#PharmAdvisor #Q1 #стабильность #брекетинг #матрицирование #статистика #ICH

Руководства ICH по стабильности Q1A–E в открытом доступе на русском языке

Сегодня мы выкладываем в открытый доступ Руководства Международного совета по гармонизации (ICH), регламентирующие вопросы оценки стабильности:

- Q1A(R2): «Испытания лекарственных веществ и препаратов на стабильность»

- Q1B: «Испытания на стабильность: испытание новых лекарственных веществ и препаратов на фотостабильность»

- Q1C: «Испытания новых лекарственных форм на стабильность»

- Q1D: «Дизайны брекетинга и матрицирования для испытания новых лекарственных веществ и препаратов на стабильность»

- Q1E: «Оценка данных о стабильности»

В документах освещаются требования и подходы к оценке стабильности новых (оригинальных) лекарственных веществ и препаратов. Вместе с тем на этих же подходах основывается оценка стабильности воспроизведенных и гибридных лекарственных препаратов, поскольку новизна (отсутствие новизны) действующего вещества не влияют на принципы оценки физической, химической, коллоидной и биологической стабильности. В документе детально рассматриваются:

– общие принципы оценки, включая основополагающий — методы, используемые для оценки стабильности, должны свидетельствовать о стабильности (stability-indicating), т. е. позволять отличать стабильный продукт от нестабильного; должна использоваться матрица методов, чтобы стабильность могла быть охарактеризована всесторонне
– подходы к выбору серий для оценки стабильности, а также учет системы контейнер/укупорка
– влияние на составление спецификаций (оцениваемые на стабильность показатели должны быть сопряжены с составлением спецификаций)
– частота испытаний
– используемые условия
– обязательства по стабильности в случае экстраполяции сроков годности
– сокращенные дизайны
– использование статистических подходов для оценки стабильности по нескольким факторам или их комбинациям

Комплекс документов закладывает основу для оценки стабильности лекарственных веществ и препаратов во всем мире.

Следует отметить, что руководства ICH Q1A–E приняты в ЕАЭС в составе документа по оценке стабильности, однако при их переводе были допущены неточности, в ряде случаев существенно влияющие на смысл.

Настоящий перевод проработан совместно с Маргаритой Прохоровой из Центра экспертиз и испытаний в здравоохранении Беларуси, поэтому в нем устранены многие недочеты и изъяны, которые есть в документе ЕАЭС, а также повышена удобочитаемость.

Документы доступны в двуязычном формате (билингва: первый, второй, третий, четвертый и пятый), в котором английский оригинал и русская версия сопоставлены поабзацно. Это позволяет до конца осмыслить русскоязычный текст, подтянуть фармацевтический и регуляторный английский и сверить правильность перевода.

P.S. Англоязычный термин assay переведен не как количественное определение (т. к. такой перевод искажает смыслы в ряде контекстов), а в соответствии с обыкновенным переводом этого слова — анализ.

#FDA #планы #указания #2021 #вдохновение #лекарства #регуляторика

В начале года Центр экспертизы и изучения лекарств (Center for drug evaluation and research, CDER) Администрации по продуктам питания и лекарствам (FDA) публикует свои планы по выпуску новых указаний для отрасли или указаний для отрасли и сотрудников FDA в окончательной редакции, проектов указаний и пересмотренных проектов указаний, которые регламентируют различные аспекты разработки и одобрения новых, воспроизведенных лекарств и биопрепаратов.

2021 г. не является исключением. Вместе с тем многие планы совпали с планами на 2020 г., поскольку пандемия сильно повлияла на возможности агентства вести методическую работу. План на новые указания, которые будут опубликованы в 2021 г., разбит на категории (перечислены только те категории и указания, которые мне показались интересными):

#Биоаналоги
Агентство планирует разработать препарат-специфичные указания для доказательства биоэквивалентности и взаимозаменяемости биопрепаратов. Вероятно, по аналогии с Европейским агентством по лекарствам (EMA)

#Биостатистика
Из интересного (без изменений по сравнению с прошлым годом): (1) поправки на ковариаты в рандомизированных КИ с использованием нелинейных моделей, (2) КИ с несколькими конечными точками

#Клинико_противомикробные
Указания по разработке коктейля моноклональных антител для пассивной иммунизации против бешенства

#Клинико_медицинские
Наиболее интересные: (1) децентрализованные КИ и комитеты по мониторингу данных (с прошлого года), (2) индивидуализированные антисмысловые олигонуклеотиды для лечения инвалидизирующих или жизнеугрожающих заболеваний, (3) вопросы стандартизации рациона при разработке лекарств для лечения врожденных ошибок метаболизма

#Клиническая_фармакология
Здесь интересно почти все (все с прошлого года): (1) оценки влияния пищи на лекарства, (2) выбор доз при разработке лекарств, (3) лекарственные взаимодействия терапевтических белков, (4) лекарственные взаимодействия для (a) пероральных контрацептивов, (b) антацидов, (5) зависимости экспозиция — ответ, (6) общие вопросы клинической фармакологии в педиатрических исследованиях, (7) фармакокинетика у пациентов с нарушением функции почек

#Безопасность
Интересными являются (с прошлого года): (1) обязанности исследователя по репортированию безопасности, (2) пострегистрационное репортирование безопасности лекарств, включая вакцины

#Генерики
Опять же интересно почти все, но особо хочется отметить (с прошлого года): (1) стандарты отказа в приеме заявления (ANDA), (2) БЭ по ФК-конечным точкам, (3) оценка терапевтической эквивалентности (!), (4) обращение и сохранение образцов для оценки БД и БЭ, (5) in vitro-испытания на проникающую способность для препаратов в мягких лекарственных формах (!), (6) установление физико-структурных характеристик (Q3) воспроизведенных топических дерматологических препаратов, (7) оценка одинаковости воспроизведенных препаратов — активные ингредиенты, (8) статистические подходы к установлению биоэквивалентности

#Качество
И снова много хороших документов (с прошлого года): (1) оценка стабильности воспроизведенных препаратов — ВиО, (2) CMC для индивидуализированных антисмысловых олигонуклеотидов (АСО), (3) качество препаратов, вводимых через энтеральные зонды, (4) Визуальная оценка инъекционных препаратов на видимые частицы (в России этот вопрос так и не решен), (5) вопросы качества топических офтальмологических препаратов.

Новое и интересное: «Вопросы пользы/риска при оценке качества препарата».

#Процедурные
Интересны (с прошлого года): (1) штрафы за невыполнение пострегистрационных обязанностей в рамках ускоренных процедур, (2) IND для индивидуализированных АСО — КИ, проводимые спонсорами-исследователями, (3) ключевые сведения и улучшение понятности информированного согласия, (4) данные реального мира

Уже предвосхищаю, как новые документы позволят дадут ответы на некоторые вопросы и еще больше упорядочат понимание некоторых проблем

#AstraZeneca #COVID #вакцина #EMA #CHMP #Гамалея

Несколько минут назад завершился пресс-брифинг, проведенный Европейским агентством по лекарствам (EMA) по поводу одобрения вакцины для профилактики COVID-19, разработанной компанией AstraZeneca.

Вначале выступила исполнительный директор EMA — Emer Cooke, которая рассказала об общей ситуации и о политике агентства в области одобрения (условное разрешение на продажу) вакцин для профилактики COVID-19. Ее речь была несколько сбивчива, т. к. она читала ранее заготовленный текст (могло сложиться ложное ощущение ее косноязычности). Сбивчивость пропала, когда она отвечала на вопрос.

После нее выступал Bruno Sepodes, заместитель председателя Комитета по лекарственным препаратам для медицинского применения (Committee for medicinal products for human use, CHMP; ранее был председателем Педиатрического комитета). КМЛП — научный орган, составляющий научные заключения от лица всего Евросоюза в отношении лекарств, регистрируемых централизованно. Он рассказал об основных данных в пользу выдачи условного разрешения на продажу, а также описал ограничения, которые имели место на момент принятия решений; упомянул про педиатрический план изучения вакцины в детской популяции. Комитет единогласно проголосовал за одобрение (председатель и зампредседателя правом голоса не обладают).

Затем выступала Sabine Strauss — председатель комитета по оценке фармаконадзорных рисков (Pharmacovigilance Risk Assessment Committee, PRAC), которая кратко осветила обязанности, которые наложил комитет на разработчика вакцины в отношении минимизации рисков и сбора данных.

Все три выступающих давно занимаются регуляторной работой. Их речь была профессиональна, они не избегали острых тем, а наоборот говорили о существующей неопределенности, старались, насколько возможно, объяснить принятое решение, объяснить процедуры и уверить, что на этом работа регулятора не останавливается и что агентство будет внимательно следить за вакциной (равно как и за двумя другими) и требовать от разработчиков предоставления соответствующих данных. Было, как всегда, приятно слышать профессиональное, но понятное изложение животрепещущих вопросов.

После этого начались вопросы от журналистов, представляющих Politico, AP, Reuters, Deutsche Welle, Bloomberg и др., а также был независимый журналист.

Вопросы были очень продуманными и острыми. Спрашивали по поводу того, почему оценивались не все клинические исследования, а только два из четырех; несколько раз с разных ракурсов спрашивали, как обстоят дела в отношении эффективности у людей старше 65 лет, поскольку немецкий регулятор посчитал, что эффективность низкая; спрашивали, почему решили одобрить вакцину с меньшей эффективностью, чем у конкурентов, и не снизит ли это доверие общества к вакцине; будут ли доступны языковые версии информации о продукте; наконец, спросили, каково состояние совместной разработки вакцин AstraZeneca и Спутник-V и, вообще, на каком этапе рассмотрения находится вакцина Спутник-V.

На вопросы в основном отвечали Bruno Sepodes и Marco Cavaleri. Последний является главой группы по угрозам для здоровья и вакцинным стратегиям EMA, а до этого много лет возглавлял рабочую группу по противомикробным лекарствам (я несколько раз писал ему по поводу некоторых неточностей, которые находил в руководствах по разработке противомикробных средств).

Ответы были достаточно прямыми, практически не было уклончивых ответов. Представители агентства пояснили свою позицию в отношении одобрения, а также рассказали, какие именно меры будут приниматься, чтобы получить недостающие данные.

#PharmAdvisor #Q3 #примеси #растворители #элементы #канцерогенность #ICH

Руководства ICH по примесям Q3A–D в открытом доступе на русском языке

Сегодня мы выкладываем в открытый доступ руководства Международного совета по гармонизации (ICH), регламентирующие вопросы оценки примесей в новых лекарственных веществах и препаратах:

- Q3A(R2): «Примеси в новых лекарственных веществах»

- Q3B(R2): «Примеси в новых лекарственных препаратах»

- Q3C(R6): «Примеси: руководство по остаточным растворителям»

- Q3D(R1): «Руководство по элементным примесям»

В документах освещаются требования и подходы к оценке примесей в новых (оригинальных) низкомолекулярных лекарственных веществах и препаратах на их основе [вместе с тем документ по элементным примесям применим к биопрепаратам], включая определение того, что считать примесями, как они нормируются, исходя из содержания в лекарственном препарате и в зависимости от суточного поступления, продолжительности терапии и целевой популяции.

Несмотря на то что документы ориентированы на оригинальные продукты, принципы и подходы, сформулированные в них, применимы к воспроизведенным и гибридным лекарственным препаратам, а также известным низкомолекулярным действующим веществам, поскольку новизна (отсутствие новизны) действующего вещества не влияют на принципы образования родственных (главным образом Q3A, B) и производственных (Q3C, D) примесей. В документе детально рассматриваются:

– принципы репортирования и контроля примесей
– вопросы разработки и валидации аналитических методик, которые должны быть квалифицированы для обнаружения примесей
– репортирование/документирование содержания примесей в сериях
– описание примесей в спецификациях
– токсикологическая квалификация примесей при превышении соответствующих порогов содержания
– подходы к снижению содержания примесей и оценки безопасности производственных примесей.

Комплекс документов закладывает основу для оценки чистоты низкомолекулярных лекарственных веществ и препаратов. В развитие этих документов составлен ряд документов FDA и EMA.

Следует отметить, что руководства ICH Q3A–D приняты в ЕАЭС будут приняты в рамках требований, предъявляемым к примесям.

Настоящий перевод проработан совместно с Маргаритой Прохоровой из Центра экспертиз и испытаний в здравоохранении Беларуси.

Документы доступны в двуязычном формате (билингва: первый, второй, третий и четвертый, в котором английский оригинал и русская версия сопоставлены поабзацно. Это позволяет до конца осмыслить русскоязычный текст, подтянуть фармацевтический и регуляторный английский и сверить правильность перевода.

#биохимия #Страйер #Stryer #галактоза #катаракта #митохондрия #тиф

Прохожу курс по биохимии (CHEMENG283). Основной учебник — Stryer. Изложение построено с точки зрения объяснения того, как эволюция (отбор) привела к формированию тех или иных биохимических реакций + дается хороший термодинамический и кинетический разбор, заточенный на инженерные приложения; большое внимание уделяется электрохимическому балансу (по меньшей мере в главах, посвященных метаболизму). Вместе с тем много интересных биологических фактов и полезных знаний с точки зрения здоровья.

В частности, хорошо известно, что в человеческой популяции несколько раз в недавней истории происходили мутации, которые позволили усваивать лактозу во взрослом состоянии (я к этой популяции не отношусь 🙂). Отсутствие супрессии гена лактазы во взрослом состоянии имело эволюционные преимущества с точки зрения получения качественного белка. Вместе с тем некоторые негативные аспекты потребления цельного лактозосодержащего молока все равно остаются.

Гидролиз лактозы приводит высвобождению глюкозы и галактозы. Хотя за редким исключением (галактоземия) галактоза превращается в глюкозу (за счет галактокиназы, трансферазы и эпимеразы), часть галактозы подвергается восстановлению под действием альдозоредуктазы с образованием галактитола. Галактитол плохо метаболизируется и накапливается в хрусталиках. Для поддержания осмотического баланса вода устремляется в хрусталик, приводя к развитию катаракты. Отмечено, что в популяциях с высоким потреблением цельного коровьего молока распространенность катаракты у взрослых выше.

С лактазной недостаточностью потенциально связан еще один интересный исторический факт. Сейчас уже хорошо известно и документально подтверждено, что викинги на несколько столетий раньше пиренейцев побывали в Северной Америке, однако не сумели организовать длительные поселения. Одной из причин неприятия викингов коренными американцами, вероятно, были неудачные попытки подношения даров и культурного обмена. В частности, говорится, что в знак радушия викинги угощали коренных американцев едой, приготовленной на молоке, после которой у последних проявлялись тяжелые признаки лактазной недостаточности, т. к. в популяции коренных американцев мутаций, которые бы подавляли супрессию лактазы, не было. В итоге недопонимание и вражда привели к элиминации викингов с материка.

Вторым интересным фактом является то, что с высокой вероятностью риккетсии являлись теми микроорганизмами, которые благодаря эндосимбиотическому событию стали митохондриями. Геномный анализ свидетельствует, что Rickettsia prowazekii — возбудитель сыпного эпидемического тифа — является «ближайшим родственником» митохондрий всех живых существ, имеющих митохондрии. То есть эндосимбиотическое событие, вероятно, произошло всего лишь один раз за всю эволюционную историю.

#PharmAdvisor #Q5C #стабильность #биопрепараты #вакцины #статистика #ICH

Руководство ICH Q5C по стабильности биотехнологических/биологических препаратов в открытом доступе на русском языке

Сегодня мы выкладываем в открытый доступ Руководство Международного совета по гармонизации (ICH) Q5C «Качество биотехнологических препаратов: испытание биотехнологических/биологических препаратов на стабильность». Руководство принято в 1995 г. и остается актуальным сегодня.

Документ принят с тем, чтобы объяснить, что стандартные методы к оценке стабильности, установленные в отношении низкомолекулярных лекарств и выраженные в документах ICH Q1A-E, не применимы к биопрепаратам. Чтобы правильно оценить стабильность биопрепарата, подходы, изложенные в семействе Q1, требуется модифицировать, поскольку биопрепараты особенно чувствительны к таким окружающим факторам, как изменение температуры, окисление, свет, содержание ионов и сдвиг напряжения (shear force).

Оценка стабильности биопрепаратов может требовать сложных аналитических методологий. Анализы на биологическую активность должны быть частью опорных исследований стабильности. Соответствующие физико-химические, биохимические и иммунохимические методы анализа целевой молекуляры и количественного обнаружения продуктов деградации должны также быть частью программы стабильности во всех случаях.

В отношении биопрепаратов важно, чтобы основные данные для обоснования периода хранения лекарственного вещества или лекарственного препарата, основывались на исследованиях долгосрочного хранения в реальном времени в реальных условиях.

Следует отметить, что руководство ICH Q5C принято в ЕАЭС в составе Правил проведения исследований биологических лекарственных средств, глава 8. При их переводе были допущены неточности, в ряде случаев существенно влияющие на смысл, которые устранены в переводе.

Документ доступен в двуязычном формате (билингва), в котором английский оригинал и русская версия сопоставлены поабзацно. Это позволяет до конца осмыслить русскоязычный текст, подтянуть фармацевтический и регуляторный английский и сверить правильность перевода.

Один из ключевых документов в области разработки и производства биопрепаратов

#PharmAdvisor #Q5E #биопрепараты #разработка #производство #ICH

Руководство ICH Q5E по сопоставимости биотехнологических/биологических препаратов, подвергшихся изменениям процесса производства в открытом доступе на русском языке

Сегодня мы выкладываем в открытый доступ Руководство Международного совета по гармонизации (ICH) Q5E «Сопоставимость биотехнологических/биологических препаратов, подвергшихся изменениям процесса производства». Руководство принято в 2004 г. и остается актуальным сегодня.

Документ объясняет, что процесс разработки биопрепарата тесно связан с параллельно проводимыми доклиническими и клиническими исследованиями. Любое усовершенствование процесса производства может сказаться на свойствах биомолекулы, которые могут быть не замечены с помощью лабораторных анализов или которые могут умозрительно быть сочтены второстепенными. Вместе с тем изменение свойств биопрепарата после усовершенствования процесса производства, включая изменение места производства и масштабирование производства, могут приводить к существенному изменению его клинических характеристик, что было неоднократно продемонстрировано на живых примерах.

В связи с этим документ устанавливает алгоритм действий по разработке и анализу (в том числе подходы к определению объема проводимых лабораторных тестов) при изменениях процесса производства биопрепарата, включая описание условий, когда непременными являются доклинические и клинические исследования, в рамках которых необходимо доказать, что изменение процесса производства не привело к негативным последствиям для пациентов.

Документ является одним из самых ключевых из всего комплекса документов, регламентирующих разработку лекарственных биопрепаратов, и составляет основу для понимания логики биохимической инженерии и фармацевтической биохимической инженерии в частности. Это один из моих самых любимых документов, потому что он прочно связывает производственные и клинические аспекты воедино (аналогично руководствам по изучению биодоступности и биоэквивалентности в случае низкомолекулярных лекарств). Именно эту связь тяжелее и затратнее всего обеспечить во время разработки, и именно она является объектом пристального внимания ведущих зарубежных регуляторов.

Руководство ICH Q5E принято в ЕАЭС в составе Правил проведения исследований биологических лекарственных средств, глава 9.1. При их переводе были допущены неточности, в ряде случаев существенно влияющие на смысл, которые устранены в переводе.

Документ доступен в двуязычном формате (билингва), в котором английский оригинал и русская версия сопоставлены поабзацно. Это позволяет до конца осмыслить русскоязычный текст, подтянуть фармацевтический и регуляторный английский и сверить правильность перевода.

Переписываемся с Европейским агентством по лекарствам (EMA)

#EMA #rolling_review #скользящая_экспертиза #описание

Скользящая экспертиза (скользящая проверка, rolling review) — это особая инициативная процедура Европейского агентства по лекарствам (EMA), не предусмотренная законодательством о выводе лекарственных препаратов на рынок в Евросоюзе (Директива 2001/83/EC) [i] и комплементарным этому законодательству документом, регламентирующим централизованную процедуру для вывода лекарственных препаратов на рынок ЕС и учреждающим Европейское агентство по лекарствам (Регламент (EC) № 726/2004) [ii].

Процедура скользящей экспертизы была создана EMA 4 мая 2020 г. и описана в документе «Инициативы EMA по ускорению процедур поддержки разработки и экспертизы для вмешательств и вакцин против COVID-19» (EMA/213341/2020). Скользящая экспертиза описана в разделе 3 документа.

"Скользящая экспертиза — это ситуативная (ad hoc) процедура, используемая в контексте экстренных ситуаций, чтобы дать возможность EMA непрерывно оценивать данные в отношении предстоящего многообещающего заявления [на разрешение на продажу] по мере их появления, т. е. еще до официальной подачи полного заявления на новое разрешение на продажу (или на расширение показания в случае разрешенных лекарств). При помощи данного процесса EMA сможет завершить экспертизу досье заявления на разрешение на продажу раньше, обеспечив при этом составление полноценных научных заключений. Подобные скользящие экспертизы проводятся на основании плана появляющихся угроз для здоровья EMA, а их начало требует специального согласия COVID-ETF (проектная группа EMA по COVID, EMA Task Force), которая также выступает в качестве форума для обсуждения во время скользящей оценки данных. Подобно другим процедурам оценка при скользящей экспертизы выполняется командами докладчика (rapporteur) и содокладчика (co-rapporteur), а их исходы принимаются Комитетом по лекарственным препаратам для медицинского применения (CHMP, КМЛП).

Ключевыми особенностями скользящей экспертизы являются:

- каждая подача досье на скользящую экспертизу происходит в формате электронного общего технического документа (eCTD) с формой заявления, обзором из модуля 2 и ответами на накапливающийся перечень всех неотвеченных вопросов по результатам предыдущих циклов экспертизы;

- возможно несколько циклов скользящей экспертизы, когда каждый цикл обычно требуют двухнедельной экспертизы в зависимости от количества данных. Ответы на перечень вопросов по результатам предыдущих циклов скользящей экспертизы подлежат включению в последующие подачи досье на скользящую экспертизу.

После скользящей экспертизы, если КМЛП сочтет, что комплект данных достаточно полный, чтобы перейти к официальной регуляторной подаче, ожидается подача компанией официального заявления на разрешение на продажу или расширение показаний, которое — после валидации [т. е. оценки комплектности и формата] — будет рассмотрено по укороченному графику (см. раздел 4 и 5). Продолжительность процедуры будет зависеть от количества еще не оцененных в рамках циклов скользящей экспертизы данных.

Чтобы спланировать подобную скользящую экспертизу, разработчикам следует вначале обратиться по электронному адресу [email protected], чтобы можно было проверить пригодность и зрелость планируемой подачи для назначения докладчиков для потенциальной скользящей экспертизы. После согласования будет назначен ведущий по продукту (product lead) EMA, который даст инструкции и будет оказывать поддержку на протяжении всей процедуры".

[i] Директива 2001/83/EC

[ii] Регламент (EC) № 726/2004

#биоаналог #biosimilar #биоподобный #статья #разработка #биотехнология #сопоставимость

С апреля по октябрь 2020 г. работали над статьями по биоаналогам (аналогичным биологическим лекарственным препаратам). Наконец-то вышла первая статья из цикла. Первая статья в первую очередь нацелена на практикующих врачей и людей, интересующихся вопросами фармацевтической биотехнологии. В ней мы справочно приводим краткую историю и предпосылки копирования биологических молекул и возникающие в связи с этим сложности.

Для более наглядного объяснения мы нарисовали красочные схемы, иллюстрирующие процессы (i) генетической разработки, (ii) вышестоящего процесса, начинающегося с размораживания емкости с рабочим банком клеток и заканчивающегося сбором продукта из промышленного биореактора, и (iii) нижестоящего процесса, задача которого заключается в выделении, очистке и стабилизации целевого белка. В данной работе схема производства описывает получение генно-инженерного инсулина (поэтому-то статья и вышла в журнале «Сахарный диабет»).

В статье приведена таблица, сравнивающая варианты копирования лекарств, а именно подходы к разработке генериков (т. е. воспроизведенных лекарственных препаратов, содержащих низкомолекулярные действующие вещества) и биоаналогов. Мне отрадно, что удалось четко выкристаллизовать эти различия и объяснить их.

В статье большое внимание уделяется принципам разработки биоаналогов, основным из которых является обратная инженерия процесса исходя из свойств воспроизводимого продукта. Чтобы понятнее объяснить эту концепцию, мы прибегли все к той же схеме перевернутой пирамиды, однако привнесли в нее дополнительные поясняющие элементы, чтобы перевернутая пирамида не выглядела скучной, тем самым чуть глубже развив эту концепцию. [Отдельное спасибо Веронике Поляковой за помощь с дизайном и графическим представлением.]

Совсем кратко в статье затрагиваются важные вопросы экстраполяции клинического профиля и взаимозаменяемости (они глубже проработаны в ожидающих выхода в свет работах).

Наконец, большое внимание уделяется сегодняшнему видению того, как должны разрабатываться биоаналоги, т. е. какие испытания и исследования играют опорную, а какие вспомогательную роль, в том числе в каких случаях могут не требоваться клинические исследования фазы III.

С выходом данной статьи (с учетом выхода ближайшем будущем еще двух, но уже рассчитанных на специалистов отрасли) исполнилась еще одна мечта, которая четко оформилась у меня еще в 2013 г., о русскоязычном материале, описывающем закономерности разработки биоаналогов. За эти 8 лет, как мне кажется, удалось и накопить достаточный материал (немаловажную роль сыграло прохождение курсов по биохимической инженерии CHEMENG150 и продвинутой биохимической инженерии CHEMENG355), и четко уяснить как закономерности инженерных процессов, так и логику предъявляемых регуляторных требований, а далее выразить полученное понимание на бумаге.

Приветствуем любую (желательно конструктивную) критику и открыты для обсуждения.

По ссылке также доступен PDF для скачивания опубликованной статьи

(Благодарим Маргариту Прохорову за вычитку статьи и полезные комментарии.)

#Harris #Харрис #книга #подкаст #сознание #мораль #будущее #человечество

Относительно недавно Сэм Харрис опубликовал свою книгу Making Sense. Conversations on Consciousness, Morality, and the Future of Humanity ("Создавая смыслы: диалоги о сознании, морали и будущем человечества"). Книга представляет собой подборку наиболее ярких и интересных диалогов, который Сэм Харрис успел провести с момента появления подкаста Making Sense (который до 2018 г. назывался Waking Up). Автор — один из наиболее известных мыслителей современности, интересующийся многими вопросами, связанными с сознанием и искусственным интеллектом как возможным его продолжением (или заменой), природой человека, кооперацией, гуманизмом, а также критикой как религиозного догматизма, так и морального релятивизма. Примерно 70 % неспециализированных книг, которые я читаю/слушаю — книги, рекомендованные Сэмом Харрисом (поиск по каналу #Harris, #Харрис).

Из 11 собеседников, диалоги с которыми включены в книгу, произведения 6 я прочитал (прослушал) и кратко описал их содержание на канале:

1) Дэвид Дойч и его «Начало бесконечности» (поиск по #дойч). Переведена на русский.

2) Томас Метцингер и «Тоннель сознания» (5 постов на канале с пересказом содержания, поиск по #Метцингер). Это очень важная книга с точки зрения попытки механистически (физически/биологически) понять собственное сознание, восприятие и эмоции и то, что движет человеком. Переведена на русский

3) Роберт Сапольски и его «Вести себя: биология людей в ее лучшем и худшем проявлениях» и «Записки приматолога» (11 постов, поиск по #Сапольски). Важность концепций первой книги (эволюционная нейробиология) сложно переоценить. Есть на русском языке

4) Даниэль Канеман и «Мышление: быстрое и медленное» (3 поста, поиск по #kahneman). В связке с книгой Сапольски позволяет гораздо лучше понимать свои и чужие мотивы (с механистических позиций), а также осознать отсутствие свободы воли. Переведена на русский язык

5) Ник Бостром и «Суперинтеллект» (поиск по #bostrom), в которой автор описывает риски необдуманного внедрения искусственного интеллекта (artificial general intelligence) для людей. Переведена на русский язык

6) Макс Тегмарк и «Жизнь 3.0» (поиск по #МаксТегмарк). Еще одна книга (и снова швед) про опасности искусственного интеллекта и важности осмотрительного подхода к его внедрению, чтобы интересы новых форм сознания явно не противоречили нашим. Переведена на русский язык

#MHRA #GCP #статистика #нарушения #исследователь

GCP-инспекторат (инспекторат, проверяющий соблюдение спонсорами клинических исследователей и исследователями соблюдение правил надлежащей клинической практики) Агентства по лекарствам и медицинским продуктам Соединенного Королевства (MHRA) опубликовал отчет об инспекционных метриках за периода с апреля 2018 г. по март 2019 г.

За это время инспекторат выполнил 91 инспекцию в Соединенном Королевстве (СК) и 17 инспекций за рубежом. Проведено 19 внеплановых инспекций для проверки подозрений в связи с обращениями в инспекторат других государственных органов или организаций.

При инспектировании коммерческих спонсоров в общей сложности выявлено 7 критических находок (нарушений), предполагающих, что данные клинического исследования могут быть не приняты или могли иметь место серьезные недочеты в обеспечении безопасности и благополучия пациентов. Были выявлены следующие критические находки: сбор и репортирование данных о серьезных непредвиденных нежелательных реакциях, SUSAR; ведение записей и основных документов исследования; актуализация разрешения на клиническое исследование после внесения существенных изменений в исследование; несоблюдение протокола; невыполнение корректирующих и предотвращающих действий после выявления критических находок во время предыдущей инспекции; ненадлежащий контроль целостности данных.

При инспектировании клинических исследовательских организаций выявлено 6 критических находок и всего 3 критические находки при инспектировании некоммерческих организаций. Семь критических находок выявлено в исследовательских центрах, в первую очередь касающихся получения разрешения на клиническое исследование и соблюдение протокола.

Отчет содержит детальное описание каждого нарушения, а также обобщающие статистики.

Кроме того, MHRA приводит справку о дисквалифицированных исследователях в связи с допущенными нарушениями, включая данные о возврате квалификации после прохождения обучения требованиям GCP (ближе к концу веб-страницы).

#PharmAdvisor #прион #биопрепараты #вакцины #гематоген #жвачные

Указания по минимизации риска передачи агентов губчатой энцефалопатии животных в открытом доступе на русском языке

Сегодня мы выкладываем в открытый доступ Указания по минимизации риска передачи агентов губчатой энцефалопатии животных посредством лекарственных препаратов для медицинского и ветеринарного применения Европейской комиссии. Текущая версия указаний датируется 2011 г.

Документ принят в ответ на случаи вариантной болезни Якоба-Крейтцфельда — прионного заболевания со 100%-ной летальностью у людей — после употребления в пищу мяса животных, являвшихся носителями агентов губчатой энцефалопатии (аномальной формы прионного белка).

Поскольку в производстве лекарственных препаратов могут использоваться продукты животного происхождения, которые могут быть подвержены прионным заболеваниям (жвачные, овцы, козы), например фетальная бычья сыворотка для культивирования клеток, бычий трипсин для ферментативного расщепления, бычий сывороточный альбумин в качестве вспомогательного вещества, а также исходные материалы для получения действующих веществ, существует риск заболеть вариантной формой болезни Якоба-Крейтцфельда после лечения такими лекарственными препаратами.

В связи с этим риском в Евросоюзе, США и многих других странах очень сильно ограничены возможности для использования материалов жвачных животных в производстве лекарств. В исключительных случаях допускается заготовка животных материалов от особей, происходящих из регионов, в которых не зафиксировано случаев инфекции (Новая Зеландия и Австралия). Россия классифицируется Евросоюзом в качестве страны с неизвестным риском, и использование материалов жвачных животных, поступающих из России, для получения лекарств, которые могли бы продаваться в ЕС, не допускается. Документ очень тесно связаны с ветеринарным законодательством ЕС и законодательством в области продуктов питания.

Такие строгие требования внедрены по той причине, что аномальный прионный белок может появляться самопроизвольно (спорадическая мутация) и далее наследоваться (у людей это, к примеру, приводит к болезни Герстмана — Штройслера — Шейнкера). Помимо географических ограничений, существуют требования по возрасту особей, заготавливаемых тканей (в частности, недопустимо использовать ЦНС), методам обработки, например для получения коллагена, желатина, производных молока (лактоза), аминокислот и т. д.

(В этом контексте отдельно стоит отметить опасность гематогена, представляющего собой спекшуюся кровь крупного рогатого скота. Кровь может содержать очень большое количество приона.)

В ЕАЭС требование о соблюдении прионной безопасности при производстве лекарств существует, однако документ, разъясняющий, как именно должно выполняться требование (т. е. перевод европейских указаний), пока не принят.

Документ доступен в двуязычном формате (билингва), в котором английский оригинал и русская версия сопоставлены поабзацно. Это позволяет до конца осмыслить русскоязычный текст, подтянуть биофармацевтический и регуляторный английский и сверить правильность перевода.

#качество #лекарства #OPQ #FDA #отчет #химик #инженер #микробиолог #провизор #фармацевт

#FDA #качество #лекарства #OPQ #Россия

На днях вышел ежегодный отчет Офиса фармацевтического качества (OPQ) Центра экспертизы и изучения лекарств (CDER) Администрации по продуктам питания и лекарствам (FDA) США за 2020 г. CDER проводит экспертизу большинства лекарств (низкомолекулярных, биотехнологических, природных, нанолекарств, олигонуклеотидных, синтетических и др.), за исключением вакцин, сывороток, генных и клеточных терапий и препаратов крови, за которые отвечает CBER. В свою очередь, OPQ оценивает вопросы производства и контроля качества лекарств, находящихся в ведении CDER.

За прошедший год OPQ одобрил свыше 6000 новых производственных площадок, провел 153 предрегистрационные инспекции, проверил более 10 000 пострегистрационных изменений, выполнил 293 внеочередные или ускоренные экспертизы для недопущения дефицита лекарств на рынке, провел 40 встреч с компаниями по вопросам инновационных инженерных технологий в производстве лекарств, а также выдал 3 одобрения на непрерывное производство.

В OPQ работают более 1000 специалистов, проводящих экспертизу как новых (т. е. оригинальных), так и воспроизведенных и биоаналогичных (генериков и биоаналогов) лекарственных препаратов; при этом вопросы безопасности и эффективности, биодоступности, биоэквивалентности, биоаналогичной сопоставимости решаются самостоятельными подразделениями, в которых работают в основном клинические фармакологии, клиницисты и специалисты в области доклинических исследований.

Следует отметить, что несмотря на название и род деятельности Офиса фармацевтического качества FDA, работают в нем преимущественно химики и химические инженеры, а также микробиологи, поскольку именно эти специалисты имеют соответствующее образование и навыки для оценки технологий производства и свойств лекарственных веществ и их компонентов. Кроме того, именно химические инженеры нанимаются FDA для проведения GMP- и GDP-инспекций в силу своей квалификации оценивать производственные процессы и объекты.

FDA следующим образом формулирует требования к персоналу OPQ: диплом в области физических наук, life sciences или инженерии, который включает 30 семестровых часов химии (что примерно соответствует 7-8 годичным курсам химии в России), дополненный математическими курсами, включая дифференциальный и интегральный математический анализ, и по меньшей мере 6 семестровых часов физики (примерно 3 годичных курса физики в России).

В Европе примерно такая же ситуация. В частности, в Соединенном Королевстве, чтобы устроиться на работу экспертом по качеству MHRA, необходимо быть членом Королевского химического общества (а не Королевского фармацевтического общества).

Таким образом, именно химики и химические инженеры составляют научные руководства в области качества, включая документы ICH, FDA и EMA по качеству лекарств, поскольку с химическо-производственной точки зрения лекарства не отличаются от любых других материалов, но требуют обеспечения высокой чистоты и строго контроля для получения высоко стандартизированных продуктов. Аналогично составители Американской фармакопеи и Европейской фармакопеи главным образом химики и химические инженеры, а не провизоры.

В России эксперты по качеству лекарств и в области GMP имеют в основном фармацевтическое образование; государственная фармакопея России составляется преимущественно провизорами.

#жизнь #биология #химия #биохимия #молбиол #Шрёдингер

К подготовке к курсу по биохимии решил подойти серьезно и освежить в памяти и более подробно разобрать основы органической химии. Для этого последовательно разбирал следующие видеокурсы, лежащие в открытом доступе: MIT 5.111 (принципы химической науки) --> UCI 51A (органическая химия, Университет Калифорнии, Ирвин) --> UCI 51B (органическая химия) --> UCI 51С (органическая химия) --> UCI 128 (химическая биология).

На химической биологии преподаватель рекомендовал обратить внимание на книгу Эрвина Шрёдингера What Is Life? («Что такое жизнь?»), изданную в 1945 г. по мотивам его лекций. Это очень небольшое произведение, которое, однако, сильно повлияло на исследования в области биологии. До этого времени физики и химики не сильно интересовались биохимией; даже бытовало мнение, что есть некоторое биологическое начало, делающее науки о жизни особенными.

В лекциях Шрёдингер обращает внимание, что любые происходящие процессы подчиняются статистическим закономерностям поведения молекул и поэтому могут быть объяснены при помощи концепций статистической физики (a.k.a. статистической механики, молекулярной термодинамики). Он воздает дань Больцману и Гиббсу, которые являются основоположниками теории на математическом уровне. Поведение молекул в живой клетке подчиняется тем же закономерностям, что и поведение молекул в воздухе, воде или камне. Эти закономерности носят статистический характер, который в итоге и определяет динамику системы, всегда двигающейся в сторону минимизации свободной энергии.

В частности, Шрёдингер рассуждает о хроматине как о нерегулярном кристалле. Будучи кристаллом, т. е. твердым телом, хроматин может поддаваться изучению с помощью соответствующих методов структурного анализа. Эти мысли были подхвачены, в том числе Франклин, Уотсоном и Криком, которые решили изучать структуру хроматина с помощью рентгеноструктурного анализа.

Книга послужила сильным толчком для погружения физиков и химиков в биохимию, что привело к взрывообразному развитию биологических наук. Именно люди с химическим и физическим образованием в итоге расшифровали генетический код, химизм и молекулярные механизмы большинства биохимических реакций, подспудно придумав многочисленные виды анализов для оценки свойств субклеточных структур, «создали» молекулярную биологию, энзимологию, протеомику и т. д. Именно такой механистический подход снизу вверх (bottom-up) оказался наиболее продуктивным с научной точки зрения. В частности, если посмотреть на, казалось бы, биологические/биохимические открытия, за которые присуждалась Нобелевская премия по химии или биологии за последние 40–50 лет, в подавляющем большинстве случаев она была присуждена людям с химическим или физическим бэкграундом, включая, к примеру, Дженнифер Даудну (CRISPR), являющуюся химическим инженером, а не биологам. Кафедры (департаментами) биохимии в зарубежных вузах в основном представлены химиками и физиками, а не биологами.

К сожалению, в нашей стране по каким-то причинам химическая наука в свое время так и не опылила бионауки. Книга Шрёдингера была переведена на русский язык (но с изъятиями, возможно, поскольку автор много апеллировал к генетике), но сдвига не произошло. Сфера интересов отечественной органической химии до сих пор в основном ограничивается нефтехимией, тогда как в биохимию идут из биологии, хотя подход «сверху внизу» (top-down) гораздо менее продуктивен (хотя является очень важным с точки зрения системности), поскольку не позволяет из-за незнания химизма детально предсказывать исход биохимических реакций, в том числе при манипуляциях с нуклеиновыми кислотами и белками.

Если мы хотим устранить отставание в Life Sciences, то очень важно, чтобы (органическая) химия и физика пришли в биохимию и молекулярную биологию в отечественном высшем образовании.

Книга доступна на русском языке.

#биохимия #митохондрии #поросята #свиньи #ГМО

Еще один интересный факт из биохимии, объясняющий биологию свиней, связан с синтезом АТФ и тепла в митохондриях. Синтез АТФ происходит благодаря току протонов через фермент АТФ-синтазу по градиенту концентрации. Однако не вся энергия, заключенная в электрохимический протонный градиент, преобразуется в энергию химических связей АТФ. Часть протонов просачиваются через мембрану, в результате чего электрохимический потенциал рассеивается в виде тепла.

Это особенно выражено у млекопитающих, которые поддерживают постоянную температуру тела, что требуется для оптимального протекания биохимических реакций и отсутствия сильной зависимости от температуры окружающей среды. В мембранах митохондрий млекопитающих существует специальный белок — разобщающий белок 1 (uncoupling protein 1, UCP-1) или термогенин, который облегчает перенос протонов через мембрану митохондрий в обход АТФ-синтазы, что приводит к генерации тепла (отсюда название белка). Такой вид термогенеза особенно выражен в бурой жировой ткани, богатой митохондриями.

Считается, что предки современных свиней населяли тропические и субтропические зоны с более-менее стабильными высокими температурами и примерно 20 млн. лет назад утратили ген UCP-1, в результате чего была потеряна возможность термогенеза без сокращения мышц (т. е. без дрожи). Однако по мере расширения ареала свиньям пришлось искать альтернативы для замены утраченной функции термогенеза. В итоге отличаются очень большим помётом (числом детенышей) и являются единственными представителями копытных, которые вьют гнезда. В отсутствие UCP-1 поросята вынуждены сильно полагаться на другие источники тепла: гнезда, большое число сибсов и дрожательный термогенез. Смертность вследствие гипотермии достигает 20 %.

Данное обстоятельно имеет большое значение для сельского хозяйства, поскольку фермы вынуждены поддерживать высокие температуры для предупреждения болезней и гибели поросят. До 35 % затрат на энергию связано с обогревом ферм для создания поросятам комфортных условий. Более того, именно в связи с отсутствие UCP-1 свиньи накапливают большое количество сала в качестве термоизолятора, а большое количество сала приводит к меньшему количеству мяса в туше.

Недавно с использованием CRISPR ученые внедрили ген UCP-1 в эмбрионы свиней, что позволило значительно снизить энерготраты и увеличить выход менее жирного мяса, тем самым открыв возможность для более экономного свиноводства.

(Страйер, 9-е изд., 2019, глава 27)

#клетки #генная_терапия #CART #CRISPR #лекарства #GMP #GLP #GCP #надлежащий #ЕС #ATMP

Руководства Еврокомиссии по надлежащим практикам в области генных и клеточных лекарственных препаратов (лекарственных препаратов передовой терапии) в открытом доступе на русском языке

Сегодня мы выкладываем в открытый доступ руководства Европейской комиссии (ЕК) и Европейского агентства по лекарствам (EMA), регламентирующие вопросы надлежащей производственной практики (GMP), надлежащей лабораторной практики (GLP) и надлежащей клинической практики (GCP) при производстве и доклиническом и клиническом изучении генотерапевтических и клеточных лекарственных препаратов (включая CAR-T, CRISPR):

- Руководства по GMP применительно к лекарственным препаратам передовой терапии ЕК

- Принципы GLP в отношении лекарственных препаратов передовой терапии EMA

- Руководства по GCP применительно к лекарственным препаратам передовой терапии ЕК

Документ по GMP является самым большим и вводит правила в отношении надлежащего производства лекарственных препаратов передовой терапии, являющиеся альтернативными требованиям, содержащимся в Руководстве по GMP ЕС (EU GMP Guide). В нем содержатся все общие требования, предъявляемые к системе качества производителя подобных лекарственных препаратов, равно как и специальные положения, применимые только к этой особой группе биологических лекарственных препаратов. Подчеркивается важность соблюдения правил заготовки клеток и тканей, включая требования надлежащей тканевой практики, которые выражены в других документах Евросоюза. Приводится собственный глоссарий.

Документ по GLP является самым коротким, поскольку содержит только уточнение некоторых общих положений в отношении надлежащего проведения лабораторных исследований применительно к лекарственным препаратам передовой терапии. Еще в документе еще раз повторяется, что в соответствии с GLP проводятся только опорные доклинические исследования безопасности, но не, к примеру, фармакодинамические исследования.

Документ по GCP по меньшей мере наполовину является регуляторным, а не процедурным, поскольку уделяет внимание вопросам производства, доклинических исследований, использованию плацебо и т. п., нежели GCP-специфичным аспектам, например таким, как мониторинг, работа с исследуемым лекарственным препаратом, ведение записей или процесс информированного согласия. Таким образом, правила GCP в отношении данной группы лекарств комплементарны общие правилам GCP. Это объяснимо высокой универсальностью принципов GCP применительно к регулированию клинических экспериментов, в связи с чем потребовался лишь небольшой документ, разъясняющий некоторые специфичные аспекты.

Все документы были приняты и вступили в силу относительно недавно. В совокупности они сильно упорядочивают процессуальные аспекты производства и изучения лекарственных препаратов передовой терапии для обеспечения их достаточного качества, безопасности и эффективности.

Перевод правил GMP проработан совместно с Маргаритой Прохоровой из Центра экспертиз и испытаний в здравоохранении Беларуси и Андреем Петровичем Мешковским из Первого меда.

Документы доступны в двуязычном формате (билингва: первый, второй, и третий), в котором английский оригинал и русская версия сопоставлены поабзацно. Это позволяет до конца осмыслить русскоязычный текст, подтянуть биофармацевтический и регуляторный английский и сверить правильность перевода.

#COVID #Moderna #вакцина #EMA #прозрачность #клиника

Европейское агентство по лекарствам (EMA) вчера выложило в открытый доступ (по процедуре и как и обещало) значительную часть клинической части досье на вакцину против COVID-19 компании Moderna, которая первой получила условное разрешение на продажу (conditional marketing authorisation) от Европейского агентства по лекарствам и Европейской комиссии.

Для всех желающих открыт доступ в режиме просмотра к следующим документам, составляющим клиническую часть досье:

- модуль 2.5 «Клинический обзор»: содержит критический анализ полученных клинических данных. Клинический обзор главным образом предназначен для использования регуляторными ведомствами при экспертизе клинического раздела заявления на продажу

- модуль 2.7 «Клинические резюме»: раздел не представлен. Вероятно, компания не составляла клинические резюме в связи со срочностью процедуры, либо анонимизаторы EMA не успели исключить из этих документов чувствительные данные. Следует ожидать эти документы в будущем

- модуль 5 «Отчеты о клинических исследованиях». Представлены данные двух поданных в агентство клинических исследований. Открытые данные для каждого из клинических исследований включают: (1) тело отчета, (2) протокол (со всеми поправками), (3) план статистического анализа, (4) шаблон индивидуальной регистрационной карты (т. е. перечень данных, собираемых с каждого субъекта исследования), (5) сводные данные о безопасности.

Кроме того, данный модуль содержит отчеты об анализах иммуногенности (гуморальный ответ: ИФА, методы нейтрализации; клеточный ответ).

#клетки #генная_терапия #CART #CRISPR #лекарства #консультирование #госпитальное_исключение #малый_бизнес #ЕС #ATMP

Регламент Еврокомиссии по научному консультированию и предварительной экспертизе и указания MHRA по госпитальному исключению в отношении генных, клеточных и тканевых лекарственных препаратов

Сегодня мы выкладываем в открытый доступ:

- Регламент Европейской Комиссии (EC) № 668/2009 от 24 июля 2009 г. исполняющий Регламент (EC) № 1394/2007 Европейского парламента и Совета в отношении оценки и сертификации фармацевтических и доклинических данных о лекарственных препаратах передовой терапии, разрабатываемых микро-, небольшими и среднего размера предприятиями

- Указания о мерах Соединенного Королевства в рамках режима госпитального исключения для лекарственных препаратах передовой терапии

- Указания Соединенного Королевства по нерутинному производству лекарственных препаратах передовой терапии

Первый документ, разработанный Европейской комиссией, обязывает Европейское агентство по лекарствам (EMA) помогать предприятиям малого и среднего бизнеса на начальных этапах разработки генных, клеточных и тканевых лекарственных препаратов. В частности, EMA обязано — по запросу разработчика — проверять данные модуля 3 (производство и качество) и модуля 4 (доклинические данные) на предмет их достаточности и соответствия как этапу разработки, так и с точки зрения природы препарата и лечимого заболевания. Данная процедура призвана ускорить разработку передовых терапий и сделать ее более качественной. Процедура реализуется через Комитет по передовым терапиям (CAT).

Второй и третий документы описывают, в каких случаях генные, клеточные или тканевые лекарственные препараты, производимые в штучном количестве под нужды конкретных пациентов по индивидуальным назначениям (т. е. не стандартизованные), вообще не требуют получения разрешения на продажу (регистрации) в ЕС. Это так называемый режим госпитального исключения. В каждом государстве — члене Евросоюза и в Соединенном Королевстве предъявляются несколько варьирующие требования в отношении госпитального исключения.

В переведенных документах отражены взгляды Агентства по регулированию лекарств и медицинских продуктов (MHRA) на то, в каких случаях производство лекарственных препаратов передовой терапии можно считать нестандартизованным (нерутинным) и когда может применяться госпитальное исключение к ним, т. е. не требуется проведения доклинических и клинических исследований с итоговой оценкой баланса пользы и риска.

Документы доступны в двуязычном формате (билингва: первый, второй и третий), в котором английский оригинал и русская версия сопоставлены поабзацно. Это позволяет до конца осмыслить русскоязычный текст, подтянуть биофармацевтический и регуляторный английский и сверить правильность перевода.

#клетки #генная_терапия #CART #CRISPR #разработка #Руководство #ЕС #ATMP #2020

Руководство по разработка лекарственных препаратов, содержащих генетически модифицированные клетки EMA в открытом доступе на русском языке

Сегодня мы выкладываем в открытый доступ Руководство по качеству, доклиническим и клиническим аспектам лекарственных препаратов, содержащих генетически модифицированные клетки Европейского агентства по лекарствам (EMA), регламентирующее вопросы фармацевтической, доклинической и клинической разработки терапевтических генетически модифицированных клеток, включая клеточных продуктов на основе CAR-T и TCR. Документ первоначально был принят в 2012 г., однако в связи с новыми достижениями в этой области потребовался серьезный пересмотр. Пересмотренный документ датируется ноябрем 2020 г.

В документе рассматриваются:

- вопросы качества: требования, специфичные для генетической модификации целевой клеточной популяции и для продукта генетически модифицированных клеток, образующегося в результате процесса производства, включая внутрипроизводственные контроли, валидацию процесса, сопоставимость продукта на разных стадиях разработки, установление характеристик и стабильность

- доклинические аспекты: перечисляются доклинические исследования, требуемые для оценки доказательства концепции (proof of concept) и биораспределения препарата, для выявления потенциальных органов — мишеней токсичности и для получения сведений о выборе дозы для клинических исследований, для обоснования пути введения и схемы дозирования

- клинические аспекты: приведены требования по исследованию фармакологических свойств самой клетки и трансгена. Подчеркивается, что применяются те же принципы, что и к клинической разработке любого другого лекарственного препарата, в частности требования действующих руководств, относящихся к конкретным терапевтическим областям (в первую очередь онкологических руководств). Здесь же освещается оценка безопасности препарата, а также принципы последующего наблюдения и требования к фармаконадзору

Правила регистрации и экспертизы лекарственных средств в ЕАЭС также закладывают основу для выведения на рынок этой группы лекарственных препаратов, а настоящее руководство может использоваться в качестве ориентира для составления регистрационного досье.

Документ доступен в двуязычном формате (билингва), в котором английский оригинал и русская версия сопоставлены поабзацно. Это позволяет до конца осмыслить русскоязычный текст, подтянуть биотехнологический, доклинический, клинический и регуляторный английский и сверить правильность перевода.

#лекарства #Африка #гармонизация #централизация #AMA #агентство

Важность лекарств как особой наукоемкой категории товаров признается повсеместно. Вместе с тем очевидно, что создание мощной организации, которая могла бы всесторонне анализировать вопросы производства и качества, доклинические и клинические данные с получением единой интегральной оценки, которая бы позволяла сделать более-менее надежный вывод, можно ли начинать применять лекарство в медицинской практике, — непростая задача. Однако осознание определяющей роли безопасных, эффективных и качественных лекарств в современной медицине все равно толкает страны на попытки создать такие мощные организации.

На сегодняшний день к таким организациям можно причислить американскую FDA и европейское EMA; в какой-то мере японское PMDA. Однако сильный экспертный потенциал развили многие другие страны, включая Австралию, Канаду, Китай, Швейцарию, Южную Корею, Сингапур, Бразилию.

Африканские страны всегда находились среди отстающих, хотя именно на этом континенте потребность в хороших лекарствах высока как нигде. Для преодоления отставания в 2009 г. была запущена инициатива «Африканская регуляторная гармонизация в области лекарств». На основании этой инициативы планируется учредить Африканское агентство по лекарствам (African Medicines Agency, AMA).

AMA будет координировать субрегиональные системы гармонизации в пределах Африканского союза для унификации требований, устранения дублирования требований и доведения требований до общепринятых стандартов, а также признание результатов экспертизы, выполненных другими странами. Кроме того, агентство должно будет осуществлять регуляторный надзор, а также координировать национальные и субрегиональные регуляторные системы, включая процедуры выдачи разрешений на продажу, совместные экспертизы и GMP-инспекции, рыночный надзор (в нашей стране термин неправильно называют выборочным контролем), мониторинг безопасности, надзор за клиническими исследованиями и координацию служб лабораторного контроля качества лекарств.

Не планируется, что AMA будет единолично проводить экспертизу, однако агентство будет помогать национальным экспертным организациям осуществлять ее.