в США, так и Евросоюзе. Вместе с тем, если исходить из этих соображений, то локальные исследования можно было бы смело назначать в качестве пострегистрационного условия.
4. При аргументации обоснованности требования локального исследования российские уполномоченные органы нередко ссылаются на то, что Евросоюз и США не признают наши исследования. Вместе с тем за рубежом результаты исследований не признают в принципе, результаты исследований принимаются, если они проведены в соответствии с GCP, соответствуют научным стандартам и — с недавних пор — зарегистрированы в признаваемых ВОЗ реестрах клинических исследований. Кроме того, следует отметить, что эксперты все же признают результаты зарубежных клинических исследований, поскольку:
- требование локального исследования предусматривает проведение только одного исследования в ЕАЭС (в том числе частично), что, конечно, недостаточно, чтобы не полагаться на зарубежные исследования. Т. е. неявное признание есть и всегда было
- требование не оговаривает вид исследования, его результаты и т. п., т. е. по меньшей мере теоретически можно ограничиться небольшим исследованием на 5–6 субъектах (например, у лиц с печеночной недостаточностью исследования с такой выборкой являются стандартными) или даже исследованием с полным выбытием субъектов в клиническом центре, расположенном в ЕАЭС, т. к. юридически исследование все равно будет считаться проведенным в ЕАЭС
Проблемы возникли, в первую очередь, потому, что требование локального исследования стало использоваться исключительно в ограничительных целях для создания барьера для выхода на рынок ЕАЭС. При этом ничего не было сделано, чтобы такая мера способствовала развитию локального рынка клинических исследований.
В частности, несмотря на высокий спрос на клинические исследования в России, из-за необоснованного локального регулирования в стране сложно открывать новые клинические центры, хотя за рубежом (по опыту ЕС и США) жесткому регулированию подвергаются только клинические центры, проводящие исследования фазы 1 (безопасность/переносимость, dose-ranging и т. д.). Кроме того, локальная экспертиза заявлений на клинические исследования также непредсказуема и часто носит ограничивающий характер, даже если исследование уже одобрено и проводится за рубежом. Особенно (необоснованно) сложно получить разрешение на проведение клинических исследований на детях. Такая мера кажется на первой взгляд защитительной по отношению к детям, однако в итоге лишь осложняет получение этой уязвимой группой подходящих им лекарств.
Когда я осознал, что требование локального исследования является исключительно заградительным, оно потеряло мою поддержку, и я стал выступать против него.
Со временем негативные стороны локальности проявились во всей красе:
1. Требование локального клинического исследования должно было балансироваться возможностью выездных GCP-инспекций, однако такая возможность не создана до сих пор, т. е. существует лишь видимость сбалансированности.
2. Мера является грубой и является барьером даже тогда, когда система здравоохранения не может получить лекарства, в которых она остро нуждается, т. е. отсутствует возможность усмотрения, как обычно происходит за рубежом в подобных случаях.
3. Дублирование исследований приводит к необоснованным расходам, что, конечно, не может не сказываться на ценах на лекарства. Кроме того, дублирование является неэтичным как по отношению к участникам клинического исследования вследствие ненужного риска излишних вмешательств, так и по отношению к обычным пациентам, которые вынуждены ждать лекарства, которое они могли бы получить раньше. Вместе с тем дублирование необходимо отличать от воспроизведения, поскольку проведение клинических исследований новых лекарств в модифицированных условиях позволяет подтвердить устойчивость эффективности. Репликация исследований приветствуется как в США, так и Евросоюзе. Вместе с тем, если исходить из этих соображений, то локальные исследования можно было бы смело назначать в качестве пострегистрационного условия.
4. При аргументации обоснованности требования локального исследования российские уполномоченные органы нередко ссылаются на то, что Евросоюз и США не признают наши исследования. Вместе с тем за рубежом результаты исследований не признают в принципе, результаты исследований принимаются, если они проведены в соответствии с GCP, соответствуют научным стандартам и — с недавних пор — зарегистрированы в признаваемых ВОЗ реестрах клинических исследований. Кроме того, следует отметить, что эксперты все же признают результаты зарубежных клинических исследований, поскольку:
- требование локального исследования предусматривает проведение только одного исследования в ЕАЭС (в том числе частично), что, конечно, недостаточно, чтобы не полагаться на зарубежные исследования. Т. е. неявное признание есть и всегда было
- требование не оговаривает вид исследования, его результаты и т. п., т. е. по меньшей мере теоретически можно ограничиться небольшим исследованием на 5–6 субъектах (например, у лиц с печеночной недостаточностью исследования с такой выборкой являются стандартными) или даже исследованием с полным выбытием субъектов в клиническом центре, расположенном в ЕАЭС, т. к. юридически исследование все равно будет считаться проведенным в ЕАЭС
pharmadvisor.ru
Предоставление клинического доказательства реальной эффективности лекарственных и биологических продуктов для медицинского применения
Приложение PharmAdvisor — научные руководства и правовые документы, регламентирующие все этапы жизненного цикла любого лекарственного препарата
- экспертные организации не располагают кадровым потенциалом (ни по численности, ни по квалификации — с точки зрения исследований клинической фармакологии, моделирования подбора дозы, биостатистической экспертизы, практикующих клинических экспертов) для полноценной оценки всего объема клинических исследований, результаты которых включаются в регистрационное досье новых (оригинальных) лекарств.
5. Хотя требование не применяется к орфанным лекарствам, сама концепция орфанности проработана не до конца. И в частности, на сегодняшний день орфанность характеризуется не только как заболевание в целом, но с точки зрения его тяжести, резистентности к терапиям предыдущих линий и, что стало актуально с широким распространением генетического тестирования, с точки зрения генетического профиля заболевания/нарушения. При таком подходе большее число лекарств должно было бы подпадать под исключение.
Наконец, отсутствует официальная статистика / аналитика по поводу того, как повлияло требование локальности на доступность лекарств на рынке, а также на развитие сектора клинических исследований в России/ЕАЭС.
Таким образом, в текущих условиях сложно защищать сугубо заградительный барьер, применяемый неосмотрительно и на безальтернативной основе, от которого, в первую очередь, страдают жители ЕАЭС. Модернизация пункта 36 Правил регистрации и экспертизы (с учетом положений руководства ICH E5 «Этнические факторы, влияющие на приемлемость зарубежных клинических данных») вкупе с программой развития сектора клинических исследований могла бы существенно улучшить положение вещей как с доступностью новых лекарств, так и развитием сектора клинических исследований
5. Хотя требование не применяется к орфанным лекарствам, сама концепция орфанности проработана не до конца. И в частности, на сегодняшний день орфанность характеризуется не только как заболевание в целом, но с точки зрения его тяжести, резистентности к терапиям предыдущих линий и, что стало актуально с широким распространением генетического тестирования, с точки зрения генетического профиля заболевания/нарушения. При таком подходе большее число лекарств должно было бы подпадать под исключение.
Наконец, отсутствует официальная статистика / аналитика по поводу того, как повлияло требование локальности на доступность лекарств на рынке, а также на развитие сектора клинических исследований в России/ЕАЭС.
Таким образом, в текущих условиях сложно защищать сугубо заградительный барьер, применяемый неосмотрительно и на безальтернативной основе, от которого, в первую очередь, страдают жители ЕАЭС. Модернизация пункта 36 Правил регистрации и экспертизы (с учетом положений руководства ICH E5 «Этнические факторы, влияющие на приемлемость зарубежных клинических данных») вкупе с программой развития сектора клинических исследований могла бы существенно улучшить положение вещей как с доступностью новых лекарств, так и развитием сектора клинических исследований
pharmadvisor.ru
Этнические факторы, влияющие на приемлемость зарубежных клинических данных (ICH E5)
Приложение PharmAdvisor — научные руководства и правовые документы, регламентирующие все этапы жизненного цикла любого лекарственного препарата
#ATMP #ВТЛП #ЛППТ #EMA #гайд #качество #активность #PharmAdvisor
Гайд по лекарственным препаратам передовой терапии — блок-схема по качеству EMA в открытом доступе на русском языке
Сегодня мы выкладываемы в открытый доступ гайд по лекарственным препаратам передовой терапии — блок-схему по качеству Европейского агентства по лекарствам (EMA). Документ принят в конце ноября 2021 г.
Разработка лекарственных препаратов передовой терапии (advanced therapy medicinal products, ATMPs, ЛППТ), называемых в ЕАЭС высокотехнологичными лекарственными препаратами, является сложной задачей. ЛППТ включают: генотерапевтические лекарственные препараты, соматоклеточные лекарственные препараты и тканеинженерные продукты. Европейское агентство по лекарствам обязано в соответствии с Регламентом (EC) № 1394/2007 помогать отрасли и в особенности предприятиям микро-, малого и среднего (SME), разъясняя существующие требования законодательства и научных руководств, предъявляемые ко всем этапам разработки.
ЛППТ относятся к категории биологических лекарственных препаратов, что по определению делает их фармацевтическую разработку и производство (т. е. вопросы качества) комплексными; производство сложнее поддается стандартизации, а образуемый продукт является нестабильным и легко может утрачивать свои терапевтические свойства.
Гайд по качеству ЛППТ сосредоточен на ключевых аспектах, вызывающих наибольшие затруднения. Гайд служит ориентиром по существующим руководствам EMA в области производства и обеспечения качества данной группы лекарственных препаратов.
По гайду можно понять, что двумя ключевыми аспектами качества ЛППТ являются: (1) разработка анализа на активность (potency assay) и (2) сопоставимость разрабатываемого продукта между исследованиями (как доклиническими, так и ранними и поздними клиническими).
Анализ на [биологическую] активность призван служить объективной лабораторно определяемой мерой эффективности и выступать в качестве косвенного показателя подлинности и содержания действующего вещества. Разработка и валидация данного анализа происходят на протяжении всей доклинической и клинической разработки и не являются тривиальной задачей (Администрация по продуктам питания и лекарствам даже составила отдельные методические указания по этому вопросу). Гайд позволяет упорядочивает действия разработчика и отсылает его к конкретным документам.
Вторым важным аспектом является сопоставимость свойств материала (и тем самым параметров производства), изучаемого в разных (до)клинических исследованиях. Если свойства материала между исследованиями не сопоставимы, то формально разработка не может быть двигаться дальше, поскольку, по сути, мы имеем дело с разными материалами. Т. е. на модифицированный из-за изменения параметров производства материал невозможно экстраполировать свойства немодифицированного материала, изученного в предыдущих исследованиях и полученного при помощи неизмененного процесса производства (это применимо к любым другим биопрепаратам, включая вакцины). Здесь EMA традиционно отсылает к ICH Q5E.
Документ является первым из трех в своей серии.
Гайд по лекарственным препаратам передовой терапии — блок-схема по качеству EMA в открытом доступе на русском языке
Сегодня мы выкладываемы в открытый доступ гайд по лекарственным препаратам передовой терапии — блок-схему по качеству Европейского агентства по лекарствам (EMA). Документ принят в конце ноября 2021 г.
Разработка лекарственных препаратов передовой терапии (advanced therapy medicinal products, ATMPs, ЛППТ), называемых в ЕАЭС высокотехнологичными лекарственными препаратами, является сложной задачей. ЛППТ включают: генотерапевтические лекарственные препараты, соматоклеточные лекарственные препараты и тканеинженерные продукты. Европейское агентство по лекарствам обязано в соответствии с Регламентом (EC) № 1394/2007 помогать отрасли и в особенности предприятиям микро-, малого и среднего (SME), разъясняя существующие требования законодательства и научных руководств, предъявляемые ко всем этапам разработки.
ЛППТ относятся к категории биологических лекарственных препаратов, что по определению делает их фармацевтическую разработку и производство (т. е. вопросы качества) комплексными; производство сложнее поддается стандартизации, а образуемый продукт является нестабильным и легко может утрачивать свои терапевтические свойства.
Гайд по качеству ЛППТ сосредоточен на ключевых аспектах, вызывающих наибольшие затруднения. Гайд служит ориентиром по существующим руководствам EMA в области производства и обеспечения качества данной группы лекарственных препаратов.
По гайду можно понять, что двумя ключевыми аспектами качества ЛППТ являются: (1) разработка анализа на активность (potency assay) и (2) сопоставимость разрабатываемого продукта между исследованиями (как доклиническими, так и ранними и поздними клиническими).
Анализ на [биологическую] активность призван служить объективной лабораторно определяемой мерой эффективности и выступать в качестве косвенного показателя подлинности и содержания действующего вещества. Разработка и валидация данного анализа происходят на протяжении всей доклинической и клинической разработки и не являются тривиальной задачей (Администрация по продуктам питания и лекарствам даже составила отдельные методические указания по этому вопросу). Гайд позволяет упорядочивает действия разработчика и отсылает его к конкретным документам.
