#разработка #клиника #прекращение #независимость #томинерсен #Гентингтона #Рош

Болезнь Гентингтона — тяжелое серьезное генетически обусловленное неврологическое заболевание со 100%-й пенетрантностью, которое неминуемо ведет к летальному исходу после того, как манифестирует (чаще в среднем возрасте). Это одно из первых заболеваний, генетическая природа которого была установлена (увеличение числа ЦАГ-повторов в гене белка гентингтина).

Долгое время лечение осталось симптоматическим, однако недавно были предложены методы нейтрализации накопления патологического белка с помощью антисмысловых олигонуклеотидов (АСО).

Были инициированы клинические исследования, разрабатываемое кандидатное лекарство получило название томинерсен (-ерсен — ВОЗовская основа для обозначения АСО). Препарат вводится интраспинально каждые 2 или 4 месяца.

Доклинические исследования и исследования I фазы были обнадеживающими, поэтому компания решила пренебречь исследованиями II фазы и сразу перейти к исследованию III фазы. Таким образом, подходы, настоятельно рекомендуемые ICH E4, были пожертвованы с тем, чтобы максимально быстро обеспечить пациентов с этим заболеванием болезнь-модифицирующим лечением. На такой шаг разработчик пошел потому, что данные выглядели достаточно обнадеживающими, а моделирование показывало обоснованность выбранной дозы.

В конце марта был проведен запланированный промежуточный анализ, по результатам которого независимый комитет по мониторингу данных (НКМД, IDMC) — работа которого осуществляется без участия спонсора и на рекомендации которого спонсор повлиять не может — рекомендовал остановить дозирование в клиническом исследовании томинерсена в связи с тем, что польза томинерсена в клиническом исследовании не превышает риски, возможно, в связи с неправильно подобранной дозой.

Этот случай является интересным с разных точек зрения, но показателен тем, что НКМД работает независимо, а разработчик подчиняется рекомендации НКМД, даже если это может означать сворачивание разработки на столь позднем этапе.

#PharmAdvisor #биопрепараты #производство #валидация #биотех

Руководство EMA по оценке валидации биотехнологического производства в открытом доступе на русском языке

Сегодня мы выкладываем в открытый доступ Руководство Европейского агентства по лекарствам (EMA) «Валидация процесса производства биотехнологических действующих веществ и данным, предоставляемым в регуляторной подаче». Документ руководства датируется 2016 г.

Валидация процесса — это документальное доказательство того, что процесс, эксплуатируемый в пределах установленных параметров, способен эффективно работать и воспроизводимо производить действующее вещество или промежуточный продукт, соответствующие своим заранее установленным спецификациям и показателям качества.

Валидация процесса производства биологических действующих веществ играет одну из ведущих ролей в обеспечении качества биологических лекарственных препаратов, поскольку основные производственные усилия сосредоточены на получении активного фармацевтического ингредиента, а не готового сформулированного продукта.

В документе EMA (и его евразийском аналоге) по валидации процесса производства лекарственных препаратов говорится, что в случае биопрепаратов действуют особые принципы. Эти особые принципы и раскрываются в публикуемом сейчас документе.

По аналогии с другими документами EMA, а также ICH и FDA, документ формулирует требования в зависимости от выбранного подхода к разработке и валидации процесса производства. Упрощенные, но более жесткие, требования, ориентированные на конечный процесс, выдвигаются в случае традиционной валидации. В случае же углубленного подхода возможна определенная гибкость, однако усилия на этапе разработки и непрерывном последующем контроле выше. Такие повышенные усилия позволяют лучше понять закономерности эксплуатации процесса производства и зависимости качества продукта от входных переменных и параметров процесса, что, свою очередь, позволяет лучше управлять производством и рисками для качества.

Объясняются такие базовые понятия, как разработка процесса, оценка процесса (особо значима для обеспечения отсутствия посторонних агентов) и верификация процесса и предлагаются принципы по выполнению указанных действий для эффективной валидации биотехнологического производства.

Перевод второго документа проработан совместно с Маргаритой Прохоровой из Центра экспертиз и испытаний в здравоохранении Беларуси.

Документ доступен в двуязычном формате (билингва), в котором английский оригинал и русская версия сопоставлены поабзацно. Это позволяет до конца осмыслить русскоязычный текст, подтянуть биотехнологический и регуляторный английский и сверить правильность перевода.

#биохимия #Stanford #Wiki #курс #задание

Чтобы пройти курс по биохимии CHEMENG 283, нужно было выполнить следующие задания:

1. 8 домашних заданий (худшее не учитывается) — 30 % от итоговой оценки
2. 2 экзамена — по 30 % от итоговой оценки, итого 60 %
3. Проект — 10 %

Проектом курса было написание или расширение статьи на Википедии (англоязычной), посвященной какой-нибудь биохимической тематике, которую проходили на курсе (метаболизм и обмен углеводов, липидов, аминокислот и нуклеиновых кислот).

Минимальные требования: 400 слов, 15 источников, 1 высококачественный рисунок, изображающий структуру, химический механизм или схему биохимических преобразований. Однако, если источников будет >25, слов >600, а рисунков 2, то вклад проекта в итоговую оценку возрастает до 12 %. Надо сказать, что такой 2%-й стимул подстегнул абсолютно всех сделать больше, чем требовалось, чтобы компенсировать потенциально низкие баллы в других частях итоговой оценки.

Я с напарником решил подготовить материал по биохимическим механизмам токсичности фруктозы. Однако не все оказалось гладко. Из-за материала началась небольшая википедийная война; одним из аргументов «защитников» страницы является требование, чтобы биохимические механизмы были подтверждены систематическими обзорами или метаанализами клинических исследований. По этой причине англоязычная версия доступна только на моей личной странице в англоязычной Википедии (и я получил свои 12 %), однако я подготовил русскоязычную версию (раздел "Биохимические механизмы токсичности фруктозы", в конце статьи), которая доступна в русском сегменте ресурса.

Идея давать студентам задания в виде расширения общедоступных ресурсов мне очень понравилась, поскольку это позволяет достичь не только педагогических, но и общественно полезных целей. Особенно это важно в области естественных наук, поскольку русскоязычная Вики слабовата в части статей, посвященных научным тематикам.

Англоязычную версию можно посмотреть здесь.

#взаимозаменяемость #лекарства #список #референтный #концепция

В начале 2021 г. в России появился список взаимозаменяемых и референтных лекарственных препаратов (см. новость от 5 марта 2021 г.), который должен был быть призван упорядочить процессы разработки и регистрации воспроизведенных и биоаналогичных лекарственных препаратов, а также служить основой для ценообразовательных процессов в тех случаях, когда соответствующие лекарственные препараты входят в перечни лекарств, рассматриваемых государством в качестве жизненно важных.

Прежде чем перейти к анализу списка, стоит более подробно рассмотреть, что есть взаимозаменяемость. В медицине, а точнее в области использования терапевтических (а также профилактических, диагностических средств и средств, модифицирующих функции организма) средств взаимозаменяемость двух средств предполагает получение одного и того же или же эквивалентного клинического результата для пациента. Причем понятие также вбирает в себя (но необязательно) негативные свойства терапевтического средства, т. е. его токсичность. При рассмотрении понятия токсичность/безопасность/риск терапевтического средства за рубежом также учитывают вред для окружающей среды.

