#UK #Brexit #изменения #лекарства #ЕС #Односторонее_признание #часть_II

Хотя Соединенное Королевство Великобритании и Северной Ирландии (СК) покинуло Евросоюз, условия выхода, а также история регулирования лекарств не позволяют СК полностью отказаться от регуляторных положений ЕС.

Наиболее выраженной особенностью нового правового режима регулирования лекарств, который теперь действует в СК, является условие об отсутствии границы между Ирландией (государство — член ЕС) и Северной Ирландией (административно-территориальная единица СК). По условиям Соглашения между СК и ЕС, в Северной Ирландии продолжают действовать положения фармацевтического законодательства ЕС. Таким образом, лекарственный регулятор СК — Агентство по регулированию лекарств и продуктов здравоохранения (MHRA) будет действовать по правилам ЕС в отношении Северной Ирландии и по правилам СК в отношении остальной части СК (Англии, Шотландии, Уэльса — т. е. Великобритании, а также заморских территорий).

Кроме того, по меньшей мере в течение двух лет MHRA будет в упрощенном и одностороннем порядке признавать разрешения на продажу, выдаваемые Европейской комиссией по централизованной процедуре в соответствии с Регламентом (EC) № 726/2004. Таким образом, возникает еще один прецедент, когда независимая страна признает результаты экспертизы другого регулятора в одностороннем порядке. Результат этой процедуры будет распространяться только на Великобританию, поскольку в Северной Ирландии будут действительны централизованные разрешения на продажу ЕС без какой-либо дополнительной процедуры признания.

Помимо таких процедур признания, Соединенное Королевство планирует максимально копировать положения фармацевтического законодательства ЕС в будущем. В частности, положения Регламента (EU) № 536/2014 о клинических исследованиях лекарственных препаратов для медицинского применения будут максимально и в возможной мере воспроизведены в СК. Это делается с тем, чтобы максимально упростить доступ новых лекарств на рынок СК, а также чтобы поддержать собственных экспортеров: чем более идентичны требования, тем меньше бюрократических проволочек будут встречать экспортеры на зарубежных рынках. Кроме того, воспроизведение положений фармацевтического законодательства ЕС позволит Соединенному Королевству быстрее заключать соглашения с другими странами по упрощению экспортно-импортного режима, например в отношении признания GMP- и GCP-инспекций.

Подобное развитие событий и то, как Соединенное Королевство минимизирует ущерб за счет широкого использования процедур взаимного признания и максимальной гармонизации своего законодательства с таковым ЕС, являются хорошим примером того, как было бы целесообразно действовать в Евразийском экономическом союзе, чтобы повысить доступность безопасных, эффективных и качественных лекарств на нашем рынке и при этом поддержать экспортеров.

#COVID #вакцина #AstraZeneca #Pfizer #Moderna #экспертный_отчет #MHRA #прозрачность

Агентство по регулированию лекарств и медицинских продуктов (MHRA) Соединенного Королевства Великобритании и Северной Ирландии не только первым одобрило вакцины компаний Pfizer, AstraZeneca и Moderna, но и первым выложило данные об экспертизе. В частности, выложен публичный отчет на вакцину Comirnaty компаний Pfizer/BioNTech, поскольку вакцина была зарегистрирована первой и прошло достаточно времени, чтобы успеть подготовить отчет.

Выложено резюме разрешительных процедур в отношении вакцины AstraZeneca, включая достаточно детальное обсуждение вопросов качества. Выложены первые данные о вакцины компании Moderna, включая информацию для медицинских работников, информацию для получателей вакцины и условия, на которых выдано разрешение в Соединенном Королевстве.

В связи с близостью с вакциной Гам-КОВИД-Вак (Спутник-V) интересно рассмотреть некоторые вопросы качества и доклинические аспекты вакцины компании AstraZeneca.

Каждая доза вакцины (0.5 мл) содержит 5*10^10 вирусных частиц, представляющих собой рекомбинантный не способный к репликации аденовирус шимпанзе, кодирующий шипиковый белок SARS-CoV-2. Вирусный вектор нарабатывается на генетически модифицированных клетках почки эмбриона человека (HEK) 293. Таким образом, вакцина представляет собой генетически модифицированный организм (ГМО).

Геном рекомбинантного вирусного вектора содержит 35 539 пар оснований. Экспрессирующая кассета шипикового белка соединена с tPA-лидерной последовательностью с использованием цитомегаловирусного промотора и полиаденилированной последовательностью бычьего гормона роста. Разработчик предоставил полную последовательность.

Материалы животного и человеческого происхождения, используемые для наращивания вируса оценены на вирусную и прионную безопасность. Испытания банков клеток соответствуют требованиям ICH Q5A(R1) и Q5D. Испытания включают оценку стерильности, отсутствие микоплазмы, отсутствие посторонних и эндогенных вирусов, идентификацию клеточной линии. Предусмотрен тест на аденовирус, способный к репликации на каждом вирусном сборе и на уровне нефасованного лекарственного вещества.

Валидация процесса производства лекарственного вещества (т. е. рекомбинантного вируса) пока не завершена, т. к. клинические исследования III фазы продолжаются.

Выполнено подробное установление характеристик, включая примеси, которые разделены на три категории: макромолекулы, низкомолекулярные вещества и синтетические макромолекулы.

Установлены соответствующие контроли лекарственного вещества с учетом показателей безопасности и эффективности. Все аналитические методики для контроля качества валидированы.

Выполнены анализы всех серий (с представлением результатов), использованных в клинических исследованиях.

В производстве использовались референтные стандарты, которые в достаточной степени квалифицированы и включены в программу оценки стабильности.

Проведено 5 исследований первичной фармакологии (мыши, хорьки, макаки-резус, свиньи), 1 исследование фармакологической безопасности (GLP), 4 фармакокинетических исследования (GLP) и 6 токсикологических [общетоксические свойства при однократном и повторном введении, репродуктивная токсичность, пренатальная и постнатальная токсичность] исследований (GLP) (мыши).

#PharmAdvisor #кровь #донорство #ЕС #регулирование #надлежащая_практика #гемонадзор #нежелательные_реакции #клеточная_терапия #CART

Директивы Европейского союза, устанавливающие технические требования к по донорству, безопасности и качеству крови и компонентов крови для целей переливания, а также для целей производства лекарственных препаратов на русском языке в открытом доступе.

Сегодня мы выкладываем в открытый доступ три директивы Европейской комиссии:

(1) Директиву Комиссии 2004/33/EC от 22 марта 2004 г., исполняющую Директиву 2002/98/EC Европейского парламента и Совета в отношении определенных технических требований к крови и компонентам крови

(2) Директиву Комиссии 2005/62/EC от 30 сентября 2005 г., исполняющую Директиву 2002/98/EC Европейского парламента и Совета в части стандартов и спецификаций Сообщества, относящихся к системе качества учреждений крови

(3) Директиву Комиссии 2005/61/EC от 30 сентября 2005 г., исполняющую Директиву 2002/98/EC Европейского парламента и Совета в части требований к прослеживаемости и уведомлению о серьезных нежелательных реакциях и явлениях

Перевод самой базовой Директивы 2002/98/EC Европейского парламента и Совета находится в открытом доступе с 2019 года.

Эти документы подробно описывают технические требования к компонентам крови и компонентов крови человека, чтобы последние считались безопасными и соответствующими своему назначению. Кроме того, одна из директив устанавливает требования к системам качества, которые должны быть внедрены в субъектах обращения крови. Данная система во многом эквивалентна GMP, поскольку основывается на принципах ИСО 9000. Наконец, третья директива закладывает требования к обеспечению мониторинга и репортирования нежелательных реакций на кровь и ее компоненты, а также является основой для организации системы прослеживания, которая должна позволять (анонимно) связать донора и реципиента.

Очень важным аспектом всех трех директив является создание такой системы донорства крови, которая хорошо координировалась бы с системой обеспечения качества, безопасности и эффективности лекарственных препаратов: (1) лекарственных препаратов, получаемых из плазмы человека (препараты плазменные факторов свертывания, альбумина, внутривенного иммуноглобулина человека), и лекарственных препаратов на основе генетически модифицированных клеток (CAR-T- и TCR-модифицированных T-лимфоцитов для лечения рака).

В числе прочего мы выкладываем эти директивы, поскольку обеспечение безопасности и качества крови и компонентов крови в России в значительной степени не соответствуют нынешним эпидемиологическим вызовам, а также современным подходам к организации работы субъектов обращения крови. Хочется надеяться, что зарубежный опыт будет учтен в будущем для совершенствования работы службы крови и обеспечения безопасности и качества крови, ее компонентов и ее производных.

Документы доступны в двуязычном формате (билингва: первый, второй и третий), в которых английский оригинал и русская версия сопоставлены поабзацно. Это позволяет до конца осмыслить русскоязычный текст, подтянуть регуляторный английский и сверить правильность перевода.

#многозадачность #внимание #головной_мозг #ADHD #Gazzaley #Rosen

В книге The Distracted Mind: Ancient Brains in a High-Tech World («Отвлеченные мысли: древний головной мозг в высокотехнологичном мире») Larry D. Rosen и Adam Gazzaley анализируют, как современные потоки информации и устройства, их передающие, влияют на нашу способность концентрировать внимание и выполнять поставленные цели.

Один из авторов — Adam Gazzaley был гостем в одном из эпизодов Сэма Харриса Waking Up, на котором они также обсуждали эти вопросы. Gazzaley известен тем, что он является преподавателем неврологии, состоит в Консультационном комитете по одобрению лекарств для применения в неврологии и психиатрии Администрации по продуктам питания и лекарствам США (FDA), а также является разработчиком первой видеоигры, которая была одобрена FDA в качестве медицинского изделия для лечения синдрома дефицита внимания (с гиперактивностью или без нее).

Авторы в книге начинают свое рассмотрение с краткой эволюционной истории становления головного мозга как эффективного инструмента по постановке целей, обработке информации для выработки задач для достижения целей и реализации задач для получения конечного результата. Все это происходило в условиях, когда не было большой информационной перегрузки: спуститься к реке, чтобы утолить жажду и не попасться в лапы леопарда. При этом авторы обращают внимание, что головной мозг человека (часть, отвечающая за принятие «волевых» решений) не рассчитан на многозадачность.

Далее обсуждается, как головной мозг управляется с современными технологиями, получившие стремительное развитие, по скорости на порядки превышающее структурные адаптационные возможности головного мозга. Авторы подчеркивают, что многозадачность по образцу современных компьютеров (возможна в целом только в компьютерах с несколькими ядрами, способными выполнять параллельные вычисления) в головном мозге невозможна. Если человек выполняет две задачи одновременно, его внимание делится между такими двумя задачами. Один хороших примеров: вождение автомобиля и использование сотового телефона. Число летальных исходов в США по этой причине стоит на втором месте после вождения в нетрезвом виде. Что характерно, основным отвлекающим фактором является само общение, а не столько просмотр экрана телефона, т. е. использование handsfree-оборудования в целом не сильно помогает не отвлекаться.

При этом многие люди думают, что они хорошо справляются с многозадачностью (особенно высок % среди подростков и молодых людей, т. е. лиц с несозревшим головным мозгом [созревание наступает в 25–30 лет]). Однако тесты показывают, что попытка выполнения двух или трех задач одновременно всегда ведет к более низкому качеству работы и (или) ее более длительному выполнению. Более такого на эти наблюдения также сильно влияет возраст. Способность человека концентрировать внимание и выполнять интеллектуальную работу неравномерна в зависимости от возраста. Она постепенно нарастает примерно до 30 лет (завершение созревания головного мозга) и дальше постепенно неуклонно снижается. В зависимости от образа жизни когнитивный упадок может протекать с различной скоростью (курение, употребление алкоголя, несбалансированное питание и малоподвижный образ жизни обычно приводят к ухудшению метаболизма в головном мозге), но его снижение в целом неизбежно.

#многозадачность #внимание #головной_мозг #ADHD #Gazzaley #Rosen #часть_II

Rosen и Gazzaley отмечают, что морфо-функциональным субстратом для исполнительного контроля и фокусирования внимания является не только дорсолатеральная кора (созревающая к 30 годам [см. также #Сапольски]), но и участки теменной коры. По данным функционального МРТ у субъектов, которым давали задания на внимательность, отмечалась высокая функциональная активность этой зоны головного мозга.

В книге уделяется много внимания как современные технологии эксплуатируют «эволюционно не готовый» головной мозг к бомбардировке стимулами, в результате чего отвлекается внимание от выполнения задачи. В частности, сильно отвлекает внимание наличие двух или более экранов (у молодых людей в США в среднем более 3 экранов находятся в непосредственном доступе: телефон, «умные» часы, планшет, компьютер/ноутбук, телевизор, большое число вкладок в браузере). Наличие таких отвлекающих устройств, на которые постоянно приходят уведомления, очень сильно затрудняет возможность сосредоточиться. Более того, постоянное стимулирования в некоторых случаях доставляет (своеобразное) удовольствие, в результате чего человек постоянно проверят входящие сообщения, почту или социальные сети, поскольку социальный контакт обычно «вознаграждается» высвобождением дофамина. При этом исследования показывают, что в случае постоянного отвлечения снижается способность усваивать (запоминать и обрабатывать) информацию; повышаются ошибки в работе.

Наличие большого числа экранов негативно влияет не только на возможность выполнения задач, требующих средоточия внимания. Оно также нарушает сон. У людей с большей зависимостью от таких устройств сон в среднем на час короче. Некоторые люди (особенно подростки) просыпаются ночью, чтобы ответить на сообщения. Негативное влияние дефицита сна для когнитивных функций и организма в целом хорошо известно (см. #Walker).

Вместе с тем такие «недостатки» работы головного мозга, как отвлечение внимания на мелькающие экраны, можно применять и в созидательных целях. Например, известно, что людям (преимущественно дети) с синдромом дефицита внимания сложно концентрировать внимание. Вместе с тем замечено, что они с легкостью концентрируют внимание в случае компьютерных игр. На основании этих наблюдений лаборатория Gazzaley собрала команду неврологов, нейробиологов, разработчиков игр и психологов, которая смогла создать игру (терапевтические программы для тренировки внимания, а также других навыков [было замечено, что люди, которые увлекались шутерами, лучше справляются с некоторыми когнитивными задачами]) для лечения неспособности концентрировать внимание. Отмечено, что улучшение отмечалось не только у детей, но и людей пожилого возраста, которые без особых сложностей осваивали компьютерные «игры» при правильном подходе к научению.

Следует также отметить, что в случае однообразных, монотонных, скучных задач, когда сосредоточиться особенно тяжело, переключение между задачами (отвлечение) может быть полезно, если подобную задачу необходимо выполнить во что бы то ни стало. Наконец, несмотря на стандартную рекомендацию не держать экраны в спальне (и не тянутся к ним сразу после пробуждения), очевидно, что в большинстве случаев эта рекомендация невыполнима. По этой причине целесообразно использовать различные ухищрения (программы, блокирующие входящие сообщения ночью, автоматическое снижение яркости экрана в ночное время, временная блокировка браузера/соц.сетей и т. д.) для уменьшения постоянной бомбардировки головного мозга поступающими сообщениями.

Поскольку большое число экранов и постоянная борьба за человеческое внимание — неизбежная реальность (приносящая не только вред, но и пользу), важно научиться лучше управлять входящими потоками информации и уметь сосредотачивать внимание в тех случаях, когда это требуется, в том числе при личном общении.

#FDA #биоэквивалентность #COVID19 #указания #исследования #возобновление

В январе 2021 г. Офис воспроизведенных лекарств (Office of Generic Drugs, OGD) Центра оценки и изучения лекарств (CDER) * Администрации по продуктам питания и лекарствам США (FDA) опубликовал указания для отрасли, озаглавленные как «Защита участников исследований биоэквивалентности, проводимых в целях сокращенных заявлений на новые лекарства во время чрезвычайной ситуации в здравоохранении в связи с COVID-19» (Protecting Participants in Bioequivalence Studies for Abbreviated New Drug Applications During the COVID-19 Public Health Emergency).

Указания адресованы спонсорам клинических исследований биоэквивалентности, которые будут опираться на их результаты для подачи сокращенных заявлений на новые лекарства (Abbreviated New Drug Applications, ANDA). Подача ANDA — есть процедура одобрения воспроизведенных лекарственных препаратов в США.

Поскольку эпидемия COVID-19 в значительной степени повлияла на инфраструктуру здравоохранения и отодвинула на второй план проведение клинических исследований и вместе с тем поскольку исследования биоэквивалентности являются важным инструментом для повышения доступности воспроизведенных лекарств для пациента, FDA предлагает спонсорам осторожно возобновить исследования, приоритизируя при этом безопасность и благополучие субъектов исследований. Поскольку в США клинические исследования биоэквивалентности, проводимые на здоровых добровольцах, не требуют получения разрешения регулятора (FDA) и могут проводиться лишь на основании разрешения локального этического комитета ввиду низкого риска, представляемого субъектам, следование этим мерам является особенно важным.

При планировании и проведении исследования необходимо учитывать текущий риск инфицирования SARS-CoV-2 в местности, где расположен исследовательский центр, наличие соответствующих диагностических возможностей, оснащения для максимально возможной, но оправданной, изоляции субъектов. Стандартные операционные процедуры должны быть нацелены на минимизацию нахождения субъекта в исследовательском центре, обеспечения достаточной временной и пространственной дистанции. Возможны подходы по оптимизации сбора образцов для целей ФК, например в отношении референтного препарата, т. к. его ФК-профиль в целом известен. Возможно рассмотреть взятие биологических образцов на дому, однако должна быть обеспечения валидность биоаналитического метода в соответствии с указаниями FDA для отрасли по валидации биоаналитического метода.

Подобные изменения должны сопровождаться мерами, которые были бы направлены на защиту научной валидности исследования.

* Последние 13 лет директором CDER является «непотопляемая» [1, 2 и 3] Janet Woodcock (была также директором CDER с 1994 по 2004 гг.). С 20 января 2021 г. стала врио FDA. Кроме того, она является основным кандидатом, чтобы возглавить агентство. Вероятно, именно при ней агентство получит большую автономию и независимость от Департамента здоровья и социальных услуг, которому сейчас подчинена FDA.

#Enlightenment #StevenPinker #Просвещение #Наука #Прогресс

Размещаю описание книги из своего архива на Facebook, поскольку оно было сделано еще до того, как я завел Телеграм-канал. Прекрасное произведение, на прочтение/прослушивание которого меня сподвигнул Сэм Харрис, на подкаст которого (тогда еще называвшийся Waking Up) приходил Стивен Пинкер, 2018 г. Эта была моя первая книга на Audible. Нельзя не отметить отсутствие системности в заметке. С тех пор как начались публикации для канала, качество изложения, на мой взгляд, повысилось.

Enlightenment Now: The Case for Reason, Science, Humanism, and Progress («Просвещение продолжается. В защиту разума, науки, гуманизма и прогресса») — очень интересная книга Стивена Пинкера о прогрессе человечества, написанная им в ответ на всё возрастающее восприятие, что становится только хуже. В книге автор проследил этапы становления человечества с особым выделением важности науки (это понимание было впервые сформулировано в эпоху Просвещения), как основного инструмента прогресса и улучшения условий жизни людей.

Некоторые запомнившиеся отрывки (которые отнюдь не являются основными). Первое, наибольшее число людей (на основании моделирования) спасли Хабер и Бош [Нобелевская премия по химии, 1918 г.], открывшие реакцию захвата атмосферного азота, что проложило дорогу для промышленного производства азотных удобрений и спасло 2,7 млрд. человек от голодной смерти. Открытие научного подхода к разработке лекарств [Нобелевская премия в области физиологии и медицины, 1988 г.] спасло 5 млн. человек. Но здесь автор хочет показать не «никчемность» фармакологии, а то, что со временем делать открытия, кардинально улучшающие жизни людей, все сложнее.

Второе. Люди в странах, в которых правительства обеспечивают женщинам равные возможности в получении образования и участии в общественной жизни, по всем современным показателям человеческого прогресса живут лучше, чем в странах, где существует гендерное неравенство.

Основной прогресс имеет место в тех странах, в которых человеческая жизнь и благополучие являются ценностью для общества. При этом, несмотря на кажущуюся многочисленность исключений, при внимательном анализе они только подтверждают общее правило. Именно этот прогресс в человеческих отношениях подкрепляет научный подход, а развивающийся научный подход питает человеческие отношения. В странах, где эти принципы не поддерживаются или не являются основополагающими, в основном используют чужие результаты достижений, что гораздо менее эффективно, однако в целом прослеживается общая тенденция к улучшению.

P.S. Слово “enlightenment” с английского можно перевести не только как просвещение (т. е. образовывание), но и как просветление или даже озарение, что, порой, кажется более удачным, нежели просвещение.

Книга есть на русском языке.

#PharmAdvisor #Q1 #стабильность #брекетинг #матрицирование #статистика #ICH

Руководства ICH по стабильности Q1A–E в открытом доступе на русском языке

Сегодня мы выкладываем в открытый доступ Руководства Международного совета по гармонизации (ICH), регламентирующие вопросы оценки стабильности:

- Q1A(R2): «Испытания лекарственных веществ и препаратов на стабильность»

- Q1B: «Испытания на стабильность: испытание новых лекарственных веществ и препаратов на фотостабильность»

- Q1C: «Испытания новых лекарственных форм на стабильность»

- Q1D: «Дизайны брекетинга и матрицирования для испытания новых лекарственных веществ и препаратов на стабильность»

- Q1E: «Оценка данных о стабильности»

В документах освещаются требования и подходы к оценке стабильности новых (оригинальных) лекарственных веществ и препаратов. Вместе с тем на этих же подходах основывается оценка стабильности воспроизведенных и гибридных лекарственных препаратов, поскольку новизна (отсутствие новизны) действующего вещества не влияют на принципы оценки физической, химической, коллоидной и биологической стабильности. В документе детально рассматриваются:

– общие принципы оценки, включая основополагающий — методы, используемые для оценки стабильности, должны свидетельствовать о стабильности (stability-indicating), т. е. позволять отличать стабильный продукт от нестабильного; должна использоваться матрица методов, чтобы стабильность могла быть охарактеризована всесторонне
– подходы к выбору серий для оценки стабильности, а также учет системы контейнер/укупорка
– влияние на составление спецификаций (оцениваемые на стабильность показатели должны быть сопряжены с составлением спецификаций)
– частота испытаний
– используемые условия
– обязательства по стабильности в случае экстраполяции сроков годности
– сокращенные дизайны
– использование статистических подходов для оценки стабильности по нескольким факторам или их комбинациям

Комплекс документов закладывает основу для оценки стабильности лекарственных веществ и препаратов во всем мире.

Следует отметить, что руководства ICH Q1A–E приняты в ЕАЭС в составе документа по оценке стабильности, однако при их переводе были допущены неточности, в ряде случаев существенно влияющие на смысл.

Настоящий перевод проработан совместно с Маргаритой Прохоровой из Центра экспертиз и испытаний в здравоохранении Беларуси, поэтому в нем устранены многие недочеты и изъяны, которые есть в документе ЕАЭС, а также повышена удобочитаемость.

Документы доступны в двуязычном формате (билингва: первый, второй, третий, четвертый и пятый), в котором английский оригинал и русская версия сопоставлены поабзацно. Это позволяет до конца осмыслить русскоязычный текст, подтянуть фармацевтический и регуляторный английский и сверить правильность перевода.

P.S. Англоязычный термин assay переведен не как количественное определение (т. к. такой перевод искажает смыслы в ряде контекстов), а в соответствии с обыкновенным переводом этого слова — анализ.

#FDA #планы #указания #2021 #вдохновение #лекарства #регуляторика

В начале года Центр экспертизы и изучения лекарств (Center for drug evaluation and research, CDER) Администрации по продуктам питания и лекарствам (FDA) публикует свои планы по выпуску новых указаний для отрасли или указаний для отрасли и сотрудников FDA в окончательной редакции, проектов указаний и пересмотренных проектов указаний, которые регламентируют различные аспекты разработки и одобрения новых, воспроизведенных лекарств и биопрепаратов.

2021 г. не является исключением. Вместе с тем многие планы совпали с планами на 2020 г., поскольку пандемия сильно повлияла на возможности агентства вести методическую работу. План на новые указания, которые будут опубликованы в 2021 г., разбит на категории (перечислены только те категории и указания, которые мне показались интересными):

#Биоаналоги
Агентство планирует разработать препарат-специфичные указания для доказательства биоэквивалентности и взаимозаменяемости биопрепаратов. Вероятно, по аналогии с Европейским агентством по лекарствам (EMA)

#Биостатистика
Из интересного (без изменений по сравнению с прошлым годом): (1) поправки на ковариаты в рандомизированных КИ с использованием нелинейных моделей, (2) КИ с несколькими конечными точками

#Клинико_противомикробные
Указания по разработке коктейля моноклональных антител для пассивной иммунизации против бешенства

#Клинико_медицинские
Наиболее интересные: (1) децентрализованные КИ и комитеты по мониторингу данных (с прошлого года), (2) индивидуализированные антисмысловые олигонуклеотиды для лечения инвалидизирующих или жизнеугрожающих заболеваний, (3) вопросы стандартизации рациона при разработке лекарств для лечения врожденных ошибок метаболизма

#Клиническая_фармакология
Здесь интересно почти все (все с прошлого года): (1) оценки влияния пищи на лекарства, (2) выбор доз при разработке лекарств, (3) лекарственные взаимодействия терапевтических белков, (4) лекарственные взаимодействия для (a) пероральных контрацептивов, (b) антацидов, (5) зависимости экспозиция — ответ, (6) общие вопросы клинической фармакологии в педиатрических исследованиях, (7) фармакокинетика у пациентов с нарушением функции почек

#Безопасность
Интересными являются (с прошлого года): (1) обязанности исследователя по репортированию безопасности, (2) пострегистрационное репортирование безопасности лекарств, включая вакцины

#Генерики
Опять же интересно почти все, но особо хочется отметить (с прошлого года): (1) стандарты отказа в приеме заявления (ANDA), (2) БЭ по ФК-конечным точкам, (3) оценка терапевтической эквивалентности (!), (4) обращение и сохранение образцов для оценки БД и БЭ, (5) in vitro-испытания на проникающую способность для препаратов в мягких лекарственных формах (!), (6) установление физико-структурных характеристик (Q3) воспроизведенных топических дерматологических препаратов, (7) оценка одинаковости воспроизведенных препаратов — активные ингредиенты, (8) статистические подходы к установлению биоэквивалентности

#Качество
И снова много хороших документов (с прошлого года): (1) оценка стабильности воспроизведенных препаратов — ВиО, (2) CMC для индивидуализированных антисмысловых олигонуклеотидов (АСО), (3) качество препаратов, вводимых через энтеральные зонды, (4) Визуальная оценка инъекционных препаратов на видимые частицы (в России этот вопрос так и не решен), (5) вопросы качества топических офтальмологических препаратов.

Новое и интересное: «Вопросы пользы/риска при оценке качества препарата».

#Процедурные
Интересны (с прошлого года): (1) штрафы за невыполнение пострегистрационных обязанностей в рамках ускоренных процедур, (2) IND для индивидуализированных АСО — КИ, проводимые спонсорами-исследователями, (3) ключевые сведения и улучшение понятности информированного согласия, (4) данные реального мира

Уже предвосхищаю, как новые документы позволят дадут ответы на некоторые вопросы и еще больше упорядочат понимание некоторых проблем

#AstraZeneca #COVID #вакцина #EMA #CHMP #Гамалея

Несколько минут назад завершился пресс-брифинг, проведенный Европейским агентством по лекарствам (EMA) по поводу одобрения вакцины для профилактики COVID-19, разработанной компанией AstraZeneca.

Вначале выступила исполнительный директор EMA — Emer Cooke, которая рассказала об общей ситуации и о политике агентства в области одобрения (условное разрешение на продажу) вакцин для профилактики COVID-19. Ее речь была несколько сбивчива, т. к. она читала ранее заготовленный текст (могло сложиться ложное ощущение ее косноязычности). Сбивчивость пропала, когда она отвечала на вопрос.

После нее выступал Bruno Sepodes, заместитель председателя Комитета по лекарственным препаратам для медицинского применения (Committee for medicinal products for human use, CHMP; ранее был председателем Педиатрического комитета). КМЛП — научный орган, составляющий научные заключения от лица всего Евросоюза в отношении лекарств, регистрируемых централизованно. Он рассказал об основных данных в пользу выдачи условного разрешения на продажу, а также описал ограничения, которые имели место на момент принятия решений; упомянул про педиатрический план изучения вакцины в детской популяции. Комитет единогласно проголосовал за одобрение (председатель и зампредседателя правом голоса не обладают).

Затем выступала Sabine Strauss — председатель комитета по оценке фармаконадзорных рисков (Pharmacovigilance Risk Assessment Committee, PRAC), которая кратко осветила обязанности, которые наложил комитет на разработчика вакцины в отношении минимизации рисков и сбора данных.

Все три выступающих давно занимаются регуляторной работой. Их речь была профессиональна, они не избегали острых тем, а наоборот говорили о существующей неопределенности, старались, насколько возможно, объяснить принятое решение, объяснить процедуры и уверить, что на этом работа регулятора не останавливается и что агентство будет внимательно следить за вакциной (равно как и за двумя другими) и требовать от разработчиков предоставления соответствующих данных. Было, как всегда, приятно слышать профессиональное, но понятное изложение животрепещущих вопросов.

После этого начались вопросы от журналистов, представляющих Politico, AP, Reuters, Deutsche Welle, Bloomberg и др., а также был независимый журналист.

Вопросы были очень продуманными и острыми. Спрашивали по поводу того, почему оценивались не все клинические исследования, а только два из четырех; несколько раз с разных ракурсов спрашивали, как обстоят дела в отношении эффективности у людей старше 65 лет, поскольку немецкий регулятор посчитал, что эффективность низкая; спрашивали, почему решили одобрить вакцину с меньшей эффективностью, чем у конкурентов, и не снизит ли это доверие общества к вакцине; будут ли доступны языковые версии информации о продукте; наконец, спросили, каково состояние совместной разработки вакцин AstraZeneca и Спутник-V и, вообще, на каком этапе рассмотрения находится вакцина Спутник-V.

На вопросы в основном отвечали Bruno Sepodes и Marco Cavaleri. Последний является главой группы по угрозам для здоровья и вакцинным стратегиям EMA, а до этого много лет возглавлял рабочую группу по противомикробным лекарствам (я несколько раз писал ему по поводу некоторых неточностей, которые находил в руководствах по разработке противомикробных средств).

Ответы были достаточно прямыми, практически не было уклончивых ответов. Представители агентства пояснили свою позицию в отношении одобрения, а также рассказали, какие именно меры будут приниматься, чтобы получить недостающие данные.

#PharmAdvisor #Q3 #примеси #растворители #элементы #канцерогенность #ICH

Руководства ICH по примесям Q3A–D в открытом доступе на русском языке

Сегодня мы выкладываем в открытый доступ руководства Международного совета по гармонизации (ICH), регламентирующие вопросы оценки примесей в новых лекарственных веществах и препаратах:

- Q3A(R2): «Примеси в новых лекарственных веществах»

- Q3B(R2): «Примеси в новых лекарственных препаратах»

- Q3C(R6): «Примеси: руководство по остаточным растворителям»

- Q3D(R1): «Руководство по элементным примесям»

В документах освещаются требования и подходы к оценке примесей в новых (оригинальных) низкомолекулярных лекарственных веществах и препаратах на их основе [вместе с тем документ по элементным примесям применим к биопрепаратам], включая определение того, что считать примесями, как они нормируются, исходя из содержания в лекарственном препарате и в зависимости от суточного поступления, продолжительности терапии и целевой популяции.

Несмотря на то что документы ориентированы на оригинальные продукты, принципы и подходы, сформулированные в них, применимы к воспроизведенным и гибридным лекарственным препаратам, а также известным низкомолекулярным действующим веществам, поскольку новизна (отсутствие новизны) действующего вещества не влияют на принципы образования родственных (главным образом Q3A, B) и производственных (Q3C, D) примесей. В документе детально рассматриваются:

– принципы репортирования и контроля примесей
– вопросы разработки и валидации аналитических методик, которые должны быть квалифицированы для обнаружения примесей
– репортирование/документирование содержания примесей в сериях
– описание примесей в спецификациях
– токсикологическая квалификация примесей при превышении соответствующих порогов содержания
– подходы к снижению содержания примесей и оценки безопасности производственных примесей.

Комплекс документов закладывает основу для оценки чистоты низкомолекулярных лекарственных веществ и препаратов. В развитие этих документов составлен ряд документов FDA и EMA.

Следует отметить, что руководства ICH Q3A–D приняты в ЕАЭС будут приняты в рамках требований, предъявляемым к примесям.

Настоящий перевод проработан совместно с Маргаритой Прохоровой из Центра экспертиз и испытаний в здравоохранении Беларуси.

Документы доступны в двуязычном формате (билингва: первый, второй, третий и четвертый, в котором английский оригинал и русская версия сопоставлены поабзацно. Это позволяет до конца осмыслить русскоязычный текст, подтянуть фармацевтический и регуляторный английский и сверить правильность перевода.

#биохимия #Страйер #Stryer #галактоза #катаракта #митохондрия #тиф

Прохожу курс по биохимии (CHEMENG283). Основной учебник — Stryer. Изложение построено с точки зрения объяснения того, как эволюция (отбор) привела к формированию тех или иных биохимических реакций + дается хороший термодинамический и кинетический разбор, заточенный на инженерные приложения; большое внимание уделяется электрохимическому балансу (по меньшей мере в главах, посвященных метаболизму). Вместе с тем много интересных биологических фактов и полезных знаний с точки зрения здоровья.

В частности, хорошо известно, что в человеческой популяции несколько раз в недавней истории происходили мутации, которые позволили усваивать лактозу во взрослом состоянии (я к этой популяции не отношусь 🙂). Отсутствие супрессии гена лактазы во взрослом состоянии имело эволюционные преимущества с точки зрения получения качественного белка. Вместе с тем некоторые негативные аспекты потребления цельного лактозосодержащего молока все равно остаются.

Гидролиз лактозы приводит высвобождению глюкозы и галактозы. Хотя за редким исключением (галактоземия) галактоза превращается в глюкозу (за счет галактокиназы, трансферазы и эпимеразы), часть галактозы подвергается восстановлению под действием альдозоредуктазы с образованием галактитола. Галактитол плохо метаболизируется и накапливается в хрусталиках. Для поддержания осмотического баланса вода устремляется в хрусталик, приводя к развитию катаракты. Отмечено, что в популяциях с высоким потреблением цельного коровьего молока распространенность катаракты у взрослых выше.

С лактазной недостаточностью потенциально связан еще один интересный исторический факт. Сейчас уже хорошо известно и документально подтверждено, что викинги на несколько столетий раньше пиренейцев побывали в Северной Америке, однако не сумели организовать длительные поселения. Одной из причин неприятия викингов коренными американцами, вероятно, были неудачные попытки подношения даров и культурного обмена. В частности, говорится, что в знак радушия викинги угощали коренных американцев едой, приготовленной на молоке, после которой у последних проявлялись тяжелые признаки лактазной недостаточности, т. к. в популяции коренных американцев мутаций, которые бы подавляли супрессию лактазы, не было. В итоге недопонимание и вражда привели к элиминации викингов с материка.

Вторым интересным фактом является то, что с высокой вероятностью риккетсии являлись теми микроорганизмами, которые благодаря эндосимбиотическому событию стали митохондриями. Геномный анализ свидетельствует, что Rickettsia prowazekii — возбудитель сыпного эпидемического тифа — является «ближайшим родственником» митохондрий всех живых существ, имеющих митохондрии. То есть эндосимбиотическое событие, вероятно, произошло всего лишь один раз за всю эволюционную историю.

#PharmAdvisor #Q5C #стабильность #биопрепараты #вакцины #статистика #ICH

Руководство ICH Q5C по стабильности биотехнологических/биологических препаратов в открытом доступе на русском языке

Сегодня мы выкладываем в открытый доступ Руководство Международного совета по гармонизации (ICH) Q5C «Качество биотехнологических препаратов: испытание биотехнологических/биологических препаратов на стабильность». Руководство принято в 1995 г. и остается актуальным сегодня.

Документ принят с тем, чтобы объяснить, что стандартные методы к оценке стабильности, установленные в отношении низкомолекулярных лекарств и выраженные в документах ICH Q1A-E, не применимы к биопрепаратам. Чтобы правильно оценить стабильность биопрепарата, подходы, изложенные в семействе Q1, требуется модифицировать, поскольку биопрепараты особенно чувствительны к таким окружающим факторам, как изменение температуры, окисление, свет, содержание ионов и сдвиг напряжения (shear force).

Оценка стабильности биопрепаратов может требовать сложных аналитических методологий. Анализы на биологическую активность должны быть частью опорных исследований стабильности. Соответствующие физико-химические, биохимические и иммунохимические методы анализа целевой молекуляры и количественного обнаружения продуктов деградации должны также быть частью программы стабильности во всех случаях.

В отношении биопрепаратов важно, чтобы основные данные для обоснования периода хранения лекарственного вещества или лекарственного препарата, основывались на исследованиях долгосрочного хранения в реальном времени в реальных условиях.

Следует отметить, что руководство ICH Q5C принято в ЕАЭС в составе Правил проведения исследований биологических лекарственных средств, глава 8. При их переводе были допущены неточности, в ряде случаев существенно влияющие на смысл, которые устранены в переводе.

Документ доступен в двуязычном формате (билингва), в котором английский оригинал и русская версия сопоставлены поабзацно. Это позволяет до конца осмыслить русскоязычный текст, подтянуть фармацевтический и регуляторный английский и сверить правильность перевода.

Один из ключевых документов в области разработки и производства биопрепаратов

#PharmAdvisor #Q5E #биопрепараты #разработка #производство #ICH

Руководство ICH Q5E по сопоставимости биотехнологических/биологических препаратов, подвергшихся изменениям процесса производства в открытом доступе на русском языке

Сегодня мы выкладываем в открытый доступ Руководство Международного совета по гармонизации (ICH) Q5E «Сопоставимость биотехнологических/биологических препаратов, подвергшихся изменениям процесса производства». Руководство принято в 2004 г. и остается актуальным сегодня.

Документ объясняет, что процесс разработки биопрепарата тесно связан с параллельно проводимыми доклиническими и клиническими исследованиями. Любое усовершенствование процесса производства может сказаться на свойствах биомолекулы, которые могут быть не замечены с помощью лабораторных анализов или которые могут умозрительно быть сочтены второстепенными. Вместе с тем изменение свойств биопрепарата после усовершенствования процесса производства, включая изменение места производства и масштабирование производства, могут приводить к существенному изменению его клинических характеристик, что было неоднократно продемонстрировано на живых примерах.

В связи с этим документ устанавливает алгоритм действий по разработке и анализу (в том числе подходы к определению объема проводимых лабораторных тестов) при изменениях процесса производства биопрепарата, включая описание условий, когда непременными являются доклинические и клинические исследования, в рамках которых необходимо доказать, что изменение процесса производства не привело к негативным последствиям для пациентов.

Документ является одним из самых ключевых из всего комплекса документов, регламентирующих разработку лекарственных биопрепаратов, и составляет основу для понимания логики биохимической инженерии и фармацевтической биохимической инженерии в частности. Это один из моих самых любимых документов, потому что он прочно связывает производственные и клинические аспекты воедино (аналогично руководствам по изучению биодоступности и биоэквивалентности в случае низкомолекулярных лекарств). Именно эту связь тяжелее и затратнее всего обеспечить во время разработки, и именно она является объектом пристального внимания ведущих зарубежных регуляторов.

Руководство ICH Q5E принято в ЕАЭС в составе Правил проведения исследований биологических лекарственных средств, глава 9.1. При их переводе были допущены неточности, в ряде случаев существенно влияющие на смысл, которые устранены в переводе.

Документ доступен в двуязычном формате (билингва), в котором английский оригинал и русская версия сопоставлены поабзацно. Это позволяет до конца осмыслить русскоязычный текст, подтянуть фармацевтический и регуляторный английский и сверить правильность перевода.

Переписываемся с Европейским агентством по лекарствам (EMA)

#EMA #rolling_review #скользящая_экспертиза #описание

Скользящая экспертиза (скользящая проверка, rolling review) — это особая инициативная процедура Европейского агентства по лекарствам (EMA), не предусмотренная законодательством о выводе лекарственных препаратов на рынок в Евросоюзе (Директива 2001/83/EC) [i] и комплементарным этому законодательству документом, регламентирующим централизованную процедуру для вывода лекарственных препаратов на рынок ЕС и учреждающим Европейское агентство по лекарствам (Регламент (EC) № 726/2004) [ii].

Процедура скользящей экспертизы была создана EMA 4 мая 2020 г. и описана в документе «Инициативы EMA по ускорению процедур поддержки разработки и экспертизы для вмешательств и вакцин против COVID-19» (EMA/213341/2020). Скользящая экспертиза описана в разделе 3 документа.

"Скользящая экспертиза — это ситуативная (ad hoc) процедура, используемая в контексте экстренных ситуаций, чтобы дать возможность EMA непрерывно оценивать данные в отношении предстоящего многообещающего заявления [на разрешение на продажу] по мере их появления, т. е. еще до официальной подачи полного заявления на новое разрешение на продажу (или на расширение показания в случае разрешенных лекарств). При помощи данного процесса EMA сможет завершить экспертизу досье заявления на разрешение на продажу раньше, обеспечив при этом составление полноценных научных заключений. Подобные скользящие экспертизы проводятся на основании плана появляющихся угроз для здоровья EMA, а их начало требует специального согласия COVID-ETF (проектная группа EMA по COVID, EMA Task Force), которая также выступает в качестве форума для обсуждения во время скользящей оценки данных. Подобно другим процедурам оценка при скользящей экспертизы выполняется командами докладчика (rapporteur) и содокладчика (co-rapporteur), а их исходы принимаются Комитетом по лекарственным препаратам для медицинского применения (CHMP, КМЛП).

Ключевыми особенностями скользящей экспертизы являются:

- каждая подача досье на скользящую экспертизу происходит в формате электронного общего технического документа (eCTD) с формой заявления, обзором из модуля 2 и ответами на накапливающийся перечень всех неотвеченных вопросов по результатам предыдущих циклов экспертизы;

- возможно несколько циклов скользящей экспертизы, когда каждый цикл обычно требуют двухнедельной экспертизы в зависимости от количества данных. Ответы на перечень вопросов по результатам предыдущих циклов скользящей экспертизы подлежат включению в последующие подачи досье на скользящую экспертизу.

После скользящей экспертизы, если КМЛП сочтет, что комплект данных достаточно полный, чтобы перейти к официальной регуляторной подаче, ожидается подача компанией официального заявления на разрешение на продажу или расширение показаний, которое — после валидации [т. е. оценки комплектности и формата] — будет рассмотрено по укороченному графику (см. раздел 4 и 5). Продолжительность процедуры будет зависеть от количества еще не оцененных в рамках циклов скользящей экспертизы данных.

Чтобы спланировать подобную скользящую экспертизу, разработчикам следует вначале обратиться по электронному адресу [email protected], чтобы можно было проверить пригодность и зрелость планируемой подачи для назначения докладчиков для потенциальной скользящей экспертизы. После согласования будет назначен ведущий по продукту (product lead) EMA, который даст инструкции и будет оказывать поддержку на протяжении всей процедуры".

[i] Директива 2001/83/EC

[ii] Регламент (EC) № 726/2004

#биоаналог #biosimilar #биоподобный #статья #разработка #биотехнология #сопоставимость

С апреля по октябрь 2020 г. работали над статьями по биоаналогам (аналогичным биологическим лекарственным препаратам). Наконец-то вышла первая статья из цикла. Первая статья в первую очередь нацелена на практикующих врачей и людей, интересующихся вопросами фармацевтической биотехнологии. В ней мы справочно приводим краткую историю и предпосылки копирования биологических молекул и возникающие в связи с этим сложности.

Для более наглядного объяснения мы нарисовали красочные схемы, иллюстрирующие процессы (i) генетической разработки, (ii) вышестоящего процесса, начинающегося с размораживания емкости с рабочим банком клеток и заканчивающегося сбором продукта из промышленного биореактора, и (iii) нижестоящего процесса, задача которого заключается в выделении, очистке и стабилизации целевого белка. В данной работе схема производства описывает получение генно-инженерного инсулина (поэтому-то статья и вышла в журнале «Сахарный диабет»).

В статье приведена таблица, сравнивающая варианты копирования лекарств, а именно подходы к разработке генериков (т. е. воспроизведенных лекарственных препаратов, содержащих низкомолекулярные действующие вещества) и биоаналогов. Мне отрадно, что удалось четко выкристаллизовать эти различия и объяснить их.

В статье большое внимание уделяется принципам разработки биоаналогов, основным из которых является обратная инженерия процесса исходя из свойств воспроизводимого продукта. Чтобы понятнее объяснить эту концепцию, мы прибегли все к той же схеме перевернутой пирамиды, однако привнесли в нее дополнительные поясняющие элементы, чтобы перевернутая пирамида не выглядела скучной, тем самым чуть глубже развив эту концепцию. [Отдельное спасибо Веронике Поляковой за помощь с дизайном и графическим представлением.]

Совсем кратко в статье затрагиваются важные вопросы экстраполяции клинического профиля и взаимозаменяемости (они глубже проработаны в ожидающих выхода в свет работах).

Наконец, большое внимание уделяется сегодняшнему видению того, как должны разрабатываться биоаналоги, т. е. какие испытания и исследования играют опорную, а какие вспомогательную роль, в том числе в каких случаях могут не требоваться клинические исследования фазы III.

С выходом данной статьи (с учетом выхода ближайшем будущем еще двух, но уже рассчитанных на специалистов отрасли) исполнилась еще одна мечта, которая четко оформилась у меня еще в 2013 г., о русскоязычном материале, описывающем закономерности разработки биоаналогов. За эти 8 лет, как мне кажется, удалось и накопить достаточный материал (немаловажную роль сыграло прохождение курсов по биохимической инженерии CHEMENG150 и продвинутой биохимической инженерии CHEMENG355), и четко уяснить как закономерности инженерных процессов, так и логику предъявляемых регуляторных требований, а далее выразить полученное понимание на бумаге.

Приветствуем любую (желательно конструктивную) критику и открыты для обсуждения.

По ссылке также доступен PDF для скачивания опубликованной статьи

(Благодарим Маргариту Прохорову за вычитку статьи и полезные комментарии.)

#Harris #Харрис #книга #подкаст #сознание #мораль #будущее #человечество

Относительно недавно Сэм Харрис опубликовал свою книгу Making Sense. Conversations on Consciousness, Morality, and the Future of Humanity ("Создавая смыслы: диалоги о сознании, морали и будущем человечества"). Книга представляет собой подборку наиболее ярких и интересных диалогов, который Сэм Харрис успел провести с момента появления подкаста Making Sense (который до 2018 г. назывался Waking Up). Автор — один из наиболее известных мыслителей современности, интересующийся многими вопросами, связанными с сознанием и искусственным интеллектом как возможным его продолжением (или заменой), природой человека, кооперацией, гуманизмом, а также критикой как религиозного догматизма, так и морального релятивизма. Примерно 70 % неспециализированных книг, которые я читаю/слушаю — книги, рекомендованные Сэмом Харрисом (поиск по каналу #Harris, #Харрис).

Из 11 собеседников, диалоги с которыми включены в книгу, произведения 6 я прочитал (прослушал) и кратко описал их содержание на канале:

1) Дэвид Дойч и его «Начало бесконечности» (поиск по #дойч). Переведена на русский.

2) Томас Метцингер и «Тоннель сознания» (5 постов на канале с пересказом содержания, поиск по #Метцингер). Это очень важная книга с точки зрения попытки механистически (физически/биологически) понять собственное сознание, восприятие и эмоции и то, что движет человеком. Переведена на русский

3) Роберт Сапольски и его «Вести себя: биология людей в ее лучшем и худшем проявлениях» и «Записки приматолога» (11 постов, поиск по #Сапольски). Важность концепций первой книги (эволюционная нейробиология) сложно переоценить. Есть на русском языке

4) Даниэль Канеман и «Мышление: быстрое и медленное» (3 поста, поиск по #kahneman). В связке с книгой Сапольски позволяет гораздо лучше понимать свои и чужие мотивы (с механистических позиций), а также осознать отсутствие свободы воли. Переведена на русский язык

5) Ник Бостром и «Суперинтеллект» (поиск по #bostrom), в которой автор описывает риски необдуманного внедрения искусственного интеллекта (artificial general intelligence) для людей. Переведена на русский язык

6) Макс Тегмарк и «Жизнь 3.0» (поиск по #МаксТегмарк). Еще одна книга (и снова швед) про опасности искусственного интеллекта и важности осмотрительного подхода к его внедрению, чтобы интересы новых форм сознания явно не противоречили нашим. Переведена на русский язык

#MHRA #GCP #статистика #нарушения #исследователь

GCP-инспекторат (инспекторат, проверяющий соблюдение спонсорами клинических исследователей и исследователями соблюдение правил надлежащей клинической практики) Агентства по лекарствам и медицинским продуктам Соединенного Королевства (MHRA) опубликовал отчет об инспекционных метриках за периода с апреля 2018 г. по март 2019 г.

За это время инспекторат выполнил 91 инспекцию в Соединенном Королевстве (СК) и 17 инспекций за рубежом. Проведено 19 внеплановых инспекций для проверки подозрений в связи с обращениями в инспекторат других государственных органов или организаций.

При инспектировании коммерческих спонсоров в общей сложности выявлено 7 критических находок (нарушений), предполагающих, что данные клинического исследования могут быть не приняты или могли иметь место серьезные недочеты в обеспечении безопасности и благополучия пациентов. Были выявлены следующие критические находки: сбор и репортирование данных о серьезных непредвиденных нежелательных реакциях, SUSAR; ведение записей и основных документов исследования; актуализация разрешения на клиническое исследование после внесения существенных изменений в исследование; несоблюдение протокола; невыполнение корректирующих и предотвращающих действий после выявления критических находок во время предыдущей инспекции; ненадлежащий контроль целостности данных.

При инспектировании клинических исследовательских организаций выявлено 6 критических находок и всего 3 критические находки при инспектировании некоммерческих организаций. Семь критических находок выявлено в исследовательских центрах, в первую очередь касающихся получения разрешения на клиническое исследование и соблюдение протокола.

Отчет содержит детальное описание каждого нарушения, а также обобщающие статистики.

Кроме того, MHRA приводит справку о дисквалифицированных исследователях в связи с допущенными нарушениями, включая данные о возврате квалификации после прохождения обучения требованиям GCP (ближе к концу веб-страницы).

#PharmAdvisor #прион #биопрепараты #вакцины #гематоген #жвачные

Указания по минимизации риска передачи агентов губчатой энцефалопатии животных в открытом доступе на русском языке

Сегодня мы выкладываем в открытый доступ Указания по минимизации риска передачи агентов губчатой энцефалопатии животных посредством лекарственных препаратов для медицинского и ветеринарного применения Европейской комиссии. Текущая версия указаний датируется 2011 г.

Документ принят в ответ на случаи вариантной болезни Якоба-Крейтцфельда — прионного заболевания со 100%-ной летальностью у людей — после употребления в пищу мяса животных, являвшихся носителями агентов губчатой энцефалопатии (аномальной формы прионного белка).

Поскольку в производстве лекарственных препаратов могут использоваться продукты животного происхождения, которые могут быть подвержены прионным заболеваниям (жвачные, овцы, козы), например фетальная бычья сыворотка для культивирования клеток, бычий трипсин для ферментативного расщепления, бычий сывороточный альбумин в качестве вспомогательного вещества, а также исходные материалы для получения действующих веществ, существует риск заболеть вариантной формой болезни Якоба-Крейтцфельда после лечения такими лекарственными препаратами.

В связи с этим риском в Евросоюзе, США и многих других странах очень сильно ограничены возможности для использования материалов жвачных животных в производстве лекарств. В исключительных случаях допускается заготовка животных материалов от особей, происходящих из регионов, в которых не зафиксировано случаев инфекции (Новая Зеландия и Австралия). Россия классифицируется Евросоюзом в качестве страны с неизвестным риском, и использование материалов жвачных животных, поступающих из России, для получения лекарств, которые могли бы продаваться в ЕС, не допускается. Документ очень тесно связаны с ветеринарным законодательством ЕС и законодательством в области продуктов питания.

Такие строгие требования внедрены по той причине, что аномальный прионный белок может появляться самопроизвольно (спорадическая мутация) и далее наследоваться (у людей это, к примеру, приводит к болезни Герстмана — Штройслера — Шейнкера). Помимо географических ограничений, существуют требования по возрасту особей, заготавливаемых тканей (в частности, недопустимо использовать ЦНС), методам обработки, например для получения коллагена, желатина, производных молока (лактоза), аминокислот и т. д.

(В этом контексте отдельно стоит отметить опасность гематогена, представляющего собой спекшуюся кровь крупного рогатого скота. Кровь может содержать очень большое количество приона.)

В ЕАЭС требование о соблюдении прионной безопасности при производстве лекарств существует, однако документ, разъясняющий, как именно должно выполняться требование (т. е. перевод европейских указаний), пока не принят.

Документ доступен в двуязычном формате (билингва), в котором английский оригинал и русская версия сопоставлены поабзацно. Это позволяет до конца осмыслить русскоязычный текст, подтянуть биофармацевтический и регуляторный английский и сверить правильность перевода.

#качество #лекарства #OPQ #FDA #отчет #химик #инженер #микробиолог #провизор #фармацевт

#FDA #качество #лекарства #OPQ #Россия

На днях вышел ежегодный отчет Офиса фармацевтического качества (OPQ) Центра экспертизы и изучения лекарств (CDER) Администрации по продуктам питания и лекарствам (FDA) США за 2020 г. CDER проводит экспертизу большинства лекарств (низкомолекулярных, биотехнологических, природных, нанолекарств, олигонуклеотидных, синтетических и др.), за исключением вакцин, сывороток, генных и клеточных терапий и препаратов крови, за которые отвечает CBER. В свою очередь, OPQ оценивает вопросы производства и контроля качества лекарств, находящихся в ведении CDER.

За прошедший год OPQ одобрил свыше 6000 новых производственных площадок, провел 153 предрегистрационные инспекции, проверил более 10 000 пострегистрационных изменений, выполнил 293 внеочередные или ускоренные экспертизы для недопущения дефицита лекарств на рынке, провел 40 встреч с компаниями по вопросам инновационных инженерных технологий в производстве лекарств, а также выдал 3 одобрения на непрерывное производство.

В OPQ работают более 1000 специалистов, проводящих экспертизу как новых (т. е. оригинальных), так и воспроизведенных и биоаналогичных (генериков и биоаналогов) лекарственных препаратов; при этом вопросы безопасности и эффективности, биодоступности, биоэквивалентности, биоаналогичной сопоставимости решаются самостоятельными подразделениями, в которых работают в основном клинические фармакологии, клиницисты и специалисты в области доклинических исследований.

Следует отметить, что несмотря на название и род деятельности Офиса фармацевтического качества FDA, работают в нем преимущественно химики и химические инженеры, а также микробиологи, поскольку именно эти специалисты имеют соответствующее образование и навыки для оценки технологий производства и свойств лекарственных веществ и их компонентов. Кроме того, именно химические инженеры нанимаются FDA для проведения GMP- и GDP-инспекций в силу своей квалификации оценивать производственные процессы и объекты.

FDA следующим образом формулирует требования к персоналу OPQ: диплом в области физических наук, life sciences или инженерии, который включает 30 семестровых часов химии (что примерно соответствует 7-8 годичным курсам химии в России), дополненный математическими курсами, включая дифференциальный и интегральный математический анализ, и по меньшей мере 6 семестровых часов физики (примерно 3 годичных курса физики в России).

В Европе примерно такая же ситуация. В частности, в Соединенном Королевстве, чтобы устроиться на работу экспертом по качеству MHRA, необходимо быть членом Королевского химического общества (а не Королевского фармацевтического общества).

Таким образом, именно химики и химические инженеры составляют научные руководства в области качества, включая документы ICH, FDA и EMA по качеству лекарств, поскольку с химическо-производственной точки зрения лекарства не отличаются от любых других материалов, но требуют обеспечения высокой чистоты и строго контроля для получения высоко стандартизированных продуктов. Аналогично составители Американской фармакопеи и Европейской фармакопеи главным образом химики и химические инженеры, а не провизоры.

В России эксперты по качеству лекарств и в области GMP имеют в основном фармацевтическое образование; государственная фармакопея России составляется преимущественно провизорами.