#COVID19 #вакцина #инструкция #информация #пациенты #медработники #часть_XVI

В качественных русскоязычных инструкциях по медицинскому применению, являющихся по большому счету переводом европейских или американских документов (SmPC и Prescriber Guide соответственно), раздел имеет следующую организацию и способ изложения информации:

Сначала излагаются сведения о беременности, затем о грудном вскармливании и в конце — о фертильности (т. е. способности иметь потомство). Внутри каждого подраздела сначала приводятся данные о людях. В большинстве случаев они отсутствуют или очень немногочисленны, что не позволяет сделать однозначные выводы. Далее следует описание результатов токсикологических испытаний на животных, а в конце приводится формулировка о возможности или невозможности применения. Если применение возможно, за ним, как правило, всегда следует некоторая оговорка.

Например, в случае беременности оговорка обычно указывает на необходимость соотнесения ожидаемой пользы применения лекарства для матери и потенциального риска для плода. Эта формулировка возлагает на лечащего врача обязанность принять окончательное решение о назначении лекарства беременной. При этом врачу следует принимать во внимание конкретное заболевание беременной и сопутствующие заболевания, значимость фармакологического вмешательства, важность лекарства и наличие у него альтернатив, а также сведения, изложенные как в разделе «Беременность и период грудного вскармливания», так и в других разделах инструкции.

Вместе с тем таких подробных и полезных для медицинского работника и пациента инструкций в России очень мало. В частности, в Минздраве преобладает мнение, что ни к чему указывать данные, полученные в экспериментах на животных, хотя во многих случаях это то единственное, что известно о репродуктивной токсичности лекарства. Нередко в разделе «Беременность и грудное вскармливание» содержатся общие формулировки, не позволяющие медицинскому работнику или пациенту/потребителю извлечь из них какую-либо пользу, поскольку отсутствует контекст, т. е. данные о применении, изучении на животных или по крайней мере указание, что данные отсутствуют.

Если раздел «Беременность и грудное вскармливание» небольшой, это признак неизученности. Применение таких лекарств следует избегать, даже если сведения о беременности и грудном вскармливании не касаются конкретного пациента. Следует обращать внимание на сведения о фертильности, поскольку некоторые лекарства могут негативно сказываться как на женском, так и мужском репродуктивном здоровье, например противоопухолевые лекарства.

В связи с особой значимостью этих сведений для беременных, кормящих грудью, внутриутробно развивающихся детей, новорожденных и младенцев, всегда лучше перепроверять себя по инструкциям, размещенным на зарубежных сайтах, в которых сведения являются упорядоченными, более наглядными и регулярно обновляются.

Отсутствие в инструкции Гам-КОВИД-Вак (Спутник V) сведений о доклинических токсикологических экспериментах может свидетельствовать, что исследования репродуктивной и онтогенетической токсичности не проводились. Однако такие исследования, как правило, обязательны, прежде чем женщины с детородным потенциалом (т. е. не только беременные) будут допущены до клинических исследований или медицинского применения.

Продолжение следует

#COVID19 #вакцина #инструкция #информация #пациенты #медработники #часть_XVII

Далее идет раздел «Способ применения и дозы», иногда этот раздел может называться «Режим дозирования, способы введения и применения», то есть так, как написано в Законе об обращении лекарственных средств и Приказе Минздрава, посвященном инструкции по медицинскому применению. Однако в большинстве своем требования законодательства относительно формулировок названий разделов не выполняются, как и в случае вакцины Гам-КОВИД-Вак (Спутник V).

Выбор расположения раздела (между разделами, посвященными безопасности: после разделов «Противопоказания», «С осторожностью», «Применение при беременности и в период грудного вскармливания» и перед разделом «Побочное действие») не вполне понятен и не имеет каких-либо зарубежных аналогов, что дополнительно затрудняет поиск информации. В зарубежных инструкциях раздел обычно следует после раздела «Показания к применению», т. е. размещается в начале инструкции.

При прочтении раздела следует обращать внимание на следующие сигнальные признаки: если показаний к применению много, но режим дозирования для всех одинаковый или описан только для части показаний, то это признак неизученности лекарства и необоснованности по меньшей мере части показаний. В целом каждое показание к применению должно быть изучено в рамках клинических исследований и иметь свой режим дозирования и способ применения, иногда различаясь в зависимости от возраста, наличия/отсутствия почечной или печеночной недостаточности и т. д.

В разделе «Способ применения и дозы» также должны быть приведены условия применения лекарства, например до или после еды, а также инструкции по дозированию, если лекарство сопровождается специальным изделием по дозированию, например шприц-ручкой, ингалятором или флаконом-капельницей.

При этом в качественных инструкциях обычно приводятся большие руководства по введению, если используются такие сложные изделия, как шприц-ручки или ингаляторы.

Первым признаком потенциальной бесполезности или неэффективности лекарства является небольшой раздел «Способ применения и дозы», особенно при наличии множества показаний к применению, которым соответствует один и тот же режим дозирования.

Вторым признаком является ограниченность режима дозирования несколькими днями, неделями или месяцами, когда состояние является хроническим и требует длительной, потенциально пожизненной терапии.

Третьим признаком потенциальнной неэффективности/неизученности является наличие в разделе «Способ применения и дозы» общей рекомендации о необходимости повторения курса лечения в какие-либо периоды безотносительно к конкретному состоянию.

Четвертым признаком является отсутствие в разделе сведений в зависимости от возраста или наличия органной (печеночной или почечной) недостаточности.

Пятым признаком является отсутствие сведений об условиях применения, например до или после приема пищи.

К примеру, все пять признаков содержатся в инструкциях по применению препаратов Мексидола и его генериков.

Эти признаки свидетельствуют о неизученности лекарства при конкретных патологиях. Указание на ограниченность или неограниченность курса лечения хронических заболеваний говорит о научной непроработанности документа, а также отсутствии серьезных клинических исследований лекарства. Наличие рекомендации о применении препарата курсами без уточнения условий повторного применения — признак неэффективности лекарства.

Продолжение следует

#COVID19 #вакцина #инструкция #информация #пациенты #медработники #часть_XVIII

За разделом «Способ применения и дозы» обычно следует раздел «Побочное действие».

Само название раздела является устаревшим, поскольку в настоящее время под побочными действиями понимаются любые нецелевые, т. е. как положительные, так и отрицательные свойства лекарства, не являющиеся при этом целью его применения. От термина «побочное действие» (side effect) в профессиональной лексике медицинских работников за рубежом в целом отказались в пользу термина «нежелательные реакции» (adverse reactions) или «нежелательные эффекты» (undesirable effects), которые обозначают исключительно неблагоприятное действие лекарства.

Основным признаком потенциальной неизученности, а следовательно и сомнительной эффективности и безопасности лекарства является небольшой раздел «Побочное действие». Данная противоречивая на первый взгляд закономерность объясняется достаточно легко. Если лекарство «работает», т. е. лекарство имеет свою биологическую мишень в организме, то оно должно по меньшей мере вызывать нежелательные реакции в связи с чрезмерной стимуляцией такой мишени. Кроме того, низкомолекулярные лекарства, такие как бета-адреноблокаторы или антибиотики, могут беспорядочно встраиваться в различные внутренние биохимические процессы, приводя у разных людей к неспецифическим реакциям, т. е. симптомам общей интоксикации (например, головной боли, тошноте, общему недомоганию и т. д.). Высокомолекулярные лекарства, такие как биотехнологические лекарства, могут вызывать нежелательный иммунный ответ (т. е. нежелательную иммуногенность), который может выливаться либо в нейтрализацию действия лекарства, его ускоренное выведение из организма или в анафилактические/анафилактоидные реакции.

В любом случае наличие чужеродного вещества в организме по меньшей мере у части людей сопровождается теми или иными нежелательными реакциями. Причем, чем больше людей применяют лекарство, чем дольше применение и чем больше степень изученности, тем больше и разнообразнее такие нежелательные реакции. Более того, в некоторых случаях связь между нежелательным явлением (т. е. любым неблагоприятным событием на фоне применения лекарства) и применением лекарства не всегда очевидна, но из принципа предосторожности такие явления включаются в раздел «Побочное действие» в качестве нежелательных реакций (нежелательная реакция — нежелательное явление, вызванное лекарством). Именно поэтому даже у таких относительно безобидных (в терапевтических дозах) и хорошо изученных лекарств, как ацикловир или ибупрофен, раздел «Побочное действие» достаточно внушительный.

У ряда лекарств, применяемых при тяжелых заболеваниях, таких как рак, тяжелый рассеянный склероз или нарушения ритма сердца, в разделе «Побочное действие» могут быть отражены такие тяжелые нежелательные реакции, как жизнеугрожающие инфекции, канцерогенез, попытки суицида и даже смерть как следствие развившихся тяжелых нежелательных реакций. Подобные нежелательные реакции являются, как правило, очень редкими, что позволяет успешно применять лекарство у многих пациентов, у которых риск их развития минимальный. То есть относительная польза такого лекарства продолжает превышать риск его применения несмотря на наличие тяжелых нежелательных реакций. Более того, детальное изложение нежелательных реакций делает их ожидаемыми. Знание таких реакций позволяет их предвидеть и дает понимание того, что следует делать в случае их возникновения, например просто переждать, снизить дозу, отменить лекарство или заменить на другое либо экстренно обратиться за медицинской помощью.

Таким образом, наличие каких-либо тяжелых нежелательных реакций в разделе «Побочное действие» не должно само по себе служить поводом для отказа от лекарства в связи с его небезопасностью. Оценку необходимо всегда проводить в контексте ожидаемой пользы, которая, как правило, перевешивает риски серьезных нежелательных реакций. Именно по этой причине лекарство продолжает оставаться зарегистрированным (за рубежом), однако необходимо максимально полно соблюдать указания по применению. Детальное описание профиля нежелательных реакций позволяет принимать информированные решения.

Продолжение следует

#регуляторика #генная_терапия #клеточная_терапия #производство #качество

Половину лета работал над статьей по описанию особенностей регулирования вопросов производства и контроля качества двух особых групп биопрепаратов: генотерапевтических лекарств и клеточных препаратов. Эти две новые группы лекарств вселяют надежду в решение медицинских проблем, которые доселе не поддавались удовлетворительной терапии. Однако в данной работе вопросы их безопасности и эффективности рассматривались лишь в контексте проблем производства и контроля качества.

Будучи наиболее сложными по строению и свойствам категориями биопрепаратов, генотерапевтики и клеточные препараты вызывают особо большие затруднения на этапах разработки и стандартизации производства, создания и реализации стратегии контроля. В этой связи установлены соответствующие регуляторные требования и принципы, направленные на минимизацию рисков, обусловленных погрешностями в производстве или недостаточным контролем качества.

Именно эти вопросы и рассмотрены в данной работе. Для понимания регуляторных требований, предъявляемых к генотерапевтикам и клеточным препаратам (собирательно называемым лекарственными препаратами передовой терапии), важно понимать их структурные свойства, структурно-функциональные зависимости, источники происхождения, технологию их производства и риски, связанные с этими аспектами. На этом и строится регуляторная политика в отношении лекарственных препаратов передовой терапии (как впрочем и любых других лекарственных препаратов).

Материал рассчитан на широкий круг читателей, поэтому в нем чуть меньше, чем обычно, специфических терминов, а изложение более дружелюбно. Надеюсь, позволит лучше понимать, какие проблемы на уровне производства и обеспечения качества могут вызывать лекарственные препараты передовой терапии и какие созданы регуляторные механизмы для минимизации этих проблем.

Спасибо Биомолекуле за приглашение поучаствовать в этом интересном (и полезном) проекте и лично Илье Ясному за ценные мысли при обсуждении, доработке текста и выковывании из него достойного материала.

#рак #лейкоз #Раза #химиотерапия #прогноз #метастазы #Атия #часть_I

Решил «прочитать» книгу Азры Разы The First Cell And the Human Costs of Pursuing Cancer to the Last («Первая клетка и траты людей на преследование рака до конца»), после того как у Питера Атии вышел эпизод подкаста The Drive с ее участием.

В своей книге хорошо известный в США онколог Азра Раза, специализирующаяся на миелодиспластическом синдроме и лейкозах (Азра Раза даже консультировала сына кандидата в президенты США Джо Байдена), повествует о проблемах современной онкологии, параллельно рассказывая о драматических событиях ее личной жизни, связанных с опухолевыми заболеваниями у людей из ее ближайшего круга.

Ее муж Harvey Preisler заболел раком в молодости, но успешно вылечился, однако всю жизнь он ждал рецидива, который наступил. Ему он принес в какой-то мере облегчение, поскольку прошла тревога, связанная с ожиданием. Никакая химио- и лучевая терапия, никакие современные противоопухолевые средства, включая экспериментальные, не помогли.

Азра Раза также описывает историю молодого человека — школьного друга ее дочери, у которого в 23 года внезапно онемели ноги, а уже спустя неделю ему поставили диагноз мультиформной глиобластомы. 9-сантиметровая опухоль располагалась в спинномозговом канале, уже через несколько месяцев были обнаружены диффузные метастазы по всему телу. Ни хирургия, ни химио-, ни лучевая терапии не помогли. Сын эммигрантки из России Эндрю умер в сильнейших мучениях, слепым, не способным ходить, принимать пищу, справлять естественные нужды, хотя до последнего надеялся на чудо.

Брат Азры Разы умер от остеосаркомы. С самого начала, по словам автора, его шансы были невелики, однако по какой-то причине врачи давали ему хорошие прогнозы: сначала 85 %, затем 75 % с постепенным снижением. Многочисленные калечащие операции, изнуряющая химио- и лучевая терапия не помогли, но добавляли страдания, оттягивая неминуемый конец за счет все более калечащей инвадилности.

Несколько других близких друзей Азры, включая 30-летнего парня Омара, также умерли от рака, пройдя многочисленные стадии дорогостоящей терапии.

Многие пациенты, пишет Азра Раза, при обсуждении с ними прогноза понимали, что шансы выздороветь малы, и были готовы отказаться от дальнейшего лечения на метастатических стадиях, однако когда приходило время принять определяющее решение, почти все выбирали шанс попробовать что-то новое, поскольку небольшие шансы всегда сохраняются. О таких случаях широко пишет пресса, они у всех на слуху. Тем не менее большинство людей с метастатическим раком умирают и им ничего не помогает.

В книге автор критикует нынешнюю систему разработки противоопухолевых лекарств, многие из которых основаны на данных изучения на мышах. Экспериментальные противоопухолевые вещества часто показывают многообещающие результаты, которые затем не воспроизводятся на людях. Это во многом связано с неправильным моделированием рака на грызунах: искусственно вызванная опухоль, как правило, более проста и легче поддается терапии, чем опухоль, которая много лет зрела у человека, оставаясь незамеченной. На стадии, когда она себя проявляет, она уже оказывается устойчивой ко многим терапевтическим воздействиям за счет многообразия механизмов, которые ей позволили спрогрессировать до метастатической стадии.

Продолжение следует

#рак #лейкоз #Раза #химиотерапия #прогноз #метастазы #Атия #часть_II

Свою книгу Азра Раза писала 30 лет — потребовался всего год, чтобы переложить мысли на бумагу. Две основные мысли, в которых Азра Раза укрепилась в своей профессиональной и личной жизни в отношении онкологии можно сформулировать следующим образом:

– большинство противоопухолевых препаратов почти не работают и приносят лишь незначительную пользу для больных раком, что обусловлено нашими недостаточными знаниями в области биологии рака. Обилие (почти) неработающих противоопухолевых лекарств обусловлено неверными подходами к их разработке, связанными с упрощенными (часто мышиными) моделями, используемыми исследователями. В условиях постоянной нехватки финансирования последствия химиотерапии нередко бывают разрушительными для семье пациента;

– онкологические пациенты часто бывают потеряны, не знают, чего ждать, на что надеяться, как сделать правильный выбор в отношении лечения и жизни в целом. Многие аспекты диагностики и терапии носят вероятностный характер, что тяжело поддается пониманию и правильному подсчету онкологами, в результате пациентам часто транслируются ошибочные прогнозы. Нередко намеренное введение пациентов в заблуждение или туманное сообщение перспектив.

Несмотря на общую неизменность ситуации в онколоиги для большинства пациентов с метастатическим раком, есть и явный прогресс, который вселяет надежду в исследователей и врачей. В отношении очень немногочисленных генетически простых опухолей существуют действенные методы химиотерапии. Следовательно, необходимо вести исследования для разгадывания более сложных закономерностей канцерогенеза и его лечения.

Вместе с тем рак легче предотвратить или элиминировать его физически на ранней стадии процесса. Для этого требуются новые подходы к диагностике и профилированию риска. Большие ожидания возлагают на молекулярное профилирование, т. е. такой анализ биомаркеров, когда одновременно анализируется большая панель взаимозависимых показателей, желательно в динамике. Когда будут обнаружены соответствующие диагностические сигнатуры канцерогенеза (которых может быть большое множество из-за разнообразия форм рака), можно будет более точно делать медицинские вмешательства. Нынешние же подходы к диагностике, например того же рака молочной железы, остаются малоспецифичными и приводят к ненужным вмешательствам у тех, у кого рак не развился бы, и, наоборот, к недо- или поздней диагностике тяжелых агрессивных форм.

Азра Раза приходит к выводу, что онкология (в особенности экспериментальная) требует существенного реформирования. Для этого должны произойти масштабные институциональные изменения, драйвером которых должны быть онкологи, пациенты и общество в целом для уменьшения страданий в будущем.

#COVID19 #вакцина #инструкция #информация #пациенты #медработники #часть_XIX

Ряд нежелательных реакций являются особо значимыми, в этих случаях приводится их более подробное повествовательное описание, чтобы дать медицинскому работнику дополнительные сведения относительно рисков и принимаемых мер.

Небольшое число нежелательных реакций является признаком нескольких взаимосвязанных причин:
– неэффективности лекарства при всех или большинстве показаний к применению;
– неизученности лекарства;
– сокрытии разработчиком нежелательных реакций;
– отсутствием полноценного фармаконадзора, то есть наблюдения за применением лекарства после его регистрации.

Здесь также можно сформулировать следующее общее правило: чем тяжелее и сложнее заболевание, особенно если оно является неизлечимым и требует при этом постоянного применения лекарств для снижения вероятности возникновения осложнений в будущем (например, артериальная гипертензия, сахарный диабет, ревматоидный артрит, онкология или ВИЧ), тем тяжелее оно поддается лечению и тем больше нежелательных реакций вызывает такое лекарство, которые и должны быть перечислены в разделе «Побочное действие». Если бы лекарство было эффективно и при этом не вызывало нежелательных реакций или вызывало их в очень редких случаях, то логично было бы его назначать всем пациентам. Не было бы самой проблемы лечения заболевания, на которое нацелены такие лекарства без нежелательных реакций.

Кром того, поскольку многие лекарства действуют на биохимическом уровне и при этом сами молекулы лекарства не обладают собственным разумом и способностью контролировать свое действие, резонно ожидать, что в тех или иных условиях у некоторых пациентов они будут приводить к избыточной коррекции патологически протекающих процессов, то есть вызывать другие патологические реакции, тем самым приводя к нежелательным реакциям.

Отсутствие нежелательных реакций в разделе «Побочное действие» должно настораживать больше всего (в особенности это касается гомеопатических препаратов, т. н. релиз-активных, и др.). Это явный, пусть и косвенный, признак неэффективности лекарства, поскольку любое вещество, даже самое безобидное должно вызывать хоть какое-то отрицательное действие хотя бы у кого-нибудь. В конце концов, даже обычной водой можно поперхнуться.

Продолжение следует

#COVID19 #вакцина #инструкция #информация #пациенты #медработники #часть_XX

Раздел «Побочное действие» инструкции на вакцину Гам-КОВИД-Вак также интересен. В самом начале в нем почему-то говорится о нежелательных явлениях, а не реакциях, при этом подразумевается связь с вакциной, т. е. следовало бы использовать термин «нежелательная реакция». Это признак непрофессионализма/небрежности составителей инструкции. Примечательно, что первое предложение раздела является абстрактным и как бы напрямую не относится к Гам-КОВИД-Вак. В обычных условиях экспертизы такую формулировку не включили бы в инструкцию. Здесь же описываются возможные реакции, а не реально возникшие, что опять идет вразрез с правилами составления раздела. Далее приводятся сведения о коррекции нежелательных явлений, которые, как правило, так же не включаются в этот раздел.

Интересно описание частоты нежелательных реакций. В инструкции приводятся только качественные характеристики (чаще, реже, часто, очень часто), тогда как количественные отсутствуют. Вместе с тем общим подходом, заимствованным из европейских инструкций, является указание качественной и количественной характеристик вместе, например: очень часто (чаще, чем в 1 из 10 случаев применения), часто (чаще, чем в 1 из 100 случаев применения), редко (чаще, чем в 1 из 10 000 случаев применения) и т. д.

Градация нежелательных реакций также неупорядоченная. Например, диарея почему-то отнесена к нарушениям со стороны нервной системы, а боль в ротоглотке — к нарушения со стороны дыхательной системы, органов грудной клетки и средостения, хотя и первая, и вторая — варианты нарушений со стороны пищеварительной системы. В предложении, описывающем общие нарушения и реакции в месте введения дважды фигурирует боль, говорится о гипертермии, пирексии и повышении температуры кожи вместе вакцинации (неясно тогда, что такое гипертермия: то ли общая температурная реакция — пирексия, то ли повышение кожи в месте введения).

Описание изменений содержания лимфоцитов также неупорядоченно; не исключен двойной-тройной счет. Например, говорится о повышении числа T-лимфоцитов, далее говорится о повышении (или снижении) числа CD4+-лимфоцитов и CD8+-лимфоцитов, увеличение %-ного содержания лимфоцитов, содержания лейкоцитов.

Раздел содержит опечатки и ошибки, например упущено, что для 27 нежелательных реакций (хотя в инструкции упорно фигурирует понятие «нежелательное явление», что обычно нехарактерно для описания профиля безопасности в случае исследований I фазы, тем более что все эти реакции в какой-то степени ожидаемые от такого лекарства) исход был не известен на момент завершения исследования; присутствуют лишние двоеточия, используется аббревиатуры НПВС, хотя эксперты обычно требуют использовать аббревиатуру НПВП.

Продолжение следует

#COVID19 #вакцина #инструкция #информация #пациенты #медработники #часть_XXI

За разделом «Побочное действие» чаще всего следует раздел «Передозировка». Этот раздел можно использовать для верификации фармакологического действия лекарства. Если лекарство обладает фармакологическим действием, то в разделе «Передозировка» будут описаны симптомы, свидетельствующие об избыточности фармакологического действия, например передозировка бета-адреноблокаторов может приводить к брадикардии, остановке сердца или бронхоспазму.

Как и у любого правила, здесь есть исключения. В частности, многие вакцины, как правило, не вызывают передозировки, поскольку введение избыточной дозы менее вероятно. Кроме того, усиление фармакологических эффектов нельзя увидеть в случае лекарств, не имеющих мишеней в организме человека. Таковыми являются противомикробные средства, включая антибиотики, противовирусные средства и т. д. Однако они все равно, как правило, имеют симптомы передозировки, связанные с усилением токсических эффектов, либо в разделе содержится упоминание токсичности. В разделе могут упоминаться специфические антидоты, если лекарство, вызвавшее передозировку, их имеет. Например, для наркотических анальгетиков — это налоксон, для бензодиазепинов — флумазенил и т. д.

В случае вакцины Гам-КОВИД-Вак раздел небольшой, но содержит различные неточности и шероховатости, начиная с упоминания аллергических реакций. Аллергические реакции — это разновидность аутоиммунных реакций, опосредуемых иммуноглобулинами E (IgE). Возникновение IgE-ответа на вакцину при ее первом введении крайне маловероятно, равно как и наличие предсуществующих IgE к аденовируному вектору, поэтому упоминение аллергических реакций в разделе непонятно. Возможно, было решено включить дежурное упоминание токсико-аллергических реакций, хотя в современной медицинской науке эта концепция не используется, что снова косвенно свидетельствует об ориентированности составителей документа в современных проблемах вакцинологии.

Вместе с тем в разделе можно было бы упомянуть типичные для аденовирусных векторов нежелательные реакции, включая цитокиновый шторм в случае массивного поступления векторов.

В разделе не выверено название фармакологических групп описываемых лекарств, например десенсибилизирующие средства и кортикостероиды (в инструкциях обычно исправляют на «глюкокортикостероиды») частично перекрываются, также как и жаропонижающие средства и НПВП. Было бы правильнее в этом случае написать: «жаропонижающие средства, блокаторы H1-гистаминовых рецепторов и глюкокортикостероиды».

Вновь можно отметить филологические ошибки (филологическая экспертиза инструкций по медицинскому применению не проводится, хотя очень нужна для обеспечения понятности и повышения удобочитаемости). В частности, странной выглядит формулировка «отпуск лекарственного препарата допускается только для лечебно-профилактических учреждений». В последнем абзаце раздела проблемы с тире, скобками и слешами (/). Последнее предложение (хотя, наверное, можно понять, что хотели сказать авторы) тоже является достаточно туманным: «Режим назначения препаратов [имеются в виду жаропонижающие и десенсибилизирузющие средства, НПВП, глюкокортикоиды] должен быть выбран согласно рекомендациям по применению и дозировкам данного лекарственного средства». Неясно, в частности, что имеется в виду под «данного лекарственного средства». В отношении неправильного употребления термина «дозировка» см. часть V.

Продолжение следует

#COVID19 #вакцина #инструкция #информация #пациенты #медработники #часть_XXII

Раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами» является еще одним разделом, содержащим информацию о безопасности лекарства. В нем приводится описание результата применения лекарства, на которое составлена инструкция, с другими лекарствами, а иногда также с продуктами питания, медицинскими изделиями и косметикой, что свидетельствует о некорректности названия раздела. За рубежом он обычно называется просто: «Взаимодействия». Взаимодействие с другими лекарствами или продуктами иногда может приводить к нежелательным последствиям, в связи с чем в разделе приводятся соответствующие предостережения.

Следует помнить, что на сегодняшний день большинство значимых медицинских проблем требуют применения комбинации лекарств. Кроме того, у пациентов нередко имеет место несколько заболеваний и медицинских состояний, требующих применения разных лекарств, что сильно повышает вероятность их взаимодействия.

Раздел, посвященный взаимодействиям, подобен разделам «Побочное действие» и «Фармакокинетика»: по его размеру можно судить о степени изученности лекарственного препарата, а также о степени медицинского интереса в нем. Чем больше раздел «Взаимодействия», тем более изученным является лекарственный препарат. Декларируемое отсутствие взаимодействия может быть связано либо с биохимической или фармакологической инертностью вещества, что подразумевает его неэффективность, либо с отсутствием полноценного изучения профиля взаимодействий. Таким образом, лекарства с неизвестным или неизученным профилем взаимодействий могут нести риск при их применении с другими лекарствами.

В случае однократно применяемых лекарственных препаратов взаимодействия обычно менее значимы и требуют менее обширного изучения. Тем не менее оценка взаимодействия целесообразна во всех случаях, когда ожидается одновременное применение нескольких лекарств.

Лекарственные взаимодействия вакцины Гам-КОВИД-Вак не изучались. С учетом механизма доставки генетического материала интересно было бы оценить взаимодействие с противовирусными препаратами, способными влиять на жизненный цикл аденовирусов.

Продолжение следует

#COVID19 #вакцина #инструкция #информация #пациенты #медработники #часть_XXIII

Раздел «Особые указания» также содержит информацию о безопасности лекарства. В нем обычно приводится краткое повествовательное описание особенностей применения лекарства при определенном состоянии или у особых категорий пациентов.

Опять же, чем больше раздел, тем лучше изучено лекарство, а значит, тем он нужнее в медицинской практике. Небольшой раздел «Особые указания» или его отсутствие свидетельствует о том, что препарат плохо изучен. Нередко это касается старых препаратов советского наследия. Такие лекарства обычно не нужны с точки зрения современных нужд здравоохранения.

Иногда в разделе «Особые указания» приводятся только общие фразы, неспецифичные для лечимого заболевания, что можно в целом рассматривать как отсутствие раздела, а значит — как недостаточность информации о лекарстве.

Говоря о недостаточности или неизученности лекарства, мы подразумеваем, что безопасность и эффективность такого лекарства, а также соотношение пользы и рисков его применения до конца не установлены, поэтому его не следует применять при данном заболевании.

См. также обсуждение раздела «С осторожностью» для целостного понимания места и важности раздела «Особые указания» в структуре инструкции по медицинскому применению.

В инструкции Гам-КОВИД-Вак раздел занимает один абзац. В нем приводятся сведения о взаимодействии с иммунодепрессантами. Неясно, почему сведения о лекарственных взаимодействиях включены в этот раздел, а не в раздел, посвященный взаимодействиям. В разделе также приводится директивное указание об отмене иммунодепрессантов за месяц до и в течение одного месяца после вакцинации, при этом в рассчет не берется потребность в этих препаратах конкретного пациента, например если он находится на иммунодепрессивной терапии по жизненным показаниям (как в случае трансплантации).

В одном абзаце сразу несколько явно бросающихся в глаза филологических ошибок, зачеркивание, слитное написание и т. д.

Продолжение следует

#COVID19 #вакцина #инструкция #информация #пациенты #медработники #часть_XXIV

Последним разделом, посвященным безопасности, в отечественных инструкциях, как правило, является раздел «Влияние на управление транспортом и работу с механизмами». Он же является последним клиническим разделом.

За много лет составления инструкций по медицинскому применению устоявшегося названия этого раздела не сложилось. Он может называться по-разному, но содержит примерно одинаковые сведения. Если в названии раздела упоминается автотранспорт, содержащиеся в нем сведения не следует сводить только к автомобилям. Раздел должен содержать сведения, которые значимы для людей, деятельность которых предусматривает использование различных средств, механизмов или инструментов, которые могут представлять повышенную опасность для самого человека или для окружающих. К таким, безусловно относятся, автомобили и общественный транспорт, например трамваи, метро, самолеты и теплоходы, но также и другие виды транспорта, например велосипеды, электросамокаты, скейтборды и верховая езда. К опасным механизмам могут относиться работа оператора экскаватора, башенного крана или хирурга и т. д.

Обычно сведения в данном разделе зависят от того, какое нежелательное влияние на центральную нервную систему оказывает лекарство, в первую очередь на внимание, ориентирование в пространстве и времени, способность быстро принимать решения и реагировать на окружающую обстановку, то есть те функции, которые важны для успешного управления транспортными средствами или работы с механическими либо автоматическими системами, требующие таких способностей и навыков.

Кроме того, важно также влияние на зрение и его остроту. Некоторые лекарства, особенно глазные капли и мази, могут вызывать преходящее затуманивание зрения из-за того, что на поверхности глаза образуется пленка из лекарства и повышается слезотечение. Однако лекарства могут вызывать нарушение зрения не только за счет прямого механического влияния, они также могут вызывать затуманивание взора вследствие влияния на артериальное давление или через другие механизмы, приводя к временному, а иногда и постоянному нарушению зрения. Врач и работник аптеки обязаны предупреждать пациента о таких аспектах безопасности лекарственных препаратов.

В некоторых случаях в разделе, посвященному влиянию на вождение отсутствует информация или указано на отсутствие влияния, но исходя из профиля нежелательных реакций или зная, как применяется препарат (особенно это касается глазных капель и глазных мазей), можно ожидать определенного, по меньшей мере временного снижения четкости зрения, что необходимо учитывать при применении таких лекарств, даже в отсутствии специальных предупреждений в информации о лекарстве.

Медицинский работник совместно с пациентом или ухаживающим за ним лицом должен принимать решение о возможности вождения и занятия другими подобными видами деятельности в индивидуальном порядке с учетом свойств лекарства, его влияния на центральную нервную систему и на зрение, а также с учетом рекомендаций раздела «Влияние на способность управлять транспортными средствами, механизмами». В одних случаях бывает целесообразно вообще отказаться от вождения, в других отказ целесообразен, пока сохраняются остаточное нежелательное действие лекарства, например в случае снотворных лекарств нецелесообразно заниматься видами деятельности, требующими повышенной концентрации внимания и быстроты реакций; в третьих случаях целесообразно выждать некоторое время, чтобы понять, как лекарство влияет на соответствующие функции и навыки и лишь за тем принять решение о целесообразности выполнения действий, несущих риск.

В России влияние лекарств на вождение в клинических исследованиях не изучается, тогда как, к примеру, в США такое изучение является обязательным для тех категорий лекарств, которые выраженно влияют на функцию центральной нервной системы. FDA были составлены даже соответствующие указания под названием «Оценка лекарственного влияния на способность к управлению автотранспортом», регламентирующие планирование, проведение и интерпретацию таких клинических исследований. Это еще раз подчеркивает, что важно обращать внимание на различные аспекты применения лекарства, поскольку от них может зависеть здоровье и жизнь людей.

Продолжение следует

#COVID19 #вакцина #инструкция #информация #пациенты #медработники #часть_XXV

Перейдем к рассмотрению фармацевтических и общих разделов инструкции. Разделы «Форма выпуска», «Срок годности» и «Условия хранения» являются фармацевтическими. В России повелось и теперь закреплено приказом Минздрава, что формулировки в указанных разделах берутся из так называемой нормативной документации — специального документа (при этом не существующего за рубежом и ненужного и в России), который предназначен для контроля качества лекарства и в котором содержатся специфичные формулировки, используемые специалистами по контролю качества. Эти формулировки не предназначены для информирования и облегчения понимания информации о лекарстве медицинскими работниками, пациентами и потребителями, но, к сожалению, при составлении указанных разделов данный аспект не принимается во внимание.

Это видно на примере вакцины Гам-КОВИД-Вак. В частности, составление предложений не соответствует стилю русского языка, которым пользуются медицинские работники и пациенты (например, флаконы нейтрального стекла первого гидролитического класса (типа 2R, 4R); этикетка из бумаги писчей по ГОСТ и др.; распространены инверсии прилагательных и существительных на латинский манер). Несмотря на общее правило о необходимости расшифровки аббревиатур в инструкции, в разделе «Форма выпуска» это правило игнорируется (например, аббревиатура ПВХ обычно не расшифровывается).

Проблемой раздела «Форма выпуска» нынешних российских инструкций является тот факт, что по ним нельзя узнать, что же в конце концов должно было лежать в конкретной упаковке, приобретенной потребителем. Поскольку действует ничем необоснованное правило о копировании раздела «Форма выпуска» из нормативной документации, а в нем описываются сразу все возможные варианты комплектации упаковки. В результате этого, а также с учетом того, что раздел состав также составляется сразу на все дозировки, невозможно, не имея упаковки, узнать, что было вложено в пачку, что может даже приводить к недостаточному дозированию или передозировке. Учитывая, что общей рекомендацией является желательность сохранения инструкции, а не упаковки, могут возникать ситуации, когда отсутствие этой информации будет представлять проблему.

Разделы «Условия хранения» и «Срок годности» содержат сведения, соответствующие их заголовкам.

Целесообразно отметить, что в Европейском союзе вместо указания в разделе «Условия хранения» фразы «Хранить в недоступном для детей месте» используется формулировка «Хранить в физически и визуально недоступном для детей месте», которая учитывает психологические особенности детского возраста, причем указанная информация приводится в документе, предназначенном не для медицинских работников, а в листке-вкладыше, предназначенном для пациентов. В случае же вакцины, которая хранится только в специально отведенных местах, а не дома, фраза в отношении детей вообще избыточна.

Продолжение следует

#статмех #математика

Перед началом курса по молекулярной термодинамике у меня было несколько страхов:

- что будет программирование

- что будет квантовая механика

- что будет тензорный анализ

- что будет теория меры с интегралом Лебега.

В итоге программирование есть и на MATLABе.

Квантовую механику коснулись со всеми ее Гамильтонианами, де Бройлями и волновой функцией.
Теперь вылезли тензоры (одно утешает, что совсем немного). С тензорами забавно: осваивая матан, в комментариях на одном из YouTube-каналов увидел просьбу к лектору (просто гениально преподает матан) рассмотреть тензорный анализ. Тогда я полез смотреть что это и понял, что не зря лектора просят рассмотреть эту тему в отдельном большом блоке видео. В итоге, как у меня иногда бывает, именно это и повстречалось в качестве темы, которую придется осваивать.

Кстати, забавно, что еще на первом курсе первого образования (медицинское), когда у нас была общая химия, на которой немного рассматривалась термодинамика, у меня было какое-то предчувствие, что еще придется в нее погрузиться и рассмотреть серьезно. Не прошло и 19 лет, как предчувствие сбылось 🙂

Одно радует, что на курсе по мол-термо Лебега, видимо, все же не коснемся. Меж тем, объяснение интеграла Лебега самим Лебегом достаточно любопытное:

Лебег резюмировал свой подход к интеграции в письме к Полу Монтелю :
"Я должен заплатить определенную сумму, которую накопил в кармане. Я вынимаю из кармана банкноты и монеты и отдаю их кредитору в том порядке, в котором я их нахожу, пока не наберу общую сумму. Это интеграл Римана. Но я могу поступить иначе. После того, как я вынул все деньги из кармана, я заказываю банкноты и монеты по идентичной стоимости, а затем я плачу несколько куч один за другим кредитору. Это мой интеграл".

#COVID19 #вакцина #инструкция #информация #пациенты #медработники #часть_XXVI

Раздел «Условия отпуска» является общим. Данный раздел является еще одним ярким примером отсутствия гармонизации в составлении инструкций по медицинскому применению. Несмотря на всю простоту названия раздела и информации, которая должна в нем содержаться, пока не удалось согласовать название даже этого раздела, а также приводимые в нем формулировки.

Как же правильно? Самое правильное — исключить раздел из инструкции, поскольку он не несет дополнительной пользы пациенту, который уже получил или приобрел лекарство, поскольку именно потребитель является основным пользователем лекарства. Для остальных пользователей, которым важен рецептурный статус, его можно отражать в государственном реестре лекарственных средств. В частности, в европейских и американских инструкциях данный раздел отсутствует в связи с ненадобностью. В инструкции Гам-КОВИД-Вак раздел присутствует; в нем указано, что лекарство предназначено для лечебно-профилактических учреждений. Неясно, как эта информация поможет тем, кто уже получил доступ к лекарству.

Инструкция обычно заканчивается сведениями о держателе регистрационного удостоверения на лекарство и производителях. В настоящее время отечественным законодательством не предусмотрено, чтобы в инструкции по медицинскому применению обязательно указывалось основное лицо, отвечающее за качество, эффективность и безопасность лекарства, то есть держатель регистрационного удостоверения. Однако держатель регистрационного удостоверения может указываться по желанию заявителя регистрации.

В инструкции можно только указать производителей всех стадий производства лекарства и организацию, принимающую претензии. Какие-либо дополнительные указания или требования отсутствуют, что влечет за собой следующие проблемы:

Во-первых, в основном информационном документе на лекарство для медицинского работника и потребителя не упоминается, кто несет за него юридическую ответственность. Вместе с тем иногда такая информация в инструкции может быть представлена, хотя формально это нарушение требований о порядке составления инструкции по медицинскому применению.

Во-вторых, указание производителей всех стадий производства, особенно когда они не совпадают, приводит к включению избыточной, ненужной информации, которая никак не помогает ни медицинскому работнику, ни пациенту и потребителю. В целом важно знать только одного производителя — а именно того, кто осуществляет так называемый выпускающий контроль качества, то есть берет окончательную ответственность за все предшествующие стадии производства, поскольку именно он принимает от лица всех производителей решение о выпуске лекарства на рынок. Вместе с тем общую юридическую ответственность продолжает нести держатель регистрационного удостоверения.

Продолжение следует

#политика #Slate #Gabfest #США

Джон Дикерсон, журналист и специалист по институту президенства в США, а также соведущий одного из самых известных политических подкастов в США (Slate Political Gabfest), выпустил недавно свой большой труд под названием The Hardest Job in the World: The American Presidency («Самая трудная работа в мире: американское президентство»).

В книге автор сравнивает действия и мотивы нынешних президентов, в особенности нынешнего 45-го президента США Дональда Трампа, со стремлениями отцов-основателей, которые заложили основу этой ветви власти, с видением президенства видных предыдущих президентов (Вашингтон, Джефферсон, Хардинг, Вилсон, оба Рузвельтов, Кеннеди), а также недавних президентов (Обама, Буши, Клинтон).

Джон Дикерсон доказывает, что работа американского президента сложна по многим причинам. Во-первых, важно отличать успешную выборную кампанию от успешного президентства. Все президенты сталкивались с тем, что быть хорошим политиком и хорошим администратором — две большие разницы. Важно уметь слушать людей, расставлять приоритеты, понимать, что является важным с точки зрения жизни людей. Вместе с тем также приходиться делать политический выбор, чтобы обеспечить победу на вторых выборах, а также обеспечить победу партии. Все это нередко входит в конфликт между собой.

Проводя сравнение предыдущих президентов с Дональдом Трампом, автор отмечает, как сильно изменилась манера правления. Эти тенденции были и раньше, но сейчас они стали особо заметны. Почти исчез политический компромисс, управление основывается во многом на указах (executive orders), чем на законодательном процессе, т. к. Конгресс практически парализован. Суды стали играть избыточную роль, поскольку при параличе двух других ветвей власти судебная остается динамичной. Именно за нее нередко и разворачивается борьба, которую пока успешно выигрывают республиканцы.

Вместе с тем такое правление не идет на пользу стране в целом, поскольку обостряет конфликты, увеличивает разрыв между разными социальными слоями, стирает границы правды и лжи, увеличивая асимметрию информации, что дает отдельным людям инструменты для манипулирования.

Интересная 15-часовая книга для понимания некоторых закономерностей развития событий в США и их влияния на остальной мир.

#COVID19 #вакцина #инструкция #информация #пациенты #медработники #часть_XXVII

Вместе с тем неразбериха с производителями и отсутствие указания держателя регистрационного удостоверения являются относительно второстепенными проблемами, по сравнению со следующими: нашим законодательством не предусмотрено, чтобы держатель регистрационного удостоверения и производитель, отвечающий за выпускающий контроль качества, находились на территории Российской Федерации. Это означает, что два основных лица, несущих юридическую ответственность за лекарство, находятся вне Российской Федерации и могут избежать ответственности за нарушение законодательства о лекарствах. В частности, в случае выпуска бракованной или некачественной продукции производитель может нести ответственность вплоть до уголовной, однако если юридическое лицо располагается за пределами России, то его преследование затрудняется и отсутствуют какие-либо возможности применить к нему меры принуждения.
Именно по этой причине в большинстве стран, включая страны Евросоюза, США, Японию и т. д. держатель регистрационного удостоверения и производитель, отвечающий за выпускающий контроль, должны находиться на их территории, чтобы нести полноценную юридическую ответственность. В текущей ситуации, локальные производители и держатели регистрационных удостоверений несут бо́льшую ответственность. Мерами наказания, которые могут применить власти России к зарубежным держателям и производителям, являются только отмена регистрации и изъятие с рынка виновного лекарственного препарата.

Наконец, большим недостатком текущих отечественных инструкций является отсутствие четкой системы версионности, что сильно затрудняет понимание, с информацией какой давности имеет дело читающий. Тогда как в тех же европейских и американских инструкциях версионность предусмотрена: в них приводится и дата первоначальной регистрации, и дата последнего изменения. Следует отметить, что России нередко инструкции не пересматриваются годами, даже при появлении новых сведений.

Продолжение следует

#COVID19 #вакцина #инструкция #информация #пациенты #медработники #часть_XXVIII #заключение

Инструкция по медицинскому применению — это совместный научный труд разработчика и регулятора, который нацелен на создание содержательного источника информации для медицинских работников, пациентов и ухаживающих лиц, которая позволяющяет применять лекарство максимально эффективно и с минимальными рисками. В связи с этим информация должна быть, с одной стороны, как можно более полной, с другой, — максимально сжатой. Такие противоположные требования приводят к образованию дополнительных двух требований, предъявляемых к информации о лекарстве: (1) она должна быть достаточной для безопасного и эффективного применения и (2) релевантной, то есть значимой и применимой к конкретным ситуациям, возникающим при оказании пациентам медицинской помощи.

При этом, понимая стремление разработчика лекарства заработать как можно больше, в том числе выставляя лекарство в лучшем свете, за рубежом выработаны критерии, которые регламентируют содержание предоставляемой информации, стиль изложения, используемые формулировки, последовательность изложения информации, форматирование, графическое представление и т. д. Более того, к подобным общим требованиям за рубежом также добавляется индивидуальный подход к каждой инструкции по медицинскому применению, который предусматривает подробную вычитку инструкции регуляторами.

При этом следует помнить тенденцию последних лет: за рубежом в состав экспертных команд, принимающих решение о выводе лекарства на рынок и согласовывающих информацию о нем, стали входить не только ведомственные служащие, но и представители профессиональных сообществ медицинских работников и пациентских организаций, что делает принятие решений, в том числе решений относительно информации о лекарстве, более взвешенными и ориентированными на конечного пользователя.

В России информация о лекарстве составляется по двум основным сценариям. При первом на русский язык переводится зарубежная инструкция. В этом случае, как правило, информация о лекарстве является относительно полноценной, но следует помнить о следующих ограничениях. Нередко бывает низкое качество перевода и несогласованность используемой специальной медицинской и фармацевтической терминологии. Зарубежные инструкции нередко подвергаются сокращению, например с целью исключения данных о клинических исследованиях (по требованию российского законодательства), а также упоминания доклинических экспериментов. Сюда же следует отнести относительно запоздалое обновление информации о лекарстве по сравнению с обновлением, которое происходит за рубежом.

Второй сценарий — когда отечественная компания составляет информацию о лекарстве собственной разработки (как в случае вакцины Гам-КОВИД-Вак или ЭпиВакКорона). В этом случае документ получается очень кратким с минимальными сведениями о безопасности и максимально выставляющий лекарство в хорошем свете, что объясняется сильным сокращением объема доклинической и клинической разработки по сравнению с общепринятыми на сегодняшней день стандартами и требованиями. Отечественный регулятор в этом случае редко требует взвешенности при описании свойств лекарства.

При этом в отличие от зарубежных стран, в России нет специального подразделения, которое бы на систематизированной основе занималось информацией о лекарстве, к инструкции относятся по остаточному принципу, нет филологической оценки, а также осознания важности психологических аспектов восприятия информации.

#инструкция #зарубежная #информация #пациенты #медработники #источник #США

Поскольку в отечественных инструкциях могут отсутствовать важные для медработников или пациентов сведения или содержаться ошибки, а также в связи с несвоевременным их обновлением, важно уметь находить актуальную информацию о лекарственных препаратах. В серии постов мы рассмотрим официальные (регуляторные) источники информации в основных регионах, а также некоторых важных регионах, на информацию из которых ориентируются при составлении инструкций в России.

Начнем с США. В США существует два центра в пределах Администрации по продуктам питания и лекарствам (FDA), которые регулируют лекарства и ведут базы данных инструкций, регулируемых ими лекарств и биопрепаратов.

База данных Центра экспертизы и изучения лекарств (CDER) содержит инструкции на регулируемые центром лекарства: низкомолекулярные соединения и их комбинации, биотехнологические белки, продукты минерального происхождения. База не содержит инструкции некоторых безрецептурных лекарств, которые не требуют одобрения для выведения на рынок (безрецептурные препараты наследия).

Пройдя по ссылке, открывается поисковик, в который нужно ввести 3 или более буквы торгового названия лекарства или его активного вещества (или любого из активных веществ). Вводя названия активных веществ, следует помнить, что иногда в США используются не международные некоммерческие названия (МНН), а т. н. USAN (U.S. approved name), например вместо сальбутамола используется albuterol, а вместо парацетамола — acetaminophen. Для уверенности перепроверить себя можно по Википедии: англоязычная страница будет содержать некоммерческое название действующего вещества, используемое в США.

Например, если ввести в поиск «ibupro», появится список торговых названий, в которых ибупрофен является действующим веществом (или одним из действующих веществ).

Если нажать на ссылку, выпадет меню, в котором сначала будет обозначена гиперссылка в формате «торговое название (действующее(ие) вещество(а))». Далее следует важное обозначение: NDA (new drug application) или ANDA (abbreviated new drug application). В большинстве случаев NDA означает оригинальный лекарственный препарат (т. е. лекарственный препарат, одобренный на основании выполнения полного комплекса доклинических и клинических исследований), а ANDA — воспроизведенный лекарственный препарат (т. е. лекарственный препарат, одобренный по сокращенной программе разработки в качестве копии NDA-лекарственного препарата).

В этом же выпадающем меню указывается лекарственная форма и путь введения, а также может быть пометка «Discontinued», которая означает, что лекарство не имеет действующего одобрения. В конце меню приводится название держателя одобрения.

Если торговое название совпадает с названием действующего вещества, то выпадающее меню на такое название будет содержать множество элементов в вышеописанном формате.

Нажав на гиперссылку в выпадающем меню, откроется страница конкретного лекарственного препарата. Например, рассмотрим страницу на антидепрессант Прозак (действующее вещество — флуоксетин).

Продолжение следует