#регуляторика #лекарства #изделия #надлежащая_практика #ВОЗ #GRP #соразмерность
Очень важным и часто не выполняемым в наших условиях требованием является соразмерность. Типичные примеры: недифференцированное требование о соблюдении локальных (необоснованных) требований независимо от нужд здравоохранения. Или, наоборот, отсутствие должного контроля/внимания в особо критичных областях (как, например, в области производства и обеспечения качества биопрепаратов).
Регуляторный надзор и регуляторные решения должны быть соразмерны риску и возможностям регулятора реализовывать решения и обеспечивать их исполнение. Ключевые элементы:
– регуляторный надзор должен быть адекватным цели, но не чрезмерным
– регуляторные меры должны быть соразмерны риску продукта, деятельности или услуги
– регламенты не должны превышать национальные возможности по их внедрению и обеспечению исполнения
– экспертиза медицинских продуктов должна основываться на оценке «польза — риск» и непрерывном мониторинге профиля «польза — риск» в рамках надежной системы бдительности.
Принципы соразмерности требуют, чтобы действие не превышало необходимого для достижения задуманной цели. Этот принцип должен применяться ко всем элементам регуляторной системы. Регламент (регулирование) должен создаваться только при необходимости и быть адекватным цели и не чрезмерным. Содержание и форма регламента должны соответствовать как решаемой проблеме, так и риску, который она представляет. Например, необходимы обширные доклинические и клинические исследования, чтобы убедиться в безопасности и эффективности нового лекарства для выдачи разрешения на его продажу, тогда как такие исследования, как in vivo-биоэквивалентность или там, где оправданно, in vitro-исследования, достаточны в случае воспроизведенных лекарств.
Регуляторные режимы для обеспечения исполнения и проверки также должны быть соразмерны риску и тяжести нарушения, чтобы уменьшить или смягчить риск для здоровья, представляемый нарушением. Соразмерный риск-ориентированный подход позволяет регулятору направлять ресурсы туда, где они более необходимы. Это также обеспечивает пропорциональность затрат на выполнение регламента характеру риска. Например, частота инспекций может отчасти определяться историей соответствия производителя.
Принцип соразмерности также применяется к политикам и процессам, при помощи которых создаются регламенты. Нормотворчество в области регулирования должно быть гибким и соразмерным сложности и (или) влиянию проблемы, которую оно будет решать. Например, в случае новых сложных регуляторных рамок может требоваться тщательный анализ «затраты — влияние», при этом в отношении простых регламентов или при ограниченности альтернативных политик может быть использован более прагматичный подход.
Регулирование не должно превышать национальные возможности по его реализации и обеспечению его исполнения.
Если стратегии, объекты и ресурсы для реализации и обеспечения исполнения отсутствуют, законодательство само по себе ничего не добьется. [Это особенно актуально для ЕАЭС, где создано множество правил, которые не упорядочены, не систематизированы и не сильно соотносятся с возможностями регуляторных систем] Закон со скромными целями и задачами, исполнение которого обеспечивается должным образом, предпочтителен более всестороннему, который невозможно реализовать.
Более того, дефицит ресурсов или способности реализовывать и обеспечивать исполнение является бременем для государств.
Экспертиза медицинских продуктов должна основываться на оценке «польза — риск» на основании предоставленных доказательств о качестве, безопасности и эффективности или функциональности продукта. Вся продемонстрированная польза медицинских продуктов должна сопоставляться с выявленными рисками. Регуляторные системы должны включать соответствующее наблюдение или бдительность для мониторинга профиля «польза — риск» и для принятия любых требуемых мер.
Продолжение следует
Очень важным и часто не выполняемым в наших условиях требованием является соразмерность. Типичные примеры: недифференцированное требование о соблюдении локальных (необоснованных) требований независимо от нужд здравоохранения. Или, наоборот, отсутствие должного контроля/внимания в особо критичных областях (как, например, в области производства и обеспечения качества биопрепаратов).
Регуляторный надзор и регуляторные решения должны быть соразмерны риску и возможностям регулятора реализовывать решения и обеспечивать их исполнение. Ключевые элементы:
– регуляторный надзор должен быть адекватным цели, но не чрезмерным
– регуляторные меры должны быть соразмерны риску продукта, деятельности или услуги
– регламенты не должны превышать национальные возможности по их внедрению и обеспечению исполнения
– экспертиза медицинских продуктов должна основываться на оценке «польза — риск» и непрерывном мониторинге профиля «польза — риск» в рамках надежной системы бдительности.
Принципы соразмерности требуют, чтобы действие не превышало необходимого для достижения задуманной цели. Этот принцип должен применяться ко всем элементам регуляторной системы. Регламент (регулирование) должен создаваться только при необходимости и быть адекватным цели и не чрезмерным. Содержание и форма регламента должны соответствовать как решаемой проблеме, так и риску, который она представляет. Например, необходимы обширные доклинические и клинические исследования, чтобы убедиться в безопасности и эффективности нового лекарства для выдачи разрешения на его продажу, тогда как такие исследования, как in vivo-биоэквивалентность или там, где оправданно, in vitro-исследования, достаточны в случае воспроизведенных лекарств.
Регуляторные режимы для обеспечения исполнения и проверки также должны быть соразмерны риску и тяжести нарушения, чтобы уменьшить или смягчить риск для здоровья, представляемый нарушением. Соразмерный риск-ориентированный подход позволяет регулятору направлять ресурсы туда, где они более необходимы. Это также обеспечивает пропорциональность затрат на выполнение регламента характеру риска. Например, частота инспекций может отчасти определяться историей соответствия производителя.
Принцип соразмерности также применяется к политикам и процессам, при помощи которых создаются регламенты. Нормотворчество в области регулирования должно быть гибким и соразмерным сложности и (или) влиянию проблемы, которую оно будет решать. Например, в случае новых сложных регуляторных рамок может требоваться тщательный анализ «затраты — влияние», при этом в отношении простых регламентов или при ограниченности альтернативных политик может быть использован более прагматичный подход.
Регулирование не должно превышать национальные возможности по его реализации и обеспечению его исполнения.
Если стратегии, объекты и ресурсы для реализации и обеспечения исполнения отсутствуют, законодательство само по себе ничего не добьется. [Это особенно актуально для ЕАЭС, где создано множество правил, которые не упорядочены, не систематизированы и не сильно соотносятся с возможностями регуляторных систем] Закон со скромными целями и задачами, исполнение которого обеспечивается должным образом, предпочтителен более всестороннему, который невозможно реализовать.
Более того, дефицит ресурсов или способности реализовывать и обеспечивать исполнение является бременем для государств.
Экспертиза медицинских продуктов должна основываться на оценке «польза — риск» на основании предоставленных доказательств о качестве, безопасности и эффективности или функциональности продукта. Вся продемонстрированная польза медицинских продуктов должна сопоставляться с выявленными рисками. Регуляторные системы должны включать соответствующее наблюдение или бдительность для мониторинга профиля «польза — риск» и для принятия любых требуемых мер.
Продолжение следует
#регуляторика #лекарства #изделия #надлежащая_практика #ВОЗ #GRP #гибкость
Шестым принципом надлежащей регуляторной практики ВОЗ является гибкость. И снова мы видим противоположность у нас: система достаточно ригидна и очень тяжело поддается изменению, даже несмотря на тяжелые дефициты.
Регуляторный надзор должен быть гибким, чтобы реагировать на изменяющиеся окружающие условия и непредвиденные обстоятельства. Ключевые элементы:
- регуляторная система, включая ее рамки, должна обеспечивать достаточную гибкость, чтобы отражать или реагировать на такие изменения в регулируемой среде, как развитие науки и технологий
- регуляторная система должна быть готова своевременно реагировать на неотложные ситуации, как, например, чрезвычайные ситуации в здравоохранении и дефицит медицинских продуктов
- формулировки регламента должны там, где возможно, отражать выполнение, позволяя использовать альтернативные подходы для достижения того же результата
- регуляторная система должна обеспечивать гибкость для возможности руководствоваться здравым смыслом
Осмысленные, понятные, поддающиеся обеспечению исполнения регуляторные рамки должны быть достаточно детализированными, чтобы обеспечить понятность. Они также должны давать гибкость, чтобы реагировать на новые технологии и инновации и на изменения регулируемой среды и чтобы обеспечивать своевременное реагирование на непредвиденные угрозы для здравоохранения. Гибкость в регуляторном надзоре должна быть риск-ориентированной и не должна ставить под угрозу качество, безопасность, эффективность или функциональность продукта.
Способность оперативно реагировать — расширенный принцип гибкости. Она представляет возможность более быстрого, чем обычно, реагирования при определенных обстоятельствах. Например, в случае чрезвычайной ситуации в здравоохранении может быть необходимы ускоренные реагирование или проверка.
Способность оперативно реагировать имеет ограниченные сроки и является временной, поскольку она необходима в таких неотложных ситуациях, как чрезвычайная ситуация в здравоохранении, серьезный дефицит медицинского продукта, не имеющего альтернативы, неудовлетворенная медицинская потребность или редкое нарушение, а также медицинские продукты для сочувственного применения или благотворительности.
Гибкие и способные оперативно реагировать положения важны для обеспечения того, чтобы ведомство могло принимать решения, основываясь на основе наилучших доступных научных данных и соображениях «польза — риск», часто в свете неполных сведений (например, сочувственное применение, разрешение для экстренного применения или включение в перечни). Отсутствие необходимых регуляторных инструментов и гибкости может стать реальным существенным препятствием для обеспечения безопасности общества, особенно во время чрезвычайных ситуаций в здравоохранении. Способность регуляторных рамок гибко и оперативно реагировать должна служить цели адаптации к развитию науки и технологий.
Руководства и другие методические указания — это наиболее детальные, наиболее гибкие и легче всего поддающиеся изменению регуляторные инструменты. Эти атрибуты обеспечивают способность регуляторных рамок своевременно реагировать на новые риски и позволяют использовать достижения в регуляторной науке и технологиях в отношении будущего медицинского продукта. В отличие от законов и регламентов, руководства сами по себе обычно не обладают юридической силой, однако руководства очень эффективны, если должным образом закреплены в регламенте и используются для описания того, как регламент может выполняться. Они также должны допускать другие обоснованные подходы к выполнению требований. Альтернативные подходы к принципам и практикам могут быть приемлемы при условии, что они в достаточной степени обоснованы. Гибкость и поддающиеся изменению атрибуты руководств утрачиваются, если подобные детализированные тексты становятся частью регламента (регулирования) [именно это происходит в ЕАЭС!].
Шестым принципом надлежащей регуляторной практики ВОЗ является гибкость. И снова мы видим противоположность у нас: система достаточно ригидна и очень тяжело поддается изменению, даже несмотря на тяжелые дефициты.
Регуляторный надзор должен быть гибким, чтобы реагировать на изменяющиеся окружающие условия и непредвиденные обстоятельства. Ключевые элементы:
- регуляторная система, включая ее рамки, должна обеспечивать достаточную гибкость, чтобы отражать или реагировать на такие изменения в регулируемой среде, как развитие науки и технологий
- регуляторная система должна быть готова своевременно реагировать на неотложные ситуации, как, например, чрезвычайные ситуации в здравоохранении и дефицит медицинских продуктов
- формулировки регламента должны там, где возможно, отражать выполнение, позволяя использовать альтернативные подходы для достижения того же результата
- регуляторная система должна обеспечивать гибкость для возможности руководствоваться здравым смыслом
Осмысленные, понятные, поддающиеся обеспечению исполнения регуляторные рамки должны быть достаточно детализированными, чтобы обеспечить понятность. Они также должны давать гибкость, чтобы реагировать на новые технологии и инновации и на изменения регулируемой среды и чтобы обеспечивать своевременное реагирование на непредвиденные угрозы для здравоохранения. Гибкость в регуляторном надзоре должна быть риск-ориентированной и не должна ставить под угрозу качество, безопасность, эффективность или функциональность продукта.
Способность оперативно реагировать — расширенный принцип гибкости. Она представляет возможность более быстрого, чем обычно, реагирования при определенных обстоятельствах. Например, в случае чрезвычайной ситуации в здравоохранении может быть необходимы ускоренные реагирование или проверка.
Способность оперативно реагировать имеет ограниченные сроки и является временной, поскольку она необходима в таких неотложных ситуациях, как чрезвычайная ситуация в здравоохранении, серьезный дефицит медицинского продукта, не имеющего альтернативы, неудовлетворенная медицинская потребность или редкое нарушение, а также медицинские продукты для сочувственного применения или благотворительности.
Гибкие и способные оперативно реагировать положения важны для обеспечения того, чтобы ведомство могло принимать решения, основываясь на основе наилучших доступных научных данных и соображениях «польза — риск», часто в свете неполных сведений (например, сочувственное применение, разрешение для экстренного применения или включение в перечни). Отсутствие необходимых регуляторных инструментов и гибкости может стать реальным существенным препятствием для обеспечения безопасности общества, особенно во время чрезвычайных ситуаций в здравоохранении. Способность регуляторных рамок гибко и оперативно реагировать должна служить цели адаптации к развитию науки и технологий.
Руководства и другие методические указания — это наиболее детальные, наиболее гибкие и легче всего поддающиеся изменению регуляторные инструменты. Эти атрибуты обеспечивают способность регуляторных рамок своевременно реагировать на новые риски и позволяют использовать достижения в регуляторной науке и технологиях в отношении будущего медицинского продукта. В отличие от законов и регламентов, руководства сами по себе обычно не обладают юридической силой, однако руководства очень эффективны, если должным образом закреплены в регламенте и используются для описания того, как регламент может выполняться. Они также должны допускать другие обоснованные подходы к выполнению требований. Альтернативные подходы к принципам и практикам могут быть приемлемы при условии, что они в достаточной степени обоснованы. Гибкость и поддающиеся изменению атрибуты руководств утрачиваются, если подобные детализированные тексты становятся частью регламента (регулирования) [именно это происходит в ЕАЭС!].
При разработке новых методических указаний всегда должны рассматриваться международные руководства и стандарты, а регуляторы должны поддерживать международную гармонизацию и конвергенцию. Национальные требования, выходящие за рамки международных стандартов, должны быть хорошо обоснованы.
