#изделия #FDA #MHRA #HC #GMPL #IMDRF

Регуляторы США (Food and Drug Administration), Канады (Health Canada) и Соединенного Королевства (Medicines and Healthcare Products Regulatory Agency) составили 10 принципов, которыми следует руководствоваться при выработке надлежащей практики машинного обучения для медицинских изделий.

Принципы призваны стимулировать создание надлежащих практик, используемых в других секторах, чтобы индивидуализировать их под медицинские технологии, и для создания новых практик, специфичных для сектора здравоохранения. Документ должен стать основой для работы Международного форума регуляторов медицинских изделий (IMDRF) и других международных организаций по стандартизации, поскольку они занимаются регулированием растущего числа медицинских изделий, предусматривающих использование технологий машинного обучения и искусственного интеллекта в своей работе.

10 руководящими принципами, предложенными тремя регуляторами, являются:

– Использование междисциплинарного опыта на протяжении всего жизненного цикла продукта с пониманием того, как модель будет интегрирована в клинический процесс

– Внедрены надлежащие методы разработки программного обеспечения и обеспечения безопасности, включая обеспечение качества данных, управление данными и методы кибербезопасности

– Участники клинического исследования и наборы данных репрезентативны для предполагаемой популяции пациентов, чтобы результаты можно было обобщить на интересующую популяцию

– Наборы тренировочных данных не зависят от наборов проверочных данных

– Отобранные референтные наборы данных основаны на наилучших доступных методах

– Дизайн модели/прототипа адаптирован к имеющимся данным и отражает предполагаемое использование медицинского изделия. Разработка прототипа должна поддерживать снижение известных рисков, таких как чрезмерная подгонка, снижение производительности и риски безопасности

– Основное внимание уделяется работе команды «человек — искусственный интеллект», а не только модели искусственного интеллекта

– Испытания демонстрируют работу изделия в клинически значимых условиях. При этом учитывается целевая популяция пациентов, ключевые подгруппы, клиническая среда, входные данные для измерений и потенциальные сбивающие факторы

– Пользователям предоставляется четкая и важная информация, например о предполагаемом использовании продукта и показаниях, данных, использованных для испытаний и обучения прототипа, известных ограничениях и интеграции в клинический рабочий процесс

– Работающие модели контролируются на предмет эффективности, а риски повторного обучения контролируются.

Это не первый раз, когда регуляторы предлагают начать регулировать процессы машинного обучения медицинских изделий, однако отрасль очень настороженно относится к таким попыткам, поскольку данная сфера очень активно развивается и находится на заре своего становления. Регулирование может воспрепятствовать полноценному развитию этого важного направления.

#product_information #SmPC #PL #Евросоюз #ЕАЭС

Информация о продукте (product information) является сводным итогом одобрения лекарственного препарата для продажи. Она отражает результат разработки и вербализует ее итоги, значимые для безопасного и эффективного применения лекарственного препарата.

Информация о продукте — это, как правило, совокупность трех документов:

(1) информации, предназначенной для медицинских работников. В Евросоюзе — Summary of Product Characteristics, SmPC. В Евразийском экономическом союзе (ЕАЭС) — общая характеристика лекарственного препарата, ОХЛП. [Следует отметить, что ОХЛП — это неудачный перевод европейского термина, поскольку документ представляет собой не общую характеристику, а резюме]

(2) информации, предназначенной для пациентов/потребителей или других неспециалистов. В ЕС — листок пациента или листок-вкладыш (Patient Leaflet / Package Insert). В ЕАЭС — листок-вкладыш или инструкция по медицинскому применению (и снова неудачный термин, поскольку в национальных законодательствах инструкция по медицинскому применению была документом, предназначенным для специалистов).

(3) информации, наносимой на упаковку лекарственного препарата (обычно это идентификационные данные и ключевые предупреждения, а также знаки отличия)

Процесс согласования информации о продукте для мультилингвальных регионов, таких как Евросоюз или ЕАЭС, состоит обычно из трех частей:

(1) согласования содержательной части. Здесь оценивается обоснованность включаемых в информацию о продукте фактов (показаний, режима дозирования, профиля безопасности, фармакологических сведений и данных о клинических исследованиях)

(2) согласования дизайна документов (в широком смысле): относится к листку-вкладышу и маркировке. Для правильного восприятия и понимания информации важны не только ее содержание/смысл, но и способ подачи

(3) согласования лингвистических версий, чтобы на разных языках до людей доводился один и тот же смысл.

Если оценка и согласование первых двух частей в ЕАЭС более-менее проработано (хотя и там есть крупные проблемы, в частности отсутствуют или только-только создаются отделы, занимающиеся информацией о продукте), то процесс решения лингвистических вопросов с точки зрения организации соответствующих экспертиз находится в зачаточном состоянии.

Поскольку организация работы с информацией о продукте в ЕАЭС заимствована из ЕС, целесообразно обратиться к опыту этой юрисдикции в отношении лингвистической экспертизы информации о продукте. Это и будет рассмотрено в последующих постах

#product_information #SmPC #PL #Евросоюз #ЕАЭС

В ЕС / Европейской экономической зоне (ЕЭЗ) некоторые продукты получают разрешение на продажу по централизованной процедуре (ЦП). После завершения научной экспертизы ряд документов, в частности относящихся к информации о продукте (PI), требуют перевода на все 24 официальных языка ЕС/ЕЭЗ. Переводы, предоставляемые держателем разрешения на продажу (ДРП), утверждаются соответствующими государствами — членами ЕС. Этот процесс рассмотрения и утверждения 24 языковых версий PI известен как лингвистическая экспертиза и включает несколько сторон и множество этапов. Он также выполняется в рамках изменений PI.

