#PharmAdvisor #директива #клиника #GCP #инспектирование #Евросоюз #Eudralex_Volume_10 #открытый_доступ #GMP

Директива, регламентирующая клинические исследования в Европейском союзе, в открытом доступе на русском языке

Сегодня мы выкладываем в открытый доступ Директиву 2001/20/EC Европейского парламента и Совета от 4 апреля 2001 г. о согласовании законов, регламентов и административных положений государств-членов по исполнению надлежащей клинической практики при проведении клинических исследований лекарственных препаратов для медицинского применения. Документы тома 10 правил регулирования лекарственных препаратов в ЕС, куда помещена директива, призваны урегулировать различные аспекты планирования, проведения и репортирования клинических исследований.

Это документ, гармонизирующий правила планирования, получения разрешения на проведение, проведения, анализа и предоставления результатов клинических исследований в государствах — членах Европейского союза. Несмотря на то что регламент, который должен ее заменить, был принят еще в 2014 г., ожидается, что он вступит в силу не раньше второй половины 2021 г. По этой причине директива продолжает действовать, а ее положения актуальны и важны для понимания регулирования клинических исследований в Европейском союзе.

На основании директивы государства — члены ЕС приняли свои правила, устанавливающие конкретные процедуры, исполняющие положения директивы. Например, в Соединенном Королевстве такими положениями являются Регламенты о клинических исследованиях от 2004 г. (которые вместе с тем перестанут быть частью законодательства ЕС после полного выхода страны из блока предположительно в начале следующего года).

Одним из важнейших принципов директивы, сформулированном в ее преамбуле, является запрет устаревших и повторных испытаний, которые не должны проводиться ни в ЕС, ни в третьих странах для выполнения программы клинической разработки с целью последующего получения разрешения на продажу, а также необходимость учета рекомендаций, вырабатываемых лекарственными форумами, в первую очередь, Международного совета по гармонизации (ICH). В целом можно констатировать, что Евросоюзу во много удалось выполнить этот принцип.

Документ доступен в двуязычном формате (билингва), в котором английский оригинал и русская версия сопоставлены поабзацно. Это позволяет до конца осмыслить русскоязычный текст, подтянуть клинико-регуляторный английский и сверить правильность перевода.

#статьи #наука #регуляторика #article #CurrentlyReading #КлинФарм #доклиника

Очередной дайджест статей (doi — по запросу) по разработке и регуляторике лекарств, а также по другим темам, которые показались интересными и полезными, прочитанных/просмотренных за последние 3 недели. Привел комментарии, поскольку содержащиеся в них сведения счел заслуживающими внимания.

#Биопрепараты
The regulatory landscape of biosimilars: WHO efforts and progress made from 2009 to 2019
Комм.: ВОЗ описывает развитие рынка биоаналогов в отдельных странах, включая Россию. В нашей стране описание не в полной мере соответствует действительности с учетом применяемых требований к биоаналогам

Universal Qualification of Analytical Procedures for Characterization and Control of Biologics
Комм.: о важности квалификации (отличной от валидации) аналитических методов для установления характеристик биопрепаратов, если такие методы в дальнейшем не используются для рутинных испытаний

Impact of mAb Aggregation on its Biological Activity: Rituximab as a Case Study
Комм.: механистическое исследование, показывающее, как именно агрегация может негативно влиять на биоактивность ритуксимаба, что важно для разработки биоаналогов

Analytical and Functional Similarity Assessment of ABP 710, a Biosimilar to Infliximab Reference Product
Комм.: отчетная статья по аналитическому и функциональному подтверждению аналогичности потенциального биоаналога инфликсимаба, разработанного Амджен

#Химическая_инженерия
Extending the small-molecule similarity principle to all levels of biology with the Chemical Checker
Комм.: поиск новых активных молекул и перенацеливание старых на основании общих химических групп, обладающих биоактивностью

Synthesis of proteins by automated flow chemistry
Комм.: важная статья о возможности синтеза белков в промышленных масштабах за счет твердофазного синтеза без вовлечения биологических систем; потенциально революционный прорыв

#Клинфарм
Role of Guidance and Policy in Enhancing the Impact of Clinical Pharmacology in Drug Development, Regulation, and Use
Комм.: офис клинической фармакологии FDA описывает, как за счет методической помощи этого офиса поддерживается разработка новых лекарств; приведен обзор недавних указаний, составленных этим офисом