Продолжение следует
Продолжение следует
#регуляторика #лекарства #изделия #надлежащая_практика #ВОЗ #GRP #понятность
Пожалуй, одним из самых нарушаемых принципов ВОЗ,сразу бросающимся в глаза, применительно к регулированию в России и ЕАЭС является понятность. Как ФЗ-61, так и Правила регистрации и экспертизы написаны непонятно, т. к. многие вещи умалчиваются или подразумеваются, но открыто не декларируются (аналогично происходит и процесс принятия решений). Вместе с тем следует отличать непонятность от незнания. Например, зарубежные/международные требования могут быть непонятны из-за незнания всех деталей регулирования.
Регуляторные требования должны быть доступны и понятны пользователям. Ключевые элементы:
– регуляторные инструменты должны быть написаны на понятном для пользователей языке
– должна быть определена терминология, которая соответствовала бы международным нормам там, где возможно
– консультирование, обучение и подготовка в области новых требований вносит вклад в разъяснение и соблюдение требований
– руководства и надлежащие практики составления указаний способствуют правильной интерпретации регламентов
– процесс и основа для принятия регуляторных решений и действий по обеспечению исполнения должны быть понятными.
Соблюдение и преемственное применение регуляторных требований и процессов требует четкого понимания того, что ожидается. Как регулятор, так и регулируемая сторона должны понимать ожидаемое поведение и последствия несоблюдения требований.
Предлагаемые регуляторные инструменты должны быть написаны на языке, понятном для целевой аудитории. Это потребует сотрудничества с юридическим персоналом при рассмотрении целей правового инструмента, целевой аудитории, других заинтересованных лиц, которые могут подвергнуться воздействию, и обратной связи от внутренних и внешних консультантов, включая экспертов предметной области. Составление инструментов с ясными, недвусмысленными, точными формулировками в форме, согласующейся с другими законами и регламентами, снижает возможные разногласия или неправильную интерпретацию и способствует соблюдению требований. Встречи между НРО и регулируемыми образованиями могут быть полезны в разъяснении применения указаний и случаев, в отношении которых указания отсутствуют.
Заинтересованные стороны, включая общественность, должны быть проинформированы и вносить свой вклад в регуляторную разработку и анализ регуляторного воздействия, чтобы улучшить качество и формулировки регуляторного инструмента, обеспечивая четкое понимание замысла и повышая вероятность поддержки и будущего соблюдения требований. Необходимо обозначить способ, с помощью которого заинтересованные стороны смогут вносить свой вклад.
Принцип понятности также применим к регуляторным и административным руководствам, которые служат интерпретации и обеспечения функциональной понятности регламентов. Руководства должны разрабатываться в соответствии с надлежащей практикой составления указаний, чтобы они были написаны понятно и кратко, а также согласовывались с другими руководствами и лежащими в их основе регламентами. Необходимо использовать стандартные шаблоны и форматы, стандарты оформления, помощь редакторов, экспертов в области регуляторных рамок и обратную связь от пользователей, полученную с помощью принятых инструментов (например, форм, вебинаров, международных опросов).
Проекты руководств, подобно регламентам, должны передаваться на внутреннее и внешнее консультирование, чтобы подтвердить, что формулировки понятны или требуют пересмотра для улучшения понимания. Целью должен быть понятный язык и простая структура предложений с наглядными примерами там, где возможно. Необходимо предусмотреть обучение, информационные семинары и подготовку с четкими сроками принятия новых регламентов и руководств для обеспечения ясности и соблюдения требований при введении или исправлении регламентов и руководств, особенно если они сложны.
Процесс и основание для принятия регуляторных решений и обеспечения их исполнения должны быть понятными и доступными для тех, кого они непосредственно или иным образом затрагивают.
Продолжение следует
Пожалуй, одним из самых нарушаемых принципов ВОЗ,сразу бросающимся в глаза, применительно к регулированию в России и ЕАЭС является понятность. Как ФЗ-61, так и Правила регистрации и экспертизы написаны непонятно, т. к. многие вещи умалчиваются или подразумеваются, но открыто не декларируются (аналогично происходит и процесс принятия решений). Вместе с тем следует отличать непонятность от незнания. Например, зарубежные/международные требования могут быть непонятны из-за незнания всех деталей регулирования.
Регуляторные требования должны быть доступны и понятны пользователям. Ключевые элементы:
– регуляторные инструменты должны быть написаны на понятном для пользователей языке
– должна быть определена терминология, которая соответствовала бы международным нормам там, где возможно
– консультирование, обучение и подготовка в области новых требований вносит вклад в разъяснение и соблюдение требований
– руководства и надлежащие практики составления указаний способствуют правильной интерпретации регламентов
– процесс и основа для принятия регуляторных решений и действий по обеспечению исполнения должны быть понятными.
Соблюдение и преемственное применение регуляторных требований и процессов требует четкого понимания того, что ожидается. Как регулятор, так и регулируемая сторона должны понимать ожидаемое поведение и последствия несоблюдения требований.
Предлагаемые регуляторные инструменты должны быть написаны на языке, понятном для целевой аудитории. Это потребует сотрудничества с юридическим персоналом при рассмотрении целей правового инструмента, целевой аудитории, других заинтересованных лиц, которые могут подвергнуться воздействию, и обратной связи от внутренних и внешних консультантов, включая экспертов предметной области. Составление инструментов с ясными, недвусмысленными, точными формулировками в форме, согласующейся с другими законами и регламентами, снижает возможные разногласия или неправильную интерпретацию и способствует соблюдению требований. Встречи между НРО и регулируемыми образованиями могут быть полезны в разъяснении применения указаний и случаев, в отношении которых указания отсутствуют.
Заинтересованные стороны, включая общественность, должны быть проинформированы и вносить свой вклад в регуляторную разработку и анализ регуляторного воздействия, чтобы улучшить качество и формулировки регуляторного инструмента, обеспечивая четкое понимание замысла и повышая вероятность поддержки и будущего соблюдения требований. Необходимо обозначить способ, с помощью которого заинтересованные стороны смогут вносить свой вклад.
Принцип понятности также применим к регуляторным и административным руководствам, которые служат интерпретации и обеспечения функциональной понятности регламентов. Руководства должны разрабатываться в соответствии с надлежащей практикой составления указаний, чтобы они были написаны понятно и кратко, а также согласовывались с другими руководствами и лежащими в их основе регламентами. Необходимо использовать стандартные шаблоны и форматы, стандарты оформления, помощь редакторов, экспертов в области регуляторных рамок и обратную связь от пользователей, полученную с помощью принятых инструментов (например, форм, вебинаров, международных опросов).
Проекты руководств, подобно регламентам, должны передаваться на внутреннее и внешнее консультирование, чтобы подтвердить, что формулировки понятны или требуют пересмотра для улучшения понимания. Целью должен быть понятный язык и простая структура предложений с наглядными примерами там, где возможно. Необходимо предусмотреть обучение, информационные семинары и подготовку с четкими сроками принятия новых регламентов и руководств для обеспечения ясности и соблюдения требований при введении или исправлении регламентов и руководств, особенно если они сложны.
Процесс и основание для принятия регуляторных решений и обеспечения их исполнения должны быть понятными и доступными для тех, кого они непосредственно или иным образом затрагивают.
Продолжение следует
#регуляторика #лекарства #изделия #надлежащая_практика #ВОЗ #GRP #результативность #часть1
Предпоследним принципов GRP ВОЗ является результативность. Регуляторные системы должны достигать планируемых результатов в течение требуемого времени и при обоснованных усилиях и расходах. Российско-евразийская система регулирования так же не может похвастаться соблюдением этого принципа, поскольку существует много ненужных требований, приводящих к тщетности усилий.
Ключевые элементы результативности:
– результативные регуляторные системы достигают планируемых целей здравоохранения;
– крепкие регуляторные рамки, компетентные сотрудники и эффективное использование ресурсов и информации от других ведомств являются ключевыми элементами результативной регуляторной системы;
– лица, вырабатывающие политику, должны искать наиболее результативные и наименее обременительные способы достижения регуляторных целей и подтверждать эффективность после реализации;
– необходимо оценить общую нагрузку и ресурсы, требуемые для совокупного регулирования;
– регуляторные органы должны непрерывно искать пути повышения результативности при выполнении своих полномочий;
– сопряженность регуляторных требований с таковыми других стран и международное сотрудничество способствуют результативности;
– регулируемые образования вносят критичный вклад в результативность регуляторных систем;
– результативность регуляторных инструментов и регуляторных операций должна оцениваться с помощью показателей успешности работы.
Результативная регуляторная система должна основываться на научных данных и доказательствах, а также принципах оценки и управления рисками и включать стратегию международного регуляторного сотрудничества в повседневную деятельность. Регуляторная система, в которой нельзя принимать своевременные и согласованные преемственные решения, неэффективна. Ее результативность зависит не только от достаточности ресурсов, но также от их вида и эффективного использования независимо от размера. В этом контексте отсутствие целостности в общей регуляторной системе является препятствием для регуляторной результативности.
Регуляторные системы с меньшими ресурсами могут быть настолько же эффективны, насколько и те, которые имеют больше ресурсов, если они используют риск-ориентированный подход, пользуются результатами работы и решениями других регуляторных органов и сосредотачивают свои ресурсы на сущностно важных, увеличивающих полезность видах деятельности, которые могут выполняться только регуляторным органом.
Регуляторный надзор не может считаться результативным, если он создает необоснованные препятствия для доступа, торговли или международного регуляторного сотрудничества. Успешное установление эффективного регуляторного контроля за медицинскими продуктами зависит от ряда факторов, описанных ранее, включая:
– анализ вариантов, в том числе результатов консультаций с заинтересованными лицами, поскольку эффективность регламентов будет более вероятной, если те, кого они затрагивают, внесли свой вклад
– регламенты, соразмерные воспринимаемому риску, стимулируют инновации и не создают ненужных препятствий торговле (например, испытание образцов при импорте) и
– заблаговременное планирование для реализации и для практических аспектов будущего исполнения. Применение и исполнение не должны продумываться в последнюю очередь.
При разработке новых регуляторных инструментов и анализе их влияния регуляторный орган должен продумать «стратегии обучения, помощи, убеждения, стимулирования, экономических стимулов, мониторинга, обеспечения исполнения и санкций». Ведомство должно решить, какие стратегии соблюдения требований создать и можно ли разумно использовать осведомленность потребителей и рыночные силы помимо угрозы наказаний. Должна быть также рассмотрена роль гражданского общества в мониторинге соблюдения регуляторных требований.
Продолжение следует
Предпоследним принципов GRP ВОЗ является результативность. Регуляторные системы должны достигать планируемых результатов в течение требуемого времени и при обоснованных усилиях и расходах. Российско-евразийская система регулирования так же не может похвастаться соблюдением этого принципа, поскольку существует много ненужных требований, приводящих к тщетности усилий.
Ключевые элементы результативности:
– результативные регуляторные системы достигают планируемых целей здравоохранения;
– крепкие регуляторные рамки, компетентные сотрудники и эффективное использование ресурсов и информации от других ведомств являются ключевыми элементами результативной регуляторной системы;
– лица, вырабатывающие политику, должны искать наиболее результативные и наименее обременительные способы достижения регуляторных целей и подтверждать эффективность после реализации;
– необходимо оценить общую нагрузку и ресурсы, требуемые для совокупного регулирования;
– регуляторные органы должны непрерывно искать пути повышения результативности при выполнении своих полномочий;
– сопряженность регуляторных требований с таковыми других стран и международное сотрудничество способствуют результативности;
– регулируемые образования вносят критичный вклад в результативность регуляторных систем;
– результативность регуляторных инструментов и регуляторных операций должна оцениваться с помощью показателей успешности работы.
Результативная регуляторная система должна основываться на научных данных и доказательствах, а также принципах оценки и управления рисками и включать стратегию международного регуляторного сотрудничества в повседневную деятельность. Регуляторная система, в которой нельзя принимать своевременные и согласованные преемственные решения, неэффективна. Ее результативность зависит не только от достаточности ресурсов, но также от их вида и эффективного использования независимо от размера. В этом контексте отсутствие целостности в общей регуляторной системе является препятствием для регуляторной результативности.
Регуляторные системы с меньшими ресурсами могут быть настолько же эффективны, насколько и те, которые имеют больше ресурсов, если они используют риск-ориентированный подход, пользуются результатами работы и решениями других регуляторных органов и сосредотачивают свои ресурсы на сущностно важных, увеличивающих полезность видах деятельности, которые могут выполняться только регуляторным органом.
Регуляторный надзор не может считаться результативным, если он создает необоснованные препятствия для доступа, торговли или международного регуляторного сотрудничества. Успешное установление эффективного регуляторного контроля за медицинскими продуктами зависит от ряда факторов, описанных ранее, включая:
– анализ вариантов, в том числе результатов консультаций с заинтересованными лицами, поскольку эффективность регламентов будет более вероятной, если те, кого они затрагивают, внесли свой вклад
– регламенты, соразмерные воспринимаемому риску, стимулируют инновации и не создают ненужных препятствий торговле (например, испытание образцов при импорте) и
– заблаговременное планирование для реализации и для практических аспектов будущего исполнения. Применение и исполнение не должны продумываться в последнюю очередь.
При разработке новых регуляторных инструментов и анализе их влияния регуляторный орган должен продумать «стратегии обучения, помощи, убеждения, стимулирования, экономических стимулов, мониторинга, обеспечения исполнения и санкций». Ведомство должно решить, какие стратегии соблюдения требований создать и можно ли разумно использовать осведомленность потребителей и рыночные силы помимо угрозы наказаний. Должна быть также рассмотрена роль гражданского общества в мониторинге соблюдения регуляторных требований.
Продолжение следует
#регуляторика #лекарства #изделия #надлежащая_практика #ВОЗ #GRP #результативность #часть2
В определенных случаях может рассматриваться совместное регулирование. В подобных ситуациях государство издает регламенты и заключает неофициальное соглашение с некоторой структурой (например, с отраслью или ассоциацией медицинских работников) для разработки и управления программой соблюдения требований. Когда при регулировании деятельности государство работает с такой структурой и через нее, оно не делегирует надзор за этой деятельностью.
