#harris #харрис #buss #эволюция #половое_поведение #mating #женщины #мужчины

Бас рассуждает, что несмотря на эволюционную составляющую насилия мужчин над женщинами, это нисколько не оправдывает такое насилие. Оно должно быть если не прекращено, то сильно минимизировано. Для этого опять же можно прибегать к эволюционным механизмам, издавна использовавшимся женщинами для защиты себя от сексуального и другого насилия.

Такими механизмами являются: (1) близость родственников и друзей, которые способны отпугнуть агрессивно настроенных мужчин (по этой причине женщины, покидающие родные места, например для учебы в университете, оказываются под большим риском; (2) отказ от попадания в незнакомые компании в одиночестве и максимальное сохранение трезвости ума (вещества, угнетающие нервную систему, включая алкоголь, широко используются для снижения бдительности и сознательности); (3) публичность в случае попыток насильственных действий, поскольку такое поведение обычно широко порицается и может нанести существенный репутационный урон, чего многие мужчины пытаются избежать.

Вместе с тем очевидно, что в современном мире первые два эволюционных механизма можно использовать далеко не всегда, поэтому важны и общественные/государственные меры: (1) профилактика злоупотреблений и насилия на рабочем месте; (2) приравнивание семейного/бытового насилия и изнасилования другим формам; (3) введение ответственности по отношению к свидетелям подобных действий, если они умалчивают происходящее; (4) воспитание культуры инклюзивности и гуманизма.

Последний пункт нельзя недооценивать, поскольку контроль коры больших полушарий может быть достаточно сильным и преодолевать биологические побуждения, формируемые в подкорковых структурах. Более того, на сегодняшний день, когда контроль рождаемости и выяснение отцовства не вызывают особых затруднений, поведенческие биологические механизмы, направленные на достижение тех же целей в ущерб половой неприкосновенности и здоровью полового партнера, оказываются неуместны и разрушительны.

Перечисленные выше меры позволили, к примеру, существенно снизить насилие над женщинами в таких странах, как Норвегия. Они активно вводятся в странах Западной Европы и Северной Америки, что благоприятно сказывается на обществе в целом и уменьшает страдания наиболее уязвимых групп — женщин (и нередко их детей).

Другие посты, касающиеся эволюционной психологии:

https://t.iss.one/meta_ph/53

https://t.iss.one/meta_ph/58

https://t.iss.one/meta_ph/67

https://t.iss.one/meta_ph/68

#химия #биотехнология #инженерия #обучение #фарма #производство #кадры

В целях большей взвешенности при критике фармацевтического образования хочется отметить следующее:

1. Программа специалитета (провизор) везде примерно одинакова, поэтому то, как преподают в Первом меде (Москва) и в Питере является даже завышенной оценкой того, как обстоят дела в остальных фармацевтических вузах страны. Программы не соответствуют современным требованиям и не отвечают вызовам времени.

2. Программы по промышленной фармации (магистратура) также везде примерно одинаково плохи:

- само понятие «промышленная фармация» в мире утрачивает значение и уступило программам фармацевтической инженерии и фармацевтических наук (Pharmaceutical Engineering and Pharmaceutical Sciences)

- вместе с тем отечественные программы по промышленной не дотягивают даже до еще сохраняющихся кое-где европейских образовательных программ по промышленной фармации, поскольку невозможно преподавать по-новому, не заимствуя зарубежный опыт. В этом ключе нужно помнить, что в СССР/России никогда с лекарствами хорошо не было; не было легкой/фармацевтической промышленности; не было понимания контроля (то, что фармакопея СССР была когда-либо хорошей, — ничем не подкрепленный миф) и т. д.

- проводя анализ зарубежных программ, важно по его результатам полностью перенимать зарубежные подходы, а не просто переиначивать ранее существовавшие никому ненужные предметы на новый лад

Продолжая критику вузов, стоит остановиться на программах СПХФУ (расценивающегося некоторыми как флагман отечественного образования в области производства и разработки).

В первую очередь сам веб-сайт является очень неудобным и ненаглядным. Программы найти не очень легко; сами программы находятся в виде нераспознанного pdf-файла, да еще и перевернутого. Предлагается большой спектр программ

- разработка и технология лекарственных препаратов
- промышленное производство и обеспечение качества лекарственных средств
- химическая технология лекарственных субстанций
- организация и управление фармацевтическим производством
- процессы и аппараты фармацевтических производств
- промышленная биотехнология и биоинженерия
- инновационные технологии выделения и очистки биотехнологических АФС
- производство иммунобиологических препаратов и ряд других

Названия программ очень похожи друг на друга, и неясно, в чем принципиально отличие, к примеру, промышленной биотехнологии от производства иммунобиологических [подобного термина в мире не существует, его использование — индикатор недопонимания номенклатуры биопрепаратов] препаратов и инновационных технологий выделения и очистки биотехнологических АФС. Также сложно найти различия между разными программами, в которых упоминается производство или качество. Вообще, к примеру, неясно, почему производство и биотехнология разделены.

Более того, неясно, почему в базовой части нет (в лучшем случае один) специальных предметов, ведь в магистратуру идут не ради философии или иностранного языка или управления персоналом (похоже, это бич СПХФУ, поскольку столько кадровых дисциплин я вообще никогда не видел — зачем отнимать у людей время?).

Кроме того, несмотря на наличие хороших предметов и даже программы, которые могли бы быть вполне достойными, если убрать всю мишуру, переназвать и добавить других предметов (например, «Процессы и аппараты фармацевтических производств»), большинство научных работ СПХФУ — производство и оптимизация производства растительных лекарств (или каких-нибудь устаревших белков типа интерферона): захочешь убежать от гнозии Первого меда, так все равно попадешь в нее же в Питере, хотя явно в программе она нигде и не фигурирует. Например, привлекла внимание работа «Разработка метода выделения ферментов из эндокринного ферментного сырья северных оленей» (программа «Инновационные технологии выделения и очистки биологических АФС»).

На каких-то программах даже нормативному документу обучают! В итоге названия, вроде бы, красивые, но низкий уровень все равно выдает себя.

