#COVID #Moderna #вакцина #EMA #прозрачность #клиника

Европейское агентство по лекарствам (EMA) вчера выложило в открытый доступ (по процедуре и как и обещало) значительную часть клинической части досье на вакцину против COVID-19 компании Moderna, которая первой получила условное разрешение на продажу (conditional marketing authorisation) от Европейского агентства по лекарствам и Европейской комиссии.

Для всех желающих открыт доступ в режиме просмотра к следующим документам, составляющим клиническую часть досье:

- модуль 2.5 «Клинический обзор»: содержит критический анализ полученных клинических данных. Клинический обзор главным образом предназначен для использования регуляторными ведомствами при экспертизе клинического раздела заявления на продажу

- модуль 2.7 «Клинические резюме»: раздел не представлен. Вероятно, компания не составляла клинические резюме в связи со срочностью процедуры, либо анонимизаторы EMA не успели исключить из этих документов чувствительные данные. Следует ожидать эти документы в будущем

- модуль 5 «Отчеты о клинических исследованиях». Представлены данные двух поданных в агентство клинических исследований. Открытые данные для каждого из клинических исследований включают: (1) тело отчета, (2) протокол (со всеми поправками), (3) план статистического анализа, (4) шаблон индивидуальной регистрационной карты (т. е. перечень данных, собираемых с каждого субъекта исследования), (5) сводные данные о безопасности.

Кроме того, данный модуль содержит отчеты об анализах иммуногенности (гуморальный ответ: ИФА, методы нейтрализации; клеточный ответ).

#клетки #генная_терапия #CART #CRISPR #лекарства #консультирование #госпитальное_исключение #малый_бизнес #ЕС #ATMP

Регламент Еврокомиссии по научному консультированию и предварительной экспертизе и указания MHRA по госпитальному исключению в отношении генных, клеточных и тканевых лекарственных препаратов

Сегодня мы выкладываем в открытый доступ:

- Регламент Европейской Комиссии (EC) № 668/2009 от 24 июля 2009 г. исполняющий Регламент (EC) № 1394/2007 Европейского парламента и Совета в отношении оценки и сертификации фармацевтических и доклинических данных о лекарственных препаратах передовой терапии, разрабатываемых микро-, небольшими и среднего размера предприятиями

- Указания о мерах Соединенного Королевства в рамках режима госпитального исключения для лекарственных препаратах передовой терапии

- Указания Соединенного Королевства по нерутинному производству лекарственных препаратах передовой терапии

Первый документ, разработанный Европейской комиссией, обязывает Европейское агентство по лекарствам (EMA) помогать предприятиям малого и среднего бизнеса на начальных этапах разработки генных, клеточных и тканевых лекарственных препаратов. В частности, EMA обязано — по запросу разработчика — проверять данные модуля 3 (производство и качество) и модуля 4 (доклинические данные) на предмет их достаточности и соответствия как этапу разработки, так и с точки зрения природы препарата и лечимого заболевания. Данная процедура призвана ускорить разработку передовых терапий и сделать ее более качественной. Процедура реализуется через Комитет по передовым терапиям (CAT).

Второй и третий документы описывают, в каких случаях генные, клеточные или тканевые лекарственные препараты, производимые в штучном количестве под нужды конкретных пациентов по индивидуальным назначениям (т. е. не стандартизованные), вообще не требуют получения разрешения на продажу (регистрации) в ЕС. Это так называемый режим госпитального исключения. В каждом государстве — члене Евросоюза и в Соединенном Королевстве предъявляются несколько варьирующие требования в отношении госпитального исключения.

В переведенных документах отражены взгляды Агентства по регулированию лекарств и медицинских продуктов (MHRA) на то, в каких случаях производство лекарственных препаратов передовой терапии можно считать нестандартизованным (нерутинным) и когда может применяться госпитальное исключение к ним, т. е. не требуется проведения доклинических и клинических исследований с итоговой оценкой баланса пользы и риска.

Документы доступны в двуязычном формате (билингва: первый, второй и третий), в котором английский оригинал и русская версия сопоставлены поабзацно. Это позволяет до конца осмыслить русскоязычный текст, подтянуть биофармацевтический и регуляторный английский и сверить правильность перевода.