Регуляторные органы могут также рассмотреть использование третьих лиц для осуществления их деятельности. Эта модель преобладает в регулировании медицинских изделий, как, например, использование признанных аудиторских организаций для аудита систем управления качеством производителей, чтобы убедиться, что они соответствуют международному стандарту и соблюдают применимые регуляторные требования [например, в ЕС как уполномоченные органы медицинские изделия не регистрируют, но контролируют аудиторские организации, выдающие заключение о соответствии]. Регуляторные ресурсы используются для установления и поддержания надзора за аудиторскими организациями, приводя к более эффективному использованию ограниченных ресурсов.
Государство несет расходы по созданию и поддержанию регуляторных систем. Отрасль и другие регулируемые лица несут расходы с целью соблюдения регламентов, такие как проведение исследования, подготовка досье для заявлений, ведение записей и уплата сборов — затраты на ведение бизнеса. В случае неэффективных регуляторных систем возникают дополнительные расходы. Если затраты на соблюдение требований непропорционально высоки, компании могут не захотеть разрабатывать продукт и (или) коммерциализировать его на определенном рынке. Например, обязательное требование по проведению локальных клинических исследований в качестве условия для разрешения на продажу может демотивировать выход на такой рынок, особенно если исследования, проведенные в другом месте, отражают профили пациентов целевого рынка и подтверждают безопасность и эффективность продукта.
Аналогично длительное и (или) непредсказуемое время для экспертизы продукта приводит к потере прибыли и ненужной отсрочке в доступности продуктов для пациентов с потенциально сильно негативными последствиями для морбидности, смертности, издержек здравоохранения и экономики. Для здоровой экономики нужны здоровые люди.
Низкая результативность также негативно сказывается на ресурсах, репутации регуляторного органа и удовлетворенности условиями труда и повышает время, затрачиваемое на ответы на рассмотрение жалоб на функционирование. Регуляторные рамки, отражающие принципы соразмерности, гибкости и преемственности, с большей вероятностью будут результативными, поскольку они позволяют направлять ресурсы на те виды регуляторной деятельности, которые больше всего в них нуждаются.
Продолжение следует
В определенных случаях может рассматриваться совместное регулирование. В подобных ситуациях государство издает регламенты и заключает неофициальное соглашение с некоторой структурой (например, с отраслью или ассоциацией медицинских работников) для разработки и управления программой соблюдения требований. Когда при регулировании деятельности государство работает с такой структурой и через нее, оно не делегирует надзор за этой деятельностью.
Регуляторные органы могут также рассмотреть использование третьих лиц для осуществления их деятельности. Эта модель преобладает в регулировании медицинских изделий, как, например, использование признанных аудиторских организаций для аудита систем управления качеством производителей, чтобы убедиться, что они соответствуют международному стандарту и соблюдают применимые регуляторные требования [например, в ЕС как уполномоченные органы медицинские изделия не регистрируют, но контролируют аудиторские организации, выдающие заключение о соответствии]. Регуляторные ресурсы используются для установления и поддержания надзора за аудиторскими организациями, приводя к более эффективному использованию ограниченных ресурсов.
Государство несет расходы по созданию и поддержанию регуляторных систем. Отрасль и другие регулируемые лица несут расходы с целью соблюдения регламентов, такие как проведение исследования, подготовка досье для заявлений, ведение записей и уплата сборов — затраты на ведение бизнеса. В случае неэффективных регуляторных систем возникают дополнительные расходы. Если затраты на соблюдение требований непропорционально высоки, компании могут не захотеть разрабатывать продукт и (или) коммерциализировать его на определенном рынке. Например, обязательное требование по проведению локальных клинических исследований в качестве условия для разрешения на продажу может демотивировать выход на такой рынок, особенно если исследования, проведенные в другом месте, отражают профили пациентов целевого рынка и подтверждают безопасность и эффективность продукта.
Аналогично длительное и (или) непредсказуемое время для экспертизы продукта приводит к потере прибыли и ненужной отсрочке в доступности продуктов для пациентов с потенциально сильно негативными последствиями для морбидности, смертности, издержек здравоохранения и экономики. Для здоровой экономики нужны здоровые люди.
Низкая результативность также негативно сказывается на ресурсах, репутации регуляторного органа и удовлетворенности условиями труда и повышает время, затрачиваемое на ответы на рассмотрение жалоб на функционирование. Регуляторные рамки, отражающие принципы соразмерности, гибкости и преемственности, с большей вероятностью будут результативными, поскольку они позволяют направлять ресурсы на те виды регуляторной деятельности, которые больше всего в них нуждаются.
Продолжение следует
#регуляторика #лекарства #изделия #надлежащая_практика #ВОЗ #GRP #результативность #часть3
В рамках результативности ВОЗ также рассматривает международное сотрудничество. В настоящее время такое сотрудничество в России/ЕАЭС достаточно слабое и является в определенной мере пассивным, поскольку мы ряд международных стандартов заимствуется (и это очень хорошо), однако мы не вносим какой-либо значимый вклад со своей стороны в формирование и поддержание международных норм/стандартов. Важным аспектом также является непрерывное развитие и совершенствование. Наконец, ВОЗ признает роль отрасли в формировании продуманных и сбалансированных регуляторных рамок.
Международное сотрудничество. Преемственные и согласованные с рамками других стран и регионов регуляторные рамки способствуют необходимым инвестициям для вывода соответствующих доступных продуктов на такой рынок. Преемственные на международном уровне рамки также позволяют регуляторному органу участвовать в сети разделения рабочих обязанностей и других формах регуляторного сотрудничества (включая, конвергенцию, гармонизацию, обмен информацией и разделение работ, доверие и признание). Если это должным образом закреплено в регуляторных рамках, доверие работе других ведомств устраняет или сокращает неэффективное дублирование регуляторных оценок медицинских продуктов и инспектирования или аудита объектов. Тем самым международное сотрудничество облегчает доступ к медицинским продуктам для всех.
Регуляторные органы должны непрерывно искать способы повышения своей результативности, сохраняя при этом стандарты оценки качества, безопасности и эффективности или функциональности медицинских продуктов. Это может включать внедрение или совершенствование надлежащих практик экспертизы и системы управления качеством; более активное, более эффективное использование информационных технологий; консультации с отраслью, медицинскими работниками и пациентами по вопросам распространенных недостатков и наилучших способов их устранения; риск-ориентированные критерии для планирования и проведения инспекций; устранение пробелов в указаниях; измерение показателей работы и, как отмечено выше, регуляторное сотрудничество и доверие.
Отрасль также вносит критичный вклад в результативность регуляторных систем. Например, высококачественные заявления на разрешение на продажу снижают общее время экспертизы за счет сокращения количества циклов проверки. Аналогично производитель с хорошей историей соблюдения требований не должен требовать той же частоты или глубины инспектирования, что и плохо работающий производитель. Консультации и тренинг могут эффективно дополнять обеспечение исполнения при достижении желаемого уровня соответствия требованиям.
При анализе регуляторного воздействия лица, вырабатывающие политику, должны искать наиболее результативный, наименее обременительный способ достижения своих регуляторных целей с наименьшими разумными затратами. Регуляторный подход должен включать рассмотрение общей нагрузки и ресурсы, требуемые для совокупного регулирования.
Должны проводиться периодические оценки показателей работы для оценки фактической результативности регуляторных инструментов, чтобы предусмотренные выгоды реализовывалась и, если реализуются, прямых и косвенных затрат.
Продолжение следует
В рамках результативности ВОЗ также рассматривает международное сотрудничество. В настоящее время такое сотрудничество в России/ЕАЭС достаточно слабое и является в определенной мере пассивным, поскольку мы ряд международных стандартов заимствуется (и это очень хорошо), однако мы не вносим какой-либо значимый вклад со своей стороны в формирование и поддержание международных норм/стандартов. Важным аспектом также является непрерывное развитие и совершенствование. Наконец, ВОЗ признает роль отрасли в формировании продуманных и сбалансированных регуляторных рамок.
Международное сотрудничество. Преемственные и согласованные с рамками других стран и регионов регуляторные рамки способствуют необходимым инвестициям для вывода соответствующих доступных продуктов на такой рынок. Преемственные на международном уровне рамки также позволяют регуляторному органу участвовать в сети разделения рабочих обязанностей и других формах регуляторного сотрудничества (включая, конвергенцию, гармонизацию, обмен информацией и разделение работ, доверие и признание). Если это должным образом закреплено в регуляторных рамках, доверие работе других ведомств устраняет или сокращает неэффективное дублирование регуляторных оценок медицинских продуктов и инспектирования или аудита объектов. Тем самым международное сотрудничество облегчает доступ к медицинским продуктам для всех.
Регуляторные органы должны непрерывно искать способы повышения своей результативности, сохраняя при этом стандарты оценки качества, безопасности и эффективности или функциональности медицинских продуктов. Это может включать внедрение или совершенствование надлежащих практик экспертизы и системы управления качеством; более активное, более эффективное использование информационных технологий; консультации с отраслью, медицинскими работниками и пациентами по вопросам распространенных недостатков и наилучших способов их устранения; риск-ориентированные критерии для планирования и проведения инспекций; устранение пробелов в указаниях; измерение показателей работы и, как отмечено выше, регуляторное сотрудничество и доверие.
Отрасль также вносит критичный вклад в результативность регуляторных систем. Например, высококачественные заявления на разрешение на продажу снижают общее время экспертизы за счет сокращения количества циклов проверки. Аналогично производитель с хорошей историей соблюдения требований не должен требовать той же частоты или глубины инспектирования, что и плохо работающий производитель. Консультации и тренинг могут эффективно дополнять обеспечение исполнения при достижении желаемого уровня соответствия требованиям.
При анализе регуляторного воздействия лица, вырабатывающие политику, должны искать наиболее результативный, наименее обременительный способ достижения своих регуляторных целей с наименьшими разумными затратами. Регуляторный подход должен включать рассмотрение общей нагрузки и ресурсы, требуемые для совокупного регулирования.
Должны проводиться периодические оценки показателей работы для оценки фактической результативности регуляторных инструментов, чтобы предусмотренные выгоды реализовывалась и, если реализуются, прямых и косвенных затрат.
Продолжение следует
#PharmAdvisor #клиника #разработка #ICH #E8 #R1 #новое #ProBono
Новое руководство по общим вопросам клинических исследований ICH на русском языке в открытом доступе
Сегодня мы выкладываем в открытый доступ опубликованную 7 октября 2021 г. новую версию (R1) руководства E8 «Общие вопросы клинических исследований» Международного совета по гармонизации технических требований к лекарствам для медицинского применения (ICH). Первая версия была опубликована еще в 1997 г. и на протяжении более чем 20 лет служила основой для клинической разработки новых лекарственных препаратов.
Руководство модернизирует требования к дизайну, проведению и репортированию клинических исследований путем принятия принципов проектирования качества (quality by design). Модернизация E8 — первый шаг в реновации правил надлежащей клинической практики, начатой в 2017 г.
Документ закрепляет, что подход проектирования качества к клиническому изучению… предполагает сосредоточение внимания на критичных для качества факторах для обеспечения защиты прав, безопасности и благополучия участников исследования, получения надежных и значимых результатов и управления рисками для этих факторов с использованием подхода, пропорционального риску.
Как подчеркивается в документе, важным аспектом такого подхода является создание культуры, которая ценит и вознаграждает критическое мышление и открытый, проактивный диалог по поводу того, что́ является критически важным для качества конкретного исследования или программы развития, не ограничивающейся только использованием инструментов и контрольных списков. Открытый диалог может способствовать разработке инновационных методов обеспечения качества.
В документе обсуждаются вопросы создания программ клинической разработки (в том числе упоминаются инновационные дизайны, включая мастер-протоколы, корзинные и т. д.), источников данных для клинических исследований, отбора участников клинических исследований (очень заметно, что в руководстве не используется понятие «субъект»), проведения и мониторинга исследований.
Документ стал больше на 50 % (с 20 до 30 страниц), исчезла знаменитая схема с фазами, но при этом осталась таблица.
В ЕАЭС существует аналог E8, но, конечно, в утратившей силу редакции.
Документ представлен в двуязычном формате (билингва), в котором английский оригинал и русская версия сопоставлены поабзацно. Это позволяет до конца осмыслить русскоязычный текст, подтянуть регуляторный английский и сверить правильность перевода.
Новое руководство по общим вопросам клинических исследований ICH на русском языке в открытом доступе
Сегодня мы выкладываем в открытый доступ опубликованную 7 октября 2021 г. новую версию (R1) руководства E8 «Общие вопросы клинических исследований» Международного совета по гармонизации технических требований к лекарствам для медицинского применения (ICH). Первая версия была опубликована еще в 1997 г. и на протяжении более чем 20 лет служила основой для клинической разработки новых лекарственных препаратов.
Руководство модернизирует требования к дизайну, проведению и репортированию клинических исследований путем принятия принципов проектирования качества (quality by design). Модернизация E8 — первый шаг в реновации правил надлежащей клинической практики, начатой в 2017 г.
Документ закрепляет, что подход проектирования качества к клиническому изучению… предполагает сосредоточение внимания на критичных для качества факторах для обеспечения защиты прав, безопасности и благополучия участников исследования, получения надежных и значимых результатов и управления рисками для этих факторов с использованием подхода, пропорционального риску.
Как подчеркивается в документе, важным аспектом такого подхода является создание культуры, которая ценит и вознаграждает критическое мышление и открытый, проактивный диалог по поводу того, что́ является критически важным для качества конкретного исследования или программы развития, не ограничивающейся только использованием инструментов и контрольных списков. Открытый диалог может способствовать разработке инновационных методов обеспечения качества.
В документе обсуждаются вопросы создания программ клинической разработки (в том числе упоминаются инновационные дизайны, включая мастер-протоколы, корзинные и т. д.), источников данных для клинических исследований, отбора участников клинических исследований (очень заметно, что в руководстве не используется понятие «субъект»), проведения и мониторинга исследований.
Документ стал больше на 50 % (с 20 до 30 страниц), исчезла знаменитая схема с фазами, но при этом осталась таблица.