Что характерно: нигде нет математики (будто и не в России живем), тогда как в американских вузах математические предметы являются существенной долей инженерных магистерских программ.

В целом достаточно тягостное впечатление. Очевидно, что нужны коренные преобразования, начиная с отказа от использования заумных или непонятных названий предметов, которые лишь создают видимость высокого качества программы.

#COVID #AstraZeneca #J&J #Pfizer #вакцина #EMA #прозрачность #клиника

Европейское агентство по лекарствам (EMA) выложило в открытый доступ (по процедуре и как и обещало) значительную часть клинической части досье на вакцины против COVID-19 компаний AstraZeneca, Johnson&Johnson и Pfizer, получившие разрешения на продажу в Евросоюзе.

Для всех желающих открыт доступ в режиме просмотра к следующим документам, составляющим клиническую часть досье:

- модуль 2.5 «Клинический обзор»: содержит критический анализ полученных клинических данных. Клинический обзор главным образом предназначен для использования регуляторными ведомствами при экспертизе клинического раздела заявления на продажу

- модуль 2.7 «Клинические резюме»: раздел содержит (1) резюме исследований, направленных на оценку биофармацевтических характеристик (абсорбции с места введения), (2) резюме исследований клинической эффективности, (3) резюме исследований клинической безопасности. (Все эти резюме представлены в только в отношении вакцины Pfizer. В отношении J&J — резюме клинической безопасности, в отношении AstraZeneca — без резюме.)

- модуль 5 «Отчеты о клинических исследованиях». Представлены данные поданных в агентство клинических исследований. Открытые данные для каждого из клинических исследований включают: (1) тело отчета, (2) протокол (со всеми поправками), (3) план статистического анализа, (4) шаблон индивидуальной регистрационной карты (т. е. перечень данных, собираемых с каждого субъекта исследования), (5) сводные данные о безопасности.

Pfizer: 2 клинических исследования

J&J: 6 клинических исследований

AstraZeneca: 5 клинических исследований

Кроме того, данный модуль содержит отчеты об анализах иммуногенности (антительный ответ: ИФА, методы нейтрализации; клеточный ответ).

#ЕАЭС #семинар #тренинг #правила #понимание #Евросоюз #ICH #регуляторика #ShamelessPlug

Тренинг-семинар по вопросам правил ЕАЭС, регламентирующих обращение лекарственных препаратов.

14–15 сентября я совместно с Афорум буду проводить двухдневный семинар-тренинг для выработки базового понимания того, как организованы и призваны работать, а также как в итоге работают правила ЕАЭС, регулирующие рынок лекарств для медицинского применения.

Цель данного (первого) мероприятия — создать прочную основу для понимания логики евразийских правил, их истоков и основных документов-источников, откуда были заимствованы и продолжают заимствоваться положения беспрецедентного комплекса правил (по сравнению с тем регулированием, которое было на национальном уровне).

Понимание логики работы правил, схожести и отличий от зарубежных/международных документов-источников позволяет лучше предвидеть проблемы, понимать ключевые требования и способы их удовлетворения, вырабатывать обоснования и контраргументацию, отвечать на замечания и предвосхищать их.

Будут рассмотрены как общие проблемы рынка (в том числе существуют ли общий рынок вообще), так и практические аспекты, включая варианты приведения в соответствие в нескольких государствах с максимальным сохранением показаний; анализ процедур изменений (вариаций), роль информации о продукте для генериков, биоаналогов и гибридов; характеристика оснований регистрации с разбором наиболее сложных ситуаций (гибриды, расширения оригинальных, смешанное досье, брендированные генерики и т. д.).

Кроме того, будут рассмотрены общие направления развития в будущем (+/- гармонизация в сторону европейских правил).

Мероприятие ориентировано на специалистов в области регуляторных отношений и всех тех, кого эти вопросы затрагивают. Буду рад видеть всех интересующихся.

#PharmAdvisor #АФИ #биотех #разработка #ICH #качество #ProBono

Руководство ICH Q7 по GMP активный фармацевтических ингредиентов на русском языке в открытом доступе

Сегодня мы выкладываем в открытый доступ техническое руководство Международного совета по гармонизации технических требований к лекарствам для медицинского применения (ICH), озаглавленное «Надлежащая производственная практика для активных фармацевтических ингредиентов». Оно датируется 2000 г., но продолжает быть общемировым стандартом качественного производства лекарственных веществ.

Документ входит в ядро документов ICH, соответствие которым составляет минимальное требование для членства в ICH в качестве наблюдателя.

Соблюдение надлежащих производственных практик (GMP) в области активных фармацевтических ингредиентов (АФИ) является первым для обеспечения качества лекарств. Вместе с тем GMP далеко не единственный критерий качества (что у нас иногда упускается из виду), и другими важными элементами являются надлежащая разработка, корреспондирующая с исследованиями in vivo, валидация процесса производства, адекватная стратегия контроля и стабильность.

Документ построен по классическому для GMP принципу начиная с общих вопросов касательно системы фармацевтического качества и кадровых ресурсов и заканчивая частными вопросами, такими как производство биопрепаратов или исследуемых лекарств.

Часть II руководства GMP ЕС — полная копия ICH Q7 без каких-либо изъятий или модификаций, за исключением уточнения, что американскому [производственному] термину активный фармацевтический ингредиент (АФИ) соответствует европейское понятие «действующее вещество» (active substance), которое на русский язык некоторыми (неправильно) переводится как фармацевтическая субстанция.

[Вообще использование в речи понятия «фармацевтическая субстанция» — признак непрофессионализма и непонимания терминологии, особенно это пагубно в речи преподавателей, поскольку вводит в заблуждение слушателей. Это вызывает сильную путаницу и неспособность отличить (или признать тождественность) действующее вещество от АФИ или АФИ-микса, вспомогательные вещества от лекарственных, а также вызывает недопонимание при общении с зарубежными коллегами/партнерами (с чем я еще раз столкнулся, когда одна моя знакомая пыталась машинально переводить «фармацевтическую субстанцию» на английский, в результате европейцы не понимали, что значит предоставить досье на ‘pharmaceutical substance’). У нас этот термин используется в законодательстве как федеральном, так и в праве ЕАЭС, что только усугубляет ситуацию и характеризует уровень проработки документов.]