#клетки #генная_терапия #CART #CRISPR #разработка #Руководство #ЕС #ATMP #2020

Руководство по разработка лекарственных препаратов, содержащих генетически модифицированные клетки EMA в открытом доступе на русском языке

Сегодня мы выкладываем в открытый доступ Руководство по качеству, доклиническим и клиническим аспектам лекарственных препаратов, содержащих генетически модифицированные клетки Европейского агентства по лекарствам (EMA), регламентирующее вопросы фармацевтической, доклинической и клинической разработки терапевтических генетически модифицированных клеток, включая клеточных продуктов на основе CAR-T и TCR. Документ первоначально был принят в 2012 г., однако в связи с новыми достижениями в этой области потребовался серьезный пересмотр. Пересмотренный документ датируется ноябрем 2020 г.

В документе рассматриваются:

- вопросы качества: требования, специфичные для генетической модификации целевой клеточной популяции и для продукта генетически модифицированных клеток, образующегося в результате процесса производства, включая внутрипроизводственные контроли, валидацию процесса, сопоставимость продукта на разных стадиях разработки, установление характеристик и стабильность

- доклинические аспекты: перечисляются доклинические исследования, требуемые для оценки доказательства концепции (proof of concept) и биораспределения препарата, для выявления потенциальных органов — мишеней токсичности и для получения сведений о выборе дозы для клинических исследований, для обоснования пути введения и схемы дозирования

- клинические аспекты: приведены требования по исследованию фармакологических свойств самой клетки и трансгена. Подчеркивается, что применяются те же принципы, что и к клинической разработке любого другого лекарственного препарата, в частности требования действующих руководств, относящихся к конкретным терапевтическим областям (в первую очередь онкологических руководств). Здесь же освещается оценка безопасности препарата, а также принципы последующего наблюдения и требования к фармаконадзору

Правила регистрации и экспертизы лекарственных средств в ЕАЭС также закладывают основу для выведения на рынок этой группы лекарственных препаратов, а настоящее руководство может использоваться в качестве ориентира для составления регистрационного досье.

Документ доступен в двуязычном формате (билингва), в котором английский оригинал и русская версия сопоставлены поабзацно. Это позволяет до конца осмыслить русскоязычный текст, подтянуть биотехнологический, доклинический, клинический и регуляторный английский и сверить правильность перевода.

#лекарства #Африка #гармонизация #централизация #AMA #агентство

Важность лекарств как особой наукоемкой категории товаров признается повсеместно. Вместе с тем очевидно, что создание мощной организации, которая могла бы всесторонне анализировать вопросы производства и качества, доклинические и клинические данные с получением единой интегральной оценки, которая бы позволяла сделать более-менее надежный вывод, можно ли начинать применять лекарство в медицинской практике, — непростая задача. Однако осознание определяющей роли безопасных, эффективных и качественных лекарств в современной медицине все равно толкает страны на попытки создать такие мощные организации.

На сегодняшний день к таким организациям можно причислить американскую FDA и европейское EMA; в какой-то мере японское PMDA. Однако сильный экспертный потенциал развили многие другие страны, включая Австралию, Канаду, Китай, Швейцарию, Южную Корею, Сингапур, Бразилию.

Африканские страны всегда находились среди отстающих, хотя именно на этом континенте потребность в хороших лекарствах высока как нигде. Для преодоления отставания в 2009 г. была запущена инициатива «Африканская регуляторная гармонизация в области лекарств». На основании этой инициативы планируется учредить Африканское агентство по лекарствам (African Medicines Agency, AMA).

AMA будет координировать субрегиональные системы гармонизации в пределах Африканского союза для унификации требований, устранения дублирования требований и доведения требований до общепринятых стандартов, а также признание результатов экспертизы, выполненных другими странами. Кроме того, агентство должно будет осуществлять регуляторный надзор, а также координировать национальные и субрегиональные регуляторные системы, включая процедуры выдачи разрешений на продажу, совместные экспертизы и GMP-инспекции, рыночный надзор (в нашей стране термин неправильно называют выборочным контролем), мониторинг безопасности, надзор за клиническими исследованиями и координацию служб лабораторного контроля качества лекарств.

Не планируется, что AMA будет единолично проводить экспертизу, однако агентство будет помогать национальным экспертным организациям осуществлять ее.