В ЕАЭС существует аналог E8, но, конечно, в утратившей силу редакции.
Документ представлен в двуязычном формате (билингва), в котором английский оригинал и русская версия сопоставлены поабзацно. Это позволяет до конца осмыслить русскоязычный текст, подтянуть регуляторный английский и сверить правильность перевода.
pharmadvisor.ru
Общие вопросы клинических исследований (ICH E8)
Приложение PharmAdvisor — научные руководства и правовые документы, регламентирующие все этапы жизненного цикла любого лекарственного препарата
#регуляторика #лекарства #изделия #надлежащая_практика #ВОЗ #GRP #прозрачность
Последним из принципов GRP является прозрачность. Это один из важнейших принципов, позволяющих контролировать соблюдение всех остальных. Стоит ли говорить, что этот принцип у нас почти не соблюдается. Даже несмотря на то что правила ЕАЭС прямо требуют опубликования определенных данных, наша страна это требование не выполняет.
Прозрачность является отличительной чертой слаженно функционирующей регуляторной системы и сущностно важна для построения доверия общества и создания возможности для регуляторного сотрудничества. Ключевые элементы:
– прозрачность требует вложений и культуры гласности, подкрепленных государственными политикой, приверженностью и действиями;
– следует консультироваться с заинтересованными сторонами при разработке новых или пересматриваемых регуляторных инструментов;
– регуляторные требования, процессы, сборы, оценки, решения и действия должны быть максимально доступны;
– политики регуляторного органа в отношении раскрытия информации должны соответствовать национальным законам о доступе к информации.
Конституция ВОЗ гласит «Информированное мнение и активное сотрудничество со стороны общества имеют первостепенную важность в укреплении здоровья людей». Прозрачность отвечает интересам пациентов, потребителей, государств, медицинских работников и производителей, так как повышает доверие общества и уверенность в регулировании медицинских продуктов. Прозрачность регуляторных требований и действий приводит к принятию более продуманных решений о вложениях в общественный и частный секторы и противодействует дискриминационным, коррупционным практикам или злоупотреблениям.
Благодаря прозрачности все затрагиваемые и потенциально заинтересованные стороны: отечественные, зарубежные, публичные и частные — имеют ощутимую возможность быть информированными о новых или исправленных регламентах/руководствах и высказать свои взгляды до того, как они будут приняты.
Оценки (положительные и, если возможно, отрицательные), решения и действия регуляторного органа должны документироваться и публиковаться с обоснованием решений, в идеале с выпуском публичного экспертного отчета. Эти сведения важны для различных заинтересованных сторон, включая отрасль, исследователей, медицинских работников, пациентов и потребителей, которые используют сведения для различных целей. Они также важны для выстраивания доверительных отношений и уверенности в регуляторной системе.
Регулируемые стороны должны иметь доступ к полным отчетам об оценке продукта или инспектировании площадки (центра), которые их касаются. Это не только дает представление об основании для комментариев (замечаний) и решений, но также достигает образовательных целей, помогая улучшить соблюдение регламентов и качество будущих подач. Эта практика также полезна для регуляторного органа за счет взращивания культуры прозрачности и подотчетности на операционном и управленческом уровнях. Более того, она может привести к более качественным отчетам, поскольку они четко объясняют, как такие оценки привели к принятию решений.
Прозрачность требует вложений и культуры гласности, которые, в свою очередь, должны поддерживаться государственной политикой, приверженностью и действиями. Учитывая распространенность умных устройств и интернета, может быть создан и поддерживаться передовой, позволяющий осуществлять поиск публичный веб-сайт.
Находки всех аудитов или надзорных проверок работы и функционирования регуляторного органа должны публиковаться. Подобные документы являются важными элементами подотчетности перед обществом, равно как и отчеты о выполнении целевых показателей и годовые отчеты.
Последним из принципов GRP является прозрачность. Это один из важнейших принципов, позволяющих контролировать соблюдение всех остальных. Стоит ли говорить, что этот принцип у нас почти не соблюдается. Даже несмотря на то что правила ЕАЭС прямо требуют опубликования определенных данных, наша страна это требование не выполняет.
Прозрачность является отличительной чертой слаженно функционирующей регуляторной системы и сущностно важна для построения доверия общества и создания возможности для регуляторного сотрудничества. Ключевые элементы:
– прозрачность требует вложений и культуры гласности, подкрепленных государственными политикой, приверженностью и действиями;
– следует консультироваться с заинтересованными сторонами при разработке новых или пересматриваемых регуляторных инструментов;
– регуляторные требования, процессы, сборы, оценки, решения и действия должны быть максимально доступны;
– политики регуляторного органа в отношении раскрытия информации должны соответствовать национальным законам о доступе к информации.
Конституция ВОЗ гласит «Информированное мнение и активное сотрудничество со стороны общества имеют первостепенную важность в укреплении здоровья людей». Прозрачность отвечает интересам пациентов, потребителей, государств, медицинских работников и производителей, так как повышает доверие общества и уверенность в регулировании медицинских продуктов. Прозрачность регуляторных требований и действий приводит к принятию более продуманных решений о вложениях в общественный и частный секторы и противодействует дискриминационным, коррупционным практикам или злоупотреблениям.
Благодаря прозрачности все затрагиваемые и потенциально заинтересованные стороны: отечественные, зарубежные, публичные и частные — имеют ощутимую возможность быть информированными о новых или исправленных регламентах/руководствах и высказать свои взгляды до того, как они будут приняты.
Оценки (положительные и, если возможно, отрицательные), решения и действия регуляторного органа должны документироваться и публиковаться с обоснованием решений, в идеале с выпуском публичного экспертного отчета. Эти сведения важны для различных заинтересованных сторон, включая отрасль, исследователей, медицинских работников, пациентов и потребителей, которые используют сведения для различных целей. Они также важны для выстраивания доверительных отношений и уверенности в регуляторной системе.
Регулируемые стороны должны иметь доступ к полным отчетам об оценке продукта или инспектировании площадки (центра), которые их касаются. Это не только дает представление об основании для комментариев (замечаний) и решений, но также достигает образовательных целей, помогая улучшить соблюдение регламентов и качество будущих подач. Эта практика также полезна для регуляторного органа за счет взращивания культуры прозрачности и подотчетности на операционном и управленческом уровнях. Более того, она может привести к более качественным отчетам, поскольку они четко объясняют, как такие оценки привели к принятию решений.
Прозрачность требует вложений и культуры гласности, которые, в свою очередь, должны поддерживаться государственной политикой, приверженностью и действиями. Учитывая распространенность умных устройств и интернета, может быть создан и поддерживаться передовой, позволяющий осуществлять поиск публичный веб-сайт.
Находки всех аудитов или надзорных проверок работы и функционирования регуляторного органа должны публиковаться. Подобные документы являются важными элементами подотчетности перед обществом, равно как и отчеты о выполнении целевых показателей и годовые отчеты.
Национальные законы должны способствовать прозрачности и доступу общественности к процессу и критериям принятия регуляторных решений. Политики разглашения информации регуляторного органа должны согласовываться с национальными законами о публичном доступе к государственной информации или «свободе информации». Процедуры и контактные точки для получения сведений, находящихся у регуляторного органа, должны быть доступны и понятны.
#примеси #рак #генотоксичность #вспомогалка #лекарства #пища #титан #диоксид
В 2021 г. Европейское ведомство по безопасности продуктов питания (EFSA) пришло к заключение, что диоксид титана (TiO2) больше не считается безопасным при использовании в качестве пищевой добавки. EFSA пришло к такому выводу после того, как установило, что на основании имеющихся данных невозможно исключить генотоксичность.
На основании заключения EFSA Европейская комиссия направила в Европейское агентство по лекарствам (ЕМА) запрос, чтобы выяснить, с какой целью TiO2 используется в лекарствах и можно ли его заменить.
ЕМА изучило последствия постепенного отказа от использования этого вспомогательного вещества по просьбе Европейской комиссии. По результатам анализа ЕМА установило, что требование к производителям заменить диоксид титана (TiO2) в лекарствах «почти наверняка вызовет значительный дефицит лекарств и прекращение/отказ от их применения … с серьезными последствиями для пациентов и животных».
Заключение EMA состоит в том, что отрасли будет трудно отказаться от TiO2, поскольку это вспомогательное вещество широко используется в твердых и мягких лекарственных формах для перорального применения в качестве opacifier (вещества, повышающего мутность / снижающего прозрачность) и красителя, в том числе во «многих жизненно важных лекарствах», таких как противодиабетические средства и антибиотики. ЕМА не нашло ни одного материала, который бы обладал таким же сочетанием свойств, как TiO2.
Альтернативы, предложенные EMA, включают карбонат кальция, тальк и крахмал, однако агентство отметило ряд недостатков, связанных с этими вспомогательными веществами. К ним относятся невозможность получения достаточно тонких пленок, проблемы с цепями поставок, добыча материалов с соответствующими рисками, связанными с элементными примесями.
Отсутствие эквивалентной замены для TiO2 означает, что «каждый затронутый лекарственный препарат потребует индивидуального рассмотрения и оценки, что потребует изучения альтернатив, изменения формуляции продукта, получения новых данных, связанных с производством, растворением, стабильностью и т. д., а также потенциально новых клинических данных». Эта работа должна быть проведена для примерно 91 000 продуктов для медицинского применения, одобренных в ЕС, содержащих TiO2.
Время, необходимое для изменения формуляции отдельного продукта, может занимать до нескольких лет в зависимости от сложности разработки формуляции и необходимых исследований, после чего последуют необходимые регуляторные процедуры экспертизы и одобрения. Рабочая группа по качеству ЕМА пришла к выводу, что потребуется переходный период продолжительностью 10 лет или более.
Учитывая время и затраты, связанные с изменением формуляции, EMA ожидает, что просьба о постепенном отказе от TiO2 вызовет значительный дефицит и вывод с рынка, причем особенно пострадают уязвимые виды лекарств, например орфанные, педиатрические и другие малосерийные лекарства. EMA предупреждает, что последствия будут отягощены в том случае, если Евросоюз станет единственным регионом, запретившим TiO2, поскольку затраты на реформулирование могут быть возмещены только в одной части мира.
Пока же остается только применять продукты, содержащие диоксид титана и учитывать, что, возможно, повышается риск генотоксичности (т. е. канцерогенности), в первую очередь со стороны эпителия желудочно-кишечного тракта. При этом лучше избегать продукты питания, содержащие TiO2.
Отчет EFSA здесь
В 2021 г. Европейское ведомство по безопасности продуктов питания (EFSA) пришло к заключение, что диоксид титана (TiO2) больше не считается безопасным при использовании в качестве пищевой добавки. EFSA пришло к такому выводу после того, как установило, что на основании имеющихся данных невозможно исключить генотоксичность.
На основании заключения EFSA Европейская комиссия направила в Европейское агентство по лекарствам (ЕМА) запрос, чтобы выяснить, с какой целью TiO2 используется в лекарствах и можно ли его заменить.
ЕМА изучило последствия постепенного отказа от использования этого вспомогательного вещества по просьбе Европейской комиссии. По результатам анализа ЕМА установило, что требование к производителям заменить диоксид титана (TiO2) в лекарствах «почти наверняка вызовет значительный дефицит лекарств и прекращение/отказ от их применения … с серьезными последствиями для пациентов и животных».
Заключение EMA состоит в том, что отрасли будет трудно отказаться от TiO2, поскольку это вспомогательное вещество широко используется в твердых и мягких лекарственных формах для перорального применения в качестве opacifier (вещества, повышающего мутность / снижающего прозрачность) и красителя, в том числе во «многих жизненно важных лекарствах», таких как противодиабетические средства и антибиотики. ЕМА не нашло ни одного материала, который бы обладал таким же сочетанием свойств, как TiO2.
Альтернативы, предложенные EMA, включают карбонат кальция, тальк и крахмал, однако агентство отметило ряд недостатков, связанных с этими вспомогательными веществами. К ним относятся невозможность получения достаточно тонких пленок, проблемы с цепями поставок, добыча материалов с соответствующими рисками, связанными с элементными примесями.
Отсутствие эквивалентной замены для TiO2 означает, что «каждый затронутый лекарственный препарат потребует индивидуального рассмотрения и оценки, что потребует изучения альтернатив, изменения формуляции продукта, получения новых данных, связанных с производством, растворением, стабильностью и т. д., а также потенциально новых клинических данных». Эта работа должна быть проведена для примерно 91 000 продуктов для медицинского применения, одобренных в ЕС, содержащих TiO2.
Время, необходимое для изменения формуляции отдельного продукта, может занимать до нескольких лет в зависимости от сложности разработки формуляции и необходимых исследований, после чего последуют необходимые регуляторные процедуры экспертизы и одобрения. Рабочая группа по качеству ЕМА пришла к выводу, что потребуется переходный период продолжительностью 10 лет или более.
Учитывая время и затраты, связанные с изменением формуляции, EMA ожидает, что просьба о постепенном отказе от TiO2 вызовет значительный дефицит и вывод с рынка, причем особенно пострадают уязвимые виды лекарств, например орфанные, педиатрические и другие малосерийные лекарства. EMA предупреждает, что последствия будут отягощены в том случае, если Евросоюз станет единственным регионом, запретившим TiO2, поскольку затраты на реформулирование могут быть возмещены только в одной части мира.
Пока же остается только применять продукты, содержащие диоксид титана и учитывать, что, возможно, повышается риск генотоксичности (т. е. канцерогенности), в первую очередь со стороны эпителия желудочно-кишечного тракта. При этом лучше избегать продукты питания, содержащие TiO2.
Отчет EFSA здесь
#биоаналог #взаимозаменяемый #FDA #адалимумаб #Хумира
Администрация по продуктам питания и лекарствам США (FDA) одобрила биоаналог адалимумаба (референт — Хумира), разработанный компании Boehringer-Ingelheim, в качестве взаимозаменяемого.
Cyltezo (адалимумаб-adbm) теперь является биоаналогом и взаимозаменяемым с препаратом Хумира (адалимумаб) компании Abbvie. Статус биоаналогичного Cyltezo был предоставлен в 2017 году. Cyltezo одобрен по всем показаниям, по которым может использоваться Хумира, включая несколько воспалительных артритов, болезнь Крона и язвенный колит, а также бляшечный псориаз.