Документ в виде части II включен в Правила надлежащей производственной практики Евразийского экономического союза. Вместе с тем содержащийся в Правилах перевод содержит изъяны, что может затруднять понимание смысла, который заложен в оригинал.

В вычитывании перевода и редактировании мне помогала Прохорова Маргарита Викторовна — сотрудник Центра экспертиз и испытаний в здравоохранении Беларуси.

Документ доступен в двуязычном формате (билингва), в котором английский оригинал и русская версия сопоставлены поабзацно. Это позволяет до конца осмыслить русскоязычный текст, подтянуть регуляторный и фармацевтический английский и сверить правильность перевода.

#биохимия #холестерин #биосинтез #чудо #преподавание #РУДН

Одной из самых сложных и тем чудесных химических реакций на свете является циклизация скваленэпоксида с образованием ланостерола (который при помощи последующих 19 стадий деметилируются в трех положениях) — предшественника холестерина.

Реакция протекает практически во всех живых организмах (у человека — в печени). Сложность реакций обусловлена тем, что восстановление эпоксидной группы влечет за собой больше 10 самопроизвольных внутримолекулярных реакций (за счет последовательного образования и окисления карбокатионов), в результате которого линейная молекула скаваленэпоксида превращается в сложное циклическое соединение.

Реакция катализируется оксидоскваленциклазой, которая является донатором протона для восстановления эпоксидной группы. Дальнейшие реакции циклизации идут «самостоятельно», однако фермент служит подложкой, обеспечивающей правильную конформацию.

Кстати, примерно такие же реакции протекают в растениях при биосинтезе различных пигментов (включая ликопин томатов) и микроорганизмах.

Long story short, в сентябре начну преподавать биохимию студентам РУДН (лечфак, всего одна группа). Постараюсь использовать знания и подходы, которые получил и продолжаю получать, обучаясь в Стэнфорде.

#электричество #магнетизм #электродинамика #учеба #Стэнфорд

В одной из задач курса по статистической механике, который я брал в прошлом году, была задача, в которой нужно было использовать закон Кулона. Тогда у меня были лишь очень обрывочные воспоминания об этом. Затем при прохождении курса биохимия II то там, то здесь приходилось сталкиваться с электричеством в связи с мембранными потенциалами. В особенности эти знания важны при конвертации протонного градиента в электрический потенциал, который в свою очередь преобразуется в хемомеханический потенциал фосфоэфирных связей АТФ в митохондриях. А еще дипольные моменты, определяющие поведение многих полярных молекул и в особенности воды.

Поначалу казалось, что лекарства, фармакология, биохимия далеки от E&M (electricity and magnetism), но как бы ни так. Я уже не говорю про инженерию, поскольку инженерия систем контроля (которая тесно связана с химической и биохимической инженерией) прочно зиждется на электродинамике (+ дифференциальные уравнения, + механическая инженерия).

В итоге решил взять базовый курс по E&M (называемый в России электродинамикой). Все ожидаемо и ничего сверхъестественного, хотя порадовал учебник, который в непрерывном режиме составляется/поддерживается сразу десятком ведущих университетов США. Учебник входит в большую серию учебников по физике, охватывающих все ее направления, преподаваемые в вузах, начиная от механики и заканчивая астрофизикой, физикой элементарных частиц и квантовой механикой. Благодаря постоянной актуализации приводятся примеры использования E&M в современных реалиях, включая упрощенные схемы сотовых телефонов с конденсаторами и катушками, принципы работы магнитных карт и т. д.

Наконец-то, усвоил законы Максвелла (и снова возврат долга школе, т. к. физика 8-го класса почему-то меня тогда не зацепила). Которые прекрасны как в своей интегральной, так и дифференциальной формах. При этом поражает уровень компрессии: 10 недель учебы, >600 страниц учебника посвящены пяти уравнениям (4+1 уравнение Лоренца). Забавно, что сюда тоже несколько примешался тензорный анализ (который пока осваиваю самостоятельно), поскольку в тензорной нотации 4 уравнения Максвелла превращаются в два.

Наконец, снова возникало странное ощущение, когда сидишь на лекции (онлайн; разбирали магнетизм), и тут параллельно выходит новость, что департамент физики Стэнфорда — тот самый, который ведет занятия, сделал открытие, имеющее достаточно большое значение в астрофизике и затрагивающее магнитные поля.

#микрофлюидика #гидродинамика #лекарства #ДНК #жидкости #учеба #Стэнфорд

В начале 2019 года, когда готовился к нашему с ЭкзактеЛабс двухдневному семинару по регуляторике и разработке лекарств, при составлении материала по ранней разработке (от синтеза до начала формальных доклинических исследований) впервые встретился с упоминанием микрофлюидики, которая использовалась для одновременного массового тестирования сразу множества кандидатных веществ в селективных тестах. Микрофлюидики — это поведение, точный контроль жидкостей и манипуляции на ними на микроуровне. Из широко известных приложений микрофлюидики — контроль упаковки мРНК вакцин Pfizer и Moderna в наноструктуры.

Когда только начал брать курсы Стэнфорда, меня почему-то сразу заинтересовал курс по микрогидродинамике (CHEMENG 310), пожалуй, за свое манящее название, которое сулит много интересного. Вместе с тем курс брать не стал, поскольку в качестве предварительных условий требовалось прохождение или знание материалов многих других курсов, которых не было в моем багаже медицинского образования.

На курсе по биохимии II, когда мы разбирали особенности репликации и репарации ДНК, препод упомянул, что одной областей научных интересов департамента химической инженерии, а именно сотрудников, занимающихся механикой жидкостей, и в особенности специалистов, преподающих микрогидродинамику, является понимание того, каким образом в состоянии нужды ускоряются процессы репликации/репарации и транскрипции/трансляции.