#ускоренная #прорывная #регистрация #онкология #FDA #отзыв

С конца декабря 2020 г. Центр совершенства в онкологии (OCE) — недавно созданный центр в составе Администрации по продуктам питания и лекарствам США (FDA) начал анализ противоопухолевых лекарственных препаратов, которые получили ускоренное одобрение (accelerated approval). Ускоренное одобрение предполагает выдачу разрешения на продажу лекарства без получения опорного подтверждения эффективности на основании твердых конечных точек (например, смертность, увеличение продолжительности жизни), которое получено в двух независимых клинических исследованиях или в одном исследовании, обладающем особой убедительностью.

На основании проведенной OCE работы было установлено, что ряд продуктов не достигли твердых конечных точек в опорных пострегистрационных клинических исследованиях, хотя данные суррогатных конечных точек были убедительными (что и позволило получить ускоренное одобрение). В итоге четыре компании: Bristol Myers Squibb, AstraZeneca, Merck и Roche добровольно отозвали показания у четырех своих продуктов:

1. Bristol Myers Squibb, ниволумаб (Опдиво) — лечение немелкоклеточный рак легких, прогрессирующий после химиотерапии на основе платины и по меньшей мере одной другой линии терапии

2. AstraZeneca, дурвалумаб (Imfinzi) — местнораспространенный или местатический рак мочевого пузыря после предыдущего лечения

3. Merck, пембролизумаб (Keytruda) — лечение немелкоклеточный рак легких, прогрессирующий после химиотерапии на основе платины и по меньшей мере одной другой линии терапии

4. Roche, атезолизумаб (Tecentriq) — метастатический уротелиальный рак после лечения платиновой химиотерапией

Вместе с тем FDA считает целесообразным обсудить еще 6 показаний, опорные клинические исследования которых также не достигли твердых конечных точек:

1. Атезолизумаб (Tecentriq) — PL-L1 положительный нерезектабельный местно распространенный или метастатический тройной негативный рак молочной железы

2. Атезолизумаб (Tecentriq) — метастатический уротелиальный рак у пациентов, которым не показана терапия цисплатином

3. Пембролизумаб (Keytruda) — метастатический уротелиальный рак у пациентов, которым не показана терапия цисплатином

4. Пембролизумаб (Keytruda) — особая форма аденокарциномы гастроэзофагального сочленения

5. Пембролизумаб (Keytruda) — печеночно-клеточный рак после лечения сорафенибом

6. Ниволумаб (Опдиво) — печеночно-клеточный рак после лечения сорафенибом

#КИ #EMA #Регламент #CTIS #база_данных

На очередном заседании Правления (Management Board) Европейского агентства по лекарствам (European Medicines Agency) была обозначена дата начала работы Информационной системы для клинических исследований (clinical trial information system, CTIS) — 31 января 2022 г. Наличие работоспособной информационной системы является основным ограничивающим фактором для перехода на новое законодательство в области клинических исследований в Евросоюзе, выраженное в Регламенте (EU) № 536/2014 и множестве подзаконных актов и процессуальных руководств, принятых в его развитие.

CTIS должна состоять из двух частей:

- Портала на уровне ЕС, который должен представлять собой единую входную точку для подачи данных и сведений, касающихся клинических исследований;

- Базы данных ЕС, которая должна содержать все данные о назначаемых и проводимых клинических исследованиях, позволять спонсорам загружать туда данные, регуляторным органам — осуществлять свою работу и вести коммуникации как со спонсорами, так и друг с другом (полные требования и обобщенные спецификации на базу данных приводятся в статье 81 Регламента (EU) № 536/2014).

Правление EMA сообщило, что первая часть приемочных работ завершена успешно, поэтому они переходят к следующей фазе. Кроме того, ведется дополнительная работа по укреплению кибербезопасности.

Начало работы систем должны существенно сократить сроки получения разрешения на клинические исследования в ЕС и значительно упростить саму процедуру за счет отказа от параллельной экспертизы одного и того заявления на клиническое исследование разными государствами-членами. Создается модель децентрализованной экспертизы, при которой научную оценку досье на клиническое исследование будет проводить только одно государство (референтное государство-член), остальные государства (признания) будут рассматривать результаты оценки референтного государства. Этические вопросы продолжать оставаться на уровне каждого государства-члена, однако должно будет формироваться единое заключение.

* Правление EMA состоит из одного представителя каждого государства-члена, двух представителей Еврокомиссии и двух представителей Европейского парламента, а также двух представителей пациентских организаций, одного представителя организаций врачей и одного представителя ветеринарных организаций. Члены Правления назначаются таким образом, чтобы гарантировать наивысший уровень квалификаций специалистов, широкий спектр релевантных экспертных знаний и широчайший географический охват в рамках Европейского союза. Члены правления назначаются на основании своего релевантного опыта в управлении и, если уместно, опыта в области лекарственных препаратов для медицинского и ветеринарного применения (ст. 65 Регламента (EC) № 726/2004).