Взаимозаменяемые биоаналоги могут заменяться на уровне отпускающей аптеки без вмешательства врача точно так же, как воспроизведенные препараты могут быть заменены на их брендовые аналоги. В соответствии с определением взаимозаменяемый биоаналог «очень похож и не имеет клинически значимых отличий от биологического продукта, уже одобренного FDA».
Одобрение Cyltezo — это первое предоставление статуса взаимозаменяемого противовоспалительному биопрепарату и второе предоставление такого статуса, выполненное FDA. Semglee (инсулин гларгин-yfgn) получил первое подобное одобрение в январе, когда FDA признала продукт компании Mylan взаимозаменяемым с Лантусом (инсулин гларгин) компании Sanofi.
Заявление на одобрение было подано 16 декабря 2020 г., а решение выдано спустя 10 месяцев. В базе данных FDA пока не размещены данные об объеме проведенных ФК/ФД-исследований по меньшей мере с двойным перекрестном, необходимых, как правило, для признания взаимозаменяемости на уровне отдельного пациента (в соответствии с требованиями FDA).
По состоянию на сегодняшний день FDA одобрила 31 биоаналогичный продукт, включая два взаимозаменяемых продукта, для лечения различных заболеваний.
Письмо FDA здесь.
Администрация по продуктам питания и лекарствам США (FDA) одобрила биоаналог адалимумаба (референт — Хумира), разработанный компании Boehringer-Ingelheim, в качестве взаимозаменяемого.
Cyltezo (адалимумаб-adbm) теперь является биоаналогом и взаимозаменяемым с препаратом Хумира (адалимумаб) компании Abbvie. Статус биоаналогичного Cyltezo был предоставлен в 2017 году. Cyltezo одобрен по всем показаниям, по которым может использоваться Хумира, включая несколько воспалительных артритов, болезнь Крона и язвенный колит, а также бляшечный псориаз.
Взаимозаменяемые биоаналоги могут заменяться на уровне отпускающей аптеки без вмешательства врача точно так же, как воспроизведенные препараты могут быть заменены на их брендовые аналоги. В соответствии с определением взаимозаменяемый биоаналог «очень похож и не имеет клинически значимых отличий от биологического продукта, уже одобренного FDA».
Одобрение Cyltezo — это первое предоставление статуса взаимозаменяемого противовоспалительному биопрепарату и второе предоставление такого статуса, выполненное FDA. Semglee (инсулин гларгин-yfgn) получил первое подобное одобрение в январе, когда FDA признала продукт компании Mylan взаимозаменяемым с Лантусом (инсулин гларгин) компании Sanofi.
Заявление на одобрение было подано 16 декабря 2020 г., а решение выдано спустя 10 месяцев. В базе данных FDA пока не размещены данные об объеме проведенных ФК/ФД-исследований по меньшей мере с двойным перекрестном, необходимых, как правило, для признания взаимозаменяемости на уровне отдельного пациента (в соответствии с требованиями FDA).
По состоянию на сегодняшний день FDA одобрила 31 биоаналогичный продукт, включая два взаимозаменяемых продукта, для лечения различных заболеваний.
Письмо FDA здесь.
#КИ #ошибки #рандомизация #эксперимент #достоверность #Attia
В недавней рассылке Peter Attia сделал выжимку работы David Allison, в которой последний вместе со своими коллегами разобрал наиболее частые ошибки в проведении, анализе и репортировании рандомизированных экспериментов. Выжимка приводится ниже
A) Ошибки при распределении в группы
1 | Представление неслучайных методов распределения как случайных
Иногда в исследованиях, стилизованных под «рандомизированные», участники распределяются в группы вмешательств с помощью методов, которые на самом деле не являются случайными.
Авторы обзора приводят пример исследования добавок витамина D, в котором контрольная группа была сформирована из нерандомизированной когорты из другой больницы.
Отсутствие надлежащей рандомизации может привести к систематической ошибке отбора: отбору в исследование субъектов, которые не являются репрезентативными для целевой популяции.
Анализ, проведенный в 2017 году John Carlisle, показал, что неслучайное распределение может быть проблемой во многих исследованиях, обозначенных как «рандомизированные». Одним из таких исследований было исследование PREDIMED. Участники исследования с высоким сердечно-сосудистым риском были рандомизированы на средиземноморскую диету, дополненную смесью орехов или оливковым маслом, или на диету с низким содержанием жира. В некоторых случаях целые семьи коллективно переводились на одну и ту же диету. Еще более проблематичным было то, что в одном из мест проведения исследования на одну и ту же диету были переведены целые клиники. Однако исследователи изначально не сообщили об этом и проанализировали свои данные на уровне отдельных участников, а не на уровне домохозяйства или клиники. После обнаружения этих проблем в ходе проверки, проведенной после публикации, исследователи PREDIMED отказались от исследования и провели его повторный анализ, что привело к изменениям в выводах.
2 | Неспособность адекватно скрыть распределение
Сокрытие распределения маскирует сортировку участников исследования по группам вмешательства, не позволяя исследователям узнать распределение следующего участника, а участникам — заранее узнать о своем распределении. Сокрытие распределения отличается от ослепления. Сокрытие распределения гарантирует, что назначаемое вмешательство не будет известно до того, как участник будет включен в исследование, в то время как ослепление гарантирует, что либо участник, либо исследователь (либо и тот и другой — в случае двойного ослепления) не узнает о распределении вмешательства после того, как участник будет включен в исследование. Исследования с плохим сокрытием распределения подвержены систематической ошибке отбора.
Плохое сокрытие распределения от участников может привести к систематической ошибке, когда, к примеру, некоторые участники исследования предпочитают одно возможное вмешательство другому. Эти участники могут отказаться от участия в исследовании, если узнают, что не получат предпочитаемое вмешательство, что может привести к скошенности в распределении групп.
Плохое сокрытие распределения от исследователей также может привести к систематической ошибке. Исследователи могут — сознательно или бессознательно — включать участников, от которых ожидают лучших результатов, в группу вмешательство, а участников, от которых ожидают худших результатов, в контрольную группу.
Продолжение следует
В недавней рассылке Peter Attia сделал выжимку работы David Allison, в которой последний вместе со своими коллегами разобрал наиболее частые ошибки в проведении, анализе и репортировании рандомизированных экспериментов. Выжимка приводится ниже
A) Ошибки при распределении в группы
1 | Представление неслучайных методов распределения как случайных
Иногда в исследованиях, стилизованных под «рандомизированные», участники распределяются в группы вмешательств с помощью методов, которые на самом деле не являются случайными.
Авторы обзора приводят пример исследования добавок витамина D, в котором контрольная группа была сформирована из нерандомизированной когорты из другой больницы.
Отсутствие надлежащей рандомизации может привести к систематической ошибке отбора: отбору в исследование субъектов, которые не являются репрезентативными для целевой популяции.
Анализ, проведенный в 2017 году John Carlisle, показал, что неслучайное распределение может быть проблемой во многих исследованиях, обозначенных как «рандомизированные». Одним из таких исследований было исследование PREDIMED. Участники исследования с высоким сердечно-сосудистым риском были рандомизированы на средиземноморскую диету, дополненную смесью орехов или оливковым маслом, или на диету с низким содержанием жира. В некоторых случаях целые семьи коллективно переводились на одну и ту же диету. Еще более проблематичным было то, что в одном из мест проведения исследования на одну и ту же диету были переведены целые клиники. Однако исследователи изначально не сообщили об этом и проанализировали свои данные на уровне отдельных участников, а не на уровне домохозяйства или клиники. После обнаружения этих проблем в ходе проверки, проведенной после публикации, исследователи PREDIMED отказались от исследования и провели его повторный анализ, что привело к изменениям в выводах.
2 | Неспособность адекватно скрыть распределение
Сокрытие распределения маскирует сортировку участников исследования по группам вмешательства, не позволяя исследователям узнать распределение следующего участника, а участникам — заранее узнать о своем распределении. Сокрытие распределения отличается от ослепления. Сокрытие распределения гарантирует, что назначаемое вмешательство не будет известно до того, как участник будет включен в исследование, в то время как ослепление гарантирует, что либо участник, либо исследователь (либо и тот и другой — в случае двойного ослепления) не узнает о распределении вмешательства после того, как участник будет включен в исследование. Исследования с плохим сокрытием распределения подвержены систематической ошибке отбора.
Плохое сокрытие распределения от участников может привести к систематической ошибке, когда, к примеру, некоторые участники исследования предпочитают одно возможное вмешательство другому. Эти участники могут отказаться от участия в исследовании, если узнают, что не получат предпочитаемое вмешательство, что может привести к скошенности в распределении групп.
Плохое сокрытие распределения от исследователей также может привести к систематической ошибке. Исследователи могут — сознательно или бессознательно — включать участников, от которых ожидают лучших результатов, в группу вмешательство, а участников, от которых ожидают худших результатов, в контрольную группу.
Продолжение следует
Peter Attia
Ten errors in randomized experiments - Peter Attia
A recent review discusses errors in the implementation, analysis, and reporting of randomization within obesity and nutrition research
#КИ #ошибки #рандомизация #эксперимент #достоверность #Attia
3 | Не учитываются изменения в коэффициентах распределения
При разработке РКИ одним из этапов процесса является определение соотношения испытуемых в каждой группе. Это не всегда 1:1 — то есть один испытуемый в группе вмешательства на одного испытуемого в группе плацебо. Иногда с точки зрения статистики необходимо в два (2:1) или в три (3:1) раза больше испытуемых в группе вмешательства, чем в группе плацебо. Кроме того, исследователи могут по разным причинам изменять соотношение в середине исследования. Однако изменение соотношения распределения в середине исследования требует соответствующих изменений в статистическом анализе, что происходит не всегда.
David Allison приводит пример исследования, в котором изучались изменения массы тела, связанные с ежедневным потреблением сахарозы или одного из четырех низкокалорийных подсластителей. Изначально участники были случайным образом равномерно распределены между пятью группами вмешательств (1:1:1:1:1:1:1). Из-за высокого выбывания в одной из групп исследователи изменили соотношение на 2:1:1:1:1:1:1 по ходу исследования, но не учли разные соотношения на разных этапах исследования в своих статистических анализах.
4 | Замены выбираются неслучайно
Практически во всех РКИ некоторые участники неизбежно выбывают из исследования. Один из способов, с помощью которого исследователи пытаются смягчить эту проблему, заключается в использовании анализа по намерению лечить (ITT). В ITT-анализе каждый участник, отнесенный к группе вмешательства, должен быть включен в анализ результатов, независимо от того, следовали ли эти участники протоколу или выбыли из исследования.
В некоторых случаях исследователи заменяют выбывших участников другими, чтобы обеспечить достаточную мощность исследования. Эти замены должны быть рандомизированы, чтобы избежать другой формы ошибки № 3: изменения соотношения распределения.
B) Ошибки при анализе рандомизированных экспериментов
5 | Неспособность учесть независимость
Иногда группы испытуемых случайным образом распределяются совместно в группу вмешательства, но анализируются так, как если бы они были рандомизированы по отдельности. Например, весь учебный класс может быть рандомизирован в одну группу, а некоторый другой учебный класс — в другую. Такие типы исследований называются кластерными РКИ, и они подвержены ошибкам, когда оценка их выборки и анализ проводятся на индивидуальном уровне, а не на уровне группы. Исследование PREDIMED является примером такой ошибки, поскольку группы людей в определенных домохозяйствах или клиниках совместно распределялись в группы вмешательства, но авторы не скорректировали свой статистический анализ для учета кластеризации.
6 | Формулирование выводов на основании внутригрупповых статистических критериев вместо межгрупповых
Сильной стороной РКИ заключается в его способности сравнивать результаты между двумя или более группами. Например, можно отметить исследовании, в котором мужчины рандомизировались на группы утренних физических упражнений, вечерних упражнений или отсутствия упражнений. Исследователи сообщили, что ночные профили глюкозы улучшались только у тех мужчин, которые занимались спортом вечером. Однако это улучшение было «внутригрупповым», то есть ночные уровни глюкозы улучшились относительно исходных значений, а не по сравнению с другими группами в исследовании. Таким образом, вывод авторов о том, что вечерние физические упражнения дают большую пользу для гликемического контроля, чем утренние или отсутствие физических упражнений, является примером ошибки разницы в номинальной значимости (Difference in Nominal Significance, DINS). Эта ошибка возникает, когда различия во «внутригрупповых» эффектах используются для выводов о различиях в «межгрупповых» эффектах, а не для прямого сравнения групп друг с другом.
Продолжение следует
3 | Не учитываются изменения в коэффициентах распределения
При разработке РКИ одним из этапов процесса является определение соотношения испытуемых в каждой группе. Это не всегда 1:1 — то есть один испытуемый в группе вмешательства на одного испытуемого в группе плацебо. Иногда с точки зрения статистики необходимо в два (2:1) или в три (3:1) раза больше испытуемых в группе вмешательства, чем в группе плацебо. Кроме того, исследователи могут по разным причинам изменять соотношение в середине исследования. Однако изменение соотношения распределения в середине исследования требует соответствующих изменений в статистическом анализе, что происходит не всегда.
David Allison приводит пример исследования, в котором изучались изменения массы тела, связанные с ежедневным потреблением сахарозы или одного из четырех низкокалорийных подсластителей. Изначально участники были случайным образом равномерно распределены между пятью группами вмешательств (1:1:1:1:1:1:1). Из-за высокого выбывания в одной из групп исследователи изменили соотношение на 2:1:1:1:1:1:1 по ходу исследования, но не учли разные соотношения на разных этапах исследования в своих статистических анализах.
4 | Замены выбираются неслучайно
Практически во всех РКИ некоторые участники неизбежно выбывают из исследования. Один из способов, с помощью которого исследователи пытаются смягчить эту проблему, заключается в использовании анализа по намерению лечить (ITT). В ITT-анализе каждый участник, отнесенный к группе вмешательства, должен быть включен в анализ результатов, независимо от того, следовали ли эти участники протоколу или выбыли из исследования.