В этом широком контексте природа терапевтического средства не имеет значения, если результат одинаков/эквивалентен. Так, применение инсулина пациентами с сахарным диабетом 2-го типа может быть эквивалентно соответствующей диете в комбинации с физическими нагрузками (т. е. с клинической точки зрения). В определенных случаях препараты из разных фармакологических групп для лечения артериальной гипертензии тоже могут рассматриваться с позиций клинической взаимозаменяемости, равно как и удаление червеобразного отростка в сравнении с антибиотикотерапией и т. д. Причем, если лучше приглядеться к понятию «лекарство» и «продукт питания», то границы стираются. Так, в определении лекарства указывается, что это вещество; точно так же продукт питания — это сложное вещество. И то, и другое оказывают влияние на здоровье, могут быть или не быть полезными для организма и несут риски токсичности. Аналогично тренажер для занятия спортом и кроссовки можно рассматривать в качестве медицинского изделия.

Тем не менее обычно существуют более-менее выраженные особенности, позволяющие разные вещества/материалы/конструкции (а иногда одни и те же вещества/материалы/конструкции) относить к категории «лекарство», «продукт питания» или «медицинское изделие». Такое разграничение в итоге удобно и позволяет управлять процессами их разработки, производства и использования. Однако желательно всегда помнить более широкий контекст, чтобы при создании упорядочивающих правил не отклоняться от конечной цели (в случае терапевтических средств — обеспечение людей такими средствами, которые были бы приемлемы с точки зрения приносимой пользы, возникающего вреда и сопутствующих расходов) и оставаться русле здравого смысла.

Более того, интуитивно понятно, при каких условиях два терапевтических средства будут в большинстве условий проявляться взаимозаменяемые свойства: чем ближе к друг другу они по свойствам, тем выше взаимозаменяемость. Однако как таковое отсутствие близости или идентичности свойств не означает отсутствия взаимозаменяемости.

Продолжение следует.

#взаимозаменяемость #лекарства #список #референтный #разновидности #регуляторика

Можно выделить как минимум два уровня взаимозаменяемости терапевтических средств. Первый, являющийся наиболее широким, — это клиническая взаимозаменяемость. Клиническая взаимозаменяемость является наиболее общим случаем и сложно формализуется. Сам пациент и его основной защитник — врач являются основными судьями, определяющими насколько терапевтические средства являются взаимозаменяемыми в индивидуальном порядке. Различные клинические общества (кардиологов, онкологов и т. д.) вырабатывают соответствующие общие рекомендации. В этой же области работают органы оценки технологий здравоохранения (Health technology assessment bodies) наподобие английской NICE, которые вырабатывают как критерии превосходства, так и эквивалентности и не меньшей безопасности/эффективности с экономической точки зрения.

Именно экономические предпосылки являются основной движущей силой использования концепции взаимозаменяемости. «Если нет разницы, то зачем платить больше?». Однако разница всегда есть, поэтому полное отсутствие различий не является целью при обеспечении взаимозаменяемости. Различия должны отсутствовать в определенном приближении, т. е. должны отсутствовать значимые различия — значимые с точки зрения здоровья пациента. Именно определение того, что есть «значимые различия», как правило, является основным фокусом при определении взаимозаменяемости.

Во всем многообразии ситуаций, когда требуется определение взаимозаменяемости, есть существенная доля случаев, когда взаимозаменяемость может определяться лишь при незначительном вкладе пациентов и врачей. Эти случаи затрагивают лекарственные препараты, содержащие одинаковые действующие вещества (а точнее, образующие одинаковые действующие начала в организме человека, поскольку само действующее вещество может быть представлено в лекарственном препарате в виде пролекарства, метаболизирующегося до активной молекулы).

Эту часть взаимозаменяемости можно назвать регуляторной взаимозаменяемостью, поскольку вырабатываются более-менее строгие правовые критерии того, какие лекарственные препараты и при каких условиях могут признаваться взаимозаменяемыми. Такие критерии имеют научную основу, а также опираются на предыдущие регуляторные заключения и решения, принятые в отношении лекарственных препаратов и процессов производства, взаимозаменяемость которых оценивается.

Продолжение следует.

#взаимозаменяемость #лекарства #список #референтный #разновидности #регуляторика

Регуляторная взаимозаменяемость определяется в нескольких ситуациях:

1. Один и тот же или очень похожий лекарственный препарат производится независимыми производителями с использованием технологий производства, которые были разработаны независимо. Она касается воспроизведенных лекарственных препаратов (генериков) и частично затрагивает биопрепараты (биоаналоги).

Именно этот вид регуляторной взаимозаменяемости обычно подразумевается, когда используется термин взаимозаменяемость. Он будет рассмотрен подробно позднее.

2. Один и тот же или очень похожий лекарственный препарат производится одним и тем же производителем, но при различиях технологии производства. Обычно такие ситуации возникают на этапе разработки лекарственного препарата, когда происходит постепенное усовершенствование технологии производства, но лекарственный препарат при этом должен обладать сопоставимыми клиническими свойствами. Сюда же относится масштабирование процесса производства.

Существует раздел регуляторики, вырабатывающий требования, направленные на обеспечение сопоставимости лекарственных препаратов, производимых с помощью совершенствуемых технологий производства.

3. Один и тот же или очень похожий лекарственный препарат производится одним и тем же производителем с использованием одной и той же технологии производства, но на разных производственных площадках (или на разных линиях в пределах одной площадки).

Процесс передачи технологии производства называется трансфером технологий и также регуляторно урегулирован. Его в какой-то мере можно рассматривать в качестве разновидности взаимозаменяемости из предыдущего пункта.

4. Один и тот же или очень похожий лекарственный препарат производится одним и тем же производителем с использованием одной и той же технологии производства на одной и той же производственной площадке, но в разное время, т. е. сериями/партиями. Серии/партии одного и того же лекарственного препараты также должны быть взаимозаменяемы (должно прослеживаться постоянство характеристик от серии к серии).

Свод соответствующих регуляторных предписаний образует требования к валидации процесса производства. Важно, что валидация процесса производства всегда осуществляется по отношению к внешнему «мерилу», а не является вещью в себе. Обычно при валидации процесса производства ориентируются на то, как серии лекарственного препарата проявляют себя в клинических исследованиях, включая исследования биоэквивалентности. Если лекарственный препарат не требует проведения клинических исследований (как в случае некоторых очень простых воспроизведенных лекарственных препаратов), то таким мерилом являются результаты испытаний, выступающих суррогатом клинических исследований. Обычно это исследования растворения или другие разновидности испытаний для подтверждения фармацевтической эквивалентности.