Вторым важным аспектом является сопоставимость свойств материала (и тем самым параметров производства), изучаемого в разных (до)клинических исследованиях. Если свойства материала между исследованиями не сопоставимы, то формально разработка не может быть двигаться дальше, поскольку, по сути, мы имеем дело с разными материалами. Т. е. на модифицированный из-за изменения параметров производства материал невозможно экстраполировать свойства немодифицированного материала, изученного в предыдущих исследованиях и полученного при помощи неизмененного процесса производства (это применимо к любым другим биопрепаратам, включая вакцины). Здесь EMA традиционно отсылает к ICH Q5E.
Документ является первым из трех в своей серии.
pharmadvisor.ru
Гайд по лекарственным препаратам передовой терапии -- блок-схема по качеству
Приложение PharmAdvisor — научные руководства и правовые документы, регламентирующие все этапы жизненного цикла любого лекарственного препарата
#ATMP #ВТЛП #ЛППТ #EMA #гайд #доклиника #PharmAdvisor
Гайд по лекарственным препаратам передовой терапии — блок-схема по доклинической разработке EMA в открытом доступе на русском языке
Сегодня мы выкладываем в открытый доступ гайд по лекарственным препаратам передовой терапии — блок-схему по доклинической Европейского агентства по лекарствам (EMA). Документ принят в конце ноября 2021 г.
Разработка лекарственных препаратов передовой терапии (advanced therapy medicinal products, ATMPs, ЛППТ), называемых в ЕАЭС высокотехнологичными лекарственными препаратами, является сложной задачей. ЛППТ включают: генотерапевтические лекарственные препараты, соматоклеточные лекарственные препараты и тканеинженерные продукты. Европейское агентство по лекарствам обязано в соответствии с Регламентом (EC) № 1394/2007 помогать отрасли и в особенности предприятиям микро-, малого и среднего (SME), разъясняя существующие требования законодательства и научных руководств, предъявляемые ко всем этапам разработки.
С точки зрения доклинической и клинической разработки ЛППТ имеют меньше отличий от лекарственных препаратов других групп, и в целом следуют той же общей логике изучения и оценки их свойств. Вместе с тем из-за сложности строения, особенности действия и высокой видоспецифичности возникают соответствующие затруднения при проведении in vivo исследований как на животных, так и на людях.
Гайд по доклинической разработке ЛППТ сосредоточен на ключевых аспектах, вызывающих наибольшие затруднения. Гайд служит ориентиром по существующим руководствам EMA в области доклинической разработки данной группы лекарственных препаратов с упором на генотерапевтические лекарственные препараты (в том числе лекарственные препараты на основе генетически модифицированных клеток), поскольку они могут представлять больший риск для безопасности человека за счет разнообразных рисков, сопровождающих вмешательство в процессы репликации, репарации, транскрипции и трансляции.
Ключевые аспекты доклинической разработки ЛППТ в целом не отличаются от таковых других лекарственных препаратов и включают: (1) выявление потенциальных рисков применения ЛППТ, (2) определение целевой популяции пациентов, (3) определение профиля токсичности и безопасности, (4) выяснение механизма действия и эффективности, (5) определение фармакокинетических характеристик (в случае ЛППТ правильнее говорить о характеристиках биораспределения, приживления и персистенции, а также о фармакокинетике продуктов транскрипции/трансляции, если применимо).
К наиболее значимым рискам относятся генетическая модификация зародышевой линии, канцерогенез (ГТЛП) или туморогенез (СКЛП), цитокиновый шторм, сепсис, тяжелые анафилактические реакции, незапланированно долгая экспрессия или пролиферация, а также выделение генетически модифицированного вектора в окружающую среду (viral shedding).
Кроме того, блок-схема, так же как и две другие, содержит (1) контрольный список, помогающий разработчику сориентироваться в действиях, которые должны быть сделаны во время соответствующего этапа, и (2) информацию о существующих в рамках EMA программах поддержки разработчиков инновационных терапий.
Документ является вторым из трех в своей серии.
Гайд по лекарственным препаратам передовой терапии — блок-схема по доклинической разработке EMA в открытом доступе на русском языке
Сегодня мы выкладываем в открытый доступ гайд по лекарственным препаратам передовой терапии — блок-схему по доклинической Европейского агентства по лекарствам (EMA). Документ принят в конце ноября 2021 г.
Разработка лекарственных препаратов передовой терапии (advanced therapy medicinal products, ATMPs, ЛППТ), называемых в ЕАЭС высокотехнологичными лекарственными препаратами, является сложной задачей. ЛППТ включают: генотерапевтические лекарственные препараты, соматоклеточные лекарственные препараты и тканеинженерные продукты. Европейское агентство по лекарствам обязано в соответствии с Регламентом (EC) № 1394/2007 помогать отрасли и в особенности предприятиям микро-, малого и среднего (SME), разъясняя существующие требования законодательства и научных руководств, предъявляемые ко всем этапам разработки.
С точки зрения доклинической и клинической разработки ЛППТ имеют меньше отличий от лекарственных препаратов других групп, и в целом следуют той же общей логике изучения и оценки их свойств. Вместе с тем из-за сложности строения, особенности действия и высокой видоспецифичности возникают соответствующие затруднения при проведении in vivo исследований как на животных, так и на людях.
Гайд по доклинической разработке ЛППТ сосредоточен на ключевых аспектах, вызывающих наибольшие затруднения. Гайд служит ориентиром по существующим руководствам EMA в области доклинической разработки данной группы лекарственных препаратов с упором на генотерапевтические лекарственные препараты (в том числе лекарственные препараты на основе генетически модифицированных клеток), поскольку они могут представлять больший риск для безопасности человека за счет разнообразных рисков, сопровождающих вмешательство в процессы репликации, репарации, транскрипции и трансляции.
Ключевые аспекты доклинической разработки ЛППТ в целом не отличаются от таковых других лекарственных препаратов и включают: (1) выявление потенциальных рисков применения ЛППТ, (2) определение целевой популяции пациентов, (3) определение профиля токсичности и безопасности, (4) выяснение механизма действия и эффективности, (5) определение фармакокинетических характеристик (в случае ЛППТ правильнее говорить о характеристиках биораспределения, приживления и персистенции, а также о фармакокинетике продуктов транскрипции/трансляции, если применимо).
К наиболее значимым рискам относятся генетическая модификация зародышевой линии, канцерогенез (ГТЛП) или туморогенез (СКЛП), цитокиновый шторм, сепсис, тяжелые анафилактические реакции, незапланированно долгая экспрессия или пролиферация, а также выделение генетически модифицированного вектора в окружающую среду (viral shedding).
Кроме того, блок-схема, так же как и две другие, содержит (1) контрольный список, помогающий разработчику сориентироваться в действиях, которые должны быть сделаны во время соответствующего этапа, и (2) информацию о существующих в рамках EMA программах поддержки разработчиков инновационных терапий.
Документ является вторым из трех в своей серии.
pharmadvisor.ru
Гайд по лекарственным препаратам передовой терапии -- блок-схема по доклинической разработке
Приложение PharmAdvisor — научные руководства и правовые документы, регламентирующие все этапы жизненного цикла любого лекарственного препарата
#ATMP #ВТЛП #ЛППТ #EMA #гайд #клиника #PharmAdvisor
Гайд по лекарственным препаратам передовой терапии — блок-схема по клинической разработке EMA в открытом доступе на русском языке
Сегодня мы выкладываем в открытый доступ гайд по лекарственным препаратам передовой терапии — блок-схему по клинической Европейского агентства по лекарствам (EMA). Документ принят в конце ноября 2021 г.
Разработка лекарственных препаратов передовой терапии (advanced therapy medicinal products, ATMPs, ЛППТ), называемых в ЕАЭС высокотехнологичными лекарственными препаратами (ВТЛП), является сложной задачей. ЛППТ включают: генотерапевтические лекарственные препараты, соматоклеточные лекарственные препараты и тканеинженерные продукты. Европейское агентство по лекарствам обязано в соответствии с Регламентом (EC) № 1394/2007 помогать отрасли и в особенности предприятиям микро-, малого и среднего (SME), разъясняя существующие требования законодательства и научных руководств, предъявляемые ко всем этапам разработки.
С точки зрения клинической разработки подход к изучению ЛППТ в клинических исследованиях не сильно отличается лекарственных препаратов других групп, следуя логике оценки и подтверждения безопасности и эффективности при определенном заболевании (т. е. с точки зрения влияния на здоровье человека). В то же время природа этих материалов, а также уровень вмешательства в биохимические процессы добавляют определенные риски, которые в ряде случаев могут иметь тяжелые необратимые последствия.
Гайд по клинической разработке ЛППТ сосредоточен на ключевых аспектах, вызывающих наибольшие затруднения. Гайд служит ориентиром по существующим руководствам EMA в области клинической разработки данной группы лекарственных препаратов с упором на генотерапевтические лекарственные препараты (в том числе лекарственные препараты на основе генетически модифицированных клеток), поскольку они могут представлять больший риск для безопасности человека за счет разнообразных рисков, сопровождающих вмешательство в процессы репликации, репарации, транскрипции и трансляции.
Ключевые аспекты доклинической разработки ЛППТ в целом не отличаются от таковых других лекарственных препаратов и включают: (1) вопросы биокинетики/распределения, (2) характеристику фармакологических эффектов и механизма действия, (3) влияние на заболевание, (4) выяснение источников вариабельности терапевтического ответа в целевой популяции, (5) определение терапевтического окна, (6) выявление внемишеневых (off-target) эффектов.
К наиболее значимым рискам относятся генетическая модификация зародышевой линии, канцерогенез (ГТЛП) или туморогенез (СКЛП), цитокиновый шторм, сепсис, тяжелые анафилактические реакции, незапланированно долгая экспрессия или пролиферация, а также выделение генетически модифицированного вектора в окружающую среду (viral shedding).
Кроме того, блок-схема, так же как и две другие, содержит (1) контрольный список, помогающий разработчику сориентироваться в действиях, которые должны быть сделаны во время соответствующего этапа, и (2) информацию о существующих в рамках EMA программах поддержки разработчиков инновационных терапий.
Документ является третьим из трех в своей серии.
Гайд по лекарственным препаратам передовой терапии — блок-схема по клинической разработке EMA в открытом доступе на русском языке
Сегодня мы выкладываем в открытый доступ гайд по лекарственным препаратам передовой терапии — блок-схему по клинической Европейского агентства по лекарствам (EMA). Документ принят в конце ноября 2021 г.
Разработка лекарственных препаратов передовой терапии (advanced therapy medicinal products, ATMPs, ЛППТ), называемых в ЕАЭС высокотехнологичными лекарственными препаратами (ВТЛП), является сложной задачей. ЛППТ включают: генотерапевтические лекарственные препараты, соматоклеточные лекарственные препараты и тканеинженерные продукты. Европейское агентство по лекарствам обязано в соответствии с Регламентом (EC) № 1394/2007 помогать отрасли и в особенности предприятиям микро-, малого и среднего (SME), разъясняя существующие требования законодательства и научных руководств, предъявляемые ко всем этапам разработки.
С точки зрения клинической разработки подход к изучению ЛППТ в клинических исследованиях не сильно отличается лекарственных препаратов других групп, следуя логике оценки и подтверждения безопасности и эффективности при определенном заболевании (т. е. с точки зрения влияния на здоровье человека). В то же время природа этих материалов, а также уровень вмешательства в биохимические процессы добавляют определенные риски, которые в ряде случаев могут иметь тяжелые необратимые последствия.
Гайд по клинической разработке ЛППТ сосредоточен на ключевых аспектах, вызывающих наибольшие затруднения. Гайд служит ориентиром по существующим руководствам EMA в области клинической разработки данной группы лекарственных препаратов с упором на генотерапевтические лекарственные препараты (в том числе лекарственные препараты на основе генетически модифицированных клеток), поскольку они могут представлять больший риск для безопасности человека за счет разнообразных рисков, сопровождающих вмешательство в процессы репликации, репарации, транскрипции и трансляции.
Ключевые аспекты доклинической разработки ЛППТ в целом не отличаются от таковых других лекарственных препаратов и включают: (1) вопросы биокинетики/распределения, (2) характеристику фармакологических эффектов и механизма действия, (3) влияние на заболевание, (4) выяснение источников вариабельности терапевтического ответа в целевой популяции, (5) определение терапевтического окна, (6) выявление внемишеневых (off-target) эффектов.
К наиболее значимым рискам относятся генетическая модификация зародышевой линии, канцерогенез (ГТЛП) или туморогенез (СКЛП), цитокиновый шторм, сепсис, тяжелые анафилактические реакции, незапланированно долгая экспрессия или пролиферация, а также выделение генетически модифицированного вектора в окружающую среду (viral shedding).
Кроме того, блок-схема, так же как и две другие, содержит (1) контрольный список, помогающий разработчику сориентироваться в действиях, которые должны быть сделаны во время соответствующего этапа, и (2) информацию о существующих в рамках EMA программах поддержки разработчиков инновационных терапий.