Interpretation of Cytochrome P‐450 Inhibition and Induction Effects from Clinical Data: Current Standards and Recommendations for Implementation
Комм.: обзор понимания эффектов ингибирования и индукции цитохрома P450 и их значимости для достижения оптимальных терапевтических результатов у конкретных пациентов

#COVID
In and Beyond COVID-19: US Academic Pharmaceutical Science and Engineering Community Must Engage to Meet Critical National Needs
Комм.: научное сообщество США рефлексирует по поводу того, как фармацевтические и инженерные науки помогают удовлетворять критические национальные нужды

A Real‐World Evidence Framework for Optimising Dosing in All Patients with COVID‐19
Комм.: описание того, как доказательства реального мира могут помогать оптимизировать дозирование у пациентов с COVID-19

Harnessing the power of novel animal-free test methods for the development of COVID-19 drugs and vaccines
Комм.: рассмотрение того, как переход со старых менее эффективных моделей испытаний на новые безживотные способен ускорить и оптимизировать разработку новых лекарств

A Comprehensive Updated Review on SARS‐CoV‐2 and COVID‐19
Комм.: обширный обзор всех аспектов SARS‐CoV‐2 и COVID‐19

Evaluation of potential therapeutic options for COVID‐19
Комм.: обзор потенциальных терапевтических возможностей для COVID‐19

Applied Clinical Pharmacology in a Crisis – Interleukin‐6 Axis Blockade and COVID‐19
Комм.: описание важности учета клинико-фармакологических свойств тоцилизумаба для правильного дозирования пациентов с COVID-19

#Биофармацевтика
The Global Bioequivalence Harmonisation Initiative: Report of EUFEPS-AAPS Third Conference
Комм.: описание итогов конференции по гармонизации правил подтверждения биоэквивалентности. Посещал эту конференцию лично; посты здесь, здесь и здесь

Application of Clinical Pharmacology Principles in Drug Development of Modified‐Release Products: Leveraging Exposure‐Response Information to Support Approval
Комм.: описание того, как учет клинико-фармакологических свойств разрабатываемых лекарств критичен для создания формуляций с модифицированным высвобождением

#ЗОЖ
The quest to slow ageing through drug discovery
Комм.: обзор биологически активных веществ, замедляющих деградацию различных биохимических систем организма

#PharmAdvisor #Q2 #валидация #методики #качество #ICH

Руководство ICH Q2(R1) «Валидация аналитических методик: текст и методология» в открытом доступе на русском языке

Сегодня мы выкладываем в открытый доступ руководство Международного совета по гармонизации (ICH) Q2(R1) «Валидация аналитических методик: текст и методология» в редакции от 2005 г., которое актуально и в настоящее время, пока не будет принята редакция Q2(R2)/Q14. В нем вводится гармонизированная терминология применительно к валидации аналитических методик для контроля качества лекарственных препаратов, а также устанавливаются некоторые общие принципы валидации ряда наиболее распространенных аналитических методик (син.: методы испытаний).

Цель валидации аналитической методики — доказать, что она пригодна для своей запланированной цели. Другими словами, это процесс установления приемлемости рабочих (функциональных) характеристик испытания, инструмента или прибора с точки зрения их чувствительности, специфичности, правильности, прецизионности и других релевантных рабочих характеристик с использованием подробного технического протокола (который может предусматривать процедуры сбора, обработки и хранения образцов). Такая валидация — есть валидация технической работы испытания, инструмента или средства, но не валидация полезности элемента.

При контроле качества лекарств и их компонентов критически важно использовать аналитические методы(ики), которые отвечают применимым метрологическим стандартам, чтобы давать достоверные результаты с приемлемой степенью вариабельности, не скрывающей истинные значения измерения. Q2 вводит такие метрологические стандарты.

Вместе с тем необходимо отметить, что Q2 напрямую не регламентируют валидацию аналитических методик в рамках внутрипроизводственного контроля (например, для контроля очистки оборудования или поверхностей), валидация некоторых сложных многокомпонентных методов, а также биоанализов. Q2 дополняет соответствующие фармакопейные требования (в которых, к примеру, приводятся правила валидации микробиологических методов) и валидационные требования GMP. Кроме того, Q2, будучи научным руководством, допускает альтернативные подходы, если они обеспечивают эквивалентную степень стандартизации и достоверности получаемых результатов.