Указанные четыре вида взаимозаменяемости не являются самостоятельными. Например, взаимозаменяемость типа 1 (воспроизведенные лекарственные препараты) должна сопровождаться взаимозаменяемостью типа 2 (разработка процесса производства взаимозаменяемого лекарственного препарата) и взаимозаменяемостью типа 4 (валидация процесса производства). У нас взаимозаменяемостям типов 2–4 должное внимание не уделяется.

Далее будет в основном рассматриваться взаимозаменяемость типа 1, однако важно всегда помнить, что без взаимозаменяемостей остальных типов, добиться взаимозаменяемости типа 1 (т. е. лекарственных препаратов, содержащих одинаковое/похожее действующее вещество в одинаковой дозе с одинаковым путем введения, от разных производителей) невозможно.

Продолжение следует.

#взаимозаменяемость #лекарства #список #референтный #разновидности #пациент #вариабельность

Взаимозаменяемость имеет две стороны: объективную (лекарство) и субъективную (пациент). Субъективная сторона столь же важна, что и объективная. Основной проблемой для взаимозаменяемости, которая возникает со стороны пациента являются (1) биохимические различия между людьми и (2) изменчивость (вариабельность) организма человека во времени. Это может приводить к тому, что при определенном состоянии для конкретного пациента будут клинически небезразличны различия между двумя лекарственными препаратами, которые на являются взаимозаменяемыми с регуляторной точки зрения. Например, допустимые различия во вспомогательных веществах могут приводить к разной биодоступности у определенной категории пациентов или у одного и того же пациента в разных ситуациях. Подобные различия, как правило, называются взаимодействиями (статистическое понятие). Данное конкретное — взаимодействие «пациент — формуляция» (subject-by-formulation interaction).

Межиндивидуальная вариабельность обычно наиболее выражена и, как правило, объясняется генетическими различиями между людьми, которые приводят к биохимическим различиям, вызывающим разный ответ организма на считающиеся взаимозаменяемыми лекарственными препаратами. Одной из задач разработчика лекарственного препарата, который претендует на взаимозаменяемость с другим лекарственным препаратом, обычно является минимизация такой межиндивидуальной вариабельности, чтобы организмы разных людей не реагировали по-разному несмотря на существующие отличия между лекарственными препаратами, которые разрабатываются в качестве взаимозаменяемых.

Вместе с тем различия между людьми могут быть обусловлены и внешними факторами, такими как устойчивые различия в особенностях питания, наличии вредных привычек, режиме физических нагрузок, сна и бодрствования, наличия сопутствующих заболеваний и, что наиболее часто оказывает наиболее выраженное влияние на возникновение различий, применения сопутствующих лекарств и т. д. Сведения о таких различиях обычно собираются во время разработки оригинального лекарственного препарата.

Изменчивость организма человека день ото дня (внутрииндивидуальная или внутрисубъектная вариабельность) также может вызывать разный ответ на одно и то же лекарство или обнаруживать различия между двумя лекарствами в определенных ситуациях. Можно выделить различные процессы, приводящие к такой вариабельности. Наиболее выраженными являются процессы развития, созревания и взросления, когда включаются и выключаются значительное количество ферментных систем и структурных белков. Это значит, что, к примеру, лекарственные препараты, являющиеся взаимозаменяемыми у взрослых, могут не быть таковыми у детей (в силу, к примеру, различий во вспомогательных веществах и особенностей технологии производства [различия в размере частиц действующего вещества в таблетке или аэрозоле могут вызывать несколько отличающиеся заметные ответные реакции]). Такие внешние факторы, как особенности питания и лекарства, также могут влиять на внутрииндивидуальную вариабельность.

Хотя разработчик лекарственного препарата и в состоянии различными способами информирования (т. е. включения соответствующих указаний в инструкцию на лекарство) пытаться влиять на факторы вариабельности, как правило, возможности по управлению факторами вариабельности, лежащими на стороне пациента, достаточно ограничены. Соответственно, возникает необходимость предъявлять максимально возможные, но практически осуществимые требования к обеспечению взаимозаменяемости с точки зрения факторов, лежащих на стороне лекарства (качественный и количественный состав действующих и вспомогательных веществ, их физического состояния в лекарственной форме, примесей, пространственной организации компонентов лекарственного препарата в пределах лекарственной формы и т. д.).

Продолжение следует.

#взаимозаменяемость #лекарства #список #референтный #разновидности #воспроизведенные #эквивалентность #США

Строгая научна-регуляторная концепция взаимозаменяемости лекарственных препаратов впервые появилась в США и является на сегодняшний день наиболее проработанной. Она основывается на концепции воспроизведенности. Воспроизведенными могут быть те лекарственные препараты, которые:

(1) содержат одинаковое действующее вещество (или одинаковую комбинацию действующих веществ), но иногда возможны некоторые вариации в неактивной части молекулы

(2) имеют одинаковый путь введения, лекарственную форму и дозировку, но иногда возможны некоторые вариации лекарственной формы и дозировки (в случае дозировки вариации возможны при условии неизменности массы активной части молекулы)

(3) являются биоэквивалентными по отношению к эталонному лекарственному препарату, безопасность и эффективность которого были подтверждены в рамках полного спектра доклинических и клинических исследований, необходимых для данных целей, или — в отсутствие такого эталона — к лекарственному препарату, приравненному к нему. Биоэквивалентность двух лекарственных препаратов означает, что они имеют эквивалентную биодоступность, т. е. действующее вещество доступно месте своего действия в эквивалентных количествах.

В США смысл существования воспроизведенных лекарственных препаратов состоит в том, что врач может назначать их, не ожидая появления каких-либо существенных отличий от эталонного лекарственного препарата. Тем не менее определенные вариации, упомянутые в пунктах 1–3 выше, могут давать повод ждать появления значимых отличий с точки зрения медицинского работника или пациента.

В связи с этим из группы воспроизведенных лекарственных препаратов было решено выделить подгруппу взаимозаменяемых лекарственных препаратов. Это те лекарственные препараты, которые:

(1) содержат одинаковое действующее вещество (или одинаковую комбинацию действующих веществ), и никакие вариации в неактивной части молекулы не допустимы

(2) имеют одинаковый путь введения, лекарственную форму и дозировку, и никакие вариации не допустимы

(3) являются биоэквивалентными по отношению к эталонному лекарственному препарату.

Такая строгость в критериях, наряду с дополнительными критериями в отношении:

(4) обязательности соответствия GMP и

(5) соответствия действующего вещества и лекарственного препарата требованиям к качеству с точки зрения подлинности, чистоты, содержания (дозировки) действующего вещества, микробиологического качества и т. д. (всего того, что должно содержаться в модуле 3 «Качество» регистрационного досье), а также

(6) одинаковости терапевтических показаний

позволяет заменять любой назначенный врачом лекарственный препарат на его аналог без ведома лечащего врача. Как правило, это делает фармацевт из соображений ценовой или физической доступности лекарства или взаимозаменяемостью руководствуются при госзакупках. Воспроизведенные лекарственные препараты, соответствующие всем шести критериям, признаются терапевтически эквивалентными, а значит взаимозаменяемыми.