Документ является третьим из трех в своей серии.
pharmadvisor.ru
Гайд по лекарственным препаратам передовой терапии -- блок-схема по клинической разработке
Приложение PharmAdvisor — научные руководства и правовые документы, регламентирующие все этапы жизненного цикла любого лекарственного препарата
#токсикология #токсичность #безопасность #доклиника #FDA #экспертиза
В конце декабря 2021 г. Администрация по продуктам питания и лекарствам США (FDA) утвердила в окончательной редакции указания для отрасли, озаглавленные «Экспертная оценка данных патологии в доклинических токсикологических исследований: вопросы и ответы» (Pathology Peer Review in Nonclinical Toxicology Studies: Questions and Answers). [Я не знаю случаев, чтобы подобная экспертная оценка проводилась в отношении доклинических токсикологических исследований, проводимых в России.]
Доклинические токсикологические исследования проводятся для оценки потенциальной токсичности и неблагоприятного воздействия соединения на модельную систему с целью оценки возможных нежелательных реакций, которые могут возникнуть у людей. Эти исследования почти всегда включают гистопатологическую оценку образцов тканей патологом. Экспертная оценка данных патологии — это формально документированная последующая гистопатологическая оценка образцов ткани, выполняемая вторым патологом (патологом-экспертом). Экспертная оценка данных не требуется и даже не упоминается в правилах GLP, но она может быть полезна, когда обнаружены необычные или неожиданные результаты или когда патолог-эксперт обладает особым опытом работы с определенным классом соединений.
Экспертная оценка данных патологии может быть запрошена испытательным центром, спонсором или другой организацией по различным причинам в соответствии с установленными процедурами и может помочь обеспечить качество и правильность гистопатологических диагнозов и интерпретаций. Это формальный, документированный процесс, который проводится в соответствии с протоколом исследования или поправкой к протоколу (для исследований GLP), а также стандартными операционными процедурами испытательного центра. Рабочие обсуждения, обмен мнениями и наставничество между патологами не являются экспертной оценкой в области патологии.
Таким образом, экспертная оценка данных патологии является своего рода аудитом научных данных, а не соблюдения процедур и других регуляторных требований. В связи с этим она должна планироваться, проводиться, документироваться и представляться в соответствии с установленными процедурами, которые документированы и доступны эксперту-патологу до начала экспертной оценки.
Экспертная оценка данных патологии может проводиться до или после завершения подготовки отчета патолога. Если проводиться до завершения подготовки отчета патолога, — это параллельная экспертная оценка; если после — это ретроспективная экспертная оценка. Сроки проведения оценки определяются многими факторами. Некоторые КИО включают в план исследования параллельную экспертную оценку данных патологии. Это может быть особенно полезно при выявлении диагностического дрейфа, который возникает, когда патолог исследования со временем начинает интерпретировать серьезность находки как являющуюся более или менее серьезной по сравнению с предыдущими слайдами с теми же характеристиками. Ретроспективная экспертная оценка патологии также может быть стандартным бизнес-процессом, но чаще она проводится в индивидуальном порядке.
В случае возникновения разногласий между основным патологом и патологом-рецензентом разногласия должны сниматься сначала в рамках обсуждения или, если они не снимаются таким образом, в соответствии с тем, как заблаговременно определено в стандартных операционных процедурах. При этом должна сохраняться полная прозрачность в отношении происходящего.
Документ FDA распространяется на лекарства для медицинского и ветеринарного применения, медицинские изделия, биопрепараты, продукты питания и табачные изделия.
Отсутствие подобной оценки у нас говорит о том, что получаемые в России доклинические данные о безопасности могут быть не выверены, неправильны или необъективны, причем это касается не только лекарств, но и любых других материалов, которые оцениваются на предмет их безопасности для здоровья человека.
В конце декабря 2021 г. Администрация по продуктам питания и лекарствам США (FDA) утвердила в окончательной редакции указания для отрасли, озаглавленные «Экспертная оценка данных патологии в доклинических токсикологических исследований: вопросы и ответы» (Pathology Peer Review in Nonclinical Toxicology Studies: Questions and Answers). [Я не знаю случаев, чтобы подобная экспертная оценка проводилась в отношении доклинических токсикологических исследований, проводимых в России.]
Доклинические токсикологические исследования проводятся для оценки потенциальной токсичности и неблагоприятного воздействия соединения на модельную систему с целью оценки возможных нежелательных реакций, которые могут возникнуть у людей. Эти исследования почти всегда включают гистопатологическую оценку образцов тканей патологом. Экспертная оценка данных патологии — это формально документированная последующая гистопатологическая оценка образцов ткани, выполняемая вторым патологом (патологом-экспертом). Экспертная оценка данных не требуется и даже не упоминается в правилах GLP, но она может быть полезна, когда обнаружены необычные или неожиданные результаты или когда патолог-эксперт обладает особым опытом работы с определенным классом соединений.
Экспертная оценка данных патологии может быть запрошена испытательным центром, спонсором или другой организацией по различным причинам в соответствии с установленными процедурами и может помочь обеспечить качество и правильность гистопатологических диагнозов и интерпретаций. Это формальный, документированный процесс, который проводится в соответствии с протоколом исследования или поправкой к протоколу (для исследований GLP), а также стандартными операционными процедурами испытательного центра. Рабочие обсуждения, обмен мнениями и наставничество между патологами не являются экспертной оценкой в области патологии.
Таким образом, экспертная оценка данных патологии является своего рода аудитом научных данных, а не соблюдения процедур и других регуляторных требований. В связи с этим она должна планироваться, проводиться, документироваться и представляться в соответствии с установленными процедурами, которые документированы и доступны эксперту-патологу до начала экспертной оценки.
Экспертная оценка данных патологии может проводиться до или после завершения подготовки отчета патолога. Если проводиться до завершения подготовки отчета патолога, — это параллельная экспертная оценка; если после — это ретроспективная экспертная оценка. Сроки проведения оценки определяются многими факторами. Некоторые КИО включают в план исследования параллельную экспертную оценку данных патологии. Это может быть особенно полезно при выявлении диагностического дрейфа, который возникает, когда патолог исследования со временем начинает интерпретировать серьезность находки как являющуюся более или менее серьезной по сравнению с предыдущими слайдами с теми же характеристиками. Ретроспективная экспертная оценка патологии также может быть стандартным бизнес-процессом, но чаще она проводится в индивидуальном порядке.
В случае возникновения разногласий между основным патологом и патологом-рецензентом разногласия должны сниматься сначала в рамках обсуждения или, если они не снимаются таким образом, в соответствии с тем, как заблаговременно определено в стандартных операционных процедурах. При этом должна сохраняться полная прозрачность в отношении происходящего.
Документ FDA распространяется на лекарства для медицинского и ветеринарного применения, медицинские изделия, биопрепараты, продукты питания и табачные изделия.
Отсутствие подобной оценки у нас говорит о том, что получаемые в России доклинические данные о безопасности могут быть не выверены, неправильны или необъективны, причем это касается не только лекарств, но и любых других материалов, которые оцениваются на предмет их безопасности для здоровья человека.
#качество #АФИ #лекарство #примеси #чистота #EDQM #OMCL #отпечатки_пальцев
Качество активных фармацевтических ингредиентов (лекарственных веществ, АФИ), в особенности случаи фальсификации или использование некачественных АФИ в производстве воспроизведенных лекарственных препаратов, является одной из проблем современной фармацевтики. Несмотря на относительную простоту синтеза многих низкомолекулярных соединений, недостаточная чистота (т. е. избыточное содержание примесей и в особенности генотоксичных примесей) до сих пор представляет проблему.
В особенности эти проблемы возникают в случае т. н. альтернативных процессов, т. е. в ситуациях, когда одно и то же лекарственное вещество производится разными предприятиями с помощью самостоятельно разработанных процессов. Каждый новый процесс, отличный от процесса производства, созданного разработчиком оригинального лекарственного препарата, будет иметь свой характерный профиль примесей, что может быть установлено с помощью большого комплекса соответствующих аналитических инструментов (мультианалитика и хемометрика), называемого анализом отпечатков пальцев (fingerprinting).
В Journal of Pharmaceutical and Biomedical Analysis и Talanta опубликованы статьи, написанные исследователями, работающими в Официальных лабораториях по контролю лекарств (OMCL, структура Европейского директората по качеству лекарств и здравоохранения (EDQM) — сеть государственных лабораторий Евросоюза, занимающихся контролем качества лекарств на пострегистрационном этапе). В работе изучены образцы омепразола (11 производителей) и силденафила (14 производителей); анализ проводился в 7 лабораториях. Использовались следующая матрица ортогональных методов:
- высокоэффективная жидкостная хроматография с УФ-детектированием (ВЭЖХ-УФ) — родственные примеси и анализ (assay)
- газовая хроматография с масс-спектрометрией (ГХ-МС) — остаточные растворители
- протонная ЯМР (ядерный магнитный резонанс)-спектроскопия — оценка энергетических уровней ядер
- спектроскопия в ближней инфракрасной области (БИК), ИК-спектроскопия с преобразованием Фурье, Рамановская спектроскопия — молекулярные вибрации
- порошковая рентгеновская дифракция — оценка полиморфизма
Хемометрика выполнения в Matlab’е с использованием методов анализа главных компонент (Principal Component Analysis) и иерархической категоризации (Hierarchical Clustering Analysis).
Исследование позволило четко отличить (по принципу снятия отпечатков пальцев) всех производителей друг от друга. Это открывает возможности как для более строго контроля качества АФИ, а также вскрытия случаев фальсификации лекарственных препаратов, в том числе ситуаций, когда производители воспроизведенных лекарственных препаратов без предупреждения и разрешения регулятора используют в своих продуктах менее качественные исходные ингредиенты.
Было бы интересно посмотреть, что происходит на нашем рынке.
Качество активных фармацевтических ингредиентов (лекарственных веществ, АФИ), в особенности случаи фальсификации или использование некачественных АФИ в производстве воспроизведенных лекарственных препаратов, является одной из проблем современной фармацевтики. Несмотря на относительную простоту синтеза многих низкомолекулярных соединений, недостаточная чистота (т. е. избыточное содержание примесей и в особенности генотоксичных примесей) до сих пор представляет проблему.
В особенности эти проблемы возникают в случае т. н. альтернативных процессов, т. е. в ситуациях, когда одно и то же лекарственное вещество производится разными предприятиями с помощью самостоятельно разработанных процессов. Каждый новый процесс, отличный от процесса производства, созданного разработчиком оригинального лекарственного препарата, будет иметь свой характерный профиль примесей, что может быть установлено с помощью большого комплекса соответствующих аналитических инструментов (мультианалитика и хемометрика), называемого анализом отпечатков пальцев (fingerprinting).
В Journal of Pharmaceutical and Biomedical Analysis и Talanta опубликованы статьи, написанные исследователями, работающими в Официальных лабораториях по контролю лекарств (OMCL, структура Европейского директората по качеству лекарств и здравоохранения (EDQM) — сеть государственных лабораторий Евросоюза, занимающихся контролем качества лекарств на пострегистрационном этапе). В работе изучены образцы омепразола (11 производителей) и силденафила (14 производителей); анализ проводился в 7 лабораториях. Использовались следующая матрица ортогональных методов:
- высокоэффективная жидкостная хроматография с УФ-детектированием (ВЭЖХ-УФ) — родственные примеси и анализ (assay)
- газовая хроматография с масс-спектрометрией (ГХ-МС) — остаточные растворители
- протонная ЯМР (ядерный магнитный резонанс)-спектроскопия — оценка энергетических уровней ядер
- спектроскопия в ближней инфракрасной области (БИК), ИК-спектроскопия с преобразованием Фурье, Рамановская спектроскопия — молекулярные вибрации
- порошковая рентгеновская дифракция — оценка полиморфизма
Хемометрика выполнения в Matlab’е с использованием методов анализа главных компонент (Principal Component Analysis) и иерархической категоризации (Hierarchical Clustering Analysis).
Исследование позволило четко отличить (по принципу снятия отпечатков пальцев) всех производителей друг от друга. Это открывает возможности как для более строго контроля качества АФИ, а также вскрытия случаев фальсификации лекарственных препаратов, в том числе ситуаций, когда производители воспроизведенных лекарственных препаратов без предупреждения и разрешения регулятора используют в своих продуктах менее качественные исходные ингредиенты.
Было бы интересно посмотреть, что происходит на нашем рынке.
Sciencedirect
European fingerprint study on omeprazole drug substances using a multi analytical approach and chemometrics as a tool for the discrimination…
Like drug products, Active Pharmaceutical Ingredients (APIs) are subject to substandard and falsification issues, which represent a threat to patient …
#КИ #Евросоюз #ускорение #укрепление #регламент #пациенты
Европейская комиссия (ЕК), Главы лекарственных агентств (Heads of Medicines Agencies, HMA — организация, объединяющая и координирующая работу национальных лекарственных регуляторов в ЕС) и Европейское агентство по лекарствам (EMA), т. е. бо́льшая часть Европейской сети регулирования лекарств (EMRN), запустили инициативу по трансформации того, как клинические исследования инициируются, планируются и проводятся. Инициатива названа Accelerating Clinical Trials in the EU (ACT EU) — Ускорение клинических исследований в ЕС.