В России документ так и не был принят. В рамках ЕАЭС документ одобрен и применяется к препаратам, регистрируемым по евразийским процедурам. В представленном переводе устранены некоторые неточности.

Спасибо Маргарите Викторовне Прохоровой из Центра экспертиз и испытаний в здравоохранении Беларуси за редактирование перевода и ценные комментарии по поводу оптимальному использованию терминологии.

Документ доступен в двуязычном формате (билингва), в котором английский оригинал и русская версия сопоставлены поабзацно. Это позволяет до конца осмыслить русскоязычный текст, подтянуть фармацевтический и регуляторный английский и сверить правильность перевода.

#PharmAdvisor #Q11 #лекарственное_вещество #АФИ #производство #качество #ICH

Руководство ICH Q11 «Разработка и производство лекарственных веществ (химические сущности и биотехнологические/биологические сущности)» в открытом доступе на русском языке

Сегодня мы выкладываем в открытый доступ руководство Международного совета по гармонизации (ICH) Q11 «Разработка и производство лекарственных веществ (химические сущности и биотехнологические/биологические сущности)» от 2012 г., которое актуально и в настоящее время. В нем вводятся гармонизированные подходы к разработке и производству лекарственных веществ, включая документирование этих процессов.

В документе подчеркивается важность планирования качества нового лекарственного вещества, т. е. следования принципам проектирования качества (quality by design, QbD). Само руководство является составным элементом новой парадигмы, выраженной в документах ICH Q8–Q12.

В Q11 подчеркиваются критические аспекты разработки и контроля во время производства лекарственных веществ различной природы. В частности, для веществ, получаемых путем химического синтеза, таковыми являются примеси, поскольку они могут быть генотоксичными, канцерогенными или нейротоксичными даже очень низких концентрациях, а сама система контроля, включая валидацию процессов синтеза и очистки, во многом построена вокруг обеспечения химической чистоты.

В случае биопрепаратов, для которых критичны родственные примеси, производственные примеси и посторонние агенты (вирусы и прионы), стратегия контроля направлена не поддержание однородных оптимальных условий выше- и нижестоящего процессов и их валидации.

Руководство также содержит ориентиры по правильному заполнению соответствующих разделов регистрационного досье в формате общего технического документа (ОТД).

Документ особенно актуален сейчас, когда ряд компаний выразил желание синтезировать лекарственные вещества собственными силами. Соблюдение стандартов Q11 позволит гарантировать надлежащее качество лекарственных веществ как неотъемлемый элемент качества лекарственных препаратов и будет вносить вклад в защиту интересов пациентов.

В России документ не был принят. В рамках ЕАЭС документ находится на этапах согласования.

Еще раз спасибо Маргарите Прохоровой из Центра экспертиз и испытаний в здравоохранении Беларуси за редактирование перевода и обсуждение тонкостей одного из столпов обеспечения качества лекарств.

Документ доступен в двуязычном формате (билингва), в котором английский оригинал и русская версия сопоставлены поабзацно. Это позволяет до конца осмыслить русскоязычный текст, подтянуть фармацевтический и регуляторный английский и сверить правильность перевода.

#Grewal #Lugavere #рацион #еда #головной_мозг #Attia

Некоторое время назад на подкаст The Drive к Питеру Атии приходил интернист Пол Греуал (Paul Grewal), где они обсуждали одну из 4 основных проблем современной медицины — метаболическую болезнь (остальными тремя являются рак (структурные нарушения ДНК), нарушения кровообращения, нейродегенеративные нарушения). Тогда же Атия рекомендовал познакомиться с книгой Grewal’а Genius Foods: Become Smarter, Happier, and More Productive While Protecting Your Brain for Life (Гениальные продукты питания: стань умнее, счастливее и более продуктивным, защищая свой головной мозг ради жизни), написанной в соавторстве с журналистом и колумнистом Max Lugavere.

Несмотря на столь популистское название, в книге рассматривается один из важнейших, согласно мнению многих современных специалистов, аспектов здоровья — питание. Считается, что характер питания может определять до 70 % интегрального показателя здоровья, обуславливаемого внешними факторами. Книга в большей степени сосредоточена на здоровье головного мозга, поскольку у матери Max Lugavere была диагностирована болезнь Альцгеймера, на возникновении которой, вероятно, сказались внешние факторы, в первую очередь алиментарные.