Известно, что скорость химических реакций диктуется двумя основными факторами: кинетикой самой химической реакции (например, реакции полимеризации нуклеотидов) и массопереносом, например притоком нуклеотидов, кофакторов и АТФ к месту полимеризации. В то время как кинетика химических реакций, включая ферментативные, в целом проработана и поддается количественному моделированию, массоперенос и массообмен вызывают гораздо большие затруднения, но решение этих задач сулит гораздо лучшее понимание и управление внутриклеточными процессами и созданием их промышленных аналогов для решения биосинтетических проблем.

По этой причине, в числе прочего, решил брать предметы, затрагивающие гидродинамику. В частности, чтобы можно было взять курс по микрогидродинамике, которая и имеет дело с микрофлюидикой, необходимы:

1) весь мат. анализ и векторный анализ (самостоятельно)

2) дифференциальные уравнения, обыкновенные и в частных производных (взял в Стэнфорде)

3) тензорный анализ и комплексный анализ (пока самостоятельно)

4) механика (самостоятельно)

5) механика жидкостей (взял курс Стэнфорда, но у департамента гражданской инженерии, еще буду брать у своего департамента). Курс был очень интересен и полезен. Теперь лучше понимаю физические свойства жидкостей и даже умею считать простые вещи, типа какой будет напор воды в каких трубах, какие нужны насосы для решения типичных задач и т. п.

6) тепломассообмен

7) программирование (беру курсы Стэнфорда).

Наконец, следует отметить внутреннюю красоту происходящего с математической точки зрения: закономерности массообмена в жидкостях диктуются уравнениями Навье-Стокса, которые не были решены аналитически до сих пор и являются одной из математических задач тысячелетия. Одним из наиболее ярких проявлений восхищения (смотреть с 19:49) этими уравнениями является тело одного из преподавателей математики в Оксфорде :)

#ветеринария #токсикология #доклиника #обучение #фарма #кадры

Еще одной существенной областью, в которой отечественная фармацевтика сильно отстает, — это доклинические исследования. Проблем очень много, и они достаточно разноплановые. Однако, видится, что основным их источником является сильное отставание образовательных программ, а также то, что в области доклинических исследований очень мало ветеринаров и необоснованно много врачей.

Целесообразно сравнить образовательные программы с США, которые находятся в авангарде ранних (доклинических) исследований лекарств, включая токсикологические исследования. Как отмечалось в предыдущих постах, касающихся подготовки кадров для фармацевтической отрасли (теги #кадры #фарма), образование в США является двухуровневым для таких специалистов, как врач, фармацевт (провизор) и ветеринар. Аналогичная система существует в некоторых странах Евросоюза, например Нидерландах.

Первый уровень предусматривает 4-летнее общеуниверситетское образование, в рамках которого будущему ветеринару необходимо пройти курсы pre-vet (курсы, необходимые для поступления в ветеринарную школу). К ним относятся биология, биохимия, общая и органическая химия, генетика, мат. анализ, физика, статистика. Вместе с тем само 4-летнее образование является гораздо большим, чем курсы pre-vet. Оптимальной специализацией для дальнейшего поступления в ветеринарную школу (т. н. major) является биология, а также химия/биохимия.

В самой ветеринарной школе преподают следующие предметы (на примере программы "Доктор ветеринарной медицины" University of California (UC) Davis):
1-й год: основы (гистология, общая патология, биохимия, фармакология и популяционное здоровье), иммунология/гематология/коагуляция, фармакология/питание/токсикология, опорно-двигательный аппарат, неврология/органы чувств/поведение, ЖКТ, меатболизм, профессиональные и клинические навыки, миниротация в клиническом госпитале ветеринарной медицины

2-й год: мочевыделительная система, сердечно-сосудистая и дыхательная система, эндокринная и рерподуктивная системы, онкология, кожа, болезни иммунитета и инфекционные заболевания, популяционное здоровье, клинические основы, профессиональные и клинические навыки, миниротация в клиническом госпитале ветеринарной медицины

3-й год: направление «некрупные животные» (I, II и III), направление «крупные животные» (I и II), сравнительная ветеринария (I, II и III), анестезия/хирургия, базовый комплекс (законодательство, этика, регуляторика, бизнес, коммуникации и медицина катастроф), мелкие лабораторные млекопитающие, клиническая патология, клиническая ротация, птицы/рептилии, сельскохозяйственные птицы, сельскохозяйственные животные, лошади, экзотические животные

4-й год: клинические ротации

Все четыре года обучения являются высоко сфокусированными на ветеринарной медицине и почти не включают непрофильных курсов (кроме небольшого курса по бизнесу и коммуникациям). Таким образом, базовое ветеринарное образование в США предусматривает 8-летнее обучение.

#ветеринария #токсикология #доклиника #обучение #фарма #кадры

В дополнение к ветеринарному образованию токсикологи обычно получают дополнительное специализированное образование в рамках магистратуры. Такие программы есть как в США, так и Евросоюзе (и, вероятно, во многих других странах, но не в России). Магистерские программы для токсикологов в целом принимают любых выпускников, имеющих образование в области Life Sciences (биологи, фармацевты, фармакологи), однако наиболее продуктивным является комбинация ветеринарного и токсикологического образования — согласно одному из ведущих руководств по токсикологии лекарств — A Comprehensive Guide to Toxicology in Nonclinical Drug Development под редакцией Ali Said Faqi [обзор здесь]. (Давно сделал наблюдение, что чуть ли не половина токсикологов в США и Европе — как в регуляторах, так и в отрасли — имеют арабское происхождение.).

Можно рассмотреть две примерные программы магистратуры по токсикологии на примере вузов США и Евросоюза.