#PharmAdvisor #Q5A #биопрепараты #вирусы #производство #ICH #GLP #моделирование

Руководство ICH Q5A(R1) по оценке вирусной безопасности биотехнологических препаратов в открытом доступе на русском языке

Сегодня мы выкладываем в открытый доступ Руководство Международного совета по гармонизации (ICH) Q5A(R1) «Оценка вирусной безопасности биотехнологических препаратов, получаемых из клеточных линий человеческого или животного происхождения». Текущая версия руководства датируется 1999 г., однако ICH запланировал пересмотр документа в связи с появлением новых типов биотехнологических продуктов, требующих оценки вирусной безопасности.

Риск вирусной контаминации является особенностью, объединяющей все биотехнологические продукты, получаемые из клеточных линий. Контаминация вирусами может приводить к серьезным клиническим последствиям и возникать вследствие контаминации самих источниковых клеточных линий (клеточных субстратов) или непреднамеренного привнесения вируса во время производства. Хотя биотехнологические продукты, получаемые из клеточных линий, не были причиной передачи вирусов, существует понимание, что безопасность таких продуктов с точки зрения вирусной контаминации может быть обеспечена только реализацией программы испытаний на вирусы и оценкой удаления и инактивации вирусов, достигаемых при помощи процесса производства, в соответствии с изложенным ниже.

Документ создает общую модель для испытаний на вирусы, экспериментов для оценки устранения вирусов и рекомендуемый подход к планированию испытаний на вирусы и исследований устранения вирусов. В частности, постулируется, что исследования удаления/инактивации вирусов должны проводиться на отдельной площадке, на которой создана уменьшенная копия коммерческого процесса производства. Такой отдельный процесс нужен для того, чтобы не контаминировать промышленное производство (в связи с соответствующим GMP-запретом). Вирусологические исследования на обратно масштабированном процессе производства должны проводиться в соответствии с GLP. Наконец, модельные вирусы должны выбираться исходя из клеточного субстрата и потенциальных контаминантов.

Требования применимы только к лекарственным препаратам, получаемым из клеточных линий человеческого или животного происхождения (например, CHO, SP2/0, HEK293). Таковые включают моноклональные антитела, гликозилированные белки, вирусные векторы и т. д. Оценка и обеспечение вирусной безопасности является слабым местом многих отечественных биотехнологических производителей.

Руководство ICH Q5A принято в ЕАЭС в составе Правил проведения исследований биологических лекарственных средств, глава 2. При его переводе были допущены неточности, в ряде случаев существенно влияющие на смысл, которые устранены в переводе. Настоящий перевод проработан совместно с Маргаритой Прохоровой из Центра экспертиз и испытаний в здравоохранении Беларуси.

Документ доступен в двуязычном формате (билингва), в котором английский оригинал и русская версия сопоставлены поабзацно. Это позволяет до конца осмыслить русскоязычный текст, подтянуть биофармацевтический и регуляторный английский и сверить правильность перевода.

#FDA #FAERS #НЯ #COVID #база #фармаконадзор

Администрация по продуктам питания и лекарствам США (FDA) запустила информационное табло для отслеживания нежелательных явлений, репортированных в отношении лекарств и биопрепаратов, применяемых для лечения COVID-19 и одобренных для применения в рамках экстренного разрешения на применение (EUA).

Информационное табло является рубрикой в Системе репортирования нежелательных явлений FDA (FDA Adverse Event Reporting System, FAERS); табло будет обновляться еженедельно.

На сегодняшний день в нем фигурируют 8627 явлений, разбитые по году возникновения (2020 и 2021) и по порядку репортирования (срочное, несрочное, прямое). Срочное и несрочное репортирование выполняется разработчиками лекарств или исследователями в рамках клинических исследований или стандартных процедур фармаконадзора. Прямое репортирование подразумевает непосредственное заполнение медицинским работником или самим пациентом формы на веб-сайте FDA (программа MedWatch) для отправки сообщения о нежелательной реакции; такое репортирование не предполагает участия разработчика лекарства в процессе отправки первоначального сообщения.