Запуск инициативы приурочен к переходу на работу по новым правилам — в соответствии с Регламентом (EU) № 536/2014.
Инициатива преследует следующие цели:
1. Оптимизировать среду Евросоюза для проведения клинических исследований в Европе, сохраняя при этом высокий уровень защиты участников, достоверность данных и прозрачность, за счет:
a. Укрепления лидерства и координации в области выдачи разрешений на клинические исследования и их проведения
b. Оптимизации этического надзора и дальнейшей интеграции комитетов по этике в жизненный цикл клинических исследований и регулирования лекарств
c. Поддержки проведения крупномасштабных многонациональных клинических исследований с более широким географическим охватом
d. Снижения административного бремени и повышение эффективности
2. Укрепить КИ, которые обеспечивают доказательную базу для принятия решений в отношении неудовлетворенных медицинских потребностей, редких заболеваний, а также вакцин и терапевтических средств для кризисов общественного здравоохранения и пандемий, обеспечивая поддержку органов HTA (оценка технологий здравоохранения), а также академических и малых и средних предприятий-спонсоров
3. Усилить влияние европейских клинических исследований посредством превосходного и скоординированного научного консультирования в качестве дополнения к разрешению на проведение испытаний, а также для поддержки разрешения на продажу и доступа на протяжении всего жизненного цикла лекарств
4. Привлекать все заинтересованные стороны для активного обеспечения инклюзивной разработки и предоставления лекарств, ориентированных на пациента, во всех популяциях
5. Обеспечить четкую и единую позицию Европы по клиническим исследованиям в стратегических вопросах на международном уровне
6. Наращивать потенциал во всех аспектах разработки лекарств и регуляторной науки, в частности посредством сотрудничества в области исследований и обучения с академическими кругами
Инициатива подразумевает следующие приоритетные шаги на 2022–2023 гг.:
1. Составить карту существующих инициатив и разработать стратегию рационализации управления (согласование различных экспертных групп и рабочих групп в EMRN и инфраструктуре этической экспертизы)
2. Успешно и своевременно внедрить Регламент (EU) № 536/2014 и его исполнительных актов
- разработать KPI и показателей для отслеживания эффективности среды клинических исследований в ЕС
- включить продвижение более крупных, многонациональных исследований, в частности, в академической среде
3. Создать платформу с участием многих заинтересованных сторон, включая пациентов, после выявления всех заинтересованных сторон
4. Реализовать модернизацию GCP на основе разработки указаний в ICH
5. Проанализировать данные клинических исследований с использованием академических, некоммерческих, европейских и международных инициатив, улучшение влияния формирования политики и финансирования на результаты исследований для поддержки принятия решений на основе фактических данных
6. Спланировать и запустить целевую коммуникационную кампанию для привлечения всех участников (включая экспертов по защите данных, научные круги, малые и средние предприятия, финансистов, органы HTA, медицинских работников)
7. Усилить координацию между научными рекомендациями по планированию и одобрению КИ и связать их с областью деятельности рабочей группы по методологии
Европейская комиссия (ЕК), Главы лекарственных агентств (Heads of Medicines Agencies, HMA — организация, объединяющая и координирующая работу национальных лекарственных регуляторов в ЕС) и Европейское агентство по лекарствам (EMA), т. е. бо́льшая часть Европейской сети регулирования лекарств (EMRN), запустили инициативу по трансформации того, как клинические исследования инициируются, планируются и проводятся. Инициатива названа Accelerating Clinical Trials in the EU (ACT EU) — Ускорение клинических исследований в ЕС.
Запуск инициативы приурочен к переходу на работу по новым правилам — в соответствии с Регламентом (EU) № 536/2014.
Инициатива преследует следующие цели:
1. Оптимизировать среду Евросоюза для проведения клинических исследований в Европе, сохраняя при этом высокий уровень защиты участников, достоверность данных и прозрачность, за счет:
a. Укрепления лидерства и координации в области выдачи разрешений на клинические исследования и их проведения
b. Оптимизации этического надзора и дальнейшей интеграции комитетов по этике в жизненный цикл клинических исследований и регулирования лекарств
c. Поддержки проведения крупномасштабных многонациональных клинических исследований с более широким географическим охватом
d. Снижения административного бремени и повышение эффективности
2. Укрепить КИ, которые обеспечивают доказательную базу для принятия решений в отношении неудовлетворенных медицинских потребностей, редких заболеваний, а также вакцин и терапевтических средств для кризисов общественного здравоохранения и пандемий, обеспечивая поддержку органов HTA (оценка технологий здравоохранения), а также академических и малых и средних предприятий-спонсоров
3. Усилить влияние европейских клинических исследований посредством превосходного и скоординированного научного консультирования в качестве дополнения к разрешению на проведение испытаний, а также для поддержки разрешения на продажу и доступа на протяжении всего жизненного цикла лекарств
4. Привлекать все заинтересованные стороны для активного обеспечения инклюзивной разработки и предоставления лекарств, ориентированных на пациента, во всех популяциях
5. Обеспечить четкую и единую позицию Европы по клиническим исследованиям в стратегических вопросах на международном уровне
6. Наращивать потенциал во всех аспектах разработки лекарств и регуляторной науки, в частности посредством сотрудничества в области исследований и обучения с академическими кругами
Инициатива подразумевает следующие приоритетные шаги на 2022–2023 гг.:
1. Составить карту существующих инициатив и разработать стратегию рационализации управления (согласование различных экспертных групп и рабочих групп в EMRN и инфраструктуре этической экспертизы)
2. Успешно и своевременно внедрить Регламент (EU) № 536/2014 и его исполнительных актов
- разработать KPI и показателей для отслеживания эффективности среды клинических исследований в ЕС
- включить продвижение более крупных, многонациональных исследований, в частности, в академической среде
3. Создать платформу с участием многих заинтересованных сторон, включая пациентов, после выявления всех заинтересованных сторон
4. Реализовать модернизацию GCP на основе разработки указаний в ICH
5. Проанализировать данные клинических исследований с использованием академических, некоммерческих, европейских и международных инициатив, улучшение влияния формирования политики и финансирования на результаты исследований для поддержки принятия решений на основе фактических данных
6. Спланировать и запустить целевую коммуникационную кампанию для привлечения всех участников (включая экспертов по защите данных, научные круги, малые и средние предприятия, финансистов, органы HTA, медицинских работников)
7. Усилить координацию между научными рекомендациями по планированию и одобрению КИ и связать их с областью деятельности рабочей группы по методологии
8. Разработать и опубликовать ключевые методические рекомендации, например по КИ с интеграцией ИИ/МО, комплексным исследованиям, децентрализованным КИ и взаимодействию с регламентами по медицинским изделиям ЕС (IVDR/CTR)
9. Успешно наладить мониторинг безопасности КИ, подключить его к совместным действиям EU4Health и начать его интеграцию в систему пред- и пострегистрационного мониторинга безопасности
10. Разработать учебную программу по клиническим исследованиям, включающую модули по разработке лекарств и регуляторной науке, с установлением связей с университетами и малыми и средними предприятиями (в качестве образовательной «экосистемы»)
Полный документ представлен здесь
9. Успешно наладить мониторинг безопасности КИ, подключить его к совместным действиям EU4Health и начать его интеграцию в систему пред- и пострегистрационного мониторинга безопасности
10. Разработать учебную программу по клиническим исследованиям, включающую модули по разработке лекарств и регуляторной науке, с установлением связей с университетами и малыми и средними предприятиями (в качестве образовательной «экосистемы»)
Полный документ представлен здесь
#гены #клетки #ATMP #ЛППТ #ВТЛП #ВОЗ #гармонизация #сближение
Всемирная организация здравоохранения (ВОЗ) выпустила на обсуждение «белую книгу» (white paper), в которой предлагается внедрить риск-ориентированную систему регулирования продуктов клеточной и генной терапии (CGTP) для облегчения глобального сближения позиций регуляторных органов.
В документе предлагается, чтобы аутологичные продукты из клеток и тканей человека (HCT — human cells and tissues) для медицинского применения имели более низкий уровень регуляторного контроля, чем лекарственные препараты передовой терапии (ЛППТ; в ЕАЭС — высокотехнологичные лекарственные препараты, ВТЛП), к которым относятся продукты для клеточной и генной терапии или продукты тканевой инженерии.
Документ призван изложить фундаментальные принципы, важные для обеспечения адекватного регуляторного надзора за различными видами CGTP. В будущем ВОЗ планирует при необходимости разработать более полное руководство по конкретным вопросам, затрагивающим регулирование CGTP.
Предложение о подготовке «белой книги» появилось в сентябре 2018 г. на заседании Международной конференции органов по регулированию лекарств (ICDRA) в Дублине, Ирландия.
В документе говорится, что поскольку страны с высоким уровнем дохода работают над дальнейшим сближением регулирования этих продуктов, важно обеспечить, чтобы регуляторные органы в странах с низким и средним уровнем дохода были знакомы с научными принципами и вопросами регулирования CGTP. Важные факторы включают понимание сферы применения (широты охвата и природы немодифицированных HCT и ЛППТ), рисков и ключевых концепций регулирования, имеющих отношение к обеспечению того, чтобы в отношении более сложных продуктов разработчики получали формальные доказательства их безопасности и эффективности до их широкого применения.
В документе ВОЗ предлагает отграничить HCT, которые подверглись минимальной манипуляции и предназначены для гомологичного использования, от ЛППТ, которые получены из клеток человека или животных и предполагают более обширные манипуляции с клетками.
Простые подвергшиеся минимальным манипуляциям клетки и ткани часто используются для выполнения тех же основных функций у реципиента, что и у донора (трансплантация, переливание крови), и регулируются в основном для предотвращения возможной передачи заболеваний. В отличие от HCT, ЛППТ являются более сложными, поскольку требуют контролируемых стадий производства и значительных манипуляций с клеточным или генетическим исходным материалом для достижения намеченного эффекта. Поэтому ЛППТ требуют более комплексного регулирования и демонстрации безопасности и эффективности, для чего необходимо доказать хорошее качество, биологическую активность и постоянство производства, чтобы получить разрешение на продажу.
В дополнение к мерам предосторожности, необходимым для скрининга и контроля HCT, ВОЗ пишет, что ЛППТ требуют более строгого контроля производства и качества, проведения доклинических исследований для получения ФК/ФД-данных о биораспределении и безопасности, клинических исследований с надлежащим дизайном и контролем, а также долгосрочного наблюдения за пациентами.
В документе приводятся некоторые примеры CGTP, демонстрирующие широкий диапазон их сложности и рисков.
Аутологичные клетки костного мозга (HCT), которые предполагают сбор клеток костного мозга и показаны для восстановления кроветворения, представляют незначительный риск по сравнению с аллогенными CD19 таргетными CAR T-клетками, используемыми для лечения злокачественных гемопоэтических опухолей. Эти продукты производятся путем удаления HLA-гена из Т-клеток и предусматривают редактирование генов и наращивание, что создает генотоксические и иммунотоксические риски.
ВОЗ констатирует, что минимальные манипуляции и гомологичное применение — это концепции регулирования, которые были приняты многими регуляторными органами для разграничения HCT, представляющими меньший риск, и ЛППТ, представляющими больший риск и подлежащими более строгому регулированию.
Всемирная организация здравоохранения (ВОЗ) выпустила на обсуждение «белую книгу» (white paper), в которой предлагается внедрить риск-ориентированную систему регулирования продуктов клеточной и генной терапии (CGTP) для облегчения глобального сближения позиций регуляторных органов.
В документе предлагается, чтобы аутологичные продукты из клеток и тканей человека (HCT — human cells and tissues) для медицинского применения имели более низкий уровень регуляторного контроля, чем лекарственные препараты передовой терапии (ЛППТ; в ЕАЭС — высокотехнологичные лекарственные препараты, ВТЛП), к которым относятся продукты для клеточной и генной терапии или продукты тканевой инженерии.
Документ призван изложить фундаментальные принципы, важные для обеспечения адекватного регуляторного надзора за различными видами CGTP. В будущем ВОЗ планирует при необходимости разработать более полное руководство по конкретным вопросам, затрагивающим регулирование CGTP.
Предложение о подготовке «белой книги» появилось в сентябре 2018 г. на заседании Международной конференции органов по регулированию лекарств (ICDRA) в Дублине, Ирландия.
В документе говорится, что поскольку страны с высоким уровнем дохода работают над дальнейшим сближением регулирования этих продуктов, важно обеспечить, чтобы регуляторные органы в странах с низким и средним уровнем дохода были знакомы с научными принципами и вопросами регулирования CGTP. Важные факторы включают понимание сферы применения (широты охвата и природы немодифицированных HCT и ЛППТ), рисков и ключевых концепций регулирования, имеющих отношение к обеспечению того, чтобы в отношении более сложных продуктов разработчики получали формальные доказательства их безопасности и эффективности до их широкого применения.
В документе ВОЗ предлагает отграничить HCT, которые подверглись минимальной манипуляции и предназначены для гомологичного использования, от ЛППТ, которые получены из клеток человека или животных и предполагают более обширные манипуляции с клетками.
Простые подвергшиеся минимальным манипуляциям клетки и ткани часто используются для выполнения тех же основных функций у реципиента, что и у донора (трансплантация, переливание крови), и регулируются в основном для предотвращения возможной передачи заболеваний. В отличие от HCT, ЛППТ являются более сложными, поскольку требуют контролируемых стадий производства и значительных манипуляций с клеточным или генетическим исходным материалом для достижения намеченного эффекта. Поэтому ЛППТ требуют более комплексного регулирования и демонстрации безопасности и эффективности, для чего необходимо доказать хорошее качество, биологическую активность и постоянство производства, чтобы получить разрешение на продажу.
В дополнение к мерам предосторожности, необходимым для скрининга и контроля HCT, ВОЗ пишет, что ЛППТ требуют более строгого контроля производства и качества, проведения доклинических исследований для получения ФК/ФД-данных о биораспределении и безопасности, клинических исследований с надлежащим дизайном и контролем, а также долгосрочного наблюдения за пациентами.
В документе приводятся некоторые примеры CGTP, демонстрирующие широкий диапазон их сложности и рисков.
Аутологичные клетки костного мозга (HCT), которые предполагают сбор клеток костного мозга и показаны для восстановления кроветворения, представляют незначительный риск по сравнению с аллогенными CD19 таргетными CAR T-клетками, используемыми для лечения злокачественных гемопоэтических опухолей. Эти продукты производятся путем удаления HLA-гена из Т-клеток и предусматривают редактирование генов и наращивание, что создает генотоксические и иммунотоксические риски.
ВОЗ констатирует, что минимальные манипуляции и гомологичное применение — это концепции регулирования, которые были приняты многими регуляторными органами для разграничения HCT, представляющими меньший риск, и ЛППТ, представляющими больший риск и подлежащими более строгому регулированию.
#КИ #UK #ускорение #укрепление #законодательство #Брекзит #пациенты
Агентство по регулированию лекарств и продуктов здравоохранения (MHRA) проводит консультацию о будущем законодательства о клинических исследованиях в Соединенном Королевстве (СК). MHRA собирает обратную связь на десятки предложений, призванных упорядочить процессы и устранить ненужные обременения для спонсоров клинических исследований.
Выйдя из Европейского союза до начала применения Регламента (EU) № 536/2014 о клинических исследованиях, СК самостоятельно определяет свое законодательство о клинических исследованиях и стремится зарекомендовать себя как лучшее место для проведения исследований и разработки безопасных и инновационных лекарств. Поскольку Закон о лекарствах и медицинских изделиях от 2021 г. наделяет MHRA полномочиями по совершенствованию законодательства, регулятор начал собирать обратную связь о том, как использовать недавно приобретенную свободу в области регуляторных действий.
Цели обновления законодательства:
- Способствовать укреплению здоровья населения и обеспечить, чтобы защита участников КИ оставалась в центре внимания законодательства
- Устранить препятствия для инноваций, сохранив при этом надежный надзор за безопасностью исследований
- Упорядочить регулирование КИ и снизить ненужное бремя для тех, кто проводит испытания, внедрив в систему пропорциональность риска
- Способствовать оценке и разработке новых или более совершенных лекарств для снижения бремени болезней для пациентов и общества
- Обеспечить в законодательстве международную совместимость, чтобы СК оставалось предпочтительным местом для проведения многонациональных исследований
Предложения по совершенствованию затрагивают следующие области:
- Вовлечение пациентов и общественности в процессы принятия решений
- Прозрачность исследований
- Процессы утверждения клинических исследований: (i) комбинированное одобрение регуляторным органом и этическими комитетами; (ii) запросы дополнительных сведений и модификации досье; (iii) уведомительный порядок в отношении малоинтервенционных исследований
- Пересмотр вопросов исследовательской этики
- Информированное согласие в кластерных исследованиях
- Репортирование безопасности
- Надлежащая клиническая практика
- Наказания и корректирующие меры
- Производство и компоновка исследуемых лекарственных препаратов
- Определения и другие термины
Таким образом, СК также пытается не отстать от Евросоюза и принять меры, чтобы сделать свой рынок клинических исследований еще более привлекательным для собственных и международных спонсоров.
Агентство по регулированию лекарств и продуктов здравоохранения (MHRA) проводит консультацию о будущем законодательства о клинических исследованиях в Соединенном Королевстве (СК). MHRA собирает обратную связь на десятки предложений, призванных упорядочить процессы и устранить ненужные обременения для спонсоров клинических исследований.
Выйдя из Европейского союза до начала применения Регламента (EU) № 536/2014 о клинических исследованиях, СК самостоятельно определяет свое законодательство о клинических исследованиях и стремится зарекомендовать себя как лучшее место для проведения исследований и разработки безопасных и инновационных лекарств. Поскольку Закон о лекарствах и медицинских изделиях от 2021 г. наделяет MHRA полномочиями по совершенствованию законодательства, регулятор начал собирать обратную связь о том, как использовать недавно приобретенную свободу в области регуляторных действий.
Цели обновления законодательства:
- Способствовать укреплению здоровья населения и обеспечить, чтобы защита участников КИ оставалась в центре внимания законодательства
- Устранить препятствия для инноваций, сохранив при этом надежный надзор за безопасностью исследований
- Упорядочить регулирование КИ и снизить ненужное бремя для тех, кто проводит испытания, внедрив в систему пропорциональность риска
- Способствовать оценке и разработке новых или более совершенных лекарств для снижения бремени болезней для пациентов и общества
- Обеспечить в законодательстве международную совместимость, чтобы СК оставалось предпочтительным местом для проведения многонациональных исследований
Предложения по совершенствованию затрагивают следующие области:
- Вовлечение пациентов и общественности в процессы принятия решений
- Прозрачность исследований
- Процессы утверждения клинических исследований: (i) комбинированное одобрение регуляторным органом и этическими комитетами; (ii) запросы дополнительных сведений и модификации досье; (iii) уведомительный порядок в отношении малоинтервенционных исследований
- Пересмотр вопросов исследовательской этики
- Информированное согласие в кластерных исследованиях
- Репортирование безопасности
- Надлежащая клиническая практика
- Наказания и корректирующие меры
- Производство и компоновка исследуемых лекарственных препаратов
- Определения и другие термины
Таким образом, СК также пытается не отстать от Евросоюза и принять меры, чтобы сделать свой рынок клинических исследований еще более привлекательным для собственных и международных спонсоров.
#сознание #жизнь #стационарность #Харрис #Seth #термодинамика #энтропия #IIT
9 января 2018 г. на подкаст Сэма Харриса Waking Up приходил Анил Сет (Anil Seth), британский ученый, специалист в области когнитивных и вычислительных нейронаук. Выпуск был повторен 21 октября 2021 г. в связи с выходом книги Анила Сета — Being You: A New Science of Consciousness («Быть тобой. Новая наука о сознании»).
В книге автор, подобно многим другим, делает обзор того, что на сегодняшний день известно о сознании и как оно возникает, в том числе рассматривает работы своего коллектива в этой области. В своем повествовании он придерживается позиции, что не существует дихотомии легкой и трудной проблем, выдвинутой философом Дэвидом Чалмерсом. Суть дихотомии состоит в том, что есть трудная проблема объяснения «таинства» сознания, т. е. субъективного восприятия, ощущений, тогда как легкая проблема (которая, конечно, является непосильно сложной для современной науки) состоит «лишь» в объяснение физических механизмов восприятия, передачи, преобразования, интеграции и анализа информации.
Анил Сет, как и многие другие, считает, что дихотомии не существует, поскольку космология и физика едины и что в основе любых эпифеноменов все равно лежат элементарные законы физики (см. также посты об Antonio Damasio, Thomas Metzinger, Massimo Piglucci, Jeff Hawkins, Iain McGilchrist, Donald Hoffman, Paul Broks, Alan Jasanoff, David Deutsch).
В попытке объяснить феномен сознания Анил Сет использует разные методы. Во-первых, изучение наличия сознания у окружающих объектов, отличных от человека. На сегодняшний день большинство ученых придерживается мнения, что сознание есть не только у человека. Оно есть у животных, но в редуцированном виде, причем качество сознания — есть функция от размера головного мозга (в первую очередь, коры больших полушарий, но также отделов, составляющих лимбическую систему); так, к примеру, слоны или высшие приматы узнают себя в зеркале. Однако проблема сразу перестает быть качественной и становится количественной. Очевидно, что сознания — это разновидность обработки информации, присущей высокоорганизованным системам.
Такие системы необязательно являются централизованными (головной мозг). У головоногих (осьминоги и т. д.) нервная система является более распределенной, при этом на сегодняшний день выдвигаются гипотезы, что эти организмы имеют сознание и понимают происходящее, и нам еще лишь предстоит понять, каково это — иметь распределенное сознание. (Головоногие примечательны и тем, что процесс передачи генетической информации у них происходит несколько иным образом; в частности, они редактируют РНК для получения заданных характеристик, нежели полагаются на мутационный процесс, т. е. изменения не передаются по наследству, а определяются текущей окружающей средой.)
Автор уделяет внимание и интегрированной теории информации, которая формулирует физико-математические принципы (статистика, теория графов) возникновения и функционирования сознания. Это теория на сегодняшний день является наиболее методологически проработанной, однако большим ее минусом является невозможность проверки (фальсификации).
Продолжение следует
9 января 2018 г. на подкаст Сэма Харриса Waking Up приходил Анил Сет (Anil Seth), британский ученый, специалист в области когнитивных и вычислительных нейронаук. Выпуск был повторен 21 октября 2021 г. в связи с выходом книги Анила Сета — Being You: A New Science of Consciousness («Быть тобой. Новая наука о сознании»).
В книге автор, подобно многим другим, делает обзор того, что на сегодняшний день известно о сознании и как оно возникает, в том числе рассматривает работы своего коллектива в этой области. В своем повествовании он придерживается позиции, что не существует дихотомии легкой и трудной проблем, выдвинутой философом Дэвидом Чалмерсом. Суть дихотомии состоит в том, что есть трудная проблема объяснения «таинства» сознания, т. е. субъективного восприятия, ощущений, тогда как легкая проблема (которая, конечно, является непосильно сложной для современной науки) состоит «лишь» в объяснение физических механизмов восприятия, передачи, преобразования, интеграции и анализа информации.
Анил Сет, как и многие другие, считает, что дихотомии не существует, поскольку космология и физика едины и что в основе любых эпифеноменов все равно лежат элементарные законы физики (см. также посты об Antonio Damasio, Thomas Metzinger, Massimo Piglucci, Jeff Hawkins, Iain McGilchrist, Donald Hoffman, Paul Broks, Alan Jasanoff, David Deutsch).
В попытке объяснить феномен сознания Анил Сет использует разные методы. Во-первых, изучение наличия сознания у окружающих объектов, отличных от человека. На сегодняшний день большинство ученых придерживается мнения, что сознание есть не только у человека. Оно есть у животных, но в редуцированном виде, причем качество сознания — есть функция от размера головного мозга (в первую очередь, коры больших полушарий, но также отделов, составляющих лимбическую систему); так, к примеру, слоны или высшие приматы узнают себя в зеркале. Однако проблема сразу перестает быть качественной и становится количественной. Очевидно, что сознания — это разновидность обработки информации, присущей высокоорганизованным системам.
Такие системы необязательно являются централизованными (головной мозг). У головоногих (осьминоги и т. д.) нервная система является более распределенной, при этом на сегодняшний день выдвигаются гипотезы, что эти организмы имеют сознание и понимают происходящее, и нам еще лишь предстоит понять, каково это — иметь распределенное сознание. (Головоногие примечательны и тем, что процесс передачи генетической информации у них происходит несколько иным образом; в частности, они редактируют РНК для получения заданных характеристик, нежели полагаются на мутационный процесс, т. е. изменения не передаются по наследству, а определяются текущей окружающей средой.)
Автор уделяет внимание и интегрированной теории информации, которая формулирует физико-математические принципы (статистика, теория графов) возникновения и функционирования сознания. Это теория на сегодняшний день является наиболее методологически проработанной, однако большим ее минусом является невозможность проверки (фальсификации).
Продолжение следует
Audible.com
Being You
Check out this great listen on Audible.com. INTERNATIONAL BESTSELLER"Being You is an exhilarating book: a vast-ranging, phenomenal achievement that will undoubtedly become a seminal text." —The GuardianAnil Seth's quest to understand the biological basis…
#сознание #жизнь #стационарность #Харрис #Seth #термодинамика #энтропия #IIT
Анил Сет активно развивает термодинамическую теорию сознания и является сторонником подхода к жизни в целом с точки зрения принципов статистической механики. Автор считает, что сознание появляется в сложных системах, способных в течение продолжительного времени поддерживать более-менее стационарные (т. е. постоянные, но не равновесные [в равновесных условия энтропия максимизирована, а свободная энергия минимизирована; ошибочность использования терминологии можно часто встретить в русскоязычной медико-биологической литературе]) условия внутри системы, борясь с внешними возмущениями (энтропией). Хотя любая открытая термодинамическая система движется в направлении деградации (максимизации энтропии), на этом пути происходят такие колебания свободной энергии, которые позволяют временно создать стационарные состояния, способные противостоять второму закону термодинамики.