Таким образом, в США воспроизведенные лекарственные препараты в целом имеют эквивалентные безопасность и эффективность, которая в индивидуальном порядке рассматривается лечащим врачом. Однако подгруппа воспроизведенных лекарственных препаратов, которая соответствует более строгим критериям терапевтической эквивалентности, признается взаимозаменяемой; такие взаимозаменяемые лекарственные препараты могут заменяться один на другой у одного и того же пациента без ведома лечащего врача.

Продолжение следует.

#взаимозаменяемость #лекарства #список #референтный #разновидности #воспроизведенные #эквивалентность #США

В дополнение к воспроизведенным лекарственным препаратам (и их подкатегории — взаимозаменяемым воспроизведенным лекарственным препаратам) в Европейском союзе существует концепция гибридных лекарственных препаратов. (Эта категория интересна тем, что в Евразийском экономическом союзе она тоже существует.)

Если взаимозаменяемые лекарственные препараты — это сужение концепции воспроизведенности, то гибридные лекарственные препараты можно рассматривать в качестве ее расширения. В Евросоюзе лекарственный препарат признается гибридным, если он частично соответствует определению воспроизведенного лекарственного препарата, однако остаются некоторые важные с клинической точки зрения различия, которые требуют проведения исследований/испытаний, сверх тех, что необходимы для одобрения воспроизведенного лекарственного препарата.

В случае гибридных лекарственных препаратов неизменным по отношению к референтному лекарственному препарату остается основа молекулы действующего вещества (действующая основа, действующее начало). Остальные параметры, как то солевая/эфирная форма молекулы действующего вещества, его количество (т. е. дозировка), лекарственная форма, путь введения, характеристики биодоступности, механизм высвобождения или показания к применению.

Разработчик гибридного лекарственного препарата намеренно вводит или признает неизбежность существования у лекарственного препарата отличий от оригинального/референтного препарата, которые не позволят ему соответствовать определению воспроизведенного лекарственного препарата. Т. е. возникает своего рода модифицированный воспроизведенный лекарственный препарат. Важным следствием из этого является то, что на такую модификацию невозможно экстраполировать профиль безопасности и эффективности референтного лекарственного препарата, как это имеет место в случае воспроизведенных (и взаимозаменяемых) лекарственных препаратов. В связи с этим требуется, как правило, проводить дополнительные доклинические и клинические исследования, чтобы подтвердить полезность/оправданность и приемлемую безопасность модификации.

Что важно, гибридные лекарственные препараты по определению не могут быть взаимозаменяемыми, поскольку имеют намеренную или неизбежную модификацию, которая не позволяет причислить их к воспроизведенным лекарственным препаратам. Тем не менее такая модификация не столь значительна, чтобы требовать каких-либо масштабных доклинических и клинических исследований и чтобы считать, что гибридный лекарственный препарат представляет собой нечто новое, существенно отличающееся от соответствующего референтного лекарственного препарата. По этой причине в Евросоюзе гибридным лекарственным препаратам не представляются сроки исключительности, как имеет место в случае оригинальных лекарственных препаратов.

Если же модификация столь значительна, что позволяет считать такой модифицированный препарат новым, то, как правило, требуются более масштабные клинические исследования для всесторонней оценки новых свойств, а сам лекарственный препарат будет регистрироваться уже не как гибридный, а как оригинальный, разработанный по особому пути, называемому в Евросоюзе «смешанное досье» (часть данных заимствуются из литературы, а часть нарабатываются собственными силами). В США регуляторным аналогом этого пути является регистрация на основании секции 505(b)(2) Федерального закона о продуктах питания, лекарствах и косметике («классические» оригинальные лекарственные препараты регистрируются по пути секции 505(b)(1), а воспроизведенные — по 505(j)).

Продолжение следует.

#КИ #разрешение #этика #испытания #люди #безопасность #научность

По приглашению Петра Талантова участвовали (с Маргаритой Драницыной) в работе над статьей ‘Unapproved clinical trials in Russia: exception or norm?’ «Незарегистрированные клинические исследования в России: исключение или норма?», которая вышла в журнале BMC Medical Ethics. Я отвечал за регуляторную часть, Маргарита — за биостатистическое сопровождение (+ частично управление данными).

Предпосылкой для проведения данного анализа послужил вопиющий случай клинического исследования одним из медицинских центров Казани генной терапии без получения надлежащего разрешения и выполнения обязательных требований по обеспечению безопасности субъектов и научной чистоты эксперимента.

Оказалось (хотя, конечно, давно предполагали), что подобные нарушения не являются единичными. Обычно речь идет либо о пострегистрационных исследованиях (что несколько смягчает последствия для пациентов), либо о кафедральных разработках новых лекарств сомнительной эффективности, безопасности и качества.

С другой стороны, малоинтервенционные исследования, фармаконадзорные исследования и некоторые исследования, инициируемые исследователем (спонсором-исследователем), не должны регулироваться столь строго, как это сейчас предусмотрено российским законодательством. Отчасти проблема обусловлена некорректностью определений и их недостатком. Дерегулирование в этой области позволило бы улучшить безопасность пациентов и повысить научный уровень исследований.

По этой причине важна реформа законодательства о назначении клинических исследований на уровне ЕАЭС, которая, увы, тоже пока затормозилась по не очень понятным причинам.

#взаимозаменяемость #лекарства #список #референтный #разновидности #воспроизведенные #эквивалентность #Россия

Как обстоят дела в России? Основной движущей силой обеспечения взаимозаменяемости являются исключительно экономические мотивы, зачастую в ущерб терапевтической эквивалентности для пациентов, что может наносить вред пациентам, а также вызывать недоверие к решениям о признании тех или иных лекарственных препаратов взаимозаменяемыми.

В стране отсутствует на сегодняшний день четкое разделение понятий «воспроизведенный», «гибридный» и «взаимозаменяемый». Понятие «гибридный» вообще не включено в законодательство, хотя в Евразийском экономическом союзе оно внедрено еще в 2016 г. и, казалось бы, должно было давно подвергнуться транспозиции в федеральное законодательство.

Если стремление стереть границы между понятиями «воспроизведенный» и «взаимозаменяемый» может находить понимание по меньшей мере среди некоторых специалистов отрасли, хотя различия между таблетками и капсулами для приема внутрь могут быть существенны с позиций терапевтической эквивалентности, то отсутствие категории «гибридный», в результате чего гибридные лекарственные препараты либо объявляются воспроизведенными, таковыми не являясь, и далее взаимозаменяемыми, наносит явный ущерб оказанию лекарственной помощи за бюджетные средства.

Гибридные лекарственные препараты имеют намеренные или неизбежные явные отличия от референтных лекарственных препаратов, поэтому не могут признаваться взаимозаменяемыми. Хуже того, в ряде случаев, когда гибридный лекарственный препарат не может соответствовать определению «воспроизведенный», он объявляется «оригинальным» или «референтным» с необоснованным несоразмерным требованием предоставления полного регистрационного досье при относительно небольших модификациях.

Вместе с тем наиболее серьезной проблемой для взаимозаменяемости является отсутствие надлежащего контроля строгого соблюдения базовых критериев взаимозаменяемости [воспроизведенности]:

(3) биоэквивалентности (или отсутствие необходимости подтверждать биоэквивалентность, например в случае истинных водных растворов);

(4) соответствия GMP на протяжении всего жизненного цикла лекарственного препарата и его исходных материалов (действующего вещества, вспомогательных веществ, первичной упаковки);

(5) соответствия действующего вещества и лекарственного препарата требованиям к качеству с точки зрения подлинности, чистоты, содержания (дозировки) действующего вещества, микробиологического качества и т. д. (всего того, что должно содержаться в модуле 3 «Качество» регистрационного досье).

В итоге возникает ситуация, когда формально многие лекарственные препараты взаимозаменяемы, однако клинические исходы при их применении различаются.

Продолжение следует.

#взаимозаменяемость #лекарства #список #референтный #разновидности #воспроизведенные #эквивалентность #Россия

В России зарегистрировано достаточно большое количество лекарственных препаратов, являющихся версиями какого-либо другого (референтного [необязательно оригинального]) лекарственного препарата, который может (или мог) быть зарегистрирован в стране или который никогда не был зарегистрирован.

У нас не было и по сей день не выработаны строгие номенклатурные подходы к номенклатуре действующих веществ, включая их солевые, эфирные и изомерные формы, способы выражения дозировки, номенклатуре лекарственных форм, путей введения, вспомогательных веществ, упаковок, форм выпуска и вспомогательных комплектующих изделий. В результате было как минимум несколько волн подходов к номенклатуре, большей частью неформальные, принятые в закрытых кабинетах и без донесения до отрасли.

Это, с одной стороны, привело к появлению на рынке лекарственных препаратов, которые лишь формально являются отличающимися (например, в связи с указанием дозировки в пересчете на солевую форму действующего вещества, а не его основание). С другой стороны, появились препараты, которые на первый взгляд являются неотличимыми, но на самом деле различия имеются и существенны (с позиций воспроизведенности и взаимозаменяемости).

Документы ЕАЭС не упорядочивают ситуацию, а в какой-то мере даже продолжают культивировать беспорядок; в первую очередь вопрос касается номенклатуры лекарственных форм, поскольку взятые за основу европейские подходы (Standard Terms Европейского директората по качеству лекарств и здравоохранения) были сильно переделаны и «изувечены», чтобы подстроить их под неупорядоченную реальность (вместо того, чтобы начать упорядочивать существующую неразбериху).

Для устранения беспорядка были предприняты две попытки в виде реформ, цель которых состояла в наведении порядка в номенклатуре и официальном внедрении концепции взаимозаменяемости. Первая реформа датируется 2014 г., когда в фармацевтическое законодательство была введена концепция взаимозаменяемости и ее определения. Реформа содержала заведомые изъяны, которые были проигнорированы:

1. Референтным признавался только лекарственный препарат, зарегистрированный в России по итогам любых(!) доклинических и клинических исследований. Поскольку в то время действовало необоснованное правило о проведении доклинических исследований в отношении воспроизведенных лекарственных препаратов, многие лекарственные препараты, формально (см. далее) соответствующие критериям воспроизведенности, стали референтными — при наличии настоящих оригинальных/референтных препаратов за рубежом. Другими словами, при назначении референтного статуса игнорировалась необходимости разработки в соответствии с полным досье (исчерпывающим комплексом доклинических и клинических исследований).

2. Формальный подход к проверке соответствия базовым требованиям качества и подтверждению биоэквивалентности. Основным проблемами здесь являются: (1) несоответствие промышленно выпускаемых серий по своим параметрам производства тому, что было изучено в исследованиях биоэквивалентности; (2) несоответствие исследований биоэквивалентности стандартам; (3) недостаточный объем исследований биоэквивалентности; (4) невалидность процесса производства и недостаточность стратегии контроля качества. На тот момент и по настоящее время (если не брать в расчет параллельное законодательство ЕАЭС) не сформировано четких всеобъемлющих требований к качеству лекарств.

3. Отсутствие концепции гибридности.

4. Признание взаимозаменяемыми любых воспроизведенных лекарственных препаратов без учета, к примеру, таких проблем, как лекарства с узким терапевтическим диапазоном, высоковариабельные лекарства, детские лекарственные формы, местные лекарственные формы и т. д.

Продолжение следует.

#digest #ЕС #FDA #КИ

1. На прошлой неделе правление Европейского агентства по лекарствам (EMA) известило, что портал и база данных клинических исследований ЕС (EU clinical trial portal and database — Clinical Trial Information System, CTIS) являются полностью функциональными. В соответствии со статьей 99 Регламента (EU) № 536/2014 о клинических исследованиях лекарственных препаратов для медицинского применения и отменяющего Директиву 2001/20/EC спустя шесть месяцев со дня такого извещения регламент начинает применяться. Таким образом, в начале следующего года Директива 2001/20/EC и все ее исполнительные директивы утратит силу и, в ЕС начнет применяться новое оптимизированное законодательство о клинических исследованиях.

Правовые инструменты для исполнения нового законодательства о клинических исследованиях давно готовы и ожидают своего часа, включая исполнительный регламент о GCP-инспекциях и исполнительный регламент о GMP-инспекциях исследуемых лекарственных препаратов. Переводы всех указанных регламентов и руководств приводятся на pharmadvisor в открытом доступе (раздел "Нормативно-правовые акты Евросоюза", "Том 10. Руководства по клиническим исследованиям").

2. Администрация по продуктам питания и лекарствам (FDA) 27 апреля 2021 г. направила Acceleron Pharma уведомление, являющееся первым в своем роде, о том, что компания нарушает законодательство об опубликовании результатов клинических исследований на портале ClinicalTrials.gov. Компании отведено 30 дней на устранение нарушений, в противном случае могут быть наложены штраф в виде уплаты $10 000 ежедневно до устранения нарушений или иные меры взыскания (подробнее см. пост).

FDA давно критиковали за безынициативность в обеспечении принудительного исполнения законодательства о публичности результатов клинических исследований. Наконец, регулятор начал действовать. Хочется надеяться, что это еще больше повысит прозрачность клинических исследований и внесет вклад в улучшение информации о медицинских продуктах.

#взаимозаменяемость #лекарства #список #референтный #разновидности #воспроизведенные #эквивалентность #Россия

Итогом реформы стало то, что ряд лекарственных препаратов был причислен — в какой-то мере незаслуженно — к референтным. Ситуация осложнилась тем, что в рамках реформы было решено исключить понятие оригинальный. С точки зрения семантики этот шаг в какой-то мере был обоснован, однако сама концепция оригинального лекарственного препарата не должна была исчезать. Например, США в отношении оригинальных лекарственных препаратов используются категории new drug или new biologic, чем подчеркивается их новизна и отсутствие аналогов на момент первой регистрации. В Европе такие лекарственные называются регистрируемыми на основании полного досье или имеющие самостоятельное досье (stand-alone application).

В результате исключения концепции оригинальности назначенные референтные лекарственные препараты были приравнены к оригинальным. Однако в профессиональной речи все равно оставалось разделение, поскольку воспроизведенный лекарственный препарат, который был назначен в качестве референтного, никак нельзя считать одобренным на основании полного регистрационного досье. Такое приравнивание усилило недоверие к взаимозаменяемым лекарственным препаратам.

Еще одним большим недочетом стало то, что реформа проводилась при полном игнорировании правил ЕАЭС, переход на который в будущем был очевиден. Было понятно, что все предлагаемые решения являются лишь временными, и что за реформой последует другая.

Наиболее ощутимым недостатком для отрасли явилось то, что некоторым компаниям пришлось проводить клинические исследования, используя в качестве референтного препарата псевдооригинальный. Причем уже тогда был ощутим риск того, что со вступлением в силу правил ЕАЭС определение референтного лекарственного препарата заново поменяется и вернется определение оригинального. Эти опасения реализовались в рамках второй реформы взаимозаменяемости.

В 2019 г. была проведена (и вступила в силу в 2020 г.) вторая реформа для устранения недостатков первой и для учета положений правил ЕАЭС. Было возвращено определение оригинального; вместе с тем использование определения ЕАЭС также неоптимально, поскольку оригинальный лекарственный препарат необязательно содержит новое действующее вещество. Суть оригинальности — полное регистрационное досье, основывающееся на всестороннем изучении доклинических и клинических характеристик лекарственного препарата. Такое досье может быть наработано в отношении известного действующего вещества, но при другом пути введения или при другом режиме дозирования (например, вакцина БЦЖ стала использоваться для лечения рака мочевого пузыря).

Кроме того, реформа 2019–20 гг. опять не внедрила понятие гибридного лекарственного препарата, хотя на момент принятия было уже полностью очевидно, что с 2021 г. для регистрации лекарств будут действовать только правила ЕАЭС. Скорее всего, нас будет ждать третья реформа взаимозаменяемости.

В рамках реформы 2019–20 гг. было выдвинуто требование провести исследования биоэквивалентности с истинным оригинальным лекарственным препаратом, что может потребовать проведения новых исследований биоэквивалентности. С одной стороны, это оправданно, но, с другой, накладывает на компанию дополнительное обременение, поскольку требование о проведении предыдущего исследования биоэквивалентности было, выходит, необоснованным.

Продолжение следует.

#взаимозаменяемость #лекарства #список #референтный #разновидности #воспроизведенные #эквивалентность #Россия

Одним из аспектов очередной реформы в области взаимозаменяемости явилось составление перечня взаимозаменяемых лекарственных препаратов. Перечень, актуальный на сегодняшний день, датирован 31 марта 2021 г.

Основной проблемой перечня является то, что не известна логика его составления и отсутствуют инструкции по его использованию, хотя предполагается, что перечнем должны руководствоваться люди, занимающиеся закупками лекарств, а также розничной продажей лекарств пациентам, т. е. специалисты, не сильно погруженные в тонкости регуляторных аспектов взаимозаменяемости.

Перечень состоит из 6676 строк, разделенных на … разделов. Разделение на разделы не очевидно при открытии документа. Приведены следующие разделы:

1. Взаимозаменяемые воспроизведенные лекарственные препараты (строки 1–3640)

2. Взаимозаменяемые референтные лекарственные препараты (строки 3643–3729)

3. Взаимозаменяемые комбинированные препараты (строки 3732–3844)

4. Взаимозаменяемые воспроизведенные лекарственные препараты (строки 3847–6038). Название раздела совпадает с названием первого, однако перечень содержит другие лекарственные препараты

5. Лекарственные препараты, признанные взаимозаменяемыми в процессе государственной регистрации до дня вступления в силу Федерального закона от 27.12.2019 № 475-ФЗ "О внесении изменений в Федеральный закон "Об обращении лекарственных средств" и Федеральный закон "О внесении изменений в Федеральный закон "Об обращении лекарственных средств" (строки 6043–6670)

6. Лекарственные препараты, зарегистрированные на основании результатов исследований биоэквивалентности … (строки 6673–6676).

В указанных перечнях достаточно сложно разобраться тем, кто не отслеживал историю реформ, и тем, кто не знает ее предпосылки. Существование одновременно нескольких перечней, которые могут отчасти перекрываться, по меньшей мере в отношении действующих веществ, вносит значительную путаницу и не позволяет легко разобраться в истинных регуляторных категориях. Например, комбинированные лекарственные препараты могут быть оригинальными или воспроизведенными, а также «собственно комбинированными» (признаются таковыми, если речь идет о комбинации действующих веществ, ранее применявшихся в составе других лекарственных препаратов; в свою очередь собственно комбинированные лекарственные препараты могут выступать в качестве референтных лекарственных препаратов, однако методология этого процесса в России/ЕАЭС не проработана).

В перечне (перечень 1), в котором не упоминаются референтные лекарственные препараты, содержатся истинные оригинальные лекарственные препараты, поэтому неясно, почему они не были включены в перечень 2. В перечне 4 приводятся референтные препараты, не зарегистрированные в России, хотя до последнего времени Минздрав России не разрешал использовать незарегистрированные в России референтные лекарственные препараты (хотя это и предусмотрено правилами ЕАЭС).

Продолжение следует.

#лактоза #курьез #лекарства #взаимозаменяемость #список #Россия

В заключение череды постов о взаимозаменяемости хочется отметить забавную ошибку, содержащуюся в перечне взаимозаменяемых лекарственных препаратов Минздрава. Эта ошибка касается вспомогательных веществ, содержащихся в лекарственном препарате, которые могут делать его невзаимозаменяемым для некоторых людей, у которых есть непереносимость соответствующих вспомогательных веществ, хотя сам лекарственный препарат соответствует определению взаимозаменяемого.

Ее можно обнаружить, к примеру, со строки 4296 и ниже для ранитидина или введя в поиск «Лапп». В последнем столбце соответствующих строк фигурирует следующая формулировка: «Пациенты с редкой врожденной непереносимостью галактозы, дефицитом лактазы Лаппа, глюкозо-галактозной мальабсорбцией» (моя коллега в таких случаях всегда восклицала "А эта странная фраза: собака — друг человека"). Как правило, она добавляется в раздел «Противопоказания» в связи с наличием в составе лекарственного препарата лактозы.

Когда я в 2009 г. пришел работать в ФГБУ «НЦЭСМП» Минздрава, первые несколько моими основными обязанностями лет было вычитывание инструкций по медицинскому применению. (Помню до этого мне казалось, что в инструкции на лекарства написаны непреложные истины и они не могут содержать ошибок.) И вот мне попадается такая формулировка, которая ставит меня в тупик, поскольку я раньше не слышал о дефиците лактазы Лаппа.

Здесь следует отметить, что стараниями моих коллег в инструкции на лекарства стали попадать предупреждения касательно вспомогательных веществ. В основу были положены европейские подходы. Однако такие вспомогательные вещества почему-то ограничивались только моно- и дисахаридами (глюкоза, фруктоза, лактоза, галактоза), натрием, этиловым спиртом и некоторыми другими, хотя европейский перечень в то время включал гораздо большее число вспомогательных веществ.

Первый же гугл-поиск позволил установить, что Lapp — это прежнее англоязычное название саамов (финно-угорского этноса Северной Скандинавии). По-русски они назывались лопарями или лапландцами, а теперь правильно — саамы. В отличие от остальных скандинавов, у которых замалчивание гена лактазы не происходит благодаря соответствующей мутации, у большинства саамов лактаза во взрослом возрасте не вырабатывается, что приводит к соответствующим симптомам при употреблении лактозосодержащих продуктов (см. #лактоза).

Выяснив это, я стал исправлять формулировку и призывал коллег делать это. В итоге Лапп превратился в лопарей, а затем упоминание народности вообще ушло, поскольку европейцы изменили формулировки, исключив упоминание этноса, а мы стали руководствоваться новым европейским перечнем (который, кстати, пополнился в 2018 г. новыми вспомогательными веществами, но ФГБУ НЦЭСМП Минздрава теперь особо некому этим заниматься; есть надежда на ЕАЭС, который, правда, тоже медлит). Однако в базах ФГБУ НЦЭСМП Минздрава «Лапп» остался (не везде был исключен почему-то) и в итоге попал в перечень взаимозаменяемых лекарственных препаратов 2021 г.

Таким образом, ошибка была выявлена еще в 2009 г., но не устранена до сих пор. Интересно, как интерпретируют закупщики такое ограничение 🙂

#мозг #левый #правый #harris #McGilchrist

5 февраля на подкаст к Сэму Харрису (#harris, #харрис) Iain McGilchrist — известный английский психиатр и нейроученый (neuroscientist). На нем (название выпуска the divided mind (разделенный разум)) они обсуждали одну из интереснейших тем, которую Сэм Харрис неоднократно затрагивал в своих выступлениях и работах: левая и правая кора — в какой-то мере независимые сущности, формирующие сознание/личность. Iain McGilchrist был, пожалуй, одним из лучших собеседников, поскольку он является автором книги The Master and His Emissary. The Divided Brain and the Making of the Western World («Господин и его эмиссар: разделенный головной мозг и осмысливание Западного мира»). Книга сразу показалась мне интересной, а 27 часов прослушивания не были тяжелыми.

McGilchrist провел большую работу по сбору материала и доказыванию того, что в двух полушариях находятся, формируются и реализуются разные императивы (позывы, мотивы), которые, кроме того, взаимодействуют друг с другом через мозолистое тело.

Разделение функциональности полушарий головного мозга не является особенностью людей и характерно теплокровным в целом. Например, у птиц или других млекопитающих левое полушарие отвечает за средоточие во время приема пищи, тогда как правое ведет мониторинг окружающей среды в целом на предмет каких-либо явлений, которые могли бы помешать эффективному приему пищи. Таким образом, можно очертить главные особенности левого и правого полушарий.

Однако важно отметить, что деление полушарий на «левое» и «правое» является индивидуальным. У большинства правшей действительно доминирует левое полушарие, а левшей правое, однако возможны случаи инверсии. По-настоящему понять, насколько доминирует полушарие в процессах принятия решений (помимо исполнительного моторного контроля), можно только с помощью методов нейровизуализации, хотя, конечно, при явных дисбалансах такой вывод может сделать и невролог/психиатр при соответствующей подготовке. Кроме того, очень важно, что в отсутствие органических поражений головного мозга не существует «чистых» левополушарных и правополушарных людей. Полушария всегда «общаются» друг с другом, хотя поскольку полный паритет невозможен по определению неравенства, всегда есть более-менее выраженное доминирование одного над другим. Далее в объяснении понятия «правый» и «левый» используются для условного обозначения соответствующих явлений.

Наиболее очевидные случаи дисбаланса, которые позволяют ярко увидеть роль левого и правого полушарий, возникают при органических поражениях одного из полушарий, например при инсультах или односторонних травмах. При тяжелых правополушарных инсультах происходит потеря личности: сознание фрагментируется, становится туннелированным, сосредоточенным на конкретных вещах. Человек с правополушарным инсультом может не ощущать существование второй половины тела, считать ее чужой, не принадлежащей ему; ему может казаться, что она принадлежит другому человеку (соседу по койке, посетителю) или даже инопланетянину. Теряется способность видеть мир во всем его многообразии, внимание сосредотачивается на определенных небольших деталях, возникают стереотипии; люди становятся вспыльчивыми, раздражительными, злыми, мелочными, грубо жестокими. При этом сохраняется речь (центр речи находится в левой коре), но она становится редуцированной.

Продолжение следует

#мозг #левый #правый #harris #McGilchrist

В отличие от правополушарных инсультов левополушарные инсульты, как правило, не приводят к грубым личностным нарушениям, хотя человек потеряет навыки тонкой настройки движений (поскольку в левом полушарии сосредоточен непосредственный исполнительный контроль), может быть утрачена речевая функция. Речь и исполнительный контроль могут в некоторой мере восстановиться, поскольку правое полушарие попытается взять на себя эту роль, однако возникнет соответствующий правополушарный дефицит в том месте, где сформируется новый речевой центр и центр исполнительного контроля.

Чем более обширно анатомо-физиологическое нарушение, тем более выражены соответствующие неврологические дефициты. Таким образом, существует спектр дефицитов, который можно распространить на людей без морфофункциональных нарушений: доминирование того или иного полушария в процессе принятия решений зависит от индивидуальных особенностей строения коры больших полушарий конкретного человека. Такое строение зависит как от генетических факторов, так и окружающих условий (как писал Роберт Сапольски [см. #Сапольски], кора больших полушарий — орган, который больше всего подвержен влиянию окружающих условий на свое становление, которое заканчивается лишь к 25–30 годам).

McGilchrist пишет, что задачей правого полушария является представление целостной картины мира, тогда как задачей левого — вычленение отдельных элементов, их анализ и манипулирование ими. Важно учитывать, что манипулирование целостной картиной невозможно, но можно это делать по отношению к ее элементам. Для себя отметил поразительное сходство (которое автор не отмечает в книге, по-видимому, из-за отсутствия соответствующих знаний) с математическими операциями дифференцировки и интеграции. Дифференциация функции нескольких переменных происходит по одной переменной, когда все остальные принимаются за константы. Таким образом, можно получить понимание того, как переменная влияет на функции, однако такая дифференциация приводит к утрате информации о влиянии других переменных. Кроме того, в теории управления (control theory) существуют контрольные механизмы, основанные на дифференциации и интеграции; соответствующие контроллеры обратной связи так и называются: дифференцирующие и интегрирующие. Дифференцирующий позволяет ускорить достижение желаемого результата, а интегрирующий — увеличить отдачу.

Следовательно, оба полушария вносят важную лепту в восприятие мира и манипулирование им. Взаимодействие полушарий происходит через взаимное ингибирование. Каждое из полушарий пытается доминировать для достижения своих целей. Как правило, это лучше получается у левого полушария, т. к. там находятся исполнительный контроль и речевая функция («Почему я сказал/сделал нечто, хотя, совсем этого не хотел?»). У каждого человека взаимотормозящее действие выражено по-разному и зависит также от периода жизни, времени года, времени суток и т. д.

Задача правого полушария — увидеть целостную картину (see the big picture), осознать сложность мира, его взаимосвязанность и отсутствие простых линейных зависимостей. Задача левого — сосредоточиться на ограниченном числе переменных, найти рычаги влияния на них и добиться своей цели, нередко за счет игнорирования всего остального, что «только мешает»; при этом левое полушарие всегда пытается отгородиться от того, что ему «подсовывает» правое полушарие, считая располагаемыми им дифференцированные (упрощенные, редуцированные) данные достаточными, для постижения мира. Возникает конфликт.

Продолжение следует.

#мозг #левый #правый #harris #McGilchrist

McGilchrist следующим образом характеризует работу каждого из полушарий: правое пытается воссоздать целостную модель мира, являющуюся сложной и характеризуемую многочисленными взаимосвязями между составляющими элементами. Такая модель как единое целое трудно поддается анализу. Левое полушарие работает с моделью, которое ему транслировало правое полушарие; оно дифференцирует различные элементы, упрощается зависимости.

Что важно, согласно McGilchrist, левое не видит правого полушария и считает, что оно само строит модель мира на основании восприятия. Автор сравнивает модель левого полушария с книгой, написанной на основании описания реальности. Сколько бы подробной книга не была, она не в состоянии передать всю сложность реального порядка вещей. Если же левое полушарие доминирует, оно начинает считать, что созданная упрощенная дифференцированная модель и есть реальный мир.

Именно этот мотив отражен в названии книги. Во многих случаях, по мнению автора, люди упрощенно воспринимают мир, деля все на бинарные или немногочисленные категории (хорошие — плохие, важно — неважно и т. д.), т. е. «поддаваясь» влиянию левого полушария, утрачивая связь с реальностью. По McGilchrist именно правое полушарие является господином (master), поскольку оно транслирует реальную картину мира, оно пытается учитывать контекст, связи и детали и оптимально адаптировать субъекта к существованию в мире. Левое является лишь слугой (эмиссаром) правого полушария: оно решает инструментальные задачи, будучи наделенным тонким исполнительным контролем и речевой функцией.

Тем не менее единственным условием существования является взаимодополняющая работа обеих полушарий: нечто выделяется из общей картины, манипулируется, используется и обратно интегрируется. Лишь обратная реинтеграция позволяет гармонично достигать целей. Поскольку исполнительные функции сосредоточены в левом полушарии, то для их реализации не требуется позитивного вмешательства правого полушария. Правое полушарие лишь в состоянии запрещать, в результате возможны только две модальности работы правого: запретить или не смочь запретить. Мозолистое тело — толстый пучок отростков нейронов, соединяющих два полушария, — в основном проводить тормозящие влияния.

Однако когда левое начинает доминировать, эмиссар предает хозяина и мнит себя сущим. Из-за чего возникают проблемы, с которыми сталкивается общество: разделение на «свой — чужой», ненависть, неоправданная конкуренция, желание сделать плохо другому и т. д. Крайние случаи доминирования левого полушария выливаются в некоторые формы шизофрении с возникновением бреда. Такие люди, у которых снижена интегративная функция, реализуемая в правом полушарии, не понимают контекста, возникает ощущение заговора, преследования, в ряде случаев возникает ощущение чужого тела или всемогущества, всесилия или вседозволенности.

Продолжение следует.

#мозг #левый #правый #harris #McGilchrist #запад

Во второй части книги McGilchrist описывает, как доминирование левого полушария привело, по мнению автора, к кризису западной модели устройства общества. Вместе с тем нельзя не отметить достижения, которые являются плодами рационализации. В частности, «левополушарное мышление» породило науку: способность к анализу, разложению на детали и манипулирование окружающим миром несомненно привели к значительным прорывам во многих сферах жизнедеятельности.

Тем не менее, считает автор, когда рациональность заходит слишком далеко, теряет границы и пытается все упростить, жизнь людей ухудшается. Например, возникают психические расстройства, связанные с бесцельностью жизни, оторванностью людей друг от друга, механистичностью происходящих процессов. Также McGilchrist считает, что такие антигуманистические системы ценностей, как фашизм, нацизм и коммунизм, также в своей основе имеют упрощенное дифференцированное восприятие окружающего, когда целые группы людей объявляются врагами на основании различий по каким-то признакам или группам признаков.

Вместе с тем капитализм, модернизм и постмодернизм также сильно критикуются автором, поскольку тоже превозносят какую-то одну (небольшую часть) аспектов жизнеустройства и считают их определяющими для уклада и тем самым отрицают целостность происходящего и важность понимания этого.

Признаки левополушарного мышления проглядываются и в искусстве: постепенно на протяжении развития западной культуры все большее доминирование получали те направления искусства, где возрастала точность, средоточие на человеке. (Здесь McGilchrist особо отмечает, что при написании портретов все возрастающее влияние уделялось левой половине тела человека, чей портрет пишется — той части, которая воспринимается доминантным полушарием [доминантное левое полушарие видит только «правую» зону — в ней находится левая половина тела собеседника].) Более того, все большая дифференцировка и разбор на детали в искусстве привели к сильным упрощениям, будь то кубизм или некоторые направления современной музыки, где преобладают биты при пренебрежении гармоник.

В противовес этому, более целостное восприятие, по мнению автора, имеет место в восточных культурах, где человек воспринимается более холистически, неразрывно связанным с природой и миром в целом.

Развитие западной культуры, войны, артикли: развитие левого полушария

Трудоустройство интеграторов и дифференциаторов. Интеграторы больше понимают, более системны, видят ограничения и готовы мириться с особенностями других людей, тогда как дифференциаторы находят что-то одно (или немногое), сосредотачиваются на этом и объясняют этим беды (легко обвиняют других людей и т. д.).

Книга была встречена по-разному. Нашлись как сторонники идей автора, так и противники — особенно в части его анализа западной культуры и общества (большей частью в связи с далекоидущими выводами). С критическими отзывами также целесообразно ознакомиться для лучшего понимания слабых мест аргументации автора.

Тем не менее McGilchrist дает важный инструмент анализа поведения людей с точки зрения особенностей функционирования головного мозга. Поскольку для успешного достижения целей важны как дифференцирующие, так и интегрирующие функции, коллективы людей, взаимодействующих для достижения общей целей, должны включать как «дифференциаторов», так и «интеграторов», работающих друг с другом для анализа проблемы, выработки инструментов решения и гармоничного их использования с учетом контекста.

По моим ощущениям, я являюсь в большей степени интегратором. Например, я могу иногда сразу не уделять внимание мелким деталям, но неплохо справляться с построением общей картины и понимать взаимодействие различных элементов системы (что в итоге помогает найти упущенную деталь). Хотя это разделение и условно, оно все же по меньшей мере любопытно и позволяет лучше понимать свои сильные и слабые стороны и искать соответствующие пути решения. Вместе с тем более глобальный контекст также заслуживает внимания, хотя практически не поддается влиянию.

Краткое обсуждение основных моментов книги можно найти в выпуске подкаста Сэма Харриса.