[В квадратных скобках приводятся комментарии относительно ситуации в ЕАЭС]

PI — это группа документов, которые утверждаются при выдаче разрешения на продажу и содержат официальную утвержденную информацию для медицинских работников и пациентов о лекарстве. Группа включает резюме характеристик продукта (SmPC), маркировку и листок-вкладыш [те же документы составляют PI в ЕАЭС]. Шаблон и руководство по подготовке PI предоставлены Рабочей группой EMA по экспертизе качества документов (QRD) и должны использоваться в отношении любого заявления на разрешение на продажу (ЗРП), подаваемого по ЦП [переведенный на русский язык QRD-шаблон используется в ЕАЭС]. В период рассмотрения ЗРП проверяется и утверждается PI только на английском языке. После этого PI должна быть переведена на все 24 языка ЕС/ЕЭЗ, причем каждая переведенная PI должна быть одобрена соответствующими государствами — членами ЕС. Этот процесс составляет процедуру лингвистической экспертизы.

Лингвистическая экспертиза PI является важным процессом для обеспечения высококачественного и точного перевода одобренной англоязычной PI для продуктов, одобряемых в ЕС по ЦП. Этот процесс происходит после получения положительного заключения от Комитета по лекарственным препаратам для медицинского применения (КМЛП, CHMP) EMA. Лингвистическая экспертиза PI, проводимая после выдачи EMA положительного заключения, должна быть проведена до принятия Европейской комиссией решения выдаче разрешения на продажу. Экспертиза проводится на всех языках ЕС, а также на норвежском и исландском, в строго установленные сроки и применима ко всем разрешениям на продажу, обновлениям [в ЕАЭС — перерегистрации] и другим пострегистрационным процедурам, которые затрагивают PI. EMA опубликовало руководство по лингвистической экспертизе PI и подробно описывает его практическую реализацию.

Экспертиза PI на 24 языках проводится государствами — членами ЕС/ЕЭЗ в течение двух недель каждый месяц. Общие сроки, включая основные этапы процесса, представлены на рисунке. Далее будут обсуждаться отдельные виды процедур, начиная с первоначального разрешения на продажу

#product_information #SmPC #PL #Евросоюз #ЕАЭС

В ходе экспертизы заявления на разрешение на продажу (до формирования КМЛП своего заключения) EMA рассматривает информацию о продукте (PI) на английском языке. В число оценщиков [в ЕАЭС их называют экспертами государственной экспертной организации] входят группа по техническому рассмотрению маркировки, группа по QRD (см. пред. пост), рабочая группа по работе с пациентами и потребителями, а также медицинские писатели ЕМА [в ЕАЭС специализированный отдел либо вовсе отсутствуют, а если и есть, то ему еще очень далеко до такой специализации]. Все комментарии экспертов должны быть учтены заявителем при подаче пересмотренной PI на английском языке на 181-й день. Агентство проверит, были ли учтены замечания по технической экспертизе PI до выдачи КМЛП своего заключения. Ключевые временные точки с 1-го по 277-й день представлены.

После принятия положительного заключения на 210-й день, держатель разрешения на продажу (ДРП) направляет на 215-й день окончательный вариант PI на английском языке в EMA. Переводы английской PI и приложения к ней должны быть предоставлены агентству в виде документов MS Word на 215-й день. Перевод PI обычно начинается до получения окончательного варианта PI на английском языке, как правило, примерно в дни 150–180. Кроме того, представленный пакет документов должен включать контрольный список 215-го дня и форму QRD 1. Форма 1 QRD состоит из двух частей: часть 1 содержит административную информацию и часть 2 заполняется рецензентом государства-члена и обеспечивает обратную связь в отношении качества переводов. Часть 2 формы 2 QRD может использоваться ДРП в качестве ключевого показателя эффективности.

ЕМА инициирует лингвистическую экспертизу и рассылает переведенные документы отдельным государствам-членам на проверку. Государства-члены имеют две недели на рассмотрение документов и возвращают документы в режиме рецензирования со своими комментариями непосредственно ДРП к 229-му дню вместе с частью В формы QRD 1.

После получения рассмотренных файлов, ДРП приступает к окончательной доработке документов. Если ДРП не согласен с некоторыми правками в PI, он должен консультироваться с рецензентом государства-члена до тех пор, пока обе стороны не придут к согласию. Если ДРП не устранит все замечания рецензентов, он должен указать это в форме 2 QRD и предоставить обоснование. Ценным инструментом для ДРП в период лингвистической экспертизы, особенно при общении с отдельными государствами-членами, является трекер (журнал всех замечаний). Иногда правки, вносимые рецензентом государства-члена, делаются только в одном разделе SmPC, маркировки или информационном листке пациента (ИЛП), поэтому важно не забыть внести их во все применимые разделы.

К 235-му дню все 24 языковых файла должны быть рассмотрены, доработаны и переданы руководителю процедуры — сотруднику ЕМА (PM). Подача должна содержать:

- 25 чистых PI в формате Word и PDF (24 языка плюс английский),
- аннотированные документы приложения А в формате Word (при необходимости)
- 25 чистых PDF приложений А
- заполненную таблицу международных некоммерческих названий
- форму 2 QRD, и

Все документы, составляющие PI, должны быть названы в соответствии с соглашением EMA о присвоении названий, иметь закладки, содержать правильные свойства документа и быть отформатированы в соответствии с требованиями QRD.

EMA проверяет, были ли учтены все замечания государств-членов, и только после этого отправляет окончательный перевод в Еврокомиссию. Затем комиссия начинает 22-дневные консультации с постоянным комитетом (не входит в процесс лингвистической экспертизы).

#product_information #SmPC #PL #Евросоюз #ЕАЭС

Вариации типа IA и IB и уведомления по статье 61(3) Директивы 2001/83/EC
Вариации — это изменения условий разрешения на продажу, вносимые после одобрения, включая изменение PI. В ЕС вариации регламентируются двумя документами: Регламентом о вариациях и руководством, принятым в его развитие [в ЕАЭС этим двум документам соответствуют приложения № 19 и 20 Правил регистрации и экспертизы].

– вариации типа IA — это незначительные изменения, которые оказывают минимальное или нулевое влияние на качество, безопасность или эффективность лекарственного препарата и не требуют предварительного одобрения перед внедрением. Процедура «сделай и скажи».