В некоторых случаях исследователи заменяют выбывших участников другими, чтобы обеспечить достаточную мощность исследования. Эти замены должны быть рандомизированы, чтобы избежать другой формы ошибки № 3: изменения соотношения распределения.
B) Ошибки при анализе рандомизированных экспериментов
5 | Неспособность учесть независимость
Иногда группы испытуемых случайным образом распределяются совместно в группу вмешательства, но анализируются так, как если бы они были рандомизированы по отдельности. Например, весь учебный класс может быть рандомизирован в одну группу, а некоторый другой учебный класс — в другую. Такие типы исследований называются кластерными РКИ, и они подвержены ошибкам, когда оценка их выборки и анализ проводятся на индивидуальном уровне, а не на уровне группы. Исследование PREDIMED является примером такой ошибки, поскольку группы людей в определенных домохозяйствах или клиниках совместно распределялись в группы вмешательства, но авторы не скорректировали свой статистический анализ для учета кластеризации.
6 | Формулирование выводов на основании внутригрупповых статистических критериев вместо межгрупповых
Сильной стороной РКИ заключается в его способности сравнивать результаты между двумя или более группами. Например, можно отметить исследовании, в котором мужчины рандомизировались на группы утренних физических упражнений, вечерних упражнений или отсутствия упражнений. Исследователи сообщили, что ночные профили глюкозы улучшались только у тех мужчин, которые занимались спортом вечером. Однако это улучшение было «внутригрупповым», то есть ночные уровни глюкозы улучшились относительно исходных значений, а не по сравнению с другими группами в исследовании. Таким образом, вывод авторов о том, что вечерние физические упражнения дают большую пользу для гликемического контроля, чем утренние или отсутствие физических упражнений, является примером ошибки разницы в номинальной значимости (Difference in Nominal Significance, DINS). Эта ошибка возникает, когда различия во «внутригрупповых» эффектах используются для выводов о различиях в «межгрупповых» эффектах, а не для прямого сравнения групп друг с другом.
Продолжение следует
#КИ #ошибки #рандомизация #эксперимент #достоверность #Attia
7 | Неправильное объединение данных
Объединение данных в рамках одного исследования без учета этого фактора в статистическом анализе может вносить погрешность. В статье приводится пример исследования влияния снижения массы тела на длину теломер у женщин с раком молочной железы. Данные были объединены из двух разных фаз РКИ с разными коэффициентами распределения (см. ошибку № 3), что не было учтено в анализе.
Разные исследовательские центры, подгруппы или фазы исследования должны учитываться при анализе. В противном случае любые различия в подгруппах данных, объединяемых вместе, могут исказить оценку эффекта, наблюдаемого в исследовании.
8 | Неучет недостающих данных
Недостающие данные — из-за выбывания, ошибок в измерениях или по другим причинам — могут быть неслучайными, что нарушает целостность рандомизации исследования и вносит систематическую ошибку.
Авторы обзора приводят в качестве примера исследование влияния интермиттирующего ограничения поступления калорий на состав тела и скорость метаболизма в состоянии покоя в сравнении с непрерывным ограничением поступления калорий. В исследовании было 50%-ое выбывание, однако анализировались данные только тех участников, которые завершили протокол. (Это пример анализа «по протоколу», при котором из анализа удаляются данные участников, не соблюдавших протокол). Повторный анализ исследования с включением всех участников вдвое снизил величину оценки эффекта по сравнению с первоначально представленными результатами.
Исследователи могут смягчить эту проблему, сообщая результаты как по протоколу, так и по ITT: эффективность и результативность, соответственно. Однако это решение может быть неидеальным: «ITT может без систематической ошибки оценивать только эффект назначения, а не самого вмешательства, в то время как анализ по протоколу может оценивать только в таком порядке, который допускает возможность систематической ошибки».
C) Ошибки в описании рандомизации
9 | Неполное описание рандомизации
Исследователи должны предоставить достаточно информации, чтобы читатели могли полностью понять и оценить методы, использованные для рандомизации. Авторы обзора признают, что у них самих были случаи недостаточного освещения методов рандомизации.
10 | Невозможность должным образом донести выводы рандомизированных исследований
При соблюдении принципа ITT в РКИ проверяется влияние распределения участников в группы вмешательств на интересующий результат, но исследователи часто сообщают о результатах как об эффекте самого вмешательства (то есть о том, насколько хорошо работает вмешательство, если следовать ему в точности так, как назначено). Избежать этой ошибки можно, если добросовестно сформулировать точный вопрос о причинности, рассматриваемый в исследовании.
§
В обзоре David Allison и ко подчеркивается, что, хотя рандомизированные контролируемые исследования являются мощным инструментом для изучения причинно-следственных связей, они не застрахованы от ошибок и предвзятости. Эта статья является отличным напоминанием о высоком уровне строгости при разработке, проведении и представлении отчетов о рандомизированных экспериментах, а также полезным руководством как для исследователей, так и для читателей, позволяющим избежать многих подводных камней, связанных с этим дизайном исследования.
Статья здесь
7 | Неправильное объединение данных
Объединение данных в рамках одного исследования без учета этого фактора в статистическом анализе может вносить погрешность. В статье приводится пример исследования влияния снижения массы тела на длину теломер у женщин с раком молочной железы. Данные были объединены из двух разных фаз РКИ с разными коэффициентами распределения (см. ошибку № 3), что не было учтено в анализе.
Разные исследовательские центры, подгруппы или фазы исследования должны учитываться при анализе. В противном случае любые различия в подгруппах данных, объединяемых вместе, могут исказить оценку эффекта, наблюдаемого в исследовании.
8 | Неучет недостающих данных
Недостающие данные — из-за выбывания, ошибок в измерениях или по другим причинам — могут быть неслучайными, что нарушает целостность рандомизации исследования и вносит систематическую ошибку.
Авторы обзора приводят в качестве примера исследование влияния интермиттирующего ограничения поступления калорий на состав тела и скорость метаболизма в состоянии покоя в сравнении с непрерывным ограничением поступления калорий. В исследовании было 50%-ое выбывание, однако анализировались данные только тех участников, которые завершили протокол. (Это пример анализа «по протоколу», при котором из анализа удаляются данные участников, не соблюдавших протокол). Повторный анализ исследования с включением всех участников вдвое снизил величину оценки эффекта по сравнению с первоначально представленными результатами.
Исследователи могут смягчить эту проблему, сообщая результаты как по протоколу, так и по ITT: эффективность и результативность, соответственно. Однако это решение может быть неидеальным: «ITT может без систематической ошибки оценивать только эффект назначения, а не самого вмешательства, в то время как анализ по протоколу может оценивать только в таком порядке, который допускает возможность систематической ошибки».
C) Ошибки в описании рандомизации
9 | Неполное описание рандомизации
Исследователи должны предоставить достаточно информации, чтобы читатели могли полностью понять и оценить методы, использованные для рандомизации. Авторы обзора признают, что у них самих были случаи недостаточного освещения методов рандомизации.
10 | Невозможность должным образом донести выводы рандомизированных исследований
При соблюдении принципа ITT в РКИ проверяется влияние распределения участников в группы вмешательств на интересующий результат, но исследователи часто сообщают о результатах как об эффекте самого вмешательства (то есть о том, насколько хорошо работает вмешательство, если следовать ему в точности так, как назначено). Избежать этой ошибки можно, если добросовестно сформулировать точный вопрос о причинности, рассматриваемый в исследовании.
§
В обзоре David Allison и ко подчеркивается, что, хотя рандомизированные контролируемые исследования являются мощным инструментом для изучения причинно-следственных связей, они не застрахованы от ошибок и предвзятости. Эта статья является отличным напоминанием о высоком уровне строгости при разработке, проведении и представлении отчетов о рандомизированных экспериментах, а также полезным руководством как для исследователей, так и для читателей, позволяющим избежать многих подводных камней, связанных с этим дизайном исследования.
Статья здесь
Nature
Errors in the implementation, analysis, and reporting of randomization within obesity and nutrition research: a guide to their…
International Journal of Obesity - Errors in the implementation, analysis, and reporting of randomization within obesity and nutrition research: a guide to their avoidance
#COVID #лекарства #разработка #ЕС #новые #портфолио
Пример систематизации разработки новых продуктов против COVID-19 в Евросоюзе
Европейская комиссия сформировала портфолио из 10 потенциальных терапевтических продуктов против COVID-19. Список основан на независимых научных рекомендациях и сосредоточен на кандидатах для лечения COVID-19, которые, вероятно, будут разрешены и, следовательно, доступны на европейском рынке в ближайшее время при условии, что их безопасность и эффективность будут подтверждены Европейским агентством по лекарствам.
Стратегия ЕС в отношении терапевтических продуктов против COVID-19 является неотъемлемым элементом работы по укреплению Европейского союза здоровья (European Health Union) и разработана по образцу успешной Стратегии ЕС по вакцинам.
Группа независимых научных экспертов проверила 82 терапевтических кандидата, находящихся на поздней стадии клинической разработки, и определила 10 кандидатов как наиболее перспективных для портфолио ЕС для лечению COVID-19, принимая во внимание, что для разных групп пациентов и на разных стадиях и тяжести заболевания необходимы различные виды продуктов. Список из десяти кандидатов разделен на три категории вмешательств и будет развиваться по мере появления новых научных данных:
Противовирусные моноклональные антитела, которые наиболее эффективны на самых ранних стадиях инфекции:
– Ronapreve, комбинация двух моноклональных антител казиривимаб и имдевимаб компаний Regeneron Pharmaceuticals и Roche
– Xevudy (сотровимаб) компаний Vir Biotechnology и GlaxoSmithKline
– Evusheld, комбинация двух моноклональных антител: тиксагевимаба и цилгавимаба компании AstraZeneca
Пероральные противовирусные средства для экстренной профилактики сразу после инфицирования:
– Молнупиравир компании Ridgeback Biotherapeutics и MSD
– PF-07321332 компании Pfizer
– AT-527 компаний Atea Pharmaceuticals и Roche
Иммуномодуляторы для лечения госпитализированных пациентов:
– Актемра (тоцилизумаб) компании Roche
– Кинерет (анакинра) компании Orphan Biovitrum
– Олумиант (барицитиниб) компании Eli Lilly
– Лензилумаб компании Humanigen
6 из 10 продуктов уже находятся на стадии скользящей экспертизы или заявлены на получение разрешения на продажу в ЕС. Они могут получить разрешение в ближайшее время, если окончательные данные продемонстрируют их качество, безопасность и эффективность.
Отбор 10 кандидатов не зависит от научной оценки Европейского агентства по лекарствам и не заменяет ее, а также выдачи разрешения на лекарства Европейской комиссией. Отобранный продукт может в итоге не быть разрешен, если имеющиеся научные данные не будут соответствовать регуляторным требованиям.
В дополнение к самому списку Европейская комиссия подготовила документ «Вопросы и ответы по списку 10 кандидатных терапевтических продуктов против COVID-19», в котором рассматриваются:
- кто составляет список из 10 многообещающих терапевтических продуктов
- каковы критерии отбора 10 терапевтических продуктов
- какого рода терапевтические продукты отобраны
- какова выгода от включения продукта в список
- сосредоточится ли Еврокомиссия только на терапевтических продуктах из списка десяти; что с другими терапевтическими кандидатами?
- почему не все терапевтические продукты из первоначального списка из пяти входят в список из десяти
- когда терапевтические продукты из списка будут одобрены
- что делается в области совместных закупок
- для чего предназначен «Инновационный бустер»
- куда могут обратиться разработчики терапевтических продуктов против COVID-19
Пример систематизации разработки новых продуктов против COVID-19 в Евросоюзе
Европейская комиссия сформировала портфолио из 10 потенциальных терапевтических продуктов против COVID-19. Список основан на независимых научных рекомендациях и сосредоточен на кандидатах для лечения COVID-19, которые, вероятно, будут разрешены и, следовательно, доступны на европейском рынке в ближайшее время при условии, что их безопасность и эффективность будут подтверждены Европейским агентством по лекарствам.
Стратегия ЕС в отношении терапевтических продуктов против COVID-19 является неотъемлемым элементом работы по укреплению Европейского союза здоровья (European Health Union) и разработана по образцу успешной Стратегии ЕС по вакцинам.
Группа независимых научных экспертов проверила 82 терапевтических кандидата, находящихся на поздней стадии клинической разработки, и определила 10 кандидатов как наиболее перспективных для портфолио ЕС для лечению COVID-19, принимая во внимание, что для разных групп пациентов и на разных стадиях и тяжести заболевания необходимы различные виды продуктов. Список из десяти кандидатов разделен на три категории вмешательств и будет развиваться по мере появления новых научных данных:
Противовирусные моноклональные антитела, которые наиболее эффективны на самых ранних стадиях инфекции:
– Ronapreve, комбинация двух моноклональных антител казиривимаб и имдевимаб компаний Regeneron Pharmaceuticals и Roche
– Xevudy (сотровимаб) компаний Vir Biotechnology и GlaxoSmithKline
– Evusheld, комбинация двух моноклональных антител: тиксагевимаба и цилгавимаба компании AstraZeneca
Пероральные противовирусные средства для экстренной профилактики сразу после инфицирования:
– Молнупиравир компании Ridgeback Biotherapeutics и MSD
– PF-07321332 компании Pfizer
– AT-527 компаний Atea Pharmaceuticals и Roche
Иммуномодуляторы для лечения госпитализированных пациентов:
– Актемра (тоцилизумаб) компании Roche
– Кинерет (анакинра) компании Orphan Biovitrum
– Олумиант (барицитиниб) компании Eli Lilly
– Лензилумаб компании Humanigen
6 из 10 продуктов уже находятся на стадии скользящей экспертизы или заявлены на получение разрешения на продажу в ЕС. Они могут получить разрешение в ближайшее время, если окончательные данные продемонстрируют их качество, безопасность и эффективность.
Отбор 10 кандидатов не зависит от научной оценки Европейского агентства по лекарствам и не заменяет ее, а также выдачи разрешения на лекарства Европейской комиссией. Отобранный продукт может в итоге не быть разрешен, если имеющиеся научные данные не будут соответствовать регуляторным требованиям.