Программа Mailman School of Public Health Университета Колумбии, Нью-Йорк (отмечается, что выпускники трудоустраиваются, в числе прочих, в правительственные регулирующие организации, включая Администрацию по продуктам питания и лекарствам (FDA), Агентство по защите окружающей среды (EPA), Центры по контролю и профилактике заболеваний (CDC) и Администрации по безопасности и здоровью на рабочем месте (OHSA), которые являются ведущими мировыми драйверами исследований в области безопасности/токсикологии):

- Науки о здоровье окружающей среды / экологического здоровья (Environmental Health Sciences; у нас даже устоявшегося термина для описания этого предмета и научного направления нет)
- Анализ данных о здоровье окружающей среды
- Профессиональная (на рабочем месте) и экологическая гигиена
- Молекулярная эпидемиология
- Молекулярная токсикология
- Принципы токсикологии
- Токсикокинетика
- Прикладная экологическая и промышленная гигиена
- Введение в Data Science для здоровья окружающей среды
- Лабораторные методы в науках о здоровье окружающей среды
- Оненка, коммуникация и управление рисками
- Прикладные науки об общественном здоровье и окружающей среде
- Анализ данных о здоровье окружающей среды
- Вычислительная токсикология
- Журнальный клуб

Программа Королевского университета Швеции:
- Принципы токсикологии
- Токсикология органов-мишеней: токсикокинетика и токсикодинамика
- Гистопатология и клиническая патология
- Наука о лабораторных животных в теории и практике
- Прикладные методы в токсикологических исследованиях
- Оценка риска для здоровья
- Глобальная токсикология в устойчивом обществе
- Регуляторные токсикологические испытания
- Элективы

Программы являются двухлетними. Большинство из приведенных дисциплин у нас не преподаются в принципе

#PharmAdvisor #биостатистика #орфанные #клиника #выборка #EMA #ProBono

Руководство по клиническим исследованиям на малых популяциях EMA на русском языке в открытом доступе

Сегодня мы выкладываем в открытый доступ научное руководство Европейского агентства по лекарствам (EMA), озаглавленное «Клинические исследования на малых популяциях». Оно датируется 2007 г., но статистические соображения, изложенные в нем, носят универсальный характер и применимы и сегодня.

Как сказано в руководстве, методов, которые были бы релевантны для небольших исследований, но при этом не применимы к крупным исследованиям, не существует. Однако в случае малых и очень малых популяций могут быть приемлемы менее традиционные и (или) менее распространенные методологические подходы, если они помогают улучшить интерпретируемость результатов исследований.

В документе как раз рассматриваются ситуации, когда можно использовать менее распространенные методы статистической обработки результатов для получения полезных сведений на основании небольших выборок. Такие сведения априори менее точны, однако даже небольшое снижение неопределенности вокруг оценки клинических эффектов при сверхредких заболеваниях может быть полезно для принятия регуляторных решений и ускорения доступа лекарств на рынок.

При оценке применимости различных методов оптимизации статистического анализа важно учитывать фармакологические аспекты (сильное механистическое обоснование повышает правдоподобность клинического эффекта). Кроме того, очень важно правильно выбрать конечные точки (нередко суррогатные) и контрольные группы (исторический контроль в данном случае может быть более приемлемым, чем в других ситуациях).

Наконец, с методологической точки зрения любой нестандартный дизайн и правила принятия решений, подобно обычным ситуациям, должны быть спланированы заранее. Возмжны различные методы статистической оптимизации: особая рандомизация, использование ответ-адаптивных методов, последовательных дизайнов, односубъектных (n-of-1) исследований.

При анализе данных важно четко изложить предположения, на основании которых строится анализ. Возможно использование непараметрических методов, прогностических переменных, повторных измерений и байесовских (бейзовских) методов.

Документ вычитан тремя хорошими биостатистиками: Маргаритой Драницыной, Анастасией Шитовой и Владимиром Арнаутовым. Их вклад был ценным и позволил значительно повысить удобочитаемость текста. Также будем надеяться, что это внесет свою лепту в становление русскоязычной биостатистической терминологии.

Документ представлен в двуязычном формате (билингва), в котором английский оригинал и русская версия сопоставлены поабзацно. Это позволяет до конца осмыслить русскоязычный текст, подтянуть регуляторный и биостатистический английский и сверить правильность перевода.

#регуляторика #лекарства #изделия #надлежащая_практика #ВОЗ #GRP

В феврале 2021 г. Всемирная организация здравоохранения (ВОЗ) опубликовала в окончательной редакции Надлежащие регуляторные практики в регулировании медицинских продуктов. В документе излагаются высокоуровневые принципы, на основании которых государства должны строить свои регуляторные системы в отношении лекарств и медицинских изделий, собирательно называемых медицинскими продуктами.

Документ составлен в ответ на все более усложняющуюся регуляторную среду, обусловленную глобализацией разработки, производства и поставки продуктов и ускорения темпа технологических и социальных изменений на фоне ограниченных финансовых и человеческих ресурсов. Документ также призван помочь в совершенствовании регуляторных рамок в связи с чрезвычайными ситуациями в здравоохранении.

Помимо принципов регулирования, приводятся глоссарий и описываются компоненты регуляторной системы, а также факторы, способствующие GRP. Одним из ключевых посылов документа является важность регуляторного сотрудничества, регуляторной конвергенции, гармонизации, признания и доверия. Именно с рассмотрения этих терминов и начинается основной текст документа.

Регуляторная система (regulatory system) — совокупность учреждений, процессов и регуляторных рамок, при помощи которых государство контролирует определенные аспекты деятельности.

Регуляторный капитал (regulatory stock) — cборник или свод накопленных регламентов.

Система управления качеством (quality management system) — соответствующая инфраструктура, состоящая из организационной структуры, процедур, процессов, ресурсов и систематизированных действий, необходимых для обеспечения достаточной уверенности в том, что продукт или услуга будут соответствовать заданным требованиям к качеству.

Регуляторная конвергенция (regulatory convergence) — добровольный процесс, посредством которого регуляторные требования в разных странах или регионах со временем становятся схожими или «согласованными». Конвергенция возникает в результате постепенного принятия международно признанных технических руководящих документов, стандартов и научных принципов, общих или схожих практик и процедур или установления соответствующих внутренних регуляторных механизмов, которые согласуются с коллективными принципами для достижения общей цели общественного здравоохранения.

Регуляторное сотрудничество (regulatory cooperation) — практика среди регуляторных органов по результативному и эффективному регулированию медицинских продуктов. Может практиковаться ведомством, учреждением или государством. Официальные механизмы включают создание совместных учреждений, договоров и конвенций, таких как соглашения о взаимном признании, тогда как менее официальные механизмы включают обмен сведениями, научное сотрудничество, общую оценку риска, совместные экспертизы и инспекции, а также совместную выработку стандартов. Может также включать работу с международными эквивалентами для наращивания регуляторного потенциала или оказания технической помощи, тем самым способствуя совершенствованию международных регуляторных практик администрирования.

Регуляторная гармонизация (regulatory harmonization) — процесс, посредством которого технические руководства участвующих ведомств в нескольких странах становятся единообразными.

Признание (recognition) — принятие регуляторного решения другого регулятора или другого доверенного учреждения. Признание должно основываться на доказательстве того, что регуляторные требования референтного регуляторного органа достаточны для удовлетворения регуляторных требований доверяющего органа. Признание может быть односторонним или взаимным и может — в последнем случае — быть предметом соглашения о взаимном признании.

Доверие (reliance) — действие, посредством которого регуляторный орган в одной юрисдикции принимает во внимание и придает существенный вес оценкам другого регуляторного органа или доверенного учреждения либо любым другим авторитетным сведениям при выработке собственного решения. Доверительное ведомство остается независимым, ответственным и подотчетным за принятые решения, даже если оно опирается на решения, оценки и сведения других.

Продолжение следует

#регуляторика #лекарства #изделия #надлежащая_практика #ВОЗ #GRP

Как справедливо пишет ВОЗ, сектор медицинских продуктов — один из наиболее регулируемых из всех отраслей в силу воздействия широкого спектра медицинских продуктов на здоровье; трудностей в оценке качества, безопасности и эффективности или функциональности; уроков, извлеченных из катастроф здравоохранения, и сложностей разработки, производства, поставки и контроля медицинских продуктов для обеспечения того, чтобы они на постоянной основе действовали так, как задумано. По этой причине многие страны имеют все более сложные своды законов, регламентов (правил) и руководств для контроля всех аспектов жизненного цикла медицинских продуктов.

ВОЗ также отмечает, что слабые или нерезультативные регуляторные системы способны ограничить доступ к безопасным, эффективным и высококачественным медицинским продуктам и представлять угрозу для общественного здоровья. Для преодоления этого страны обязаны обеспечивать, чтобы их регуляторные системы были основаны на научных данных, чтобы они соблюдали международные стандарты и руководства и чтобы по возможности их подход использовал работу других доверенных регуляторных органов и учреждений.

Таким образом, ВОЗ считает, что необходимость регуляторного контроля медицинских продуктов для охраны общественного здоровья несомненна. Вопрос же состоит в том, как регулировать эффективно, результативно и прозрачно, чтобы служить интересам системы здравоохранения. Для этих ориентирования развития регуляторной системы ВОЗ предлагает использовать принципы GRP (надлежащей регуляторной практики).

GRP — это принципы и практики, применяемые к разработке, внедрению и анализу регуляторных инструментов: законов, регламентов (правил) и руководств — для наиболее результативного достижения целей общественного здравоохранения. GRP прививают учреждениям, отвечающим за регуляторный надзор, культуру передовых практик, чтобы гарантировать справедливое, преемственное и эффективное применение регулирования.

В конце данного поста также оправданно привести определения важных терминов, не поместившихся в предыдущий пост:

Анализ регулирующего воздействия (regulatory impact analysis) — процесс проверки вероятных влияний предлагаемого регулирования и альтернативных политик, чтобы помочь процессу выработки политик.

Чрезвычайная ситуация в здравоохранении (public health emergency) — состояние, требующее от управляющего объявления чрезвычайной ситуации в здравоохранении, определяемой как возникновение или надвигающаяся угроза заболевания или медицинского состояния, вызванные биотерроризмом, эпидемическим или пандемическим заболеванием или новым и высоколетальным инфекционным агентом или биологическим токсином, которые несут существенный риск значительного числа человеческих жертв или пострадавших либо постоянной или долгосрочной инвалидности.

Объявление чрезвычайной ситуации в здравоохранении позволяет управляющему приостановить государственные регламенты и изменить работу государственных ведомств.

Международные стандарты и руководства (international standards and guidelines) — понятие включает релевантные стандарты и руководства ВОЗ и любые другие релевантные международно признанные стандарты (например, Международной организации по стандартизации или фармакопейные стандарты) и руководства (например, Международного совета по гармонизации технических требований к лекарствам для медицинского применения или руководства Конвенции фармацевтических инспекций и Схемы сотрудничества фармацевтических инспекций).

Совместное регулирование (co-regulation) — система разделенных регуляторных обязанностей, в которой отраслевая ассоциация или профессиональная группа берет на себя некоторые регуляторные функции, такие как наблюдение и обеспечение исполнения или установление регуляторных стандартов.

Продолжение следует

#регуляторика #лекарства #изделия #надлежащая_практика #ВОЗ #GRP

Очень большим плюсом нового документа является попытка согласовать и выстроить связи в отношении терминов, используемых в разных регионах для нормативно-правовой характеристики регуляторных систем. В частности, ВОЗ пишет, что:

1. Понятия «закон» (law) и «регламент» (regulation — также правило) используются для описания компонентов правовых рамок (обязательного к исполнению законодательства). В других юрисдикциях могут использоваться другие понятия, такие как «акт» (act) вместо «закон» или «постановление» (ordinance — также приказ) вместо «регламент».

2. Законы (laws) обычно определяют роли и обязанности учреждений, в данном случае — регуляторного органа, министерства здравоохранения или других релевантных организаций. Они определяют продукты, лиц и деятельность, которые подлежат регулированию, и устанавливают, что разрешено, а что нет. Что особенно важно, законы наделяют учреждение правом принимать регламенты более низкого уровня (подзаконные акты).

3. Регламенты (regulations) — это разноплановый комплекс инструментов, при помощи которых государства устанавливают требования в отношении организаций и граждан. Регламенты обычно на высоком уровне устанавливают соблюдаемые условия и требования, сформулированные в законах. Например, закон может запрещать производство, импорт или продажу медицинского продукта без определенного разрешения, тогда как регламенты будут устанавливать условия для получения разрешения, например предоставление сведений определенного характера (результаты доклинических испытаний и клинических исследований, данные о производстве и контроле), которые позволяют регуляторному органу установить качество, безопасность и эффективность или функциональность медицинского продукта.

4. Руководства [guidelines] (и другие методические указания [guidance documents]) содержат более подробные сведения о том, как регулируемые заинтересованные лица могут выполнить законы и регламенты. Руководства могут также содержать сведения о процессах обеспечения исполнения соответствующего законодательства (законов и регламентов). В контексте регуляторных рамок для медицинских продуктов подобные документы обычно не являются обязательными к исполнению и, как правило, более подробны и научны по своей природе. Таким образом, они подходят для описания подходов, которые, как правило, рассматриваются в качестве подходящих для выполнения регуляторных требований, но не пригодны для включения в законодательство.

Кроме того, ВОЗ дает подробную характеристику компонентам регуляторной системы: регуляторному органу, регуляторным рамкам, правовым рамкам и регуляторным выдачам.

1. Регуляторный орган (regulatory authority) — это публичное(ые) учреждение(я) или государственное ведомство или ведомства, законом уполномоченные осуществлять независимый регуляторный надзор за разработкой, производством, продажей медицинских продуктов и наблюдением за ними. Хотя понятие подразумевает ответственность одной организации за все регуляторные функции, такие функции могут выполняться одним или более учреждением, которые подотчетны одному и тому же или разным чиновникам более высокого ранга. Регуляторный орган играет ключевую роль в обеспечении качества, безопасности, эффективности и функциональности медицинских продуктов, а также релевантности и правильности информации о продукте.

2. Регуляторные рамки (regulatory framework) — это совокупность законов, регламентов, руководств, методических указаний и других регуляторных инструментов, при помощи которых государство и регуляторный орган контролируют определенные аспекты некоторой деятельности.

3. Правовые рамки (legal framework) — часть регуляторных рамок, которая содержит обязательные к исполнению элементы законодательства, такие как законы и регламенты.

Регуляторные выдачи (regulatory outputs) — результаты или продукты регуляторного органа, такие как отчеты об инспекциях и экспертизах, решения и этикетки продуктов.

Продолжение следует

#нейробиология #Харрис #мозг #кора #интеллект #механизм #AGI #Hawkins

9 июля 2021 г. на подкаст к Сэму Хэррису приходил Джеф Хокинз (Jeff Hawkins) — ученый, который в силу своего глубокого интереса в нейронауках сделал несколько важных открытый, значительно развив теорию того, как кора больших полушарий обрабатывает информацию. Что характерно, базовое образование Хокинза — электроинженерия (Cornell). Можно проследить отчетливую связь между электроинженерией и логикой устройства головного мозга, поскольку нейроны и нейронные сети по организации и управлению сильно напоминают электрические сети. В начале карьеры Хокинз занимался созданием первых прототипов планшетных компьютеров и смартфонов (начало–середина 1990х), добившись там значительного успеха и заработав денег, он покинул эту область, чтобы посвятить жизнь нейробиологии.

На подкасте собеседники обсуждали новую книгу Хокинза A Thousand Brains: A New Theory of Intelligence (Тысяча головных мозгов: новая теория интеллекта). Книга разделена на две части: (1) собственно обсуждение новых открытий и современного понимания того, как работает кора больших полушарий головного мозга; (2) возможность новой революции в технологиях искусственного интеллекта за счет «настоящей» имитации процессов, протекающих в головном мозге, а не простой массовой обработки сигналов, которые непонятны обработчику (нынешним моделям ИИ). Суть излагаемого в первой части можно сформулировать в виде следующих тезисов:

1) Гистологически кора больших полушарий представляет собой колонки нейронов (150–200 тыс.). Колонки состоят из миниколонок, состоящих из около 100 нейронов.

2) Гистологически и цитологически нейроны/колонки разных участков коры мало отличаются друг от друга. Из этого можно сделать очень важный вывод: специализация (например, зрительная, слуховая, речевая, двигательная и т. п.) определяется не биологическими особенностями клеток, а их соединением (афферентным и эфферентным) с внешним миром. Если кора соединена со зрительным анализатором — зрительная кора, со слуховым — слуховая и т. д.

3) Из п. 2 следует, что нейроны коры везде выполняют примерно одни и те же аналитические функции. Основная задача нейронов — выявлять статические и динамические закономерности (т. е. строить модели) и "голосовать". Такие закономерности будут выявляться в ответ на любой входящий сигнал.

4) Основной вопрос, в ответ на который существенный вклад внес Хокинз и его рабочая группа, — как именно происходит моделирование. Исследования показали, что нейроны коры строят модели за счет генерации систем отсчета (reference frame) — систем координат. Одна миниколонка может сгенерировать одну систему отсчета, например местоположение какого-то объекта. Вторая миниколонка может это сделать в отношении другого объекта. Что важно, часть миниколонок берут за систему отсчета самого субъекта. В результате взаимное соотнесение, в том числе во времени (в динамике), систем отсчета позволяет создавать карты объектов и перемещаться по ним. (Для себя снова отметил, хотя об этом и не говорится в книге, рассчитанной на не сильно подготовленного человека, что изменение объектов в различных системах координат и преобразование одних координат в другие с сохранением размеров самого объекта — есть предмет тензорного анализа и дифференциальной геометрии. Вероятно, поэтому открытия в нейробиологии и делаются электроинженерами и другими техническими специалистами, а не биологами, врачами и т. д.)

Продолжение следует (после чего возобновятся посты по надлежащей регуляторной практике)

#нейробиология #Харрис #мозг #кора #интеллект #механизм #AGI #Hawkins

5) В зависимости от условий, системы отчета могут запоминаться на ту или иную продолжительность. Интересно, к примеру, как происходит определение того, где человек находится. Множество миниколонок хранит множество систем отсчета, которые динамически собираются в карты. Например, человек вдруг попал на некоторый перекресток. Миниколонки, которые «узнали» элементы перекрестка, начнут подавать сигналы: одни узнали дорогу, другие рядом стоящее здание, третьи характерный шум и т. д. При этом сама по себе «дорога» может соответствовать нескольким местностям, равно как и шум, и здание, однако уникальная компоновка сигнализирующих колонок, автор называет ее голосованием, в итоге и приводит к образованию уникальной карты и узнаванию, как правило, соответствующей местности.

6) Модели и карты могут храниться определенное время, что позволяет нам ориентироваться в пространстве в текущей момент времени. Такая ориентировка возможна как в реальном, так и вымышленном (компьютерные игры) или абстрактном (мысли, концепции и т. д.) пространстве, т. к. с точки зрения с точки зрения головного мозга закономерности одинаковы (диктуются поступающими сигналами, а не реальной природой вещей). Например, можно рассмотреть, как мы пьем напиток из чашки. Человек находится в комнате, видит чашку, чашка знакомая, в ней известный напиток. Человек, не глядя, берет чашку и начинает пить.

Основной принцип, почему такое возможно, — предсказания. Все задействуемые в моделировании миниколонки делают предсказания, что будет происходить: как должны двигаться тело, руки, голова, рот, как должна двигаться чашка, как ведет себя напиток, как ведет себя окружающая комната. Если предсказания сбываются, то ничего не происходит, т. к. модели работают правильно. Если предсказания не сбываются, соответствующие миниколонки начинают переделывать свои модели. В результате: модель комнаты неизменна, модель формы, консистенции, поверхности чашки неизменна, общее взаимное движение чашки и тела понятно. Там, где предсказания не сбываются (чашка вдруг оказалась неприемлемо горячей, рука двигается неправильно, чашка выскальзывает), начинают сигнализировать нейроны из колонок, модели которых оказались неправильным. В итоге движение постоянно корректируется с учетом веса чашки, характеристик ее поверхности, точного направления движения по отношению ко рту и т. д. В итоге задействуется очень небольшое число миниколонок и нейронов в них по сравнению с общим числом миниколонок, задействованных в построении всей модели (человек в комнате с чашкой, пьет из чашки). Такое поведение коррелирует с картиной на фМРТ.

Хокинз теоретизирует, что именно отсюда могло пойти ошибочное предположение, что 95–98 % коры «молчит» и не задействуется и что, якобы, мы используем головной мозг на 5 %. Такая картина в большинстве случаев выполняется потому, что обычно окружающая действительность понятна и ожидаема в контексте конкретной ситуации. Если происходит что-то неожиданное, то большее число нейронов подают сигналы.

Теория универсальности работы коры головного мозга (одинаковость принципа анализа и принятия решений нейронами/миниколонками) была сформулирована еще в середине XX века, однако понимание того, как это реализуется физически начинает приходить только сейчас (здесь автор проводит параллели с Дарвином, который сформулировал эволюционную теорию, однако ее молекулярные механизмы выяснились гораздо позже).

В этом свете важно, что строение коры головного мозга млекопитающих принципиально такое же, как у людей, и различия носят лишь количественный характер (числом колонок, моделей, карт). Это означает, что и сознание, будучи количественным феноменом, есть у всех, у кого есть кора, однако глубина мыслительных процессов сильно различается. Чем больше доступных колонок для обработки информации и построения моделей внешнего и внутреннего, тем выше интеллект.

Продолжение следует

#нейробиология #Харрис #мозг #кора #интеллект #механизм #AGI #Hawkins

Теория системы координат позволяет объяснить абстрактное мышление, память. Кроме того, она лучше объясняет, к примеру, почему мы видим не дискретно, а непрерывно (т. е. почему у нас не мелькают кадры, когда моргаем, почему «картинка» стабильна, когда мы двигаем голову и т. п.). Доминирующая (пока) теория зрения, постулирующая, что зрение является результатом многоуровневой обработки сигнала от простых форм к сложным, не позволяет объяснить многие эти вещи.

Во второй части книги Хокинз обсуждает перспективы «настоящего» искусственного интеллекта (artificial general intelligence, AGI), способного, подобно людям, решать разные задачи, т. е. способного строить модели окружающей действительности. Большое внимание он уделяет вопросу потенциальной агрессивности ИИ и опасениям, которые высказываются некоторыми исследователями и активистами (включая Сэма Харриса) в отношении потенциальной угрозы AGI для человечества.

Основными аргументами Хокинза в пользу того, что AGI не сможет быстро стать всемогущественным и тем более самопроизвольно, как бы невзначай поработить человечество (Хокинз абсолютно допускает, что это возможно, попади этот инструмент, подобно любому другому инструменту, в плохие руки), являются:

1. Любые открытия в науке и технологиях требуют постоянного экспериментирования и совершенствования гипотез и моделей. Никакие расчеты и компьютерные модели не позволят просчитать все возможные варианты и выбрать оптимальный без живых экспериментов. Живой эксперимент — это то, что сегодня сдерживает науку, поскольку моделируемые процессы требуют времени (например, проверка лекарств на животных или людях), а результаты сложно поддаются интерпретации и плохо генерализуются. Таким образом, AGI не сможет «сразу все захватить», т. к. полное моделирование невозможно в принципе, а сколько-нибудь хорошее моделирование требует колоссальных вычислительных мощностей, которых у нас и в помине нет

2. Кора больших полушарий (источник моделей) не имеет предпочтений и является надстройкой — инструментом, который можно использовать по-разному. Мотивы поведения и эмоции людей во многом генерируются подкорковыми структурами: именно там рождается ненависть, неприязнь, равно как и любовь и симпатия. Если AGI не снабдить соответствующим аппаратом, то он останется «бездушным».

Совсем немного автор затрагивает вопрос генов и их «желания» копироваться и воспроизводиться, которое движет эволюцией; при этом у генов нет цели, поскольку это «всего лишь» разновидность термодинамических процессов высокой сложности, затрагивающая определенные типы атомов и молекул, а также их ансамблей; другими словами, все эти процессы самопроизвольны. В отличие от генов интеллект имеет осознанность и способен формировать цели, действовать целенаправленно, а не беспорядочно, прокладывая «осмысленный» путь.

Данное произведение вошло в личный список книг (наряду с Behave Сапольски, Thinking… Fast and Slow Канемана и Начало бесконечности Дойча), которые мне помогают понимать и принимать происходящее, выявлять и интерпретировать закономерности и формировать отношение к жизни в целом т. п.

Ссылка на выпуск подкаста