Что важно, что условия для возникновения стационарных (квазиравновесных) состояний наблюдаются при небольших колебаниях свободной энергии, но при этом запасы энергии для колебаний должны быть достаточными (или постоянно пополняться). Грубые возмущения (например, звездные процессы) или отсутствие возмущений (например, положение вещей на Плутоне) не способствуют возникновению сложных колебательных процессов, в рамках которых способны зарождаться самоподдерживающиеся системы.
Будучи открытыми термодинамическими системами, живые организмы вынуждены постоянно бороться с давлением энтропии. В живых организмах ее детекторами являются рецепторы: они улавливают увеличение степени свободы в окружающей среде и запускают внутриклеточные процессы поддержания гомеостаза (например, рецепторы концентрации углекислоты или глюкозы). В итоге за счет внешних источников энергии систему удается поддерживать в более-менее стабильном/стационарном состоянии, причем методы обеспечения стабильности нарастают и не ограничиваются внутриклеточными или внутриорганизменными процессами, они вовлекают окружающую среду и, в первую очередь, других особей своего вида. Возникает межиндивидуальный информационный обмен, который также можно в итоге свести к простому детектированию рецепторами информации о состоянии окружающей энтропии и необходимости (отсутствия необходимости) борьбы с ней. Таким образом, сложность возникает как следствие взаимодействия неисчислимого множества относительно простых процессов.
В этом смысле сознание появляется как некоторый закономерное явление интегрирования многих процессов, обеспечивающих поддержание стационарного состояния хрупких сложных систем, однако хрупкость сама по себе является залогом существования таких систем, поскольку предоставляет большую гибкость и возможность бесконечного варьирования формы с поиском структур, максимально адаптированных под текущие условия на пути поиска оптимального использования свободной энергии и при этом защиты себя от чрезмерных ее колебаний.
Надо сказать, что к термодинамике обратилась и современная психология в попытке объяснить поведение людей с научной точки зрения. Такой подход позволяет лучше формулировать даже такие высоко сложные закономерности, как сознательная деятельность (см., к примеру, эти работы основоположника подхода Karl Friston [лидера мнений в области математической психологии] и самого Анила Сета).
Немного Анил Сет останавливается и на искусственном интеллекте. В общее обсуждение этой проблемы (в первую очередь проблеме того, что искусственный интеллект существенно превзойдет человеческий и в итоге сильно оторвется в развитии) он добавляет свою мысль о том, что у искусственных систем не может возникнуть сознания, пока они не станут самоподдерживающимися, причем не только на глобальном уровне (т. е. уровне всей системы), но и на уровне отдельных элементов, как имеет в случае живого: организмы представляют собой сообщества клеток, причем каждая клетка в определенном пределе является самоподдерживающейся системой.
Анил Сет активно развивает термодинамическую теорию сознания и является сторонником подхода к жизни в целом с точки зрения принципов статистической механики. Автор считает, что сознание появляется в сложных системах, способных в течение продолжительного времени поддерживать более-менее стационарные (т. е. постоянные, но не равновесные [в равновесных условия энтропия максимизирована, а свободная энергия минимизирована; ошибочность использования терминологии можно часто встретить в русскоязычной медико-биологической литературе]) условия внутри системы, борясь с внешними возмущениями (энтропией). Хотя любая открытая термодинамическая система движется в направлении деградации (максимизации энтропии), на этом пути происходят такие колебания свободной энергии, которые позволяют временно создать стационарные состояния, способные противостоять второму закону термодинамики.
Что важно, что условия для возникновения стационарных (квазиравновесных) состояний наблюдаются при небольших колебаниях свободной энергии, но при этом запасы энергии для колебаний должны быть достаточными (или постоянно пополняться). Грубые возмущения (например, звездные процессы) или отсутствие возмущений (например, положение вещей на Плутоне) не способствуют возникновению сложных колебательных процессов, в рамках которых способны зарождаться самоподдерживающиеся системы.
Будучи открытыми термодинамическими системами, живые организмы вынуждены постоянно бороться с давлением энтропии. В живых организмах ее детекторами являются рецепторы: они улавливают увеличение степени свободы в окружающей среде и запускают внутриклеточные процессы поддержания гомеостаза (например, рецепторы концентрации углекислоты или глюкозы). В итоге за счет внешних источников энергии систему удается поддерживать в более-менее стабильном/стационарном состоянии, причем методы обеспечения стабильности нарастают и не ограничиваются внутриклеточными или внутриорганизменными процессами, они вовлекают окружающую среду и, в первую очередь, других особей своего вида. Возникает межиндивидуальный информационный обмен, который также можно в итоге свести к простому детектированию рецепторами информации о состоянии окружающей энтропии и необходимости (отсутствия необходимости) борьбы с ней. Таким образом, сложность возникает как следствие взаимодействия неисчислимого множества относительно простых процессов.
В этом смысле сознание появляется как некоторый закономерное явление интегрирования многих процессов, обеспечивающих поддержание стационарного состояния хрупких сложных систем, однако хрупкость сама по себе является залогом существования таких систем, поскольку предоставляет большую гибкость и возможность бесконечного варьирования формы с поиском структур, максимально адаптированных под текущие условия на пути поиска оптимального использования свободной энергии и при этом защиты себя от чрезмерных ее колебаний.
Надо сказать, что к термодинамике обратилась и современная психология в попытке объяснить поведение людей с научной точки зрения. Такой подход позволяет лучше формулировать даже такие высоко сложные закономерности, как сознательная деятельность (см., к примеру, эти работы основоположника подхода Karl Friston [лидера мнений в области математической психологии] и самого Анила Сета).
Немного Анил Сет останавливается и на искусственном интеллекте. В общее обсуждение этой проблемы (в первую очередь проблеме того, что искусственный интеллект существенно превзойдет человеческий и в итоге сильно оторвется в развитии) он добавляет свою мысль о том, что у искусственных систем не может возникнуть сознания, пока они не станут самоподдерживающимися, причем не только на глобальном уровне (т. е. уровне всей системы), но и на уровне отдельных элементов, как имеет в случае живого: организмы представляют собой сообщества клеток, причем каждая клетка в определенном пределе является самоподдерживающейся системой.
Nature
The free-energy principle: a unified brain theory?
Nature Reviews Neuroscience - Karl Friston shows that different global brain theories all describe principles by which the brain optimizes value and surprise. He discusses how these brain theories...
#PharmAdvisor #регуляторика #ATMP #ЛППТ #ВТЛП #риск_ориентированный #ProBono
Руководство по риск-ориентированному подходу к лекарственным препаратам передовой терапии EMA на русском языке в открытом доступе
Сегодня мы выкладываем в открытый доступ Руководство по риск-ориентированному подходу в соответствии с частью IV дополнения I к Директиве 2001/83/EC, применяемому к лекарственным препаратам передовой терапии Европейского агентства по лекарствам (EMA), одобренное в окончательной редакции в начале 2013 г.
[Под лекарственными препаратами передовой терапии (ЛППТ) понимаются генотерапевтические и соматоклеточные лекарственные препараты, а также тканеинженерные продукты. В Евразийском экономическом союзе такие лекарственные препараты именуются высокотехнологичными (ВТЛП).]
С применением ЛППТ связано большое число рисков, являющихся относительно новыми или более серьезными, чем риски, представляемые многими другими группами лекарственных препаратов. Причем каждому ЛППТ присуща уникальная совокупность рисков, которые должны быть устранены или минимизированы, чтобы лечение пациентов ими было оправданно. Поскольку в рамках отдельной программы разработки очень сложно (и обычно не требуется) минимизировать все потенциальные риски, Европейский союз выработал концепцию риск-ориентированного подхода к составлению объему данных, нарабатываемому на предрегистрационном этапе в отношении ЛППТ.
Цель риск-ориентированного подхода при разработке ЛППТ — определить объем данных о качестве, доклинических и клинических данных, подлежащих включению в заявление в регистрационное досье на основании действующих научных руководств по качеству, безопасности и эффективности, и обосновать любое отклонение от стандартных требований к составлению регистрационного досье.
Риск-ориентированный подход основан на выявлении различных рисков, ассоциированных с клиническим применением ЛППТ, и факторов рисков, присущих этой группе лекарств с точки зрения его качества, безопасности и эффективности. Факторы риска, ассоциированные с определенным риском (например, туморогенностью, неэффективностью вмешательства), вероятнее всего, будут продукт-специфичными и многофакторными. Факторы риска опосредованы, к примеру, биологическими характеристиками продукта, процессом производства и конкретным терапевтическим показанием ЛППТ. В отношении каждого фактора риска оценивается его вклад в выявленный риск, ассоциированный с разрабатываемым продуктом, чтобы сделать вывод о каждом риске. Методология основана на выявлении рисков и связанных с ними факторов риска ЛППТ и на установлении конкретного профиля каждого риска. Используя профиль выявленных рисков, заявитель в дальнейшем обосновывает объем данных, представляемых в различных разделах регистрационного досье.
Риск-ориентированный подход к составлению регистрационного досье — очередной инструмент гибкости, позволяющий высоко индивидуализировать программу разработки и сосредоточиться на получении только необходимых данных. Такой подход оправдан потенциальной высокой терапевтической пользой, с одной стороны, и применением ЛППТ, как правило, при серьезных инвалидизирующих заболеваниях — с другой.
Документ представлен в двуязычном формате (билингва), в котором английский оригинал и русская версия сопоставлены поабзацно. Это позволяет до конца осмыслить русскоязычный текст, отследить регуляторный английский и сверить правильность перевода.
Руководство по риск-ориентированному подходу к лекарственным препаратам передовой терапии EMA на русском языке в открытом доступе
Сегодня мы выкладываем в открытый доступ Руководство по риск-ориентированному подходу в соответствии с частью IV дополнения I к Директиве 2001/83/EC, применяемому к лекарственным препаратам передовой терапии Европейского агентства по лекарствам (EMA), одобренное в окончательной редакции в начале 2013 г.
[Под лекарственными препаратами передовой терапии (ЛППТ) понимаются генотерапевтические и соматоклеточные лекарственные препараты, а также тканеинженерные продукты. В Евразийском экономическом союзе такие лекарственные препараты именуются высокотехнологичными (ВТЛП).]
С применением ЛППТ связано большое число рисков, являющихся относительно новыми или более серьезными, чем риски, представляемые многими другими группами лекарственных препаратов. Причем каждому ЛППТ присуща уникальная совокупность рисков, которые должны быть устранены или минимизированы, чтобы лечение пациентов ими было оправданно. Поскольку в рамках отдельной программы разработки очень сложно (и обычно не требуется) минимизировать все потенциальные риски, Европейский союз выработал концепцию риск-ориентированного подхода к составлению объему данных, нарабатываемому на предрегистрационном этапе в отношении ЛППТ.
Цель риск-ориентированного подхода при разработке ЛППТ — определить объем данных о качестве, доклинических и клинических данных, подлежащих включению в заявление в регистрационное досье на основании действующих научных руководств по качеству, безопасности и эффективности, и обосновать любое отклонение от стандартных требований к составлению регистрационного досье.
Риск-ориентированный подход основан на выявлении различных рисков, ассоциированных с клиническим применением ЛППТ, и факторов рисков, присущих этой группе лекарств с точки зрения его качества, безопасности и эффективности. Факторы риска, ассоциированные с определенным риском (например, туморогенностью, неэффективностью вмешательства), вероятнее всего, будут продукт-специфичными и многофакторными. Факторы риска опосредованы, к примеру, биологическими характеристиками продукта, процессом производства и конкретным терапевтическим показанием ЛППТ. В отношении каждого фактора риска оценивается его вклад в выявленный риск, ассоциированный с разрабатываемым продуктом, чтобы сделать вывод о каждом риске. Методология основана на выявлении рисков и связанных с ними факторов риска ЛППТ и на установлении конкретного профиля каждого риска. Используя профиль выявленных рисков, заявитель в дальнейшем обосновывает объем данных, представляемых в различных разделах регистрационного досье.
Риск-ориентированный подход к составлению регистрационного досье — очередной инструмент гибкости, позволяющий высоко индивидуализировать программу разработки и сосредоточиться на получении только необходимых данных. Такой подход оправдан потенциальной высокой терапевтической пользой, с одной стороны, и применением ЛППТ, как правило, при серьезных инвалидизирующих заболеваниях — с другой.
Документ представлен в двуязычном формате (билингва), в котором английский оригинал и русская версия сопоставлены поабзацно. Это позволяет до конца осмыслить русскоязычный текст, отследить регуляторный английский и сверить правильность перевода.
pharmadvisor.ru
Руководство по риск-ориентированному подходу в соответствии с частью IV дополнения I к Директиве 2001/83/EC, применяемому к лекарственным…
Приложение PharmAdvisor — научные руководства и правовые документы, регламентирующие все этапы жизненного цикла любого лекарственного препарата
#PharmAdvisor #регуляторика #ATMP #ЛППТ #ВТЛП #стволовые #ProBono
Аналитическая справка по лекарственным препаратам на основе стволовых клеток EMA на русском языке в открытом доступе
Сегодня мы выкладываем в открытый доступ Аналитическая справка по лекарственным препаратам на основе стволовых клеток Европейского агентства по лекарствам (EMA), которая была одобрена в окончательной редакции Комитетом по передовым терапиям агентства в начале 2011 г.
Стволовые клетки являются многообещающим источником клеток для терапевтического применения при различных состояниях, включая метаболические, дегенеративные и воспалительные заболевания, для восстановления и регенерации поврежденных или утраченных тканей, а также для лечения онкологических заболеваний. Современные технологии позволяют выделить различные виды стволовых клеток из разных тканей организма человека, нарастить и (или) дифференцировать их in vitro и впоследствии ввести пациентам для достижения терапевтического (профилактического) эффекта.
Хотя стволовым клеткам присущи одинаковые принципиальные характеристики: способность к самообновлению и дифференцировке, лекарственные препараты на основе стволовых клеток не являются однородным классом. В частности, более широкое применение находят мезенхимальные/стромальные стволовые клетки (МСК) или гемопоэтические стволовые клетки (ГСК), тогда как эмбриональные стволовые клетки человека (hESC) и индуцированные плюрипотентные стволовые клетки (iPSC) пока не являются хорошо изученным классом продуктов.
Препараты стволовых клеток состоят либо из клонированной популяции, либо из сложной смеси клеточных типов или клеток с различной способностью к дифференцировке и на нескольких ее стадиях. Их способность к дифференцировке in vitro и способ действия может сильно зависеть от методов обработки, условий и продолжительности культивирования in vitro. Кроме того, известно (и это представляет определенную проблему), что недостаток поверхностных маркеров ввиду низкой дифференцированности затрудняет получение однородного продукта.
Вышеизложенное обусловливает риски лекарств на основе стволовых клеток: способность образовывать тератомы (доброкачественная опухоль, состоящая из клеточных типов, берущих начало из всех трех зародышевых листков) и — редких случаях — тератокарциномы, а также способность к малигнизации (в частности, в связи с потенциальной нестабильностью генома); способность дифференцироваться в ненужном направлении, а также распределяться в нежелательные области организма, в особенности пагубно биораспределение в головной мозг и персистенция там.
В связи с этим требуется научно обоснованный и строгий подход к разработке процесса заготовки, модификации, наращивания и формуляции клеток и установления их генотипических и фенотипических характеристик, а также подробное доклиническое и клиническое изучение, позволяющее убедиться в наличии полезных свойств, подобрать дозу клеток и оценить риски, в том числе выработать меры по их минимизации.
Аналитическая справка содержит соответствующие соображения по этому поводу, а также сопряжена с базовым документов EMA — Руководством по лекарственным препаратам на основе клеток человека — и развивает его в части разработки продуктов на основе стволовых клеток.
Документ представлен в двуязычном формате (билингва), в котором английский оригинал и русская версия сопоставлены поабзацно. Это позволяет до конца осмыслить русскоязычный текст, отследить регуляторный английский и сверить правильность перевода.
Аналитическая справка по лекарственным препаратам на основе стволовых клеток EMA на русском языке в открытом доступе
Сегодня мы выкладываем в открытый доступ Аналитическая справка по лекарственным препаратам на основе стволовых клеток Европейского агентства по лекарствам (EMA), которая была одобрена в окончательной редакции Комитетом по передовым терапиям агентства в начале 2011 г.
Стволовые клетки являются многообещающим источником клеток для терапевтического применения при различных состояниях, включая метаболические, дегенеративные и воспалительные заболевания, для восстановления и регенерации поврежденных или утраченных тканей, а также для лечения онкологических заболеваний. Современные технологии позволяют выделить различные виды стволовых клеток из разных тканей организма человека, нарастить и (или) дифференцировать их in vitro и впоследствии ввести пациентам для достижения терапевтического (профилактического) эффекта.
Хотя стволовым клеткам присущи одинаковые принципиальные характеристики: способность к самообновлению и дифференцировке, лекарственные препараты на основе стволовых клеток не являются однородным классом. В частности, более широкое применение находят мезенхимальные/стромальные стволовые клетки (МСК) или гемопоэтические стволовые клетки (ГСК), тогда как эмбриональные стволовые клетки человека (hESC) и индуцированные плюрипотентные стволовые клетки (iPSC) пока не являются хорошо изученным классом продуктов.
Препараты стволовых клеток состоят либо из клонированной популяции, либо из сложной смеси клеточных типов или клеток с различной способностью к дифференцировке и на нескольких ее стадиях. Их способность к дифференцировке in vitro и способ действия может сильно зависеть от методов обработки, условий и продолжительности культивирования in vitro. Кроме того, известно (и это представляет определенную проблему), что недостаток поверхностных маркеров ввиду низкой дифференцированности затрудняет получение однородного продукта.
Вышеизложенное обусловливает риски лекарств на основе стволовых клеток: способность образовывать тератомы (доброкачественная опухоль, состоящая из клеточных типов, берущих начало из всех трех зародышевых листков) и — редких случаях — тератокарциномы, а также способность к малигнизации (в частности, в связи с потенциальной нестабильностью генома); способность дифференцироваться в ненужном направлении, а также распределяться в нежелательные области организма, в особенности пагубно биораспределение в головной мозг и персистенция там.
В связи с этим требуется научно обоснованный и строгий подход к разработке процесса заготовки, модификации, наращивания и формуляции клеток и установления их генотипических и фенотипических характеристик, а также подробное доклиническое и клиническое изучение, позволяющее убедиться в наличии полезных свойств, подобрать дозу клеток и оценить риски, в том числе выработать меры по их минимизации.
Аналитическая справка содержит соответствующие соображения по этому поводу, а также сопряжена с базовым документов EMA — Руководством по лекарственным препаратам на основе клеток человека — и развивает его в части разработки продуктов на основе стволовых клеток.
Документ представлен в двуязычном формате (билингва), в котором английский оригинал и русская версия сопоставлены поабзацно. Это позволяет до конца осмыслить русскоязычный текст, отследить регуляторный английский и сверить правильность перевода.
pharmadvisor.ru
Аналитическая справка по лекарственным препаратам на основе стволовых клеток
Приложение PharmAdvisor — научные руководства и правовые документы, регламентирующие все этапы жизненного цикла любого лекарственного препарата
#лекарства #дефицит #covid #готовность #пандемия #EMA #ЕС #регламент
25 января 2022 г. Европейский парламент и Совет ЕС приняли Регламент (EU) 2022/123 об укреплении роли Европейского агентства по лекарствам в готовности и управлении кризисами в отношении лекарственных препаратов и медицинских изделий.
Принятый регламент имеет прямое действие в государствах — членах ЕС и не требует транспозиции в национальные законодательства (в отличие от директив).
Регламент создает систему для постоянной и упреждающей готовности Евросоюза к кризисам в лекарственном обеспечении, например обусловленным нарушениями в цепях поставок вследствие эпидемий/пандемий или по другим причинам вызывающим или способным вызвать дефицит лекарств на рынке государств — членов ЕС.
Регламент нацелен непосредственно на Европейское агентство по лекарствам и учреждает в пределах ведомства специализированные органы, которые будут отвечать за достижение этих целей. В частности, регламент создает правовую основу:
(a) для подготовки, предотвращения, координации и управления воздействием чрезвычайных ситуаций в здравоохранении на лекарственные препараты и медицинские изделия, а также воздействием крупных событий на лекарственные препараты и медицинские изделия на уровне ЕС
(b) мониторинга, предотвращения и репортирования дефицита лекарственных препаратов и медицинских изделий
(c) создания на уровне ЕС совместимой платформы информационных технологий (ИТ) для мониторинга и отчетности о нехватке лекарственных средств
(d) предоставления консультаций по разработке лекарственных препаратов, которые потенциально могут быть использованы в чрезвычайных ситуациях в области здравоохранения
Регламент, в числе прочих, учреждает в составе агентства Исполнительную верховную группу по дефициту и безопасности лекарственных препаратов (Executive Steering Group on Shortages and Safety of Medicinal Products, MSSG). Кроме того, документ обязывает EMA и государства-члены создать систему для планомерного и систематизированного мониторинга дефицита лекарств и ведения соответствующей базы данных (информационной платформы).
На основании анализа потребностей и значимости для здравоохранения MSSG создаст перечень основных терапевтических групп лекарственных препаратов, необходимых для оказания помощи в чрезвычайных ситуациях, хирургии и интенсивной терапии (список должен быть готов к 2 августа 2022 г.).
Держатели разрешений на продажу будут обязаны предоставлять информацию о текущих запасах и надвигающихся проблемах с поставками в агентство или национальный уполномоченный орган.
Аналогичная группа создается в отношении медицинских изделий, которая, в числе прочих, также подготовит перечень медицинских изделий, критически важных для здравоохранения.
Кроме того, в составе агентства также учреждается Целевая группа по чрезвычайным ситуациям (ETF), которая во время чрезвычайных ситуаций в здравоохранении будет координировать научных комитетов, рабочих групп и научных консультативных агентства, оказывать научное консультирование и проводить экспертизу научных данных о лекарственных препаратах; консультировать по вопросам составления протоколов клинических исследований и программам разработки в целом в отношении лекарственных препаратов, предназначенных для лечения, профилактики или диагностики заболевания, вызвавшего чрезвычайную ситуацию в здравоохранении, и оказывать другие виды поддержки для успешной разработки таких лекарственных препаратов и обеспечения нуждающихся доступа к ним.
Регламент свидетельствует о последовательности Евросоюза в вопросах борьбы с дефицитом лекарств и его предупреждения (см. обсуждение здесь и здесь), а также демонстрирует значительные шаги в укреплении и систематизации усилий по работе в условиях чрезвычайных ситуаций.
Логично, последовательно и, что немаловажно, изящно написанный документ, позволяющий сразу увидеть грандиозность и продуманность создаваемой системы.
25 января 2022 г. Европейский парламент и Совет ЕС приняли Регламент (EU) 2022/123 об укреплении роли Европейского агентства по лекарствам в готовности и управлении кризисами в отношении лекарственных препаратов и медицинских изделий.
Принятый регламент имеет прямое действие в государствах — членах ЕС и не требует транспозиции в национальные законодательства (в отличие от директив).
Регламент создает систему для постоянной и упреждающей готовности Евросоюза к кризисам в лекарственном обеспечении, например обусловленным нарушениями в цепях поставок вследствие эпидемий/пандемий или по другим причинам вызывающим или способным вызвать дефицит лекарств на рынке государств — членов ЕС.
Регламент нацелен непосредственно на Европейское агентство по лекарствам и учреждает в пределах ведомства специализированные органы, которые будут отвечать за достижение этих целей. В частности, регламент создает правовую основу:
(a) для подготовки, предотвращения, координации и управления воздействием чрезвычайных ситуаций в здравоохранении на лекарственные препараты и медицинские изделия, а также воздействием крупных событий на лекарственные препараты и медицинские изделия на уровне ЕС
(b) мониторинга, предотвращения и репортирования дефицита лекарственных препаратов и медицинских изделий
(c) создания на уровне ЕС совместимой платформы информационных технологий (ИТ) для мониторинга и отчетности о нехватке лекарственных средств
(d) предоставления консультаций по разработке лекарственных препаратов, которые потенциально могут быть использованы в чрезвычайных ситуациях в области здравоохранения
Регламент, в числе прочих, учреждает в составе агентства Исполнительную верховную группу по дефициту и безопасности лекарственных препаратов (Executive Steering Group on Shortages and Safety of Medicinal Products, MSSG). Кроме того, документ обязывает EMA и государства-члены создать систему для планомерного и систематизированного мониторинга дефицита лекарств и ведения соответствующей базы данных (информационной платформы).
На основании анализа потребностей и значимости для здравоохранения MSSG создаст перечень основных терапевтических групп лекарственных препаратов, необходимых для оказания помощи в чрезвычайных ситуациях, хирургии и интенсивной терапии (список должен быть готов к 2 августа 2022 г.).
Держатели разрешений на продажу будут обязаны предоставлять информацию о текущих запасах и надвигающихся проблемах с поставками в агентство или национальный уполномоченный орган.
Аналогичная группа создается в отношении медицинских изделий, которая, в числе прочих, также подготовит перечень медицинских изделий, критически важных для здравоохранения.
Кроме того, в составе агентства также учреждается Целевая группа по чрезвычайным ситуациям (ETF), которая во время чрезвычайных ситуаций в здравоохранении будет координировать научных комитетов, рабочих групп и научных консультативных агентства, оказывать научное консультирование и проводить экспертизу научных данных о лекарственных препаратах; консультировать по вопросам составления протоколов клинических исследований и программам разработки в целом в отношении лекарственных препаратов, предназначенных для лечения, профилактики или диагностики заболевания, вызвавшего чрезвычайную ситуацию в здравоохранении, и оказывать другие виды поддержки для успешной разработки таких лекарственных препаратов и обеспечения нуждающихся доступа к ним.
Регламент свидетельствует о последовательности Евросоюза в вопросах борьбы с дефицитом лекарств и его предупреждения (см. обсуждение здесь и здесь), а также демонстрирует значительные шаги в укреплении и систематизации усилий по работе в условиях чрезвычайных ситуаций.
Логично, последовательно и, что немаловажно, изящно написанный документ, позволяющий сразу увидеть грандиозность и продуманность создаваемой системы.
Telegram
Мета-Ф
#дефицит_лекарств #дефектура #ЕС #EMA #проблемная_группа #организация #документы
Проблема дефицита лекарств присуща не только России, но и другим странам и регионам, включая Европейский союз и США. Вместе с тем в ЕС и США основными причинами дефицита являются…
Проблема дефицита лекарств присуща не только России, но и другим странам и регионам, включая Европейский союз и США. Вместе с тем в ЕС и США основными причинами дефицита являются…
#GMP #Евросоюз #биопрепараты #биотех #вакцины #плазма #аллергены #трансгены
Документ по надлежащей производственной практике при производстве биологических действующих веществ и лекарственных препаратов для медицинского применения Еврокомиссии в открытом доступе на русском языке
Сегодня мы выкладываем в открытый доступ дополнение 2 «Производств биологических действующих веществ и лекарственных препаратов для медицинского применения» к руководствам по надлежащей производственной практике для лекарственных препаратов для медицинского и ветеринарного применения Европейского союза (Том 4 Eudralex). Документ в новой редакции вступил в силу в 2018 г.
Новая редакция документа продиктована выделением положений, касающихся лекарственных препаратов передовой терапии (для генной и клеточной терапии, а также тканевой инженерии), в отдельный документ, освещающий GMP-аспекты этого класса продуктов (документ был опубликован нами ранее).
Таким образом, в дополнении 2 к руководству по GMP ЕС остались следующие группы биопрепаратов:
- рекомбинантные белки и их производные
- вакцины и аллергены
- продукты, получаемые из животных материалов
- продукты, получаемые из трансгенных животных и растений.
Важным аспектом этого дополнения 2, посвященного GMP биопрепаратов, является то, что оно вводит исключение в отношении того, кто несет непосредственную ответственность за производство активного фармацевтического ингредиента (т. е. биологического действующего вещества в случае биопрепаратов). В случае обычных лекарственных препаратов (содержащих низкомолекулярные действующие вещества) производитель готового продукта, как правило, приобретает активные фармацевтические ингредиенты (АФИ) у сторонних производителей. Тем самым, система управления качеством производителя АФИ и система управления качеством производителя готового лекарственного препарата не объединены и не координируются друг с другом. Это возможно, поскольку в случае низкомолекулярных действующих веществ качество продукта, как правило, отделимо от процесса его производства.
В случае биопрепаратов справедливо обратное. Т. е. производство и стратегия контроля качества биологического лекарственного препарата тесно связаны с производством биологического действующего вещества. При этом нередко производство готового биопрепарата предусматривает лишь небольшие относительно простые стадии формуляции и фасования. В связи с недопустимостью фрагментации стратегии контроля биопрепарата производитель готового продукта должен знать все нюансы того, как производится и контролируется биологическое действующее вещество. Именно поэтому инспектирование производителей биопрепаратов на соответствие GMP предусматривает инспектирование производства биологического АФИ. Такое, как правило, не имеет место в случае других лекарственных препаратов (еще одним исключением являются некоторые виды радиофармацевтических препаратов).
Кстати, по этой же причине — неотделимости производства и контроля биологического действующего вещества и биологического лекарственного препарата — к биопрепаратам не применима процедура мастер-файла действующего вещества (и по аналогии биологические действующие вещества не должны регистрироваться/вноситься в реестр), поскольку производитель биологического действующего вещества не может скрывать от производителя готового биопрепарата какие-либо данные о производстве и контроле качества, т. к. последние критичные для стратегии контроля качества биопрепарата.
Перевод проработан совместно с Маргаритой Викторовной Прохоровой из Центра экспертиз и испытаний в здравоохранении Беларуси.
Документ доступен в двуязычном формате (билингва), в котором английский оригинал и русская версия сопоставлены поабзацно. Это позволяет до конца осмыслить русскоязычный текст, подтянуть биофармацевтический и регуляторный английский и сверить правильность перевода.
Документ по надлежащей производственной практике при производстве биологических действующих веществ и лекарственных препаратов для медицинского применения Еврокомиссии в открытом доступе на русском языке
Сегодня мы выкладываем в открытый доступ дополнение 2 «Производств биологических действующих веществ и лекарственных препаратов для медицинского применения» к руководствам по надлежащей производственной практике для лекарственных препаратов для медицинского и ветеринарного применения Европейского союза (Том 4 Eudralex). Документ в новой редакции вступил в силу в 2018 г.
Новая редакция документа продиктована выделением положений, касающихся лекарственных препаратов передовой терапии (для генной и клеточной терапии, а также тканевой инженерии), в отдельный документ, освещающий GMP-аспекты этого класса продуктов (документ был опубликован нами ранее).
Таким образом, в дополнении 2 к руководству по GMP ЕС остались следующие группы биопрепаратов:
- рекомбинантные белки и их производные
- вакцины и аллергены
- продукты, получаемые из животных материалов
- продукты, получаемые из трансгенных животных и растений.
Важным аспектом этого дополнения 2, посвященного GMP биопрепаратов, является то, что оно вводит исключение в отношении того, кто несет непосредственную ответственность за производство активного фармацевтического ингредиента (т. е. биологического действующего вещества в случае биопрепаратов). В случае обычных лекарственных препаратов (содержащих низкомолекулярные действующие вещества) производитель готового продукта, как правило, приобретает активные фармацевтические ингредиенты (АФИ) у сторонних производителей. Тем самым, система управления качеством производителя АФИ и система управления качеством производителя готового лекарственного препарата не объединены и не координируются друг с другом. Это возможно, поскольку в случае низкомолекулярных действующих веществ качество продукта, как правило, отделимо от процесса его производства.
В случае биопрепаратов справедливо обратное. Т. е. производство и стратегия контроля качества биологического лекарственного препарата тесно связаны с производством биологического действующего вещества. При этом нередко производство готового биопрепарата предусматривает лишь небольшие относительно простые стадии формуляции и фасования. В связи с недопустимостью фрагментации стратегии контроля биопрепарата производитель готового продукта должен знать все нюансы того, как производится и контролируется биологическое действующее вещество. Именно поэтому инспектирование производителей биопрепаратов на соответствие GMP предусматривает инспектирование производства биологического АФИ. Такое, как правило, не имеет место в случае других лекарственных препаратов (еще одним исключением являются некоторые виды радиофармацевтических препаратов).
Кстати, по этой же причине — неотделимости производства и контроля биологического действующего вещества и биологического лекарственного препарата — к биопрепаратам не применима процедура мастер-файла действующего вещества (и по аналогии биологические действующие вещества не должны регистрироваться/вноситься в реестр), поскольку производитель биологического действующего вещества не может скрывать от производителя готового биопрепарата какие-либо данные о производстве и контроле качества, т. к. последние критичные для стратегии контроля качества биопрепарата.
Перевод проработан совместно с Маргаритой Викторовной Прохоровой из Центра экспертиз и испытаний в здравоохранении Беларуси.
Документ доступен в двуязычном формате (билингва), в котором английский оригинал и русская версия сопоставлены поабзацно. Это позволяет до конца осмыслить русскоязычный текст, подтянуть биофармацевтический и регуляторный английский и сверить правильность перевода.
pharmadvisor.ru
Дополнение II к Руководству по GMP
Приложение PharmAdvisor — научные руководства и правовые документы, регламентирующие все этапы жизненного цикла любого лекарственного препарата
#GMP #Евросоюз #глоссарий #производство #определение #ЕАЭС #по_понятиям
Глоссарий к руководству по надлежащей производственной практике лекарственных препаратов Еврокомиссии в открытом доступе на русском языке
Сегодня мы выкладываем в открытый доступ глоссарий к руководству по надлежащей производственной практике (GMP) для лекарственных препаратов для медицинского и ветеринарного применения Европейского союза (Том 4 Eudralex). Документ датируется 1991 годом.
Документ больше всего интересен тем, что по непонятным причинам при создании правил GMP Евразийского экономического союза (GMP) глоссарий не был переведен и включен в правила. Был переведен только глоссарий, сопровождающий требования к GMP активных фармацевтических ингредиентов (АФИ), но не лекарственных препаратов.
Глоссарий, в числе прочих, содержит определение производства лекарственного препарата. Производство [лекарственного препарата] — это все операции по приобретению материалов и продуктов, собственно производству, контролю качества, выпуску, хранению, реализации лекарственных препаратов и связанные контроли.
В ЕАЭС нет определения производства лекарственных препаратов! В результате чего, если следовать букве закона, вообще неясно, на каком основании инспектируются производители лекарственных препаратов, ведь определение инспектируемой деятельности отсутствует. Более того, нет определения и самого производителя лекарственного препарата! Как ни странно, эта важная область регулирования фактически функционирует «по понятиям», а не в соответствии с четкими правовыми нормами. Без определения производства и производителя лекарственных препаратов мы живем уже 6-й год, причем все это время ряд специалистов отрасли, занятых в этой сфере, до сих пор не понимают, что есть производство лекарственных препаратов и каковы его пределы и когда оно требует или не требует регулирования (определение, приведенное в российском законе, неправильное [неполное]).
Предлагаемый нами перевод не является первым, однако он является истинным переводом без искажений. В версиях перевода, подготовленного другими переводчиками, делалась попытка адаптировать некоторые положения Евросоюза под отечественные реалии, в результате чего нередко искажался или даже утрачивался смысл термина. Более того, ряд инженерных терминов был просто переведен неправильно. В нашем переводе мы постарались устранить все эти недочеты и дать перевод as is.
Перевод проработан совместно с Маргаритой Викторовной Прохоровой из Центра экспертиз и испытаний в здравоохранении Беларуси.
Документ доступен в двуязычном формате (билингва), в котором английский оригинал и русская версия сопоставлены поабзацно. Это позволяет до конца осмыслить русскоязычный текст, подтянуть биофармацевтический и регуляторный английский и сверить правильность перевода.
Глоссарий к руководству по надлежащей производственной практике лекарственных препаратов Еврокомиссии в открытом доступе на русском языке
Сегодня мы выкладываем в открытый доступ глоссарий к руководству по надлежащей производственной практике (GMP) для лекарственных препаратов для медицинского и ветеринарного применения Европейского союза (Том 4 Eudralex). Документ датируется 1991 годом.
Документ больше всего интересен тем, что по непонятным причинам при создании правил GMP Евразийского экономического союза (GMP) глоссарий не был переведен и включен в правила. Был переведен только глоссарий, сопровождающий требования к GMP активных фармацевтических ингредиентов (АФИ), но не лекарственных препаратов.
Глоссарий, в числе прочих, содержит определение производства лекарственного препарата. Производство [лекарственного препарата] — это все операции по приобретению материалов и продуктов, собственно производству, контролю качества, выпуску, хранению, реализации лекарственных препаратов и связанные контроли.
В ЕАЭС нет определения производства лекарственных препаратов! В результате чего, если следовать букве закона, вообще неясно, на каком основании инспектируются производители лекарственных препаратов, ведь определение инспектируемой деятельности отсутствует. Более того, нет определения и самого производителя лекарственного препарата! Как ни странно, эта важная область регулирования фактически функционирует «по понятиям», а не в соответствии с четкими правовыми нормами. Без определения производства и производителя лекарственных препаратов мы живем уже 6-й год, причем все это время ряд специалистов отрасли, занятых в этой сфере, до сих пор не понимают, что есть производство лекарственных препаратов и каковы его пределы и когда оно требует или не требует регулирования (определение, приведенное в российском законе, неправильное [неполное]).
Предлагаемый нами перевод не является первым, однако он является истинным переводом без искажений. В версиях перевода, подготовленного другими переводчиками, делалась попытка адаптировать некоторые положения Евросоюза под отечественные реалии, в результате чего нередко искажался или даже утрачивался смысл термина. Более того, ряд инженерных терминов был просто переведен неправильно. В нашем переводе мы постарались устранить все эти недочеты и дать перевод as is.
Перевод проработан совместно с Маргаритой Викторовной Прохоровой из Центра экспертиз и испытаний в здравоохранении Беларуси.
Документ доступен в двуязычном формате (билингва), в котором английский оригинал и русская версия сопоставлены поабзацно. Это позволяет до конца осмыслить русскоязычный текст, подтянуть биофармацевтический и регуляторный английский и сверить правильность перевода.
pharmadvisor.ru
Глоссарий к руководству по GMP ЕС
Приложение PharmAdvisor — научные руководства и правовые документы, регламентирующие все этапы жизненного цикла любого лекарственного препарата