Рецепты здоровья головного мозга не столь сложны и в целом понятны и без этой конкретной книги, хотя в ней собраны воедино и рассмотрены различные исследования в этой области. Очевидно, что важны: (1) мера в потреблении пищи, (2) вклад различных ингредиентов в калорийность, (3) максимальное ограничение легких углеводов вплоть до их полного исключения, (4) важность употребления в пищу продуктов с высоким уровнем доказательности их полезности (например, жирной морской рыбы, растительных масел холодного отжима, пищевых волокон и т. д.).

Книга также касается таких вопросов, как перемежающее голодание, аутофагия, физические нагрузки и т. д., которые могут приносить пользу не только для здоровья головного мозга, но и организма в целом.

Хотя книга и не является высоко научной, в ней, к примеру, детально рассмотрены многочисленные варианты рационов для людей, которые восклицают: «а что же тогда есть вообще?». Произведение легко слушается и не требует высокого средоточия, которое может требоваться для некоторых других книг.

#EC #стратегия #ЕК #лекарства #публичная_консультация #дети #противомикробные #орфанные #будущее_ЕС

Европейская комиссия запускает публичное обсуждение в режиме онлайн фармацевтической стратегии Европы. Стратегия направлена на обеспечение поставок в Европу безопасных и доступных лекарств для удовлетворения потребностей пациентов и на поддержание фармацевтической отрасли Европы, которая должна сохранить инновационные и ведущие позиции в мире.

Стратегия сосредоточена следующих ключевых элементах:

- стратегические автономия и производство лекарств

- доступ к доступным лекарствам

- инновации

- охрана и стабильность окружающей среды

- вызовы для здравоохранения

Стратегия призвана создать систему, которая обеспечивала бы устойчивость к будущим проблемам, в том числе за счет использования цифровизации и ускорения инноваций, особенно в таких областях неудовлетворенных потребностей, как противомикробные средства, лекарства для детей и лекарства для редких заболеваний.

Стратегия также нацелена на снижение зависимости ЕС от импорта из третьих стран, причем речь идет не только об активных фармацевтических ингредиентах, но и вспомогательных веществах, исходных материалов (структурных предшественников) и сырьевых материалов (таких реагентов, как катализаторы, растворители, питательные среды), расходников (фильтры, средства для очистки, пеногасители, хроматографические смолы, буферные растворы и т. д.), без чего невозможно производство лекарств.

Для ЕС особенно важна безопасность с точки зрения обеспечения «старыми» препаратами («старые» антибиотики, противоопухолевые лекарства и такие базовые лекарства, как парацетамол).

Задачей стратегии также является снижение влияния лекарств (в первую очередь ветеринарных) на окружающую среду и противомикробную устойчивость.

Наконец, важной задачей является создание условий для постоянного наличия лекарств, включая вакцины, в период кризисных ситуаций, таких как кризис COVID-19.

#EMA #ежегодный_отчет #статистика #новые_лекарства #научное_консультирование #инспекции #дети #Brexit

Несколько дней назад Европейское агентство по лекарствам (EMA) опубликовало очередной ежегодный отчет по итогам работы за истекший год (2019). Документ занимает 100 страниц (не считая приложений) и позволяет оценить, что удалось в 2019 г. сделать европейской сети по регулированию лекарств (European medicines regulatory network, EMRN), неотъемлемой частью которой является EMA.

За 2018 г. агентство одобрило 66 новых лекарств, из них 30 — новые молекулярные сущности. Большая часть — онкология, далее неврология и инфекции. 5 биоаналогов, остальные — генерики. Выдано 8 условных разрешений на продажу, т. е. без полного доказательства эффективности перед выпуском на рынок. Средняя продолжительность рассмотрения — 423 дня, из которых 193 — экспертиза EMA, 5 дней — пост-экспертиза, 57 — Еврокомиссия, 168 — ответ заявителя на запросы. В числе прочих, одобрена вакцина для профилактики Эболы.

Проведена масштабная работа по научному консультированию: 669 заявок, из которых 185 от организаций малого и среднего предпринимательства. Приоритетное рассмотрение — заявлено 57, одобрено 16 заявлений.

Отдельно заслуживает внимание работа агентства по обеспечению доступности детских лекарств (точнее, детских форм дозирования), ради них и работает педиатрический комитет, который провел более 200 различных процедур, в том числе одобрил 88 новых планов изучения у детей.