5000 нежелательных явлений расценены в качестве серьезных (т. е. требующих госпитализации или ее продления, вызывающие утрату трудоспособности или врожденные пороки развития и т. д.), за исключением летальных исходов. Сообщения о летальных исходах выделены отдельно; их число по состоянию на сегодняшний день равно 1404.

Важно отметить, что нежелательные явление необязательно означает, что существует причинно-следственная связь между применением лекарства и с возникновением некоторого медицински значимого события. Эти сведения используются FDA для выявления подозреваемых сигналов безопасности и их дальнейшего изучения, чтобы можно было более определенно заключить о существовании причинности.

Источник

#биоаналог #руководство #EMA #принципы #качество

Два руководства по разработке аналогичных биологических лекарственных препаратов (биоаналогов) EMA в открытом доступе на русском языке

Сегодня мы выкладываем в открытый доступ два руководства Европейского агентства по лекарствам (EMA), устанавливающего общие принципы разработки биоаналогов и освещающие вопросы обеспечения сопоставимости биоаналогов на уровне качества:

- Руководство по аналогичным биологическим лекарственным препаратам, 1-й пересмотр

- Руководство по аналогичным биологическим лекарственным препаратам, содержащим биотехнологические белки в качестве действующего вещества: вопросы качества, 1-й пересмотр

Первый документ является рамочным и определяет общие принципы разработки биологических лекарственных препаратов, разрабатываемых для повторения уже существующего на рынке биологического лекарственного препарата. Такие биопрепараты именуются биоаналогами и, как правило, содержат биотехнологические белки.

Документ, посвященный качеству, является в определенной мере ключевым для разработки, поскольку погрешности в разработке на этой стадии или решение игнорировать значимые различия в профиле некоторых показателей качества невозможно компенсировать доклинической или клинической разработкой, сколько бы успешной она не была. Кроме того, документ закрепляет очень важный принцип, который может упускаться из виду: во время разработки биоаналогичного препарата могут происходить изменения процесса, однако при наработке требуемых данных по качеству, безопасности и эффективности для подтверждения биоаналогичности по отношению к референтному лекарственному препарату строго рекомендуется использовать продукт, произведенный с помощью коммерческого процесса производства и тем самым отражающего профиль качества коммерциализируемых серий. То есть условно ранние исследования на уровне качества должны проводиться на продукте, фармацевтическая разработка которого завершена (что отличает фармацевтическую разработку биоаналога от оригинального биопрепарата).

Оба документа входят в Правила проведения исследований биологических лекарственных средств (главы 15.0 и 15.1). Вместе с тем в обоих главах есть недочеты с точки зрения перевода, которые минимизированы в данных двух документах. Перевод второго документа проработан совместно с Маргаритой Прохоровой из Центра экспертиз и испытаний в здравоохранении Беларуси.

Документы доступны в двуязычном формате (билингва: раз и два), в которых английский оригинал и русская версия сопоставлены поабзацно. Это позволяет до конца осмыслить русскоязычный текст, подтянуть биотехнологический, доклинический, клинический и регуляторный английский и сверить правильность перевода.

#глюкоза #мониторинг #образ_жизни #диета #физнагрузки #Attia

Примерно год назад, прослушав достаточно много подкастов Peter Attia по поводу важности контроля концентрации глюкозы в крови и с учетом того, что наследственность отягощена по сахарному диабету 2-го типа, решил проводить онлайн мониторинг содержания глюкозы с помощью постоянного датчика компании Dexcom — G6 CGM. Данное медицинское изделие в России не доступно, но его можно заказать за рубежом. Вместе с тем в России существуют аналоги от компаний Эббот и Медтроник. Эти медизделия предназначены для мониторинга содержания глюкозы у людей с сахарным диабетом.

Основная задача мониторинга состояла в получении понимания того, как организм реагирует на углеводную пищу. Уже с первых дней мониторинга стало очевидно, что толерантность к углеводсодержащим продуктам снижена, поскольку даже на «обычной» (т. е. не фастфудной) пище, например макаронах или крупах (булгур, гречневая), показатели глюкозы быстро доходили до верхней границы нормы (10 ммоль/л или 180 мг/дл) и могли превышать ее (например, доходя до 10,5 ммоль/л).

Для меня стало сразу очевидно, что нужно не просто питаться здоровой пищей в широком ее понимании, а подобрать рацион, который был бы подходящим для меня (и по индукции — родственникам). Кроме того, проблемой являются не только пиковые значения концентрации глюкозы (Сmax), но и время, в течение которого содержание глюкозы держится выше рекомендуемого уровня (AUC), равного 6 ммоль/л или 100 мг/дл. У меня содержание глюкозы держится выше этого уровня после приема пищи дольше, чем считается нормальным.

Еще до начала мониторинга я старался питаться два раза в день, хотя нередко были перекусы в промежутках (например, орехи). В целом считается, что в идеале прием пищи должен укладываться в 6-часовой интервал с тем, чтобы концентрация глюкозы в крови большую часть суток находилась в пределах нормы. У меня этот 6-часовой интервал редко соблюдался, хотя я к нему и стремился.

Более того, даже условно «безопасные» продукты приводят у меня к ощутимому повышению содержания глюкозы. Например, горсть сырых кешью (около 50 г) может приводить к повышению до 8 ммоль/л; щи/минестроне (микс капусты белокочанной, брокколи, цветной, брюссельской, морковь, томаты, мясной бульон) — до 7,5–8 ммоль (где там вообще углеводы? 😊); зеленые яблоки — до 9 ммоль/л (прощай, гренни смит). Голубика, к удивлению, оказалась не столь агрессивна — до 8 ммоль/л. Томаты, к счастью, доброкачественны — до 7 ммоль/л; редис и огурцы, как правило, не влияют. Мясо повышает (о причинах — в следующем посте).

Вместе с тем оказалось, что динамика концентрации глюкозы в крови зависит не только от качества и количества углеводной пищи.

Продолжение следует

На фото — концентрация глюкозы натощак после часового занятия на эллипсе и легкого ужина накануне и обобщающие статистики за предыдущие 2 недели (среднее, стандартное отклонение и разброс).

#глюкоза #мониторинг #образ_жизни #диета #физнагрузки #Attia #биохимия

Значительное влияние на концентрацию глюкозы в крови влияют физические нагрузки. У меня это влияние очень выражено: каким бы ни был (в разумных пределах) прием пищи, даже простая ходьба существенно сбивает пиковую концентрацию, во многих случаях возвращая концентрацию глюкозы в нормальный диапазон (ниже 6 ммоль/л). Даже если прием пищи был значительным и прирост концентрации глюкозы возобновляется после прекращения физической активности, он не нарастает существенно (не выше 7,5 ммоль/л). Таким образом, мне крайне полезно и желательно делать определенные аэробные нагрузки спустя примерно 40–60 минут после еды, когда начинается значительная абсорбция глюкозы и других углеводов.

С другой стороны, заметил, что во время физических нагрузок организм очень хорошо «держит» концентрацию глюкозы, не давая ей значительно упасть. Только сверхнагрузки (тренировки в зоне 5, которыми я уже давно не занимаюсь) быстро приводят к снижению концентрации глюкозы ниже 3 ммоль/л (нижняя граница нормы), поскольку мышцы начинают использовать глюкозу вместо липидов из-за ограничений в растворимости и диффузии кислорода в митохондрии. Во время занятий в зоне 4 и ниже мышцы в основном используют липиды для генерации АТФ, хотя в последнее время я занимаюсь в зонах 2–3, т. к. большой потребности сжигать жиры нет. Интересно отметить, что снижение до 2.7–3 ммоль/л я субъективно не замечаю.

Повышенная способность удерживать концентрацию глюкозы при физических нагрузках и некоторая нетолерантность к глюкозе могут быть связаны. Наиболее вероятной причиной может быть повышенная активность ферментов, отвечающих за глюконеогенез, например пируваткарбоксилазы, фосфоенолпируваткарбоксикиназы или фруктозо-1,6-бисфосфатазы (спасибо курсу по биохимии CHEMEN283, который, кстати, я сдал на A). Это фактор развития сахарного диабета, с одной стороны, но с другой — фактор, вносящий вклад в повышенную выносливость. По данным 23andMe, люди с генотипом, похожим на мой, чаще являются марафонцами.

Еще одна интересная находка: на фоне развивающейся мигрени концентрация глюкозы тоже падает, обычно до 3 и ниже.

Какие я сделал выводы для себя?

1. Точечное измерение глюкозы раз в год утром натощак очень плохо характеризует гликемический профиль. Например, у меня при походе в лабораторию содержание глюкозы приходит в норму даже не натощак, тогда как при наблюдении в динамике есть явная склонность к нарушению толерантности к глюкозе.

2. Правильный рацион не является единственным залогом нормального гликемического профиля. Важны физические нагрузки как аэробные, так и анаэробные. Хорошая мышечная масса способна смягчать/нивелировать пролонгированные периоды гипергликемии (>6 ммоль/л). Как гласит новая поговорка (пусть несколько и преувеличенно): sitting is new smoking. Однако никакие физические нагрузки не способны компенсировать существенные погрешности в питании.

3. Понятие «правильный рацион» является индивидуальным. Хотя общие правила полезности продуктов применимы, какие-то безопасные на первый взгляд продукты могут приводить к неожиданной гипергликемии, а «опасные», наоборот, не приводить к ней. Вероятно, такая степень индивидуализации определяется индивидуальной активностью белков-переносчиков кишечника, переносящих различные нутриенты и ингибируемых различными ингредиентами пищи.

4. Ощущения являются достаточно плохим ориентиром для определения гипо- или гипергликемии, если речь не идет о каких-то крайних случаях гипогликемии. Иногда чувство голода возникает при концентрации глюкозы 5 ммоль/л, хотя при концентрации больше 6–6,5 ммоль/л, как правило, голод не возникает. Вместе с тем, если прием пищи начался и растянулся, то даже высокие концентрации глюкозы не достаточны сами по себе, чтобы остановить трапезу.

5. Для меня этот опыт стал полезным еще и тем, что он укрепляет дух. Когда видишь, как глюкоза «ползет» вверх, есть хочется меньше и крепче стремление блюсти режим.

#ВОЗ #лекарств #технический_доклад #2021 #стандартизация

Экспертный комитет по спецификациям на лекарственные препараты ВОЗ опубликовал очередной (55-й) технический доклад в области оценки и подтверждения качества, безопасности и эффективности лекарств.

Данный экспертный комитет ВОЗ занимается преимущественно низкомолекулярными и другими небиологическими препаратами, тогда как второй комитет — по биологической стандартизации — готовит аналогичный доклад, публикуя его осенью (поиск по Мета-Ф #ВОЗ).

Приложениями к такому докладу являются руководства, направленные на стандартизацию, урегулирование и предоставление рекомендаций в области тех или иных аспектов жизненного цикла лекарственных препаратов различных групп. 55-й технический доклад затрагивает вопросы обеспечения качества работы национальных лабораторий по контролю качества лекарств, вопросы GMP (обновление требований в отношении стерильных продуктов), биовейверов для некоторых лекарств из списка основных лекарств ВОЗ, COVID19, признания и взаимного признания результатов работы других регуляторных органов и надлежащей регуляторной практики и другие важные моменты. Документ содержит 11 приложений:

Приложение 1. Руководства и указания, принятые Экспертным комитетом по спецификациям на лекарственные препараты. Представляет собой сводную таблицу все документов, затрагивающих низкомолекулярные лекарства, разбитых по рубрикам (разработка, реализация, производство, инспектирование, контроль/обеспечение качества, регуляторные стандарты, преквалификация).

Приложение 2. Указания по включению предельных профессиональных экспозиций в валидацию очистки.

Приложение 3. Надлежащие производственные практики: вода фармацевтического назначения (обновление допустимых методов получения такой воды).

Приложение 4. Руководство по целостности данных.

Приложение 5. Рекомендации ВОЗ/ООН по температурам хранения и перевозки презервативов

Приложение 6. Указания ВОЗ/ООН по испытаниям мужских латексных презервативов

Приложение 7. Указания ВОЗ/ООН по проведению рыночного надзора за презервативами

Приложение 8. Перечень для биовейвера ВОЗ: предложения по исключению исследований биоэквивалентности для ряда твердых пероральных лекарственных форм немедленного высвобождения

Приложение 9. Руководства по реализации схемы сертификации ВОЗ по качеству лекарственных препаратов, попадающих в международную коммерцию

Приложение 10. Надлежащие практики доверия при регулировании медицинских продуктов: высокоуровневые принципы и положения. * Медицинские продукты = лекарства и медицинские изделия. Рассматриваются вопросы признания:
- разрешений на клинические исследования

- разрешений на продажу (регистраций)

- пострегистрационных изменений

- результатов испытаний и официального выпуска серий (у нас некорректно называется сертификацией)

- результатов фармаконадзора

- инспектирования

Приложение 11. Надлежащие регуляторные практики в регулировании медицинских продуктов. Принципы: законность, согласованность, независимость, беспристрастность, пропорциональность, гибкость, ясность, результативность, прозрачность.

#разработка #клиника #прекращение #независимость #томинерсен #Гентингтона #Рош

Болезнь Гентингтона — тяжелое серьезное генетически обусловленное неврологическое заболевание со 100%-й пенетрантностью, которое неминуемо ведет к летальному исходу после того, как манифестирует (чаще в среднем возрасте). Это одно из первых заболеваний, генетическая природа которого была установлена (увеличение числа ЦАГ-повторов в гене белка гентингтина).

Долгое время лечение осталось симптоматическим, однако недавно были предложены методы нейтрализации накопления патологического белка с помощью антисмысловых олигонуклеотидов (АСО).

Были инициированы клинические исследования, разрабатываемое кандидатное лекарство получило название томинерсен (-ерсен — ВОЗовская основа для обозначения АСО). Препарат вводится интраспинально каждые 2 или 4 месяца.

Доклинические исследования и исследования I фазы были обнадеживающими, поэтому компания решила пренебречь исследованиями II фазы и сразу перейти к исследованию III фазы. Таким образом, подходы, настоятельно рекомендуемые ICH E4, были пожертвованы с тем, чтобы максимально быстро обеспечить пациентов с этим заболеванием болезнь-модифицирующим лечением. На такой шаг разработчик пошел потому, что данные выглядели достаточно обнадеживающими, а моделирование показывало обоснованность выбранной дозы.

В конце марта был проведен запланированный промежуточный анализ, по результатам которого независимый комитет по мониторингу данных (НКМД, IDMC) — работа которого осуществляется без участия спонсора и на рекомендации которого спонсор повлиять не может — рекомендовал остановить дозирование в клиническом исследовании томинерсена в связи с тем, что польза томинерсена в клиническом исследовании не превышает риски, возможно, в связи с неправильно подобранной дозой.

Этот случай является интересным с разных точек зрения, но показателен тем, что НКМД работает независимо, а разработчик подчиняется рекомендации НКМД, даже если это может означать сворачивание разработки на столь позднем этапе.

#PharmAdvisor #биопрепараты #производство #валидация #биотех

Руководство EMA по оценке валидации биотехнологического производства в открытом доступе на русском языке

Сегодня мы выкладываем в открытый доступ Руководство Европейского агентства по лекарствам (EMA) «Валидация процесса производства биотехнологических действующих веществ и данным, предоставляемым в регуляторной подаче». Документ руководства датируется 2016 г.

Валидация процесса — это документальное доказательство того, что процесс, эксплуатируемый в пределах установленных параметров, способен эффективно работать и воспроизводимо производить действующее вещество или промежуточный продукт, соответствующие своим заранее установленным спецификациям и показателям качества.

Валидация процесса производства биологических действующих веществ играет одну из ведущих ролей в обеспечении качества биологических лекарственных препаратов, поскольку основные производственные усилия сосредоточены на получении активного фармацевтического ингредиента, а не готового сформулированного продукта.

В документе EMA (и его евразийском аналоге) по валидации процесса производства лекарственных препаратов говорится, что в случае биопрепаратов действуют особые принципы. Эти особые принципы и раскрываются в публикуемом сейчас документе.

По аналогии с другими документами EMA, а также ICH и FDA, документ формулирует требования в зависимости от выбранного подхода к разработке и валидации процесса производства. Упрощенные, но более жесткие, требования, ориентированные на конечный процесс, выдвигаются в случае традиционной валидации. В случае же углубленного подхода возможна определенная гибкость, однако усилия на этапе разработки и непрерывном последующем контроле выше. Такие повышенные усилия позволяют лучше понять закономерности эксплуатации процесса производства и зависимости качества продукта от входных переменных и параметров процесса, что, свою очередь, позволяет лучше управлять производством и рисками для качества.

Объясняются такие базовые понятия, как разработка процесса, оценка процесса (особо значима для обеспечения отсутствия посторонних агентов) и верификация процесса и предлагаются принципы по выполнению указанных действий для эффективной валидации биотехнологического производства.

Перевод второго документа проработан совместно с Маргаритой Прохоровой из Центра экспертиз и испытаний в здравоохранении Беларуси.

Документ доступен в двуязычном формате (билингва), в котором английский оригинал и русская версия сопоставлены поабзацно. Это позволяет до конца осмыслить русскоязычный текст, подтянуть биотехнологический и регуляторный английский и сверить правильность перевода.