В дополнение к самому списку Европейская комиссия подготовила документ «Вопросы и ответы по списку 10 кандидатных терапевтических продуктов против COVID-19», в котором рассматриваются:
- кто составляет список из 10 многообещающих терапевтических продуктов
- каковы критерии отбора 10 терапевтических продуктов
- какого рода терапевтические продукты отобраны
- какова выгода от включения продукта в список
- сосредоточится ли Еврокомиссия только на терапевтических продуктах из списка десяти; что с другими терапевтическими кандидатами?
- почему не все терапевтические продукты из первоначального списка из пяти входят в список из десяти
- когда терапевтические продукты из списка будут одобрены
- что делается в области совместных закупок
- для чего предназначен «Инновационный бустер»
- куда могут обратиться разработчики терапевтических продуктов против COVID-19
European Commission - European Commission
Press corner
Highlights, press releases and speeches
#PharmAdvisor #регуляторика #лекарства #изделия #надлежащая_практика #ВОЗ #GRP #ProBono
Руководство по надлежащим регуляторным практикам ВОЗ на русском языке в открытом доступе
Сегодня мы выкладываем в открытый доступ Руководство Всемирной организации здравоохранения (ВОЗ), озаглавленное «Надлежащие регуляторные практики в регулировании медицинских продуктов», которое в окончательной редакции было одобрено в начале 2021 г. [Под медицинскими продуктами в документе понимаются лекарства и медицинские изделия.]
Почти все принципы надлежащей регуляторной практики (GRP), изложенные в документе, у нас не соблюдаются или почти не соблюдаются, поэтому регуляторные отношения в нашей стране есть куда развивать.
Все разделы, кроме последнего, рассмотрены в серии постов на канале Мета-Ф. Девятый раздел посвящен факторам, способствующим надлежащим регуляторным практикам. Ими являются:
- политическая и государственная поддержка
- эффективная организация и надлежащее администрирование при поддержке руководства
- меж- и внутриорганизационные коммуникация, сотрудничество и координация
- надежная, слаженно работающая система управления качеством
- достаточные, устойчивые финансовые ресурсы
- компетентные кадровые ресурсы
- организационные этика и ценности
- процесс принятия решений, диктуемый наукой и данными
Каждый из способствующих факторов может вносить существенный вклад в любой процесс, направленный на решение проблем окружающей действительности, в том числе регулирование медицинских продуктов.
Документ представлен в двуязычном формате (билингва), в котором английский оригинал и русская версия сопоставлены поабзацно. Это позволяет до конца осмыслить русскоязычный текст, отследить регуляторный английский и сверить правильность перевода.
Руководство по надлежащим регуляторным практикам ВОЗ на русском языке в открытом доступе
Сегодня мы выкладываем в открытый доступ Руководство Всемирной организации здравоохранения (ВОЗ), озаглавленное «Надлежащие регуляторные практики в регулировании медицинских продуктов», которое в окончательной редакции было одобрено в начале 2021 г. [Под медицинскими продуктами в документе понимаются лекарства и медицинские изделия.]
Почти все принципы надлежащей регуляторной практики (GRP), изложенные в документе, у нас не соблюдаются или почти не соблюдаются, поэтому регуляторные отношения в нашей стране есть куда развивать.
Все разделы, кроме последнего, рассмотрены в серии постов на канале Мета-Ф. Девятый раздел посвящен факторам, способствующим надлежащим регуляторным практикам. Ими являются:
- политическая и государственная поддержка
- эффективная организация и надлежащее администрирование при поддержке руководства
- меж- и внутриорганизационные коммуникация, сотрудничество и координация
- надежная, слаженно работающая система управления качеством
- достаточные, устойчивые финансовые ресурсы
- компетентные кадровые ресурсы
- организационные этика и ценности
- процесс принятия решений, диктуемый наукой и данными
Каждый из способствующих факторов может вносить существенный вклад в любой процесс, направленный на решение проблем окружающей действительности, в том числе регулирование медицинских продуктов.
Документ представлен в двуязычном формате (билингва), в котором английский оригинал и русская версия сопоставлены поабзацно. Это позволяет до конца осмыслить русскоязычный текст, отследить регуляторный английский и сверить правильность перевода.
pharmadvisor.ru
Надлежащие регуляторные практики в регулировании медицинских продуктов
Приложение PharmAdvisor — научные руководства и правовые документы, регламентирующие все этапы жизненного цикла любого лекарственного препарата
#ЕМА #прозрачность #госслужба #ЕС #коррупция #целостность
В первой половине осени 2021 г. Европейское агентство по лекарствам покинуло три ключевых сотрудника: Noël Wathion (председатель Совета управления, Management Board), Agnes Saint-Raymond (директор по международному сотрудничеству) и Hans-Georg Eichler (главный научный советник). Скорее всего, в связи с возрастными ограничениями
С Agnes Saint-Raymond был знаком лично. Она высокопрофессиональный специалист, который в свое время смогла ответить на все бывшие у меня на тот момент вопросы по Директиве 2001/83/EC и европейскому регулированию в целом, включая европейскую процедуру приведения в соответствие.
Работу Hans-Georg Eichler наблюдал только на записях различных заседаний EMA, выложенных в YouTube. Исключительного ума человека. Он во многом был автором/соавтором/инициатором многих начинаний в области европейского регулирования, которые претворение в жизнь которых мы сейчас наблюдаем.
Как работа в EMA, являющемся публичным образованием, так и уход из агентства регулируется общеевропейскими Регламентами об официальных лицах и других служащих Европейского союза (аналог закона о государственной службе России), занимающим 235 страниц.
В соответствии с указанными регламентами бывшие служащие ограничены в праве выбора будущего работодателя и, как правило, не могут работать в фармацевтических компаниях либо такая работа будет очень сильно ограничена с точки зрения круга решаемых вопросов.
Регламенты предусматривают информирование EMA бывшими служащими о том, где они планируют работать, и получение согласование агентства на такую работу.
Например, Agnes Saint-Raymond сообщила агентству, что она планирует:
1) продолжить безвозмездно работать в качестве научного консультанта GAP-f во Всемирной организации здравоохранения, в рамках которой она консультируют по педиатрическим формуляциям основных лекарств (ВИЧ, ТБ, ...);
2) участвовать в дискуссии на семинаре, организованном Nile consulting 20 октября 2021 года.
Итог процедуры, процедуры, предусмотренной регламентами:
1. Agnes Saint-Raymond предоставила органу, уполномоченному заключать контракты (AACC), полную и исчерпывающую информацию для целей статьи 16 регламентов
2. Деятельность, указанная компанией Agnes Saint-Raymond в заявлении на получение разрешения, не противоречит интересам службы и поэтому разрешена без каких-либо условий
3. Agnes Saint-Raymond проинформирована, что она больше не может представлять точку зрения Агентства и должна обеспечить, чтобы на публичных форумах, включая в первую очередь социальные сети это четко указывалось, а во-вторых, чтобы любое выражаемое ей мнение не могло быть истолковано как мнение Агентства. Любое мнение, высказанное в публичных презентациях или письменных материалах, должно представляться как собственное мнение Agnes Saint-Raymond и не должно быть связано с ее бывшей работой в EMA
4. Agnes Saint-Raymond проинформирована о ее обязанности соблюдать конфиденциальность и о ее обязательстве незамедлительно информировать орган, уполномоченный заключать контракты, о любом изменении обстоятельств, влияющих на ее профессиональную деятельность, если оно происходит в течение двухлетнего срока после ухода со службы
5. Agnes Saint-Raymond проинформирована, что Агентство будет ежегодно публиковать отчет о своей деятельности, связанной со статьей 16 регламентов, включая список рассмотренных дел. Будет вестись внутренний реестр бывших сотрудников, в отношении которых были применены условия, с учетом положений о защите персональных данных. Выписка из внутреннего реестра будет публиковаться в Агентстве
В Евросоюзе предусмотрены различные методы обеспечения непредвзятости решений, которые принимаются регуляторными органами. Одним из них является контроль трудоустройства бывших служащих
Ссылка на регламенты о служащих Европейского союза
Ссылки на оценки для Noël Wathion, Agnes Saint-Raymond и Hans-Georg Eichler
В первой половине осени 2021 г. Европейское агентство по лекарствам покинуло три ключевых сотрудника: Noël Wathion (председатель Совета управления, Management Board), Agnes Saint-Raymond (директор по международному сотрудничеству) и Hans-Georg Eichler (главный научный советник). Скорее всего, в связи с возрастными ограничениями
С Agnes Saint-Raymond был знаком лично. Она высокопрофессиональный специалист, который в свое время смогла ответить на все бывшие у меня на тот момент вопросы по Директиве 2001/83/EC и европейскому регулированию в целом, включая европейскую процедуру приведения в соответствие.
Работу Hans-Georg Eichler наблюдал только на записях различных заседаний EMA, выложенных в YouTube. Исключительного ума человека. Он во многом был автором/соавтором/инициатором многих начинаний в области европейского регулирования, которые претворение в жизнь которых мы сейчас наблюдаем.
Как работа в EMA, являющемся публичным образованием, так и уход из агентства регулируется общеевропейскими Регламентами об официальных лицах и других служащих Европейского союза (аналог закона о государственной службе России), занимающим 235 страниц.
В соответствии с указанными регламентами бывшие служащие ограничены в праве выбора будущего работодателя и, как правило, не могут работать в фармацевтических компаниях либо такая работа будет очень сильно ограничена с точки зрения круга решаемых вопросов.
Регламенты предусматривают информирование EMA бывшими служащими о том, где они планируют работать, и получение согласование агентства на такую работу.
Например, Agnes Saint-Raymond сообщила агентству, что она планирует:
1) продолжить безвозмездно работать в качестве научного консультанта GAP-f во Всемирной организации здравоохранения, в рамках которой она консультируют по педиатрическим формуляциям основных лекарств (ВИЧ, ТБ, ...);
2) участвовать в дискуссии на семинаре, организованном Nile consulting 20 октября 2021 года.
Итог процедуры, процедуры, предусмотренной регламентами:
1. Agnes Saint-Raymond предоставила органу, уполномоченному заключать контракты (AACC), полную и исчерпывающую информацию для целей статьи 16 регламентов
2. Деятельность, указанная компанией Agnes Saint-Raymond в заявлении на получение разрешения, не противоречит интересам службы и поэтому разрешена без каких-либо условий
3. Agnes Saint-Raymond проинформирована, что она больше не может представлять точку зрения Агентства и должна обеспечить, чтобы на публичных форумах, включая в первую очередь социальные сети это четко указывалось, а во-вторых, чтобы любое выражаемое ей мнение не могло быть истолковано как мнение Агентства. Любое мнение, высказанное в публичных презентациях или письменных материалах, должно представляться как собственное мнение Agnes Saint-Raymond и не должно быть связано с ее бывшей работой в EMA
4. Agnes Saint-Raymond проинформирована о ее обязанности соблюдать конфиденциальность и о ее обязательстве незамедлительно информировать орган, уполномоченный заключать контракты, о любом изменении обстоятельств, влияющих на ее профессиональную деятельность, если оно происходит в течение двухлетнего срока после ухода со службы
5. Agnes Saint-Raymond проинформирована, что Агентство будет ежегодно публиковать отчет о своей деятельности, связанной со статьей 16 регламентов, включая список рассмотренных дел. Будет вестись внутренний реестр бывших сотрудников, в отношении которых были применены условия, с учетом положений о защите персональных данных. Выписка из внутреннего реестра будет публиковаться в Агентстве
В Евросоюзе предусмотрены различные методы обеспечения непредвзятости решений, которые принимаются регуляторными органами. Одним из них является контроль трудоустройства бывших служащих
Ссылка на регламенты о служащих Европейского союза
Ссылки на оценки для Noël Wathion, Agnes Saint-Raymond и Hans-Georg Eichler
#EMA #COVID #моноклоны #лечение #экспертиза #прекращение #производство #валидация
Европейское агентство по лекарствам (EMA) завершило скользящую экспертизу бамланивимаба и этезевимаба, двух антител для лечения COVID-19, разработанных компанией Eli Lilly, после того, как компания проинформировала агентство о своем выходе из процесса.
С марта 2021 г. EMA проводило скользящую экспертизу (т. е. без подачи формального заявления на разрешение на продажу и до получения полного комплекта данных о производстве/качестве, безопасности и эффективности) комбинации моноклональных антител компании Eli Lilly, предусматривающую подачу все новых данных в ходе проведения экспертизы.
Бамланивимаб и этезевимаб являются моноклональными антителами, разработанными для распознавания и присоединения к шипиковому белку вируса SARS-CoV-2, вызывающего COVID-19, в двух разных местах. Когда антитела прикрепляются к белку шипа, вирус не может проникнуть в клетки организма.
На момент отзыва компанией заявления на скользящей экспертизы агентство получило доклинические (лабораторные) данные, данные клинических исследований, данные о качестве и процессе производства антител и план управления рисками (ПУР). Однако некоторые вопросы о качестве лекарства так и не получили удовлетворительного ответа.
Eli Lilly вышла из процесса вскоре после начала шестого цикла скользящей экспертизы, который включал данные текущих клинических исследований, дополнительные данные о качестве и процессе производства антител и обновленную версию предложенного плана управления рисками (ПУР), который содержал важную информацию о безопасности и о том, как минимизировать любые потенциальные риски.
Причиной отказа Eli Lilly от дальнейшей экспертизы явились запросы Комитета по лекарственным препаратам для медицинского применения [КМЛП] EMA (основного научного органа агентства) в отношении валидации процесса производства, которая сформулирована следующим образом:
КМЛП определил, что для подачи официального заявления на получение разрешения на продажу необходима перспективная сопутствующая валидация. Учитывая текущий спрос со стороны государств — членов ЕС, компания Lilly прогнозирует, что в обозримом будущем не потребуются дополнительные/новые кампании по производству лекарственного вещества. Поэтому на данный момент компания Lilly не в состоянии получить дополнительные данные, необходимые КМЛП для подачи официального заявления на получение разрешения на продажу.
Таким образом, компания не нашла возможности наработать дополнительные серии лекарственных веществ, чтобы валидировать процесс производства в соответствии с действующими требованиями EMA (можно найти здесь), предусматривающими многократный прогон процесса производства в случае традиционного подхода. Можно предположить, что подход непрерывной верификации здесь был невозможен из-за сверхсжатых сроков разработки и невозможности выверить исходные параметры и параметры процесса до уровня успешного прогнозирования.
Кроме того, данный пример показывает, что из процесса скользящей экспертизы можно выйти и по инициативе компании, мотивировав это запросами со стороны регулятора.
Европейское агентство по лекарствам (EMA) завершило скользящую экспертизу бамланивимаба и этезевимаба, двух антител для лечения COVID-19, разработанных компанией Eli Lilly, после того, как компания проинформировала агентство о своем выходе из процесса.
С марта 2021 г. EMA проводило скользящую экспертизу (т. е. без подачи формального заявления на разрешение на продажу и до получения полного комплекта данных о производстве/качестве, безопасности и эффективности) комбинации моноклональных антител компании Eli Lilly, предусматривающую подачу все новых данных в ходе проведения экспертизы.
Бамланивимаб и этезевимаб являются моноклональными антителами, разработанными для распознавания и присоединения к шипиковому белку вируса SARS-CoV-2, вызывающего COVID-19, в двух разных местах. Когда антитела прикрепляются к белку шипа, вирус не может проникнуть в клетки организма.
На момент отзыва компанией заявления на скользящей экспертизы агентство получило доклинические (лабораторные) данные, данные клинических исследований, данные о качестве и процессе производства антител и план управления рисками (ПУР). Однако некоторые вопросы о качестве лекарства так и не получили удовлетворительного ответа.
Eli Lilly вышла из процесса вскоре после начала шестого цикла скользящей экспертизы, который включал данные текущих клинических исследований, дополнительные данные о качестве и процессе производства антител и обновленную версию предложенного плана управления рисками (ПУР), который содержал важную информацию о безопасности и о том, как минимизировать любые потенциальные риски.
Причиной отказа Eli Lilly от дальнейшей экспертизы явились запросы Комитета по лекарственным препаратам для медицинского применения [КМЛП] EMA (основного научного органа агентства) в отношении валидации процесса производства, которая сформулирована следующим образом:
КМЛП определил, что для подачи официального заявления на получение разрешения на продажу необходима перспективная сопутствующая валидация. Учитывая текущий спрос со стороны государств — членов ЕС, компания Lilly прогнозирует, что в обозримом будущем не потребуются дополнительные/новые кампании по производству лекарственного вещества. Поэтому на данный момент компания Lilly не в состоянии получить дополнительные данные, необходимые КМЛП для подачи официального заявления на получение разрешения на продажу.
Таким образом, компания не нашла возможности наработать дополнительные серии лекарственных веществ, чтобы валидировать процесс производства в соответствии с действующими требованиями EMA (можно найти здесь), предусматривающими многократный прогон процесса производства в случае традиционного подхода. Можно предположить, что подход непрерывной верификации здесь был невозможен из-за сверхсжатых сроков разработки и невозможности выверить исходные параметры и параметры процесса до уровня успешного прогнозирования.
Кроме того, данный пример показывает, что из процесса скользящей экспертизы можно выйти и по инициативе компании, мотивировав это запросами со стороны регулятора.
#GMP #GDP #инспектирование #ЕС #процедуры #правила #лекарства
Европейская комиссия обновила Сборник процедур по инспектированию и обмену сведениями Евросоюза до 18-й. Предыдущая версия датировалась 2014 г., т. е. прошло почти 7 лет с момента последнего изменения.
Если предыдущая версия занимала 253 страницы, то новая версия уже 295. Произошла как актуализация некоторых ранее существовавших глав, так и включение новых. Перевод предыдущей (17-й) версии — на PharmAdvisor в открытом доступе.
Произошли следующие изменения. Новые главы:
1) Процедура управления соответствием (Procedure for compliance management)
2) Интерпретация союзного формата разрешения на оптовую реализацию (лекарственные препараты для медицинского применения)
Актуализированные главы:
1) Управление и классификация сообщений о подозреваемых несоответствиях качества лекарственных препаратов и риск-ориентированное принятие решений
2) Обработка оперативных оповещений в связи с оценкой риска несоответствий качества
3) Изложение процедуры для координации проверки GMP-статуса производителей в третьих странах
4) Выдача и актуализация сертификатов GMP
5) Модель риск-ориентированного планирования инспекций фармацевтических производителей
6) Процедура по работе с серьезным несоответствием GMP, требующим принятия координированных мер для защиты здоровья населения или животных
7) Процедура по работе с информацией о серьезном несоответствии GMP, поступающей от властей третьих стран или международных организаций
8) Интерпретация союзного формата разрешения производителя/импортера
9) Интерпретация союзного формата сертификата GMP
10) Союзный формат для сертификата GMP
11) Заключение о несоответствии GMP
В целом изменения затронули почти исключительно вопросы GMP (если не считать добавление интерпретации в отношении разрешения на оптовую реализацию), причем опорные изменения в отношении GMP касаются несоответствий качества (quality defects) лекарственных препаратов, попадающий на рынок, а также риск-ориентированных подходов к принятию решений.
Европейская комиссия обновила Сборник процедур по инспектированию и обмену сведениями Евросоюза до 18-й. Предыдущая версия датировалась 2014 г., т. е. прошло почти 7 лет с момента последнего изменения.
Если предыдущая версия занимала 253 страницы, то новая версия уже 295. Произошла как актуализация некоторых ранее существовавших глав, так и включение новых. Перевод предыдущей (17-й) версии — на PharmAdvisor в открытом доступе.
Произошли следующие изменения. Новые главы:
1) Процедура управления соответствием (Procedure for compliance management)
2) Интерпретация союзного формата разрешения на оптовую реализацию (лекарственные препараты для медицинского применения)
Актуализированные главы:
1) Управление и классификация сообщений о подозреваемых несоответствиях качества лекарственных препаратов и риск-ориентированное принятие решений
2) Обработка оперативных оповещений в связи с оценкой риска несоответствий качества
3) Изложение процедуры для координации проверки GMP-статуса производителей в третьих странах
4) Выдача и актуализация сертификатов GMP
5) Модель риск-ориентированного планирования инспекций фармацевтических производителей
6) Процедура по работе с серьезным несоответствием GMP, требующим принятия координированных мер для защиты здоровья населения или животных
7) Процедура по работе с информацией о серьезном несоответствии GMP, поступающей от властей третьих стран или международных организаций
8) Интерпретация союзного формата разрешения производителя/импортера
9) Интерпретация союзного формата сертификата GMP
10) Союзный формат для сертификата GMP
11) Заключение о несоответствии GMP
В целом изменения затронули почти исключительно вопросы GMP (если не считать добавление интерпретации в отношении разрешения на оптовую реализацию), причем опорные изменения в отношении GMP касаются несоответствий качества (quality defects) лекарственных препаратов, попадающий на рынок, а также риск-ориентированных подходов к принятию решений.
#PharmAdvisor #S #Safety #безопасность #ICH
[Почти] все семейство руководств ICH по безопасности (S) в открытом доступе на русском языке
Сегодня мы выкладываем в открытый доступ большинство руководств Международного совета по гармонизации (ICH), регламентирующих вопросы доклинической оценки безопасности новых лекарств:
- ICH S2(R1): Руководство по испытаниям на генотоксичность лекарственных препаратов для медицинского применения и интерпретации их результатов [i]
- ICH S3A: Указания по токсикокинетике: оценка системной экспозиции в токсикологических исследованиях [ii]
- ICH S3B: Фармакокинетика: указания по исследованиям тканевого распределения повторных доз [iii]
- ICH S4: Длительность испытаний на хроническую токсичность на животных (испытание на токсичность на грызунах и негрызунах) [iv]
- ICH S5(R3): Выявление репродуктивной и онтогенетической токсичности лекарств для медицинского применения [v]
- ICH S6(R1): Доклиническая оценка безопасности биотехнологических лекарств [vi]
- ICH S7A: Исследования фармакологической безопасности лекарств для медицинского применения [vii]
- ICH S7B: Доклиническая оценка потенциала лекарств для медицинского применения замедлять реполяризацию желудочков (удлинять интервал QT) [viii]
- ICH S8: Исследования иммунотоксичности лекарственных препаратов для медицинского применения [ix]
- ICH S9: Доклиническая оценка противоопухолевых лекарств [x]
- ICH S10: Оценка фотобезопасности лекарств [xi]
В документах, выложенных в открытый доступ, освещаются требования и подходы к доклинической оценке безопасности различных групп лекарств по различным доменам, за исключением канцерогенности (группа S1) и исследований на неполовозрелых животных (S11). Таким образом, охвачены генотоксичность, токсикокинетика и тканевое распределение, продолжительность исследований токсичности повторных доз, репродуктивная токсичность, безопасность биопрепаратов, фармакологическая безопасность, иммунотоксичность, противоопухолевые лекарства, фотобезопасность.
ICH S5(R3), посвященный репродуктивной и онтогенетической токсичности, является относительно новым (версия от 2020 г.) и устанавливает общие гармонизированные стандарты таких исследований для лекарств всех групп.
Отдельное спасибо Павлу Несмиянову и Кириллу Скрипкину за вычитывание руководства по изучению иммунотоксичности (S8).
В ЕАЭС на сегодняшний день приняты только S3A, S6 и S7A/B.
По своему опыту рассмотрения отчетов о доклинических исследованиях безопасности лекарств, проведенных в России, я не встречал сколько-нибудь значимого соответствия этим руководствам, что говорит об уровне доклинических исследований в нашей стране.
Документы доступны в двуязычном формате (билингва), в котором английский оригинал и русская версия сопоставлены поабзацно. Это позволяет до конца осмыслить русскоязычный текст, отследить регуляторный английский и сверить правильность перевода.
[i] https://pharmadvisor.ru/document/tr3702/
[ii] https://pharmadvisor.ru/document/tr3564/
[iii] https://pharmadvisor.ru/document/tr3566/
[iv] https://pharmadvisor.ru/document/tr3604/
[v] https://pharmadvisor.ru/document/tr3654/
[vi] https://pharmadvisor.ru/document/tr3561/
[vii] https://pharmadvisor.ru/document/tr3562/
[viii] https://pharmadvisor.ru/document/tr3563/
[ix] https://pharmadvisor.ru/document/tr3567/
[x] https://pharmadvisor.ru/document/tr3568/
[xi] https://pharmadvisor.ru/document/tr3608/
[Почти] все семейство руководств ICH по безопасности (S) в открытом доступе на русском языке
Сегодня мы выкладываем в открытый доступ большинство руководств Международного совета по гармонизации (ICH), регламентирующих вопросы доклинической оценки безопасности новых лекарств:
- ICH S2(R1): Руководство по испытаниям на генотоксичность лекарственных препаратов для медицинского применения и интерпретации их результатов [i]
- ICH S3A: Указания по токсикокинетике: оценка системной экспозиции в токсикологических исследованиях [ii]
- ICH S3B: Фармакокинетика: указания по исследованиям тканевого распределения повторных доз [iii]
- ICH S4: Длительность испытаний на хроническую токсичность на животных (испытание на токсичность на грызунах и негрызунах) [iv]
- ICH S5(R3): Выявление репродуктивной и онтогенетической токсичности лекарств для медицинского применения [v]
- ICH S6(R1): Доклиническая оценка безопасности биотехнологических лекарств [vi]
- ICH S7A: Исследования фармакологической безопасности лекарств для медицинского применения [vii]
- ICH S7B: Доклиническая оценка потенциала лекарств для медицинского применения замедлять реполяризацию желудочков (удлинять интервал QT) [viii]
- ICH S8: Исследования иммунотоксичности лекарственных препаратов для медицинского применения [ix]
- ICH S9: Доклиническая оценка противоопухолевых лекарств [x]
- ICH S10: Оценка фотобезопасности лекарств [xi]
В документах, выложенных в открытый доступ, освещаются требования и подходы к доклинической оценке безопасности различных групп лекарств по различным доменам, за исключением канцерогенности (группа S1) и исследований на неполовозрелых животных (S11). Таким образом, охвачены генотоксичность, токсикокинетика и тканевое распределение, продолжительность исследований токсичности повторных доз, репродуктивная токсичность, безопасность биопрепаратов, фармакологическая безопасность, иммунотоксичность, противоопухолевые лекарства, фотобезопасность.
ICH S5(R3), посвященный репродуктивной и онтогенетической токсичности, является относительно новым (версия от 2020 г.) и устанавливает общие гармонизированные стандарты таких исследований для лекарств всех групп.
Отдельное спасибо Павлу Несмиянову и Кириллу Скрипкину за вычитывание руководства по изучению иммунотоксичности (S8).
В ЕАЭС на сегодняшний день приняты только S3A, S6 и S7A/B.
По своему опыту рассмотрения отчетов о доклинических исследованиях безопасности лекарств, проведенных в России, я не встречал сколько-нибудь значимого соответствия этим руководствам, что говорит об уровне доклинических исследований в нашей стране.
Документы доступны в двуязычном формате (билингва), в котором английский оригинал и русская версия сопоставлены поабзацно. Это позволяет до конца осмыслить русскоязычный текст, отследить регуляторный английский и сверить правильность перевода.
[i] https://pharmadvisor.ru/document/tr3702/
[ii] https://pharmadvisor.ru/document/tr3564/
[iii] https://pharmadvisor.ru/document/tr3566/
[iv] https://pharmadvisor.ru/document/tr3604/
[v] https://pharmadvisor.ru/document/tr3654/
[vi] https://pharmadvisor.ru/document/tr3561/
[vii] https://pharmadvisor.ru/document/tr3562/
[viii] https://pharmadvisor.ru/document/tr3563/
[ix] https://pharmadvisor.ru/document/tr3567/
[x] https://pharmadvisor.ru/document/tr3568/
[xi] https://pharmadvisor.ru/document/tr3608/
pharmadvisor.ru
Руководство по испытаниям на генотоксичность лекарственных препаратов для медицинского применения и интерпретации их результатов…
Приложение PharmAdvisor — научные руководства и правовые документы, регламентирующие все этапы жизненного цикла любого лекарственного препарата