За это же время агентство переехало в Амстердам. Усилена работа по предотвращению дефицита лекарств на рынке и сохранению целостности поставок. Одобрена стратегия развития регуляторной науки в Европе до 2025 г. Активно ведется работа по выработке подходов к использованию больших данных в оценке лекарств. Началось масштабное расследование наличия нитрозаминовых примесей во всех лекарственных препаратах, содержащих низкомолекулярные действующие вещества. Продолжается работа по сдерживанию антимикробной резистентности, обусловленной лекарствами.

Фармаконадзор — еще одна большая сфера, в которой агентство играет одну из ведущих роле в мире. Проводится большая работа по мониторингу и выявлению сигналов, систематизированной оценке регулярных обновляемых отчетов о безопасности (PSUR/PBRER).

Отмечается тенденция по снижению числа арбитражей в EMA/КМЛП, что может объясняться высокой гармонизацией и снижением числа разногласий между государствами-членами в рамках процедур взаимного признания.

Совокупное число экспертов национальных уполномоченных органов, вносящих вклад в работу EMA, — 4143 (т. е. не считая штатных служащих самого агентства).

Инспектирование производств, испытательных и исследовательских центров (GMP, GLP и GCP соответственно) не является обязанностью EMA, эта задача возложена на национальные уполномоченные органы, однако агентство координирует эту работу. Статистика инспекций также достаточно информативна и свидетельствует о том, что с помощью одних лишь собственных инспекционных ресурсов нереально проверить все производства и клинические центры. Число GMP-инспекций за 2019 г. — 497, выдано 2626 сертификатов, в 16 случаях констатировано несоответствие. Число GCP-инспекций — 137, больше всего критичных находок отмечено в США

Агентство также проводит большую работу в области ветеринарных лекарств. Также приводится статистика по запрошенным документам (в рамках законодательства о прозрачности работы госслужащих ЕС) и удовлетворенным запросам. В конце отчета — сводка по работе в международных организациях и взаимодействию с зарубежными коллегами и ВОЗ. Также приведены бюджет и штатное расписание (в динамике за пять лет + гендерный баланс руководства агентства); 818 человек на конец 2019 г.

В завершение следует отметить прекрасное графическое исполнение документа, ради одних картинок и графиков которого его следует хотя бы пролистать.

Отчет имеет 22 приложения, включая перечисление ключевых сотрудников, членов правления, научных комитетов, рабочих групп и т.д.

Отчет за 2018 г. здесь.

#GMP #FDA #Takeda #несоответствие #стерильность #асептика

Администрация по продуктам питания и лекарствам США (FDA) вынесла предупреждение японскому производителю лекарств Takeda в отношении нарушений правил надлежащей производственной практики (GMP), обнаруженных в рамках инспекции, проведенной на площадке Hikari, Yamaguchi в ноябре 2019 г.

В частности, упоминаются три нарушения в отношении соблюдения процедур асептического производства, расследований необъяснимых расхождений и сбоя оборудования. Отмечается, что служба качества производителя не принимала соответствующие меры перед возобновлением асептического производства после остановки, что могло снизить контроль за чистыми комнатами.

Объяснения компании не удовлетворили регулятора, который дополнительно отметил, что принятые меры были недостаточны оценки влияния обеспечения стерильности препаратов, произведенных на объекте после возобновления работы.

FDA потребовала от компании проведения всеобъемлющей оценки и принятия плана восстановления.

Также отмечается, что Takeda не приняла и не выполняла соответствующие письменные процедуры, направленные на предотвращение микробной контаминации лекарственных препаратов, которые должны быть стерильными. Инспекторы отметили нарушение правил асептики на объекте, включая отсутствие санитарной обработки перчаток, надетых на руки, после того как люди прикасались к таким поверхностям, как шторы или тачскрины компьютеров, а также выполнение манипуляций резкими движениями, что не соответствует требованиям асептики.

Наконец, отмечено ненадлежащее расследование и принятие мер в случае сбоя оборудования, включая обнаружение черных включений в нескольких сериях препаратов во флаконах. Неисправное оборудование длительно использовалось для стерилизации компонентов инъекционных препаратов.

