#EMA #rolling_review #скользящая_экспертиза #описание

Скользящая экспертиза (скользящая проверка, rolling review) — это особая инициативная процедура Европейского агентства по лекарствам (EMA), не предусмотренная законодательством о выводе лекарственных препаратов на рынок в Евросоюзе (Директива 2001/83/EC) [i] и комплементарным этому законодательству документом, регламентирующим централизованную процедуру для вывода лекарственных препаратов на рынок ЕС и учреждающим Европейское агентство по лекарствам (Регламент (EC) № 726/2004) [ii].

Процедура скользящей экспертизы была создана EMA 4 мая 2020 г. и описана в документе «Инициативы EMA по ускорению процедур поддержки разработки и экспертизы для вмешательств и вакцин против COVID-19» (EMA/213341/2020). Скользящая экспертиза описана в разделе 3 документа.

"Скользящая экспертиза — это ситуативная (ad hoc) процедура, используемая в контексте экстренных ситуаций, чтобы дать возможность EMA непрерывно оценивать данные в отношении предстоящего многообещающего заявления [на разрешение на продажу] по мере их появления, т. е. еще до официальной подачи полного заявления на новое разрешение на продажу (или на расширение показания в случае разрешенных лекарств). При помощи данного процесса EMA сможет завершить экспертизу досье заявления на разрешение на продажу раньше, обеспечив при этом составление полноценных научных заключений. Подобные скользящие экспертизы проводятся на основании плана появляющихся угроз для здоровья EMA, а их начало требует специального согласия COVID-ETF (проектная группа EMA по COVID, EMA Task Force), которая также выступает в качестве форума для обсуждения во время скользящей оценки данных. Подобно другим процедурам оценка при скользящей экспертизы выполняется командами докладчика (rapporteur) и содокладчика (co-rapporteur), а их исходы принимаются Комитетом по лекарственным препаратам для медицинского применения (CHMP, КМЛП).

Ключевыми особенностями скользящей экспертизы являются:

- каждая подача досье на скользящую экспертизу происходит в формате электронного общего технического документа (eCTD) с формой заявления, обзором из модуля 2 и ответами на накапливающийся перечень всех неотвеченных вопросов по результатам предыдущих циклов экспертизы;

- возможно несколько циклов скользящей экспертизы, когда каждый цикл обычно требуют двухнедельной экспертизы в зависимости от количества данных. Ответы на перечень вопросов по результатам предыдущих циклов скользящей экспертизы подлежат включению в последующие подачи досье на скользящую экспертизу.

После скользящей экспертизы, если КМЛП сочтет, что комплект данных достаточно полный, чтобы перейти к официальной регуляторной подаче, ожидается подача компанией официального заявления на разрешение на продажу или расширение показаний, которое — после валидации [т. е. оценки комплектности и формата] — будет рассмотрено по укороченному графику (см. раздел 4 и 5). Продолжительность процедуры будет зависеть от количества еще не оцененных в рамках циклов скользящей экспертизы данных.

Чтобы спланировать подобную скользящую экспертизу, разработчикам следует вначале обратиться по электронному адресу [email protected], чтобы можно было проверить пригодность и зрелость планируемой подачи для назначения докладчиков для потенциальной скользящей экспертизы. После согласования будет назначен ведущий по продукту (product lead) EMA, который даст инструкции и будет оказывать поддержку на протяжении всей процедуры".

[i] Директива 2001/83/EC

[ii] Регламент (EC) № 726/2004

#биоаналог #biosimilar #биоподобный #статья #разработка #биотехнология #сопоставимость

С апреля по октябрь 2020 г. работали над статьями по биоаналогам (аналогичным биологическим лекарственным препаратам). Наконец-то вышла первая статья из цикла. Первая статья в первую очередь нацелена на практикующих врачей и людей, интересующихся вопросами фармацевтической биотехнологии. В ней мы справочно приводим краткую историю и предпосылки копирования биологических молекул и возникающие в связи с этим сложности.

Для более наглядного объяснения мы нарисовали красочные схемы, иллюстрирующие процессы (i) генетической разработки, (ii) вышестоящего процесса, начинающегося с размораживания емкости с рабочим банком клеток и заканчивающегося сбором продукта из промышленного биореактора, и (iii) нижестоящего процесса, задача которого заключается в выделении, очистке и стабилизации целевого белка. В данной работе схема производства описывает получение генно-инженерного инсулина (поэтому-то статья и вышла в журнале «Сахарный диабет»).

В статье приведена таблица, сравнивающая варианты копирования лекарств, а именно подходы к разработке генериков (т. е. воспроизведенных лекарственных препаратов, содержащих низкомолекулярные действующие вещества) и биоаналогов. Мне отрадно, что удалось четко выкристаллизовать эти различия и объяснить их.

В статье большое внимание уделяется принципам разработки биоаналогов, основным из которых является обратная инженерия процесса исходя из свойств воспроизводимого продукта. Чтобы понятнее объяснить эту концепцию, мы прибегли все к той же схеме перевернутой пирамиды, однако привнесли в нее дополнительные поясняющие элементы, чтобы перевернутая пирамида не выглядела скучной, тем самым чуть глубже развив эту концепцию. [Отдельное спасибо Веронике Поляковой за помощь с дизайном и графическим представлением.]

Совсем кратко в статье затрагиваются важные вопросы экстраполяции клинического профиля и взаимозаменяемости (они глубже проработаны в ожидающих выхода в свет работах).

Наконец, большое внимание уделяется сегодняшнему видению того, как должны разрабатываться биоаналоги, т. е. какие испытания и исследования играют опорную, а какие вспомогательную роль, в том числе в каких случаях могут не требоваться клинические исследования фазы III.

С выходом данной статьи (с учетом выхода ближайшем будущем еще двух, но уже рассчитанных на специалистов отрасли) исполнилась еще одна мечта, которая четко оформилась у меня еще в 2013 г., о русскоязычном материале, описывающем закономерности разработки биоаналогов. За эти 8 лет, как мне кажется, удалось и накопить достаточный материал (немаловажную роль сыграло прохождение курсов по биохимической инженерии CHEMENG150 и продвинутой биохимической инженерии CHEMENG355), и четко уяснить как закономерности инженерных процессов, так и логику предъявляемых регуляторных требований, а далее выразить полученное понимание на бумаге.

Приветствуем любую (желательно конструктивную) критику и открыты для обсуждения.

По ссылке также доступен PDF для скачивания опубликованной статьи

(Благодарим Маргариту Прохорову за вычитку статьи и полезные комментарии.)

#Harris #Харрис #книга #подкаст #сознание #мораль #будущее #человечество

Относительно недавно Сэм Харрис опубликовал свою книгу Making Sense. Conversations on Consciousness, Morality, and the Future of Humanity ("Создавая смыслы: диалоги о сознании, морали и будущем человечества"). Книга представляет собой подборку наиболее ярких и интересных диалогов, который Сэм Харрис успел провести с момента появления подкаста Making Sense (который до 2018 г. назывался Waking Up). Автор — один из наиболее известных мыслителей современности, интересующийся многими вопросами, связанными с сознанием и искусственным интеллектом как возможным его продолжением (или заменой), природой человека, кооперацией, гуманизмом, а также критикой как религиозного догматизма, так и морального релятивизма. Примерно 70 % неспециализированных книг, которые я читаю/слушаю — книги, рекомендованные Сэмом Харрисом (поиск по каналу #Harris, #Харрис).

Из 11 собеседников, диалоги с которыми включены в книгу, произведения 6 я прочитал (прослушал) и кратко описал их содержание на канале:

1) Дэвид Дойч и его «Начало бесконечности» (поиск по #дойч). Переведена на русский.

2) Томас Метцингер и «Тоннель сознания» (5 постов на канале с пересказом содержания, поиск по #Метцингер). Это очень важная книга с точки зрения попытки механистически (физически/биологически) понять собственное сознание, восприятие и эмоции и то, что движет человеком. Переведена на русский

3) Роберт Сапольски и его «Вести себя: биология людей в ее лучшем и худшем проявлениях» и «Записки приматолога» (11 постов, поиск по #Сапольски). Важность концепций первой книги (эволюционная нейробиология) сложно переоценить. Есть на русском языке

4) Даниэль Канеман и «Мышление: быстрое и медленное» (3 поста, поиск по #kahneman). В связке с книгой Сапольски позволяет гораздо лучше понимать свои и чужие мотивы (с механистических позиций), а также осознать отсутствие свободы воли. Переведена на русский язык

5) Ник Бостром и «Суперинтеллект» (поиск по #bostrom), в которой автор описывает риски необдуманного внедрения искусственного интеллекта (artificial general intelligence) для людей. Переведена на русский язык

6) Макс Тегмарк и «Жизнь 3.0» (поиск по #МаксТегмарк). Еще одна книга (и снова швед) про опасности искусственного интеллекта и важности осмотрительного подхода к его внедрению, чтобы интересы новых форм сознания явно не противоречили нашим. Переведена на русский язык

#MHRA #GCP #статистика #нарушения #исследователь

GCP-инспекторат (инспекторат, проверяющий соблюдение спонсорами клинических исследователей и исследователями соблюдение правил надлежащей клинической практики) Агентства по лекарствам и медицинским продуктам Соединенного Королевства (MHRA) опубликовал отчет об инспекционных метриках за периода с апреля 2018 г. по март 2019 г.

За это время инспекторат выполнил 91 инспекцию в Соединенном Королевстве (СК) и 17 инспекций за рубежом. Проведено 19 внеплановых инспекций для проверки подозрений в связи с обращениями в инспекторат других государственных органов или организаций.

При инспектировании коммерческих спонсоров в общей сложности выявлено 7 критических находок (нарушений), предполагающих, что данные клинического исследования могут быть не приняты или могли иметь место серьезные недочеты в обеспечении безопасности и благополучия пациентов. Были выявлены следующие критические находки: сбор и репортирование данных о серьезных непредвиденных нежелательных реакциях, SUSAR; ведение записей и основных документов исследования; актуализация разрешения на клиническое исследование после внесения существенных изменений в исследование; несоблюдение протокола; невыполнение корректирующих и предотвращающих действий после выявления критических находок во время предыдущей инспекции; ненадлежащий контроль целостности данных.

При инспектировании клинических исследовательских организаций выявлено 6 критических находок и всего 3 критические находки при инспектировании некоммерческих организаций. Семь критических находок выявлено в исследовательских центрах, в первую очередь касающихся получения разрешения на клиническое исследование и соблюдение протокола.

Отчет содержит детальное описание каждого нарушения, а также обобщающие статистики.

Кроме того, MHRA приводит справку о дисквалифицированных исследователях в связи с допущенными нарушениями, включая данные о возврате квалификации после прохождения обучения требованиям GCP (ближе к концу веб-страницы).

#PharmAdvisor #прион #биопрепараты #вакцины #гематоген #жвачные

Указания по минимизации риска передачи агентов губчатой энцефалопатии животных в открытом доступе на русском языке

Сегодня мы выкладываем в открытый доступ Указания по минимизации риска передачи агентов губчатой энцефалопатии животных посредством лекарственных препаратов для медицинского и ветеринарного применения Европейской комиссии. Текущая версия указаний датируется 2011 г.

Документ принят в ответ на случаи вариантной болезни Якоба-Крейтцфельда — прионного заболевания со 100%-ной летальностью у людей — после употребления в пищу мяса животных, являвшихся носителями агентов губчатой энцефалопатии (аномальной формы прионного белка).

Поскольку в производстве лекарственных препаратов могут использоваться продукты животного происхождения, которые могут быть подвержены прионным заболеваниям (жвачные, овцы, козы), например фетальная бычья сыворотка для культивирования клеток, бычий трипсин для ферментативного расщепления, бычий сывороточный альбумин в качестве вспомогательного вещества, а также исходные материалы для получения действующих веществ, существует риск заболеть вариантной формой болезни Якоба-Крейтцфельда после лечения такими лекарственными препаратами.

В связи с этим риском в Евросоюзе, США и многих других странах очень сильно ограничены возможности для использования материалов жвачных животных в производстве лекарств. В исключительных случаях допускается заготовка животных материалов от особей, происходящих из регионов, в которых не зафиксировано случаев инфекции (Новая Зеландия и Австралия). Россия классифицируется Евросоюзом в качестве страны с неизвестным риском, и использование материалов жвачных животных, поступающих из России, для получения лекарств, которые могли бы продаваться в ЕС, не допускается. Документ очень тесно связаны с ветеринарным законодательством ЕС и законодательством в области продуктов питания.

Такие строгие требования внедрены по той причине, что аномальный прионный белок может появляться самопроизвольно (спорадическая мутация) и далее наследоваться (у людей это, к примеру, приводит к болезни Герстмана — Штройслера — Шейнкера). Помимо географических ограничений, существуют требования по возрасту особей, заготавливаемых тканей (в частности, недопустимо использовать ЦНС), методам обработки, например для получения коллагена, желатина, производных молока (лактоза), аминокислот и т. д.

(В этом контексте отдельно стоит отметить опасность гематогена, представляющего собой спекшуюся кровь крупного рогатого скота. Кровь может содержать очень большое количество приона.)

В ЕАЭС требование о соблюдении прионной безопасности при производстве лекарств существует, однако документ, разъясняющий, как именно должно выполняться требование (т. е. перевод европейских указаний), пока не принят.

Документ доступен в двуязычном формате (билингва), в котором английский оригинал и русская версия сопоставлены поабзацно. Это позволяет до конца осмыслить русскоязычный текст, подтянуть биофармацевтический и регуляторный английский и сверить правильность перевода.

#качество #лекарства #OPQ #FDA #отчет #химик #инженер #микробиолог #провизор #фармацевт

#FDA #качество #лекарства #OPQ #Россия

На днях вышел ежегодный отчет Офиса фармацевтического качества (OPQ) Центра экспертизы и изучения лекарств (CDER) Администрации по продуктам питания и лекарствам (FDA) США за 2020 г. CDER проводит экспертизу большинства лекарств (низкомолекулярных, биотехнологических, природных, нанолекарств, олигонуклеотидных, синтетических и др.), за исключением вакцин, сывороток, генных и клеточных терапий и препаратов крови, за которые отвечает CBER. В свою очередь, OPQ оценивает вопросы производства и контроля качества лекарств, находящихся в ведении CDER.

За прошедший год OPQ одобрил свыше 6000 новых производственных площадок, провел 153 предрегистрационные инспекции, проверил более 10 000 пострегистрационных изменений, выполнил 293 внеочередные или ускоренные экспертизы для недопущения дефицита лекарств на рынке, провел 40 встреч с компаниями по вопросам инновационных инженерных технологий в производстве лекарств, а также выдал 3 одобрения на непрерывное производство.

В OPQ работают более 1000 специалистов, проводящих экспертизу как новых (т. е. оригинальных), так и воспроизведенных и биоаналогичных (генериков и биоаналогов) лекарственных препаратов; при этом вопросы безопасности и эффективности, биодоступности, биоэквивалентности, биоаналогичной сопоставимости решаются самостоятельными подразделениями, в которых работают в основном клинические фармакологии, клиницисты и специалисты в области доклинических исследований.

Следует отметить, что несмотря на название и род деятельности Офиса фармацевтического качества FDA, работают в нем преимущественно химики и химические инженеры, а также микробиологи, поскольку именно эти специалисты имеют соответствующее образование и навыки для оценки технологий производства и свойств лекарственных веществ и их компонентов. Кроме того, именно химические инженеры нанимаются FDA для проведения GMP- и GDP-инспекций в силу своей квалификации оценивать производственные процессы и объекты.

FDA следующим образом формулирует требования к персоналу OPQ: диплом в области физических наук, life sciences или инженерии, который включает 30 семестровых часов химии (что примерно соответствует 7-8 годичным курсам химии в России), дополненный математическими курсами, включая дифференциальный и интегральный математический анализ, и по меньшей мере 6 семестровых часов физики (примерно 3 годичных курса физики в России).

В Европе примерно такая же ситуация. В частности, в Соединенном Королевстве, чтобы устроиться на работу экспертом по качеству MHRA, необходимо быть членом Королевского химического общества (а не Королевского фармацевтического общества).

Таким образом, именно химики и химические инженеры составляют научные руководства в области качества, включая документы ICH, FDA и EMA по качеству лекарств, поскольку с химическо-производственной точки зрения лекарства не отличаются от любых других материалов, но требуют обеспечения высокой чистоты и строго контроля для получения высоко стандартизированных продуктов. Аналогично составители Американской фармакопеи и Европейской фармакопеи главным образом химики и химические инженеры, а не провизоры.

В России эксперты по качеству лекарств и в области GMP имеют в основном фармацевтическое образование; государственная фармакопея России составляется преимущественно провизорами.

#жизнь #биология #химия #биохимия #молбиол #Шрёдингер

К подготовке к курсу по биохимии решил подойти серьезно и освежить в памяти и более подробно разобрать основы органической химии. Для этого последовательно разбирал следующие видеокурсы, лежащие в открытом доступе: MIT 5.111 (принципы химической науки) --> UCI 51A (органическая химия, Университет Калифорнии, Ирвин) --> UCI 51B (органическая химия) --> UCI 51С (органическая химия) --> UCI 128 (химическая биология).

На химической биологии преподаватель рекомендовал обратить внимание на книгу Эрвина Шрёдингера What Is Life? («Что такое жизнь?»), изданную в 1945 г. по мотивам его лекций. Это очень небольшое произведение, которое, однако, сильно повлияло на исследования в области биологии. До этого времени физики и химики не сильно интересовались биохимией; даже бытовало мнение, что есть некоторое биологическое начало, делающее науки о жизни особенными.

В лекциях Шрёдингер обращает внимание, что любые происходящие процессы подчиняются статистическим закономерностям поведения молекул и поэтому могут быть объяснены при помощи концепций статистической физики (a.k.a. статистической механики, молекулярной термодинамики). Он воздает дань Больцману и Гиббсу, которые являются основоположниками теории на математическом уровне. Поведение молекул в живой клетке подчиняется тем же закономерностям, что и поведение молекул в воздухе, воде или камне. Эти закономерности носят статистический характер, который в итоге и определяет динамику системы, всегда двигающейся в сторону минимизации свободной энергии.

В частности, Шрёдингер рассуждает о хроматине как о нерегулярном кристалле. Будучи кристаллом, т. е. твердым телом, хроматин может поддаваться изучению с помощью соответствующих методов структурного анализа. Эти мысли были подхвачены, в том числе Франклин, Уотсоном и Криком, которые решили изучать структуру хроматина с помощью рентгеноструктурного анализа.

Книга послужила сильным толчком для погружения физиков и химиков в биохимию, что привело к взрывообразному развитию биологических наук. Именно люди с химическим и физическим образованием в итоге расшифровали генетический код, химизм и молекулярные механизмы большинства биохимических реакций, подспудно придумав многочисленные виды анализов для оценки свойств субклеточных структур, «создали» молекулярную биологию, энзимологию, протеомику и т. д. Именно такой механистический подход снизу вверх (bottom-up) оказался наиболее продуктивным с научной точки зрения. В частности, если посмотреть на, казалось бы, биологические/биохимические открытия, за которые присуждалась Нобелевская премия по химии или биологии за последние 40–50 лет, в подавляющем большинстве случаев она была присуждена людям с химическим или физическим бэкграундом, включая, к примеру, Дженнифер Даудну (CRISPR), являющуюся химическим инженером, а не биологам. Кафедры (департаментами) биохимии в зарубежных вузах в основном представлены химиками и физиками, а не биологами.

К сожалению, в нашей стране по каким-то причинам химическая наука в свое время так и не опылила бионауки. Книга Шрёдингера была переведена на русский язык (но с изъятиями, возможно, поскольку автор много апеллировал к генетике), но сдвига не произошло. Сфера интересов отечественной органической химии до сих пор в основном ограничивается нефтехимией, тогда как в биохимию идут из биологии, хотя подход «сверху внизу» (top-down) гораздо менее продуктивен (хотя является очень важным с точки зрения системности), поскольку не позволяет из-за незнания химизма детально предсказывать исход биохимических реакций, в том числе при манипуляциях с нуклеиновыми кислотами и белками.

Если мы хотим устранить отставание в Life Sciences, то очень важно, чтобы (органическая) химия и физика пришли в биохимию и молекулярную биологию в отечественном высшем образовании.

Книга доступна на русском языке.

#биохимия #митохондрии #поросята #свиньи #ГМО

Еще один интересный факт из биохимии, объясняющий биологию свиней, связан с синтезом АТФ и тепла в митохондриях. Синтез АТФ происходит благодаря току протонов через фермент АТФ-синтазу по градиенту концентрации. Однако не вся энергия, заключенная в электрохимический протонный градиент, преобразуется в энергию химических связей АТФ. Часть протонов просачиваются через мембрану, в результате чего электрохимический потенциал рассеивается в виде тепла.

Это особенно выражено у млекопитающих, которые поддерживают постоянную температуру тела, что требуется для оптимального протекания биохимических реакций и отсутствия сильной зависимости от температуры окружающей среды. В мембранах митохондрий млекопитающих существует специальный белок — разобщающий белок 1 (uncoupling protein 1, UCP-1) или термогенин, который облегчает перенос протонов через мембрану митохондрий в обход АТФ-синтазы, что приводит к генерации тепла (отсюда название белка). Такой вид термогенеза особенно выражен в бурой жировой ткани, богатой митохондриями.

Считается, что предки современных свиней населяли тропические и субтропические зоны с более-менее стабильными высокими температурами и примерно 20 млн. лет назад утратили ген UCP-1, в результате чего была потеряна возможность термогенеза без сокращения мышц (т. е. без дрожи). Однако по мере расширения ареала свиньям пришлось искать альтернативы для замены утраченной функции термогенеза. В итоге отличаются очень большим помётом (числом детенышей) и являются единственными представителями копытных, которые вьют гнезда. В отсутствие UCP-1 поросята вынуждены сильно полагаться на другие источники тепла: гнезда, большое число сибсов и дрожательный термогенез. Смертность вследствие гипотермии достигает 20 %.

Данное обстоятельно имеет большое значение для сельского хозяйства, поскольку фермы вынуждены поддерживать высокие температуры для предупреждения болезней и гибели поросят. До 35 % затрат на энергию связано с обогревом ферм для создания поросятам комфортных условий. Более того, именно в связи с отсутствие UCP-1 свиньи накапливают большое количество сала в качестве термоизолятора, а большое количество сала приводит к меньшему количеству мяса в туше.

Недавно с использованием CRISPR ученые внедрили ген UCP-1 в эмбрионы свиней, что позволило значительно снизить энерготраты и увеличить выход менее жирного мяса, тем самым открыв возможность для более экономного свиноводства.

(Страйер, 9-е изд., 2019, глава 27)

#клетки #генная_терапия #CART #CRISPR #лекарства #GMP #GLP #GCP #надлежащий #ЕС #ATMP

Руководства Еврокомиссии по надлежащим практикам в области генных и клеточных лекарственных препаратов (лекарственных препаратов передовой терапии) в открытом доступе на русском языке

Сегодня мы выкладываем в открытый доступ руководства Европейской комиссии (ЕК) и Европейского агентства по лекарствам (EMA), регламентирующие вопросы надлежащей производственной практики (GMP), надлежащей лабораторной практики (GLP) и надлежащей клинической практики (GCP) при производстве и доклиническом и клиническом изучении генотерапевтических и клеточных лекарственных препаратов (включая CAR-T, CRISPR):

- Руководства по GMP применительно к лекарственным препаратам передовой терапии ЕК

- Принципы GLP в отношении лекарственных препаратов передовой терапии EMA

- Руководства по GCP применительно к лекарственным препаратам передовой терапии ЕК

Документ по GMP является самым большим и вводит правила в отношении надлежащего производства лекарственных препаратов передовой терапии, являющиеся альтернативными требованиям, содержащимся в Руководстве по GMP ЕС (EU GMP Guide). В нем содержатся все общие требования, предъявляемые к системе качества производителя подобных лекарственных препаратов, равно как и специальные положения, применимые только к этой особой группе биологических лекарственных препаратов. Подчеркивается важность соблюдения правил заготовки клеток и тканей, включая требования надлежащей тканевой практики, которые выражены в других документах Евросоюза. Приводится собственный глоссарий.

Документ по GLP является самым коротким, поскольку содержит только уточнение некоторых общих положений в отношении надлежащего проведения лабораторных исследований применительно к лекарственным препаратам передовой терапии. Еще в документе еще раз повторяется, что в соответствии с GLP проводятся только опорные доклинические исследования безопасности, но не, к примеру, фармакодинамические исследования.

Документ по GCP по меньшей мере наполовину является регуляторным, а не процедурным, поскольку уделяет внимание вопросам производства, доклинических исследований, использованию плацебо и т. п., нежели GCP-специфичным аспектам, например таким, как мониторинг, работа с исследуемым лекарственным препаратом, ведение записей или процесс информированного согласия. Таким образом, правила GCP в отношении данной группы лекарств комплементарны общие правилам GCP. Это объяснимо высокой универсальностью принципов GCP применительно к регулированию клинических экспериментов, в связи с чем потребовался лишь небольшой документ, разъясняющий некоторые специфичные аспекты.

Все документы были приняты и вступили в силу относительно недавно. В совокупности они сильно упорядочивают процессуальные аспекты производства и изучения лекарственных препаратов передовой терапии для обеспечения их достаточного качества, безопасности и эффективности.

Перевод правил GMP проработан совместно с Маргаритой Прохоровой из Центра экспертиз и испытаний в здравоохранении Беларуси и Андреем Петровичем Мешковским из Первого меда.

Документы доступны в двуязычном формате (билингва: первый, второй, и третий), в котором английский оригинал и русская версия сопоставлены поабзацно. Это позволяет до конца осмыслить русскоязычный текст, подтянуть биофармацевтический и регуляторный английский и сверить правильность перевода.

#COVID #Moderna #вакцина #EMA #прозрачность #клиника

Европейское агентство по лекарствам (EMA) вчера выложило в открытый доступ (по процедуре и как и обещало) значительную часть клинической части досье на вакцину против COVID-19 компании Moderna, которая первой получила условное разрешение на продажу (conditional marketing authorisation) от Европейского агентства по лекарствам и Европейской комиссии.

Для всех желающих открыт доступ в режиме просмотра к следующим документам, составляющим клиническую часть досье:

- модуль 2.5 «Клинический обзор»: содержит критический анализ полученных клинических данных. Клинический обзор главным образом предназначен для использования регуляторными ведомствами при экспертизе клинического раздела заявления на продажу

- модуль 2.7 «Клинические резюме»: раздел не представлен. Вероятно, компания не составляла клинические резюме в связи со срочностью процедуры, либо анонимизаторы EMA не успели исключить из этих документов чувствительные данные. Следует ожидать эти документы в будущем

- модуль 5 «Отчеты о клинических исследованиях». Представлены данные двух поданных в агентство клинических исследований. Открытые данные для каждого из клинических исследований включают: (1) тело отчета, (2) протокол (со всеми поправками), (3) план статистического анализа, (4) шаблон индивидуальной регистрационной карты (т. е. перечень данных, собираемых с каждого субъекта исследования), (5) сводные данные о безопасности.

Кроме того, данный модуль содержит отчеты об анализах иммуногенности (гуморальный ответ: ИФА, методы нейтрализации; клеточный ответ).

#клетки #генная_терапия #CART #CRISPR #лекарства #консультирование #госпитальное_исключение #малый_бизнес #ЕС #ATMP

Регламент Еврокомиссии по научному консультированию и предварительной экспертизе и указания MHRA по госпитальному исключению в отношении генных, клеточных и тканевых лекарственных препаратов

Сегодня мы выкладываем в открытый доступ:

- Регламент Европейской Комиссии (EC) № 668/2009 от 24 июля 2009 г. исполняющий Регламент (EC) № 1394/2007 Европейского парламента и Совета в отношении оценки и сертификации фармацевтических и доклинических данных о лекарственных препаратах передовой терапии, разрабатываемых микро-, небольшими и среднего размера предприятиями

- Указания о мерах Соединенного Королевства в рамках режима госпитального исключения для лекарственных препаратах передовой терапии

- Указания Соединенного Королевства по нерутинному производству лекарственных препаратах передовой терапии

Первый документ, разработанный Европейской комиссией, обязывает Европейское агентство по лекарствам (EMA) помогать предприятиям малого и среднего бизнеса на начальных этапах разработки генных, клеточных и тканевых лекарственных препаратов. В частности, EMA обязано — по запросу разработчика — проверять данные модуля 3 (производство и качество) и модуля 4 (доклинические данные) на предмет их достаточности и соответствия как этапу разработки, так и с точки зрения природы препарата и лечимого заболевания. Данная процедура призвана ускорить разработку передовых терапий и сделать ее более качественной. Процедура реализуется через Комитет по передовым терапиям (CAT).

Второй и третий документы описывают, в каких случаях генные, клеточные или тканевые лекарственные препараты, производимые в штучном количестве под нужды конкретных пациентов по индивидуальным назначениям (т. е. не стандартизованные), вообще не требуют получения разрешения на продажу (регистрации) в ЕС. Это так называемый режим госпитального исключения. В каждом государстве — члене Евросоюза и в Соединенном Королевстве предъявляются несколько варьирующие требования в отношении госпитального исключения.

В переведенных документах отражены взгляды Агентства по регулированию лекарств и медицинских продуктов (MHRA) на то, в каких случаях производство лекарственных препаратов передовой терапии можно считать нестандартизованным (нерутинным) и когда может применяться госпитальное исключение к ним, т. е. не требуется проведения доклинических и клинических исследований с итоговой оценкой баланса пользы и риска.

Документы доступны в двуязычном формате (билингва: первый, второй и третий), в котором английский оригинал и русская версия сопоставлены поабзацно. Это позволяет до конца осмыслить русскоязычный текст, подтянуть биофармацевтический и регуляторный английский и сверить правильность перевода.

#клетки #генная_терапия #CART #CRISPR #разработка #Руководство #ЕС #ATMP #2020

Руководство по разработка лекарственных препаратов, содержащих генетически модифицированные клетки EMA в открытом доступе на русском языке

Сегодня мы выкладываем в открытый доступ Руководство по качеству, доклиническим и клиническим аспектам лекарственных препаратов, содержащих генетически модифицированные клетки Европейского агентства по лекарствам (EMA), регламентирующее вопросы фармацевтической, доклинической и клинической разработки терапевтических генетически модифицированных клеток, включая клеточных продуктов на основе CAR-T и TCR. Документ первоначально был принят в 2012 г., однако в связи с новыми достижениями в этой области потребовался серьезный пересмотр. Пересмотренный документ датируется ноябрем 2020 г.

В документе рассматриваются:

- вопросы качества: требования, специфичные для генетической модификации целевой клеточной популяции и для продукта генетически модифицированных клеток, образующегося в результате процесса производства, включая внутрипроизводственные контроли, валидацию процесса, сопоставимость продукта на разных стадиях разработки, установление характеристик и стабильность

- доклинические аспекты: перечисляются доклинические исследования, требуемые для оценки доказательства концепции (proof of concept) и биораспределения препарата, для выявления потенциальных органов — мишеней токсичности и для получения сведений о выборе дозы для клинических исследований, для обоснования пути введения и схемы дозирования

- клинические аспекты: приведены требования по исследованию фармакологических свойств самой клетки и трансгена. Подчеркивается, что применяются те же принципы, что и к клинической разработке любого другого лекарственного препарата, в частности требования действующих руководств, относящихся к конкретным терапевтическим областям (в первую очередь онкологических руководств). Здесь же освещается оценка безопасности препарата, а также принципы последующего наблюдения и требования к фармаконадзору

Правила регистрации и экспертизы лекарственных средств в ЕАЭС также закладывают основу для выведения на рынок этой группы лекарственных препаратов, а настоящее руководство может использоваться в качестве ориентира для составления регистрационного досье.

Документ доступен в двуязычном формате (билингва), в котором английский оригинал и русская версия сопоставлены поабзацно. Это позволяет до конца осмыслить русскоязычный текст, подтянуть биотехнологический, доклинический, клинический и регуляторный английский и сверить правильность перевода.

#лекарства #Африка #гармонизация #централизация #AMA #агентство

Важность лекарств как особой наукоемкой категории товаров признается повсеместно. Вместе с тем очевидно, что создание мощной организации, которая могла бы всесторонне анализировать вопросы производства и качества, доклинические и клинические данные с получением единой интегральной оценки, которая бы позволяла сделать более-менее надежный вывод, можно ли начинать применять лекарство в медицинской практике, — непростая задача. Однако осознание определяющей роли безопасных, эффективных и качественных лекарств в современной медицине все равно толкает страны на попытки создать такие мощные организации.

На сегодняшний день к таким организациям можно причислить американскую FDA и европейское EMA; в какой-то мере японское PMDA. Однако сильный экспертный потенциал развили многие другие страны, включая Австралию, Канаду, Китай, Швейцарию, Южную Корею, Сингапур, Бразилию.

Африканские страны всегда находились среди отстающих, хотя именно на этом континенте потребность в хороших лекарствах высока как нигде. Для преодоления отставания в 2009 г. была запущена инициатива «Африканская регуляторная гармонизация в области лекарств». На основании этой инициативы планируется учредить Африканское агентство по лекарствам (African Medicines Agency, AMA).

AMA будет координировать субрегиональные системы гармонизации в пределах Африканского союза для унификации требований, устранения дублирования требований и доведения требований до общепринятых стандартов, а также признание результатов экспертизы, выполненных другими странами. Кроме того, агентство должно будет осуществлять регуляторный надзор, а также координировать национальные и субрегиональные регуляторные системы, включая процедуры выдачи разрешений на продажу, совместные экспертизы и GMP-инспекции, рыночный надзор (в нашей стране термин неправильно называют выборочным контролем), мониторинг безопасности, надзор за клиническими исследованиями и координацию служб лабораторного контроля качества лекарств.

Не планируется, что AMA будет единолично проводить экспертизу, однако агентство будет помогать национальным экспертным организациям осуществлять ее.

#ускоренная #прорывная #регистрация #онкология #FDA #отзыв

С конца декабря 2020 г. Центр совершенства в онкологии (OCE) — недавно созданный центр в составе Администрации по продуктам питания и лекарствам США (FDA) начал анализ противоопухолевых лекарственных препаратов, которые получили ускоренное одобрение (accelerated approval). Ускоренное одобрение предполагает выдачу разрешения на продажу лекарства без получения опорного подтверждения эффективности на основании твердых конечных точек (например, смертность, увеличение продолжительности жизни), которое получено в двух независимых клинических исследованиях или в одном исследовании, обладающем особой убедительностью.

На основании проведенной OCE работы было установлено, что ряд продуктов не достигли твердых конечных точек в опорных пострегистрационных клинических исследованиях, хотя данные суррогатных конечных точек были убедительными (что и позволило получить ускоренное одобрение). В итоге четыре компании: Bristol Myers Squibb, AstraZeneca, Merck и Roche добровольно отозвали показания у четырех своих продуктов:

1. Bristol Myers Squibb, ниволумаб (Опдиво) — лечение немелкоклеточный рак легких, прогрессирующий после химиотерапии на основе платины и по меньшей мере одной другой линии терапии

2. AstraZeneca, дурвалумаб (Imfinzi) — местнораспространенный или местатический рак мочевого пузыря после предыдущего лечения

3. Merck, пембролизумаб (Keytruda) — лечение немелкоклеточный рак легких, прогрессирующий после химиотерапии на основе платины и по меньшей мере одной другой линии терапии

4. Roche, атезолизумаб (Tecentriq) — метастатический уротелиальный рак после лечения платиновой химиотерапией

Вместе с тем FDA считает целесообразным обсудить еще 6 показаний, опорные клинические исследования которых также не достигли твердых конечных точек:

1. Атезолизумаб (Tecentriq) — PL-L1 положительный нерезектабельный местно распространенный или метастатический тройной негативный рак молочной железы

2. Атезолизумаб (Tecentriq) — метастатический уротелиальный рак у пациентов, которым не показана терапия цисплатином

3. Пембролизумаб (Keytruda) — метастатический уротелиальный рак у пациентов, которым не показана терапия цисплатином

4. Пембролизумаб (Keytruda) — особая форма аденокарциномы гастроэзофагального сочленения

5. Пембролизумаб (Keytruda) — печеночно-клеточный рак после лечения сорафенибом

6. Ниволумаб (Опдиво) — печеночно-клеточный рак после лечения сорафенибом

#КИ #EMA #Регламент #CTIS #база_данных

На очередном заседании Правления (Management Board) Европейского агентства по лекарствам (European Medicines Agency) была обозначена дата начала работы Информационной системы для клинических исследований (clinical trial information system, CTIS) — 31 января 2022 г. Наличие работоспособной информационной системы является основным ограничивающим фактором для перехода на новое законодательство в области клинических исследований в Евросоюзе, выраженное в Регламенте (EU) № 536/2014 и множестве подзаконных актов и процессуальных руководств, принятых в его развитие.

CTIS должна состоять из двух частей:

- Портала на уровне ЕС, который должен представлять собой единую входную точку для подачи данных и сведений, касающихся клинических исследований;

- Базы данных ЕС, которая должна содержать все данные о назначаемых и проводимых клинических исследованиях, позволять спонсорам загружать туда данные, регуляторным органам — осуществлять свою работу и вести коммуникации как со спонсорами, так и друг с другом (полные требования и обобщенные спецификации на базу данных приводятся в статье 81 Регламента (EU) № 536/2014).

Правление EMA сообщило, что первая часть приемочных работ завершена успешно, поэтому они переходят к следующей фазе. Кроме того, ведется дополнительная работа по укреплению кибербезопасности.

Начало работы систем должны существенно сократить сроки получения разрешения на клинические исследования в ЕС и значительно упростить саму процедуру за счет отказа от параллельной экспертизы одного и того заявления на клиническое исследование разными государствами-членами. Создается модель децентрализованной экспертизы, при которой научную оценку досье на клиническое исследование будет проводить только одно государство (референтное государство-член), остальные государства (признания) будут рассматривать результаты оценки референтного государства. Этические вопросы продолжать оставаться на уровне каждого государства-члена, однако должно будет формироваться единое заключение.

* Правление EMA состоит из одного представителя каждого государства-члена, двух представителей Еврокомиссии и двух представителей Европейского парламента, а также двух представителей пациентских организаций, одного представителя организаций врачей и одного представителя ветеринарных организаций. Члены Правления назначаются таким образом, чтобы гарантировать наивысший уровень квалификаций специалистов, широкий спектр релевантных экспертных знаний и широчайший географический охват в рамках Европейского союза. Члены правления назначаются на основании своего релевантного опыта в управлении и, если уместно, опыта в области лекарственных препаратов для медицинского и ветеринарного применения (ст. 65 Регламента (EC) № 726/2004).

#PharmAdvisor #Q5A #биопрепараты #вирусы #производство #ICH #GLP #моделирование

Руководство ICH Q5A(R1) по оценке вирусной безопасности биотехнологических препаратов в открытом доступе на русском языке

Сегодня мы выкладываем в открытый доступ Руководство Международного совета по гармонизации (ICH) Q5A(R1) «Оценка вирусной безопасности биотехнологических препаратов, получаемых из клеточных линий человеческого или животного происхождения». Текущая версия руководства датируется 1999 г., однако ICH запланировал пересмотр документа в связи с появлением новых типов биотехнологических продуктов, требующих оценки вирусной безопасности.

Риск вирусной контаминации является особенностью, объединяющей все биотехнологические продукты, получаемые из клеточных линий. Контаминация вирусами может приводить к серьезным клиническим последствиям и возникать вследствие контаминации самих источниковых клеточных линий (клеточных субстратов) или непреднамеренного привнесения вируса во время производства. Хотя биотехнологические продукты, получаемые из клеточных линий, не были причиной передачи вирусов, существует понимание, что безопасность таких продуктов с точки зрения вирусной контаминации может быть обеспечена только реализацией программы испытаний на вирусы и оценкой удаления и инактивации вирусов, достигаемых при помощи процесса производства, в соответствии с изложенным ниже.

Документ создает общую модель для испытаний на вирусы, экспериментов для оценки устранения вирусов и рекомендуемый подход к планированию испытаний на вирусы и исследований устранения вирусов. В частности, постулируется, что исследования удаления/инактивации вирусов должны проводиться на отдельной площадке, на которой создана уменьшенная копия коммерческого процесса производства. Такой отдельный процесс нужен для того, чтобы не контаминировать промышленное производство (в связи с соответствующим GMP-запретом). Вирусологические исследования на обратно масштабированном процессе производства должны проводиться в соответствии с GLP. Наконец, модельные вирусы должны выбираться исходя из клеточного субстрата и потенциальных контаминантов.

Требования применимы только к лекарственным препаратам, получаемым из клеточных линий человеческого или животного происхождения (например, CHO, SP2/0, HEK293). Таковые включают моноклональные антитела, гликозилированные белки, вирусные векторы и т. д. Оценка и обеспечение вирусной безопасности является слабым местом многих отечественных биотехнологических производителей.

Руководство ICH Q5A принято в ЕАЭС в составе Правил проведения исследований биологических лекарственных средств, глава 2. При его переводе были допущены неточности, в ряде случаев существенно влияющие на смысл, которые устранены в переводе. Настоящий перевод проработан совместно с Маргаритой Прохоровой из Центра экспертиз и испытаний в здравоохранении Беларуси.

Документ доступен в двуязычном формате (билингва), в котором английский оригинал и русская версия сопоставлены поабзацно. Это позволяет до конца осмыслить русскоязычный текст, подтянуть биофармацевтический и регуляторный английский и сверить правильность перевода.

#FDA #FAERS #НЯ #COVID #база #фармаконадзор

Администрация по продуктам питания и лекарствам США (FDA) запустила информационное табло для отслеживания нежелательных явлений, репортированных в отношении лекарств и биопрепаратов, применяемых для лечения COVID-19 и одобренных для применения в рамках экстренного разрешения на применение (EUA).

Информационное табло является рубрикой в Системе репортирования нежелательных явлений FDA (FDA Adverse Event Reporting System, FAERS); табло будет обновляться еженедельно.

На сегодняшний день в нем фигурируют 8627 явлений, разбитые по году возникновения (2020 и 2021) и по порядку репортирования (срочное, несрочное, прямое). Срочное и несрочное репортирование выполняется разработчиками лекарств или исследователями в рамках клинических исследований или стандартных процедур фармаконадзора. Прямое репортирование подразумевает непосредственное заполнение медицинским работником или самим пациентом формы на веб-сайте FDA (программа MedWatch) для отправки сообщения о нежелательной реакции; такое репортирование не предполагает участия разработчика лекарства в процессе отправки первоначального сообщения.

5000 нежелательных явлений расценены в качестве серьезных (т. е. требующих госпитализации или ее продления, вызывающие утрату трудоспособности или врожденные пороки развития и т. д.), за исключением летальных исходов. Сообщения о летальных исходах выделены отдельно; их число по состоянию на сегодняшний день равно 1404.

Важно отметить, что нежелательные явление необязательно означает, что существует причинно-следственная связь между применением лекарства и с возникновением некоторого медицински значимого события. Эти сведения используются FDA для выявления подозреваемых сигналов безопасности и их дальнейшего изучения, чтобы можно было более определенно заключить о существовании причинности.

Источник

#биоаналог #руководство #EMA #принципы #качество

Два руководства по разработке аналогичных биологических лекарственных препаратов (биоаналогов) EMA в открытом доступе на русском языке

Сегодня мы выкладываем в открытый доступ два руководства Европейского агентства по лекарствам (EMA), устанавливающего общие принципы разработки биоаналогов и освещающие вопросы обеспечения сопоставимости биоаналогов на уровне качества:

- Руководство по аналогичным биологическим лекарственным препаратам, 1-й пересмотр

- Руководство по аналогичным биологическим лекарственным препаратам, содержащим биотехнологические белки в качестве действующего вещества: вопросы качества, 1-й пересмотр

Первый документ является рамочным и определяет общие принципы разработки биологических лекарственных препаратов, разрабатываемых для повторения уже существующего на рынке биологического лекарственного препарата. Такие биопрепараты именуются биоаналогами и, как правило, содержат биотехнологические белки.

Документ, посвященный качеству, является в определенной мере ключевым для разработки, поскольку погрешности в разработке на этой стадии или решение игнорировать значимые различия в профиле некоторых показателей качества невозможно компенсировать доклинической или клинической разработкой, сколько бы успешной она не была. Кроме того, документ закрепляет очень важный принцип, который может упускаться из виду: во время разработки биоаналогичного препарата могут происходить изменения процесса, однако при наработке требуемых данных по качеству, безопасности и эффективности для подтверждения биоаналогичности по отношению к референтному лекарственному препарату строго рекомендуется использовать продукт, произведенный с помощью коммерческого процесса производства и тем самым отражающего профиль качества коммерциализируемых серий. То есть условно ранние исследования на уровне качества должны проводиться на продукте, фармацевтическая разработка которого завершена (что отличает фармацевтическую разработку биоаналога от оригинального биопрепарата).

Оба документа входят в Правила проведения исследований биологических лекарственных средств (главы 15.0 и 15.1). Вместе с тем в обоих главах есть недочеты с точки зрения перевода, которые минимизированы в данных двух документах. Перевод второго документа проработан совместно с Маргаритой Прохоровой из Центра экспертиз и испытаний в здравоохранении Беларуси.

Документы доступны в двуязычном формате (билингва: раз и два), в которых английский оригинал и русская версия сопоставлены поабзацно. Это позволяет до конца осмыслить русскоязычный текст, подтянуть биотехнологический, доклинический, клинический и регуляторный английский и сверить правильность перевода.

#глюкоза #мониторинг #образ_жизни #диета #физнагрузки #Attia

Примерно год назад, прослушав достаточно много подкастов Peter Attia по поводу важности контроля концентрации глюкозы в крови и с учетом того, что наследственность отягощена по сахарному диабету 2-го типа, решил проводить онлайн мониторинг содержания глюкозы с помощью постоянного датчика компании Dexcom — G6 CGM. Данное медицинское изделие в России не доступно, но его можно заказать за рубежом. Вместе с тем в России существуют аналоги от компаний Эббот и Медтроник. Эти медизделия предназначены для мониторинга содержания глюкозы у людей с сахарным диабетом.

Основная задача мониторинга состояла в получении понимания того, как организм реагирует на углеводную пищу. Уже с первых дней мониторинга стало очевидно, что толерантность к углеводсодержащим продуктам снижена, поскольку даже на «обычной» (т. е. не фастфудной) пище, например макаронах или крупах (булгур, гречневая), показатели глюкозы быстро доходили до верхней границы нормы (10 ммоль/л или 180 мг/дл) и могли превышать ее (например, доходя до 10,5 ммоль/л).

Для меня стало сразу очевидно, что нужно не просто питаться здоровой пищей в широком ее понимании, а подобрать рацион, который был бы подходящим для меня (и по индукции — родственникам). Кроме того, проблемой являются не только пиковые значения концентрации глюкозы (Сmax), но и время, в течение которого содержание глюкозы держится выше рекомендуемого уровня (AUC), равного 6 ммоль/л или 100 мг/дл. У меня содержание глюкозы держится выше этого уровня после приема пищи дольше, чем считается нормальным.

Еще до начала мониторинга я старался питаться два раза в день, хотя нередко были перекусы в промежутках (например, орехи). В целом считается, что в идеале прием пищи должен укладываться в 6-часовой интервал с тем, чтобы концентрация глюкозы в крови большую часть суток находилась в пределах нормы. У меня этот 6-часовой интервал редко соблюдался, хотя я к нему и стремился.

Более того, даже условно «безопасные» продукты приводят у меня к ощутимому повышению содержания глюкозы. Например, горсть сырых кешью (около 50 г) может приводить к повышению до 8 ммоль/л; щи/минестроне (микс капусты белокочанной, брокколи, цветной, брюссельской, морковь, томаты, мясной бульон) — до 7,5–8 ммоль (где там вообще углеводы? 😊); зеленые яблоки — до 9 ммоль/л (прощай, гренни смит). Голубика, к удивлению, оказалась не столь агрессивна — до 8 ммоль/л. Томаты, к счастью, доброкачественны — до 7 ммоль/л; редис и огурцы, как правило, не влияют. Мясо повышает (о причинах — в следующем посте).

Вместе с тем оказалось, что динамика концентрации глюкозы в крови зависит не только от качества и количества углеводной пищи.

Продолжение следует

На фото — концентрация глюкозы натощак после часового занятия на эллипсе и легкого ужина накануне и обобщающие статистики за предыдущие 2 недели (среднее, стандартное отклонение и разброс).