– вариации типа IB также являются незначительными изменениями, но, прежде чем внедрить, ДРП должен уведомить о них ЕМА, при этом формальное одобрение не требуется. Процедура «скажи, подожди и сделай».

– уведомление в соответствии со статьей 61(3) — изменение некоторого аспекта маркировки и (или) листка-вкладыша, не связанное с резюме характеристик продукта (SmPC).

Не все изменения типа IA и типа IB затрагивают PI, но для тех, которые затрагивают, и в случае всех уведомлений по статье 61(3), пакет документов по изменению должен содержать аннотированные PI в формате Word и чистые PI в формате PDF.

В случае вариаций типа IA (и некоторых уведомлений по статье 61(3)) лингвистическая экспертиза не проводится, а пакет документов должен включать контрольный перечень для нелингвистической экспертизы.

В случае вариаций типа IB и некоторых уведомлений по статье 61(3) при подаче должны быть представлены все аннотированные и чистые приложения, но часто требуется лингвистическая экспертиза. Период лингвистической экспертизы следует графику, аналогичному графику для первичных разрешений и расширений. Однако лингвистическая экспертиза проводится не после положительного заключения КМЛП, а на день +5 (D+5) после одобрения заявления агентством на 7-й день. В случае вариаций типа IB лингвистическая экспертиза проводится параллельно с научной экспертизой.

На D+5 аннотированные документы в формате Word направляются непосредственно государствам-членам через Eudralink (а не в EMA, как в случае первичных разрешений и расширений). Лингвистическая экспертиза приложений проводится государствами-членами в течение 2 недель, и к D+19 держатель должен получить все 24 рассмотренных PI и приступить к их окончательной доработке для подачи на D+25. Представление должно содержать 25 аннотированных PI в формате Word и чистом PDF и форму 2 QRD. Лингвистическая экспертиза проводится параллельно с научной экспертизой, поэтому после завершения лингвистической экспертизы могут потребоваться изменения в английском PI. В этом (маловероятном) случае изменения должны быть внесены в PI на 24 языках. Это часто приводить к необходимости повторной лингвистической экспертизы.

В случае уведомлений по статье 61(3) все аннотированные документы Word и чистые документы PDF подаются в день 0, а держатель получает уведомление, потребуется ли лингвистическая экспертиза. Это зависит от изменений, требуемых в маркировке и (или) листке-вкладыше. Период лингвистической экспертизы будет продолжаться с ключевыми временными точками: D+5, D+19 и D+25 (рис. 5).

Вариации типа II
Вариация типа II — существенное (после одобрения) изменение, которое не является расширением разрешения на продажу, но может оказать значительное влияние на качество, безопасность или эффективность лекарственного препарата. Как и в случае с другими вариациями, регламент о вариациях устанавливает перечень изменений, которые считаются вариациями типа II.

В случае таких изменений общий процесс схож с процессом выдачи разрешения на продажу. PI на английском языке подается на рассмотрение, переводы предоставляются на D+5, после чего рассмотренные файлы возвращаются государствами-членами на D+19, а окончательные аннотированные и чистые файлы подаются в агентство на D+25. Для процедур, которые начинаются еженедельно, период лингвистической экспертизы будет следовать за ежемесячным циклом экспертизы, всякий раз начинаясь через 5 дней после очередного пленарного заседания КМЛП. Преимущество такого подхода в отношении процедуры лингвистической экспертизы состоит в том, что он предоставляет держателю дополнительное время для завершения переводов между заключением КМЛП и D+5. Окончательное решение Еврокомиссии по вариациям типа II принимается на 75-й день после подачи валидного заявления.

#образование #фарма #магистратура #РУДН #прием #квалификация #приглашение

Сегодня мы наконец-то анонсируем запуск и начало набора в магистратуру Pharmaceutical Sciences (хотя, конечно, в условиях бюрократии официально мы вынуждены были ее назвать «Промышленная фармация» [как иронично с учетом моих критических постов по поводу этой промышленной фармации]).

Программа построена по результатам анализа большого числа зарубежных программ в области этой междисциплинарной сферы, поэтому она будет включать как базовые, прикладные и бизнес-дисциплины.

В чем в основные отличия:

- мы будем стремиться давать программу по зарубежным стандартам и далее уточнять российские реалии, чтобы у выпускников было хорошее понимание протекающих в нашей отрасли процессов как на глобальном уровне, так и на региональных, необязательно ограничиваясь Россией/ЕАЭС

- мы будем преподавать так, чтобы сформировать у выпускников прочную основу и навыки для дальнейшего самостоятельного освоения новых знаний и умений в нашей все более динамичной сфере

- мы будем давать некоторые базовые элементы математического аппарата, чтобы на его основе можно было развивать концепции теории вероятности и статистики, количественных подходов к фармакологии и биохимии, планированию экспериментов и анализу результатов исследований

- в зависимости от интереса можно будет пройти практику в крупных отечественных фармацевтических компаниях, что может быть хорошим началом продуктивной карьеры

- мы делаем упор на биохимии, поскольку это ключевая дисциплина для освоения не только фармакологии, но и микробиологи, иммунологии и патологии, понимание которых играет основополагающую роль в разработке лекарств и понимании их действия

Мы приглашаем всех желающих:

- традиционных слушателей подобных курсов: медиков, провизоров, биологов и ветеринаров

- но очень важно, что мы особенно приглашаем химиков, инженеров, физиков, математиков — острый дефицит именно этих специальностей существует в нашей отрасли

- специалистов других, более гуманитарных специальностей, в том числе юристов и финансистов. Да, вам будем сложнее, но прохождение программы абсолютно реалистично. В частности, на сегодняшний день в процессах венчурного финансирования ведущую роль за рубежом играют именно отраслевые специалисты, не говоря уже о ключевой роли юристов в регуляторике. Мы тоже к этому придем

Если вы рассматриваете этот вариант дополнительного образования, то чтобы лучше к нему подготовиться я бы рекомендовал:

1) подготовиться к вступительным экзаменам (возможны варианты для разных специальностей, но по умолчанию биохимия и фармакология)

2) подтянуть английский, поскольку в нашей отрасли без него на сегодняшний день практически никак

3) посмотреть в сторону математического анализа (или даже на шаг назад), поскольку фармацевтические дисциплины — это научно-инженерные или научно-исследовательские специальности, в т. ч. ради статистики. Основы мат. анализа будут даны, но все же без глубокого погружения. По личному опыту — предмет вполне реально освоить даже далеко за пределами школьно-студенческого возраста.

Мой вклад будет разнообразным, но, в числе прочих, я буду вести курс по регуляторным отношениям. Над ним я думал последние 5–6 лет и спасибо организатору — Вадиму Покровскому [молодому и энергичному драйверу всего процесса, если оставить за скобками все его заслуги и добродетели], что в итоге удастся претворить его в жизнь. Курс, с одной стороны, будет похож на аналогичные зарубежные курсы, но, с другой, поскольку регуляторика — это интегральная дисциплина, в нем будут расставлены акценты таким образом, чтобы выстроить взаимосвязи со стадиями разработки, исследований, производства и различных вариантов контроля. В итоге получится органично понять и осмыслить регуляторику, в том числе происходящее в России и ЕАЭС.

Мне особенно приятно, что в коллектив преподавателей входят Маргарита Драницына и Владимир Арнаутов — медики-технари с уникальным опытом в фармацевтике, которые являются драгоценными украшениями всей программы.

Начать знакомство можно отсюда https://fb.watch/9ERxM__CIL/

#product_information #SmPC #PL #Евросоюз #ЕАЭС

Ежегодных экспертиз и обновлений [в ЕАЭС — перерегистрация]
Лингвистическая экспертиза следует графику для первичного разрешения на продажу. Если изменения затрагивают только приложение II, агентство может рассмотреть возможность сокращения сроков проведения лингвистической экспертизы. Окончательное решение комиссии по продлению срока действия документа принимается на 67-й день.

Группировка вариаций
При подаче сгруппированных вариаций лингвистическая экспертиза проходит в соответствии с самой старшей процедурой в группе. Например, для сгруппированных вариаций в виде расширения и изменения типа II процедура и график лингвистической экспертизы будут соответствовать процедуре расширения. В случае группировки вариаций типа II и типа IB процесс и график будут соответствовать процессу и графику для вариации типа II.

Сигналы безопасности
Ежемесячно — после заседания Комитета по оценке фармаконадзорных рисков (PRAC) публикуется список всех сигналов безопасности, обсуждавшихся на заседании. Сигналы безопасности обычно являются вариациями типа IB. Для актуализации PI по итогам обсуждения сигналов безопасности агентство предоставляет стандартные формулировки на всех 25 языках, обеспечивающие согласованность между продуктами. Эти формулировки можно найти на сайте EMA.

Процедуры PSUR и PSUSA, затрагивающие PI
Регулярный обновляемый отчет о безопасности (PSUR) — это глобальный фармаконадзорный пострегистрационный документ, содержащий всю необходимую информацию о безопасности, мировой опыт и оценку соотношения пользы и риска лекарственного препарата в определенные моменты времени после выдачи разрешения на продажу. Единая оценка регулярного обновляемого отчета о безопасности (PSUSA) — это единая оценка, проводимая EMA, сопряженных PSUR, относящихся к разным разрешениям на продажу с одним и тем же действующим веществом или комбинацией действующих веществ, для которых частота и даты предоставления PSUR согласованы в списке контрольных дат ЕС (EURD). Цель такой оценки — гармонизация и углубление анализа соотношения пользы и риска лекарственных средств в ЕС и ЕЭЗ. Результаты PSUSA могут потребовать обновления формулировок в PI. Обновления вносятся в PI на английском языке, и далее проводится лингвистическая экспертиза.

Стадии лингвистической экспертизы схожи с таковыми для вариаций.

Генерики, гибриды и биоаналоги
Общий порядок и этапы рассмотрения для генериков, гибридов и биоаналогов соответствует порядку рассмотрения разрешения на продажу на новое лекарство. Однако в случае генериков к 180-му дню требуется только техническая экспертиза маркировки, проводимая агентством. В случае гибридов и биоаналогов техническая экспертиза маркировки проводится агентством и государствами-членами. PI для генериков, гибридов и биоаналогов должна соответствовать PI референтного продукта, за исключением отдельных разделов (например, затрагивающих качество), хотя допускается изменение формата для приведения в соответствие с требованиями QRD. В случае гибридов или генериков на 215-й день должен быть предоставлен дополнительный документ на английском языке с указанием отличий от референтной PI. Если лингвистическая экспертиза генерика, гибрида или биоаналога проводится одновременно с референтным продуктом, агентство направляет переводы PI держателям разрешений на продажу генериков, гибридов или биоаналогов — после получения окончательных документов от держателя разрешения на продажу референтного продукта и запрашивает обновленные переводы в течение 2 дней.

Более детальный обзор здесь

#примеси #рак #генотоксичность #вспомогалка #лекарства #FDA

Администрация по продуктам питания и лекарствам США (FDA) предложила производителям лекарств рассмотреть возможность использования определенных антиоксидантов или других вспомогательных веществ, таких как карбонат натрия, в составе своих лекарственных препаратов для подавления образования нитрозаминовых примесей.

Это шаг был сделан в ответ обнаружение FDA нитритных примесей в ряде широко используемых вспомогательных веществ (а также в воде), которые, в свою очередь, могут привести к образованию NDSRI (нитрозаминовых примесей, связанных с лекарственными веществами)] в некоторых лекарственных препаратах.

NDSRI могут образовываться в процессе производства или при его хранении. При этом NDSRI обычно по своей структуре схожи с активным фармацевтическим ингредиентом (АФИ), который они загрязняют. В некоторых случаях первопричиной образования NDSRI были нитритные примеси, содержащиеся во вспомогательных веществах в микромолярных (ppm) концентрациях.

Ранее FDA предложила ужесточить квалификацию поставщиков для оценки потенциальных примесей во вспомогательных веществах и партиях вспомогательных веществ от разных поставщиков. Однако этим меры не ограничиваются.

Более эффективными мерами могут быть реформуляция одобренных продуктов. В частности, снижения содержания нитрозаминов можно добиться добавлением антиоксидантов, таких как аскорбиновая кислота (витамин С) или альфа-токоферол (витамин Е). Эти данные были получены в соответствующих экспериментах in vitro.

Ингибирующее действие аскорбиновой кислоты на образование нитрозаминов было отмечено еще в 1976 году, когда исследователи впервые предложили, чтобы готовые дозированные формы «легко и быстро нитрозируемых препаратов» содержали аскорбиновую кислоту.

Показано, что аскорбиновая кислота, аскорбат натрия, альфа-токоферол, кофейная кислота и феруловая кислота снижают образование нитрозаминов более чем на 80 %. Также показало, что аминокислоты глицин, лизин и гистидин эффективно ингибируют образование нитрозаминов в растворе.

FDA также предложила и другой подход, который предусматривает использование определенных вспомогательных веществ, таких как карбонат натрия, для изменения микроокружения до нейтрального или основного рН, что должно препятствовать образованию NDSRI.

Независимо от выбранного подхода, каждый производитель обязан определить потенциальную пользу и продемонстрировать пригодность выбранного подхода к реформуляции.

Проблема примесей нитрозаминов оказалась в центре внимания мировых регуляторов после того, как в июне 2018 года в АФИ некоторых антигипертензивных лекарств были обнаружены повышенные количества генотоксичного/канцерогенного N-нитрозодиметиламина (NDMA). Новости об этом регулярно освещаются на канале, см. соотв. теги.

#генерики #дженерики #цены #Европа #пересмотр #дефицит #регулирование

Европейская торговая ассоциация дженериков (ранее European Generic Association [EGA], а ныне — Medicines for Europe) призывает к смягчению «политики крайнего сдерживания расходов» в отношении воспроизведенных лекарств, утверждая, что такие меры контрпродуктивны и могут поставить под угрозу цепи поставок из-за необходимости «консолидации производства» и вывода продуктов с рынка.

Многие основные непатентованные лекарства уже в течение многих лет подвергаются строгому регулированию цен (часто называемому референтным ценообразованием), последовательным мерам по отсечению цен и мерам по корректировке бюджета (таким как возврат средств). Такие меры привели к существенному снижению цен, которое сейчас усугубляется растущей инфляцией в Европе и недавним ростом мировых производственных затрат: стоимость сырьевых материалов выросла в три раза, тарифы на доставку стали в 6 раз выше, стоимость авиаперевозок выросла более чем в три раза, стоимость энергии выросла более чем на 230% в прошлом году, а общие цены производителей выросли на 10%. На этом фоне дальнейшее снижение цен будет просто непосильным для производителей. Это создает серьезные риски для поставок и доступности лекарств.

Европейская комиссия получила большое количество доказательств того, что политика крайнего сдерживания расходов, применяемая к воспроизведенным лекарствам, контрпродуктивна, ведет к консолидации/сжиманию отрасли и рискам поставок и потенциальному уходу с рынка важных старых, менее дорогих лекарств. Medicines for Europe призывает Еврокомиссию отреагировать на это, юридически обязав государства-члены, в которых государство является основным или единственным закупщиком, включить соображения надежности поставок в Директиву о прозрачности (которая регулирует решения о ценообразовании и возмещении расходов на лекарства) и Директиву о государственных закупках (которая регулирует тендеры на лекарства).

Генеральный директор Medicines for Europe Adrian van den Hoven: «Только на этой неделе Европейский парламент признал, что непатентованные лекарства обеспечивают большинство доступных и недорогих методов лечения и вносят значительный вклад в бюджетную устойчивость систем здравоохранения, обеспечивая экономию средств и поддерживая высокое качество медицинской помощи. Наша отрасль является частью решения, а не частью проблемы: пришло время относиться к ней именно так. Безопасность поставок должна быть учтена в фармацевтической политике государств-членов. Мы все должны помнить, что здравоохранение — это важные инвестиции, а не просто краткосрочные расходы».

#стресс #работа #регулятор #EMA #процедура

Европейское агентство по лекарствам (EMA) актуализировало свою процедуру в отношении стресса на работе, который возникают у специалистов агентства (что в целом применимо и к специалистам других регуляторов). EMA работает в соответствии с трудовым законодательством Нидерландов, поэтому должны, в числе прочих, соблюдаться требования по минимизации стресса на работе.

Стресс — это негативная реакция людей на чрезмерное давление или другие виды запросов, предъявляемых к ним. Давление является неотъемлемой частью любой работы и может помочь мотивировать людей, однако чрезмерное давление может привести к стрессу. Люди могут подвергаться давлению как на рабочем месте, так и вне его. И то, и другое в совокупности может привести к вредному уровню стресса и вызвать широкий спектр физических и психологических последствий.

Психосоциальная нагрузка. Может быть прямой или косвенной и проявляться различными способами, включая следующие: психологическая или физическая агрессия, рабочее давление, сексуальные домогательства на рабочем месте, которые вызывают стресс и могут привести к физическим, психологическим и социальным последствиям.

Стрессоры на рабочем месте: причины стресса, возникающие на рабочем месте.

Принимаемые меры:
Агентство стремится минимизировать риск стресса, связанного с работой, с помощью процесса управления рисками посредством следующих мер:

– выявление стрессоров на рабочем месте с целью устранения стресса или контроля рисков, связанных со стрессом, и проведение консультаций с персоналом по всем предлагаемым действиям, связанным с предотвращением стресса на рабочем месте;

– проводить обучение руководителей и персонала по вопросам управления стрессом и повышать общую осведомленность о стрессе и методах профилактики и борьбы со стрессорами на рабочем месте;

– выявлять сотрудников, страдающих от стресса, на основе их симптомов и поведения и устранять причины;

– обеспечить доступ к системам поддержки и гигиены труда для сотрудников, страдающих от стресса, вызванного работой или внешними факторами, в зависимости от ситуации.

Таким образом, EMA занимается вопросами борьбы со стрессом у своих сотрудников. Наверное, не будет секретом, что стресс на работе гораздо выше у сотрудников отечественных регуляторных органов. Возможно, подходы европейского агентства могли бы быть полезны и для наших регуляторов.

#биоаналог #biosimilar #биоподобный #статья #разработка #биотехнология #взаимозаменяемость

Наконец, вышла наша последняя в данной серии статья, посвященная разработке биоаналогов — версий биопрепаратов, получаемых при помощи альтернативных процессов производства, реализуемых, как правило, производителями, не связанными с оригинальным разработчиком.

Биоаналоги были впервые введены в правовое поле в 2004 г. в Евросоюзе и несколько позже в США. Параллельно с получением результатов оценки биоаналогичности происходила эволюция регуляторных подходов. Появилось четкое понимание необходимости оценки сопоставимости на каждом из этапов с целью выявления потенциала различий и определения их значимости для конечного клинического результата. Помимо приверженности подходу биоаналогичности, важно соблюдать общие требования, применимые к любым лекарствам, как к категории товаров, получаемых в промышленном масштабе.

Накопленный опыт свидетельствует, что подтверждение биоаналогичности, опирающееся на аналитические и функциональные испытания, а также на исследования клинической фармакологии, носит универсальный характер и позволяет экстраполировать терапевтические показания. Установление взаимозаменяемости биоаналогов, действующее вещество которых по определению является версией действующего вещества соответствующего референтного биопрепарата, может вызывать дополнительные затруднения, однако унифицированный подход к установлению взаимозаменяемости биопрепаратов пока не разработан.

В данной работе мы подробно освещаем эволюцию регуляторных подходов к оценке биоаналогичности. Основной вывод по данному разделу: ключевую роль играют физико-химические испытания, тогда как всему остальному отводится подчиненная роль. Вместе с тем среди всех исследований, играющих подчиненную роль, опорные доказательства сопоставимости происходит из функциональных исследований in vitro и исследований клинической фармакологии на людях (ФК и ФД). Доклинические исследования на животных (практически) не нужны, а клинические исследования фазы 3 малозначимы и могут быть отложены или опущены.

Следующий важный аспект — экстраполяция клинического профиля. Поскольку основный смысл копирования состоит в воспроизведении структуры биомолекулы (действующего вещества биопрепарата) и с учетом того, что ведущую роль играют исследования клинической фармакологии, подтверждение биоаналогичности по какому-либо показанию (если исследования фазы 3 вообще предусмотрены) позволяет экстраполировать весь клинический профиль (показания, (суб)популяции, режимы дозирования) референтного биопрепарата на кандидатный биоаналог.

Важным вопросом биоаналогичности является жизненный цикл биоаналога, который строго привязан к референтному препарату до выведения на рынок и является более-менее самостоятельным после регуляторного одобрения. В любом случае версии биоаналога (и соответствующие версии процесса производства) должна быть сопоставимы либо с референтным биопрепаратом, либо с предыдущей версией. Соответствующие процессы должны быть валидированы и соотнесены с клиническими профилями.

Наконец, последний освещаемый вопрос — и, пожалуй, наиболее противоречивый на сегодняшний день в отношении биоаналогов — это их взаимозаменяемость. В мире существует два основных подхода к этому вопросу: европейский и американский. В России/ЕАЭС неявно используется европейская модель, когда биоаналогичность автоматически подразумевает взаимозаменяемость (вместе с тем отсутствует четкое понятие взаимозаменяемости [кто и как (взаимо)заменяет биоаналог]). В США предусмотрено отдельное подтверждение взаимозаменяемости биоаналогов в исследованиях клинической фармакологии in vivo, предполагающих двойной перекрест. Это, по мнению американского регулятора, позволяет добиться взаимозаменяемости на уровне отдельного пациента и дает право фармацевтам заменять референтный препарат на взаимозаменяемый биоаналог без уведомления назначившего врача.

Доступ к статье по ссылке

#качество #включения #FDA #проверка #Россия #ФГБУ

Администрация по продуктам питания и лекарствам США (FDA) на днях выпустила проект указаний, призванных помочь производителям создать программы проверочных испытаний для обеспечения отсутствия видимых частиц (включений) в инъекционных продуктах.

Документ разработан в связи с обеспокоенностью FDA тем, что видимые частицы могут представлять угрозу безопасности пациентов. Согласно опыту FDA регулятором получены сообщения о серьезных нежелательных реакциях, связанных с загрязнением видимыми частицами. Такие нежелательные явления включали инфекции, венозные и артериальные эмболии, а также микроэмболии, абсцессы и гранулемы в висцеральных органах. В местах инъекций у пациентов наблюдались флебиты, гранулемы и локализованные инфекции.

Твердые видимые частицы — это подвижные нерастворенные частицы, кроме пузырьков газа, которые непреднамеренно присутствуют в инъекционном продукте.

Хотя твердые частицы могут состоять из различных веществ, таких как металл, стекло, пыль, волокна, резина, полимер/пластик, плесень или деградирующий осадок, все они относятся к одной из трех категорий. 1) собственные твердые частицы обусловлены самим продуктом; 2) внутренние твердые частицы поступают извне продукта, но их источник находится в пределах производственной системы, системы fill-finish или формуляции продукта; 3) внешние твердые частицы берут начала из производственной среды, не ограниченной процессом производства.

За рубежом по причине видимых частиц отмечались многочисленные отзывы лекарственных препаратов с рынка, в том числе ведущими производителями новых и воспроизведенных лекарственных препаратов, таких как Gilead, Mylan, Merck, Teva или Toyoba.

FDA предлагает проводить три вида визуальных проверок: «ручные», полуавтоматические и полностью автоматические проверки каждого флакона инъекционного продукта перед нанесением маркировки на флакон. После такой сплошной проверки требуется дополнительная выборочная проверка при помощи физико-химических методов. Отбор проб для таких выборочных проверок должен быть обоснован статистически и основан на подходах планирования экспериментов [этим подходам будет обучать Владимир Арнаутов в рамках одного из курсов магистратуры].

Важно, что FDA четко излагает требования к содержанию частиц (не должно быть, за исключением единичных случаев частиц, приближающихся к границе видимости) и условиям выпуска серий.

В России требования к видимым частицам нечеткие и гораздо более мягкие. Наличие видимых частиц даже необязательно приводит к отклонению (бракованию) серию (как тут не вспомнить жалобы медицинских работников на механические включения в лекарствах). Во многом это объясняется отсутствием в соответствующих рабочих группах специалистов с должным техническим образованием, с одной стороны, и пониманием медицинских рисков, с другой.

В Мета-Ф начали публиковать рекламу, однако это делается без согласия его владельца. Канал остается некоммерческим и спонсируется из собственных средств

#подкаст #обсуждение #фарма #обучение #лекарства #инженерия #Стэнфорд

На днях вышел новый выпуск на подкасте «Фармат», где я пообщался с его ведущими на тему регуляторики и разработки в фармацевтике.

Выпуск получился очень насыщенным, в т. ч. учитывая мою скорость речи.

Обсудили фармацевтическое образование, регуляторные вопросы, потенциал развития специалистов в фармацевтике. Поговорили о важности инженерных дисциплин и знании математических и технических предметов, включая матанализ, теорию вероятностей, теорию контроля и квантовую механику.

Затронули вопрос доминирования провизоров в отечественной фармацевтике и (не)оправданности этого с учетом зарубежного опыта. Обсудили ICH.

Кратко поговори, почему фармакопея является сборником непреложных для провизоров.

Также затронули вопрос освоения инженерных дисциплин и моего пути в Стэнфорд и учебы там.

Детально обсудили, где нужны фармацевтические компетенции в фармацевтике (а это фармаконадзор, клиническая фармакология в американском понимании и регуляторика).

Наконец, завершили все обсуждением преподавания биохимии в РУДН и запуска магистерской программы в области фармацевтических наук.

Не удалось обсудить много интересных вопросов, но это повод для будущих встреч :)

#учеба #Stanford #математика #диффуры #теорвер #статистика

10 декабря закончилась моя осенняя четверть в Стэнфорде. Несмотря на то что я думал, что четверть будет легче, чем остальные, таковой она отнюдь не была. В этой четверти взял два предмета.

Первый — теория вероятности. Стандартный академический курс: случайные процессы, распределения (в т. ч. бета, гамма, отрицательное биномиальное, гипергеометрическое), процессы Бернулли и Пуассона, объединенные распределения, условная вероятность, производящие функции. Знание матана до уровня функций нескольких переменных (для объединенных распределений). Курс уровня 200 (базовые магистерские курсы или продвинутые курсы бакалавриата). Программирования не было, и его немного даже не хватало, хотя и без того курс был очень насыщенным.

Второй — прикладная математика для химических и биологических наук. Курс уровня 300 (повышенная сложность). Планировал его брать в прошлом году, т. к. легкомысленно думал, что он, вероятно, не такой уж и сложный. Но так получилось, что все-таки в прошлом году взял статистическую механику / молекулярную термодинамику. В весеннюю четверть общался с сокурсницей по поводу CHEMENG 300 и выяснил, что это далеко не a walk in the park, что и оказалось на самом деле, если не сказать больше.

Темы включали: тензорный анализ, функции, генерирующие моменты, дифференциальные уравнения (обыкновенные и в частных производных), в т. ч. задача Штурма-Луивилля, преобразования Фурье и Лапласа, функции Грина, регулярная и сингулярная теории возмущений, комплексный анализ (включая интегрирование по замкнутому контуру, полюсы и теорема вычетов), стохастические процессы (кинетика и броуновское движение).

Многие задачи для домашних заданий так или иначе были взяты из личных работ преподавателя, за исключением, пожалуй, задачи по квантовой механике. Контрольных/экзаменов не было, т. к. и без них было очень тяжело. Вместе с тем был финальный проект, который в моем случае состоял в повторной разработке модели движения хромосомы (частица в вязкоупругой жидкости). Нужно было проанализировать ряд статей преподавателя, найти необходимы выражения и прийти к ним с помощью расчетов.

При решении задачи одно из выражений никак не удавалось получить ни с помощью методов, которые давали на курсе, ни с помощью численного интегрирования. В частности, не удавалось преобразовать функцию по Лапласу, поскольку она не была стандартной. При общении с преподавателем он, как бы невзначай, предложил воспользоваться аналитическим продолжением: «Посмотрите в интернете, как это делается». Конечно, с помощью этого метода получилось решить проблему, но для меня это оказалось очень нетривиально.

Весь курс был пронизан инженерным подходом к решению задач: пытаться делать разное, используя известные математические приемы, но без попытки строго математически доказать при этом с перепроверкой при помощи компьютерного моделирования.

Во время прохождения курса работал с двумя репетиторами-технарями, которые позволяли глубже прочувствовать тему, осознать материал/вопрос. Их прямо сейчас можно трудоустроить в отделы производства и разработок фармы, поскольку они на лету понимают проблемы (ведь в фарме они во многом технические) и предлагают различные адекватные пути их решений.

Завершив данный курс, я закрыл минимум по курсам категории 300 обязательный программы своей магистратуры. Поистенне это были тяжелые изнуряющие курсы, но дающие глубинное понимание закономерностей поведения материи, включая химических/биологических материалов и живых тканей.

#EMA #регуляторика #план #исполнение #а_что_у_нас?

Европейское агентство по лекарствам (EMA) сделало очередной шаг для претворения в жизнь плана по укреплению регуляторной науки, совершенствованию разработки лекарств и предоставлению пациентам доступа к инновационны лекарствам (см. пост от 30 декабря 2018 г.).

В середине декабря EMA опубликовало перечень тем в области регуляторной науки, которые нуждаются в дальнейших исследованиях для устранения пробелов и совершенствования разработки и экспертизы лекарств, чтобы обеспечить доступ пациентов к инновационным лекарствам. EMA определило около ста конкретных тем/топиков в списке потребностей в исследованиях в области регуляторной науки. Эти темы и сама инициатива возникли в результате консультаций с заинтересованными сторонами, которые легли в основу разработки Стратегии развития регуляторной науки до 2025 года. EMA провело интервью с председателями своих научных комитетов и рабочих групп, а также с внешними экспертами и лидерами мнений из основных групп заинтересованных сторон.

И для лекарств для медицинского применения, и для ветеринарных лекарств темы были разделены на четыре категории, а именно:

- интеграции науки и технологий в разработку лекарств

- стимулирование совместного получения доказательств для улучшения научного качества оценок

- совершенствование пациент-центрированного доступа к лекарствам в партнерстве с системами здравоохранения

- ответ на новые угрозы здоровью и доступность / терапевтические вызовы

Конкретные темы включают вопросы валидации суррогатных маркеров, совершенствование методов выявления кандидатов, непрерывное производство, производство передовых терапий (в ЕАЭС — высокотехнологичных лекарств) на нескольких площадках, а также изысканий в области передовых терапий, оптимизацию процедур раннего консультирования многообещающих разработок, совершенствование подходов к нанотехнологиям и другим новым материалам; дальнейшее укрепление и развития принципа 3R в доклинических исследованиях, проработку вопросов сложных клинических исследований, непрямое сравнение лекарств с учетом положений ICH E9(R1) (эстиманды), взаимодействие с органами по оценке технологий здравоохранения (HTA), RWE/RWD и многое другое (см. перечень здесь).

Публикуя этот список, EMA стремится дать стимул исследователям и финансирующим организациям для рассмотрения возможности включения этих тем в свои исследовательские программы и поделиться своими выводами и результатами с регуляторными органами. Участвуя в инициативе «Исследовательские потребности в области регуляторной науки», исследователи и финансирующие организации смогут увидеть, как их выводы находят применение в регуляторной практике, разработке лекарств и общественном здравоохранении в целом.

У нас же мышления такими категориями практически нет; на ОРВ ЕАЭС вывешен документ по внесению изменений в нормативный документ по качеству — регресс

#АСО #ASO #FDA #указания #NofOne #CMC

Администрация по продуктам и лекарствам США (FDA) подготовила два проекта указаний, нацеленных на разработчиков лекарств на основе антисмысловых олигонуклеотидов (РНК-технология, генная терапия) для лечения ультра-редких заболеваний. Такие индивидуализированные продукты также называют N-of-1-терапиями (однопациентскими терапиями), поскольку они предназначены для лечения очень небольшого числа или даже одного пациента. Изучение безопасности и эффективности, равно как и производство/контроль таких продуктов имеют свои особенности. В связи с успешным кейсом АСО-продукта Меласен FDA стала уделять внимание этой области фармацевтики.

Первый проект касается указаний для клинических исследователей. Он охватывает ряд клинических аспектов начиная с этических аспектов участия людей в исследованиях и заканчивая рекомендациями по проведению диагностических и генетических исследований и определению режима дозирования. В документе также изложены предлагаемые процедуры введения лекарств и даны рекомендации по оценке безопасности и клинического ответа на терапию АСО.

Помимо получения информированного согласия участников, спонсоры должны провести генетическое тестирование, которое гарантирует, что вариант или варианты гена, на которые направлено действие АСО, являются причиной патологии пациента, и что этот вариант уникален для данного пациента.

Подбор доз должен основываться на опыте применения аналогичных АСО; стартовая доза должна оказывать фармакологический эффект. Дозы могут рассчитываться на основе известных межвидовых различий; исследователи должны планировать стратегию повышения дозы и внимательно наблюдать за пациентами, осторожно повышая дозу. Необходимо предусмотреть снижение дозы в случае токсичности.

Введение АСО должно проводиться в условиях стационара с особыми мерами предосторожности при интратекальном введении дозы. В документе перечислены рутинные оценки безопасности, при этом особое внимание уделяется АСО с фосфоротиоатным или смешанным фосфоротиоатным остовом, поскольку эти продукты могут вызывать тромбоцитопению. Исследователям также необходимо уделять внимание потенциальным специфичным для АСО рискам, например внемишеневым генетическим эффектам, на основании опыта применения других АСО того же химического класса и на результатах биоинформатического анализа.

Второй документ касается производства и контроля (CMC — chemistry, manufacturing, and controls). Документ ориентирован на практики, необходимые для получения продукта, предназначенного для первого введения людям.

Хотя многие аспекты процесса производства исследуемого лекарственного средства ASO отличаются от традиционных фармацевтических продуктов, FDA все же ожидает, что спонсор предоставит достаточно информации о CMC в заявке на исследуемое новое лекарственное средство (IND) "для обеспечения надлежащей идентификации, качества, чистоты и силы исследуемого лекарственного средства". Проект руководства рекомендует провести встречу с FDA перед подачей заявки на IND, чтобы обсудить планы по CMC для продукта ASO.

Клиническая разработка индивидуализированных АСО обычно не следует 1–2–3-фазному подходу, поэтому FDA предлагает для первого исследования производить продукт в условиях GMP, достаточных для клинический исследований фазы 1, а остальные исследования уже должны проводиться с продуктом, производимым в соответствии с полноценной cGMP (в США требования GMP к КИ фазы 1 мягче, тогда как требования к GMP КИ фаз 2 и 3 не отличаются от GMP после одобрения). Кроме того, в КИ целесообразно изучать серию АСО, которая исследовалась в доклинических исследованиях безопасности, что упростит оценку вопросов качества.

В целом должны быть предоставлены стандартные данные, включая полное химическое описание структуры, в т. ч. данные секвенирования. Подлинность должна быть подтверждена комбинацией по меньшей мере двух методов.

В документе также уделяется внимание оценке стабильности и увеличению срока годности наработанных серий, что немаловажно из-за дороговизны производства серии.