#примеси #нитрозамины #EC #EMA #HMA #сартаны #лекарства

Европейская сеть по регулированию лекарств (EMRN), в которую входят, в частности, Европейское агентство по лекарствам (EMA) и Главы лекарственных агентств (Heads of Medicines Agency, HMA) опубликовали отчет по итогам расследования (lessons learnt) содержания N-нитрозаминовых примесей в лекарствах группы сартанов. По результатам полученного опыта сформулированы соответствующие рекомендации по обеспечению безопасности с точки зрения генотоксичности и канцерогенности лекарств.

Рекомендации состоят:

- в пересмотре (a) руководств, которым должны следовать держатели разрешений на продажу и производители лекарств в части уточнения взаимных обязанностей по оценке и коммуникациям, а также взаимодействию с регуляторами, укреплению служб качества

(b) руководств по контролю примесей, включая фармакопейные тесты

(c) руководств ICH, включая M7 (генотоксичные примеси), Q7 (GMP активных фармацевтических ингредиентов), Q9 (управление рисками для качества)

(d) руководств по надлежащей производственной практике (GMP)

(e) руководств по взятию проб и испытаниям, в том числе усиление роли официальных лабораторий по контролю лекарств (OMCL)

- совершенствовании внешних коммуникаций как производителей / держателей разрешений на продажу, так и регуляторов с пациентскими и медицинскими сообществами

- международной кооперации

- оптимизации получения и анализа данных, включая возможность создания единых баз данных по мутагенности

- подготовке специалистов в области обнаружения и оценки химических характеристик мутагенных примесей, выработке стратегий контроля и доклинических аспектов

- укреплению роли Европейского директората по качеству лекарств и здравоохранения (EDQM) и фокусировке GMP-инспектирования на этих вопросах

#legal #regulatory #MedPharmaPlus #channel

Несмотря на кажущуюся схожесть юридических и регуляторных вопросов в сфере лекарственных препаратов, между ними есть принципиальная разница:

- регуляторика вырабатывает и контролирует выполнение научных критериев принятия решений в области разработки и выведения на рынок лекарственных препаратов

- юридическая сфера в большей степени работает с положениями, содержащимися нормативных правовых актах, их толкованием и связанных с этим проблемами, включая судебные.

Пересечение имеет место в тех случаях, когда наиболее общие регуляторные критерии закрепляются в законодательстве, например стандарты безопасности или эффективности. Соответственно продуктивнее всего, когда между regulatory и legal сотрудничают между собой.

В России на сегодняшний день относительно немного игроков, сильных в полноценном юридическом сопровождении фармацевтического сектора. Тем не менее такие люди есть и вносят посильный вклад в постоянно возникающие проблемы юридического и смежного характера.

Недавно у одной из сильных команд в этой области появился и свой тг-канал, на котором можно найти интересную аналитику, новости или приглашение на тематические образовательные или консультационные мероприятия

#FDA #КИ #конечная_точка #пациент #разработка #лекарства

Администрация по продуктам питания и лекарствам США (FDA) одобрила первый из четырех документов, в котором излагаются принципы разработки лекарств, сосредоточенной на пациенте (patient-focused drug development (PFDD)). Такая разработка предусматривает сбор и документирование данных об опыте пациентов и других релевантных данных, получаемых от пациентов и ухаживающих лиц для информирования разработки медицинских продуктов (лекарств, медицинских изделий, препаратов крови, клеточных продуктов и др.) и принятия регуляторных решений.

Требования о разработки лекарств, сосредоточенной на пациенте были сформулированы в Законе о методах лечения 21-го века, принятого еще при Администрации Обамы в конце 2016 г. и внесшего изменения Федеральный закон о продуктах питания, лекарствах и косметике. Принятие руководства тем самым исполняет обязательство, которое взяло на себя агентство в рамках PDUFA VI, финансирующего экспертизу оригинальных лекарственных препаратов агентством.

В указаниях излагается, что есть данные об опыте пациентах, и рассматриваются общие подходы к сбору таких данных, включая отдельные качественные и количественные методы сбора. Кроме того, документ останавливается на вопросах управления данными, формате предоставления данных. Документ содержит обширный глоссарий, в том числе приводятся определения данных реального мира (real-world data) и доказательства реального мира (real-world evidence).

Таким образом, документ направлен упорядочивание сбора и учета субъективных данных пациентов в интерпретации получаемых данных о поведении исследуемых продуктов и их влиянии на здоровье для принятия регуляторных решений, в том числе о характере дальнейшей разработки, возможности выведения на рынок и формулировках, включаемых в информации о продукте для обеспечения оптимального применения.

Документ тесно связан с ресурсом BEST, посвященный биомаркерам, перевод которого доступен в открытом доступе на PharmAdvisor.

#COVID19 #FDA #вакцина #эффективность #указания

Администрация по продуктам питания и лекарствам США (FDA) выпустила указания по разработке и лицензированию вакцин для профилактики COVID-19. (Термин лицензирование относится к биопрепаратам (biologics) и обозначает разрешение на вывод на рынок, предусмотренное Законом о службе здравоохранения (секция 351(a)). Он эквивалентен заявлению на новое лекарство (New Drug Application).)

Указания предполагают традиционную программу разработки (т. е. не предусматривающую ускоренное одобрение без получения опорного доказательства эффективности по результатам влияния твердые конечные точки, каковыми являются смертность и тяжелое течение болезни с необратимыми осложнениями), поскольку отсутствуют принятые суррогатные конечные точки, которые обоснованно вероятно способны предсказывать клиническую пользу вакцинного препарата при COVID-19. По мере получения дополнительные новых знаний о заболевании и его биомаркерах данное требование может быть пересмотрено в будущем.

Вместе с тем на вакцину может быть выдано разрешение на экстренное применение (Emergency Use Authorization) по результатам обнадеживающих промежуточных данных в ожидании получения окончательных данных о безопасности и эффективности, которые обосновывали бы положительный баланс пользы и риска.

Клиническая разработка должна быть стандартной для препарата, направленного на профилактическое применение. Возможно использование адаптивных или бесшовных дизайнов, которые могут позволить ускорить принятие решений. Поздние фазы исследований могут потребовать включения многих тысяч пациентов. Во все клинические исследования целесообразно включать различные субпопуляции, которые отражали бы фактическую демографическую и морбидную структуру населения. Исследования поздних фаз должны быть рандомизированными, двойными слепыми и плацебоконтролиремыми, причем рандомизация 1:1 обычно является наиболее эффективным подходом для подтверждения эффективности. Возможно изучение нескольких вакцин в одном исследования по отношению к одной и той же группе плацебо.

Статистические критерии эффективности: оценка первичной конечной точки эффективности в плацебоконтролируемом клиническом исследовании должна составлять по меньшей мере 50 %, а статистическим критерием успеха должна быть ситуация, когда нижняя граница соответствующим образом скорректированного по альфа доверительного интервала вокруг оценки первичной конечной точки эффективности >30 %. Такой же критерий следует использовать для всех промежуточных анализов. В случае не меньшей эффективности, если к моменту разработки вакцины будет существовать другая эффективная вакцина, критерием успеха должна быть ситуация, когда нижняя граница соответствующим образом скорректированного по альфа доверительного интервала вокруг оценки первичной конечной точки относительной эффективности > –10 %.

Предрегистрационная база безопасности должна состоять из не менее чем 3000 участников.

Химические свойства, производство и контроли (т. е. качество, CMC) должно быть в достаточной степени охарактеризовано и соответствовать передовым научным стандартам и текущим надлежащим производственным практикам (cGMP). Возможны платформенные подходы, если у разработчика имеется соответствующий опыт. Испытуемый материал (лекарственное вещество и лекарственный препарат) должны надлежащим образом контролировать процесс должен быть валидирован и т. д.

Доклинические свойства вакцины должны быть исчерпывающим образом охарактеризованы, особенно в случае новых вакцинных форматов, доселе не получивших широкого применения. Опорные (definitive) доклинические исследования безопасности должны быть проведены в соответствии с GLP, включая исследования онтогенетической и репродуктивной токсичности (DART), требуемые перед включением в исследования женщин с детородным потенциалом. Обязательны исследования биораспределения в отношении новых конструкций, а также установление характеристик иммунного ответа на животных (гуморального и клеточного), включая оценку потенциала вакцин-ассоциированного усугубления поражения дыхательной системы.

#EDQM #ежегодный_отчет #качество #лекарства #стандарты #контроль

Европейский директорат по качеству лекарств и здравоохранения (EDQM), учрежденный Советом Европы в 1964 г. в качестве общеевропейского органа по стандартизации в области лекарств в виде Конвенции по составлению Европейской фармакопеи и ставший с тех пор центральным научным органом по стандартизации и контролю качества медицинских товаров, находящихся на рынке, включая лекарства, препараты крови, ткани и клетки, органы и косметику, а также ингредиенты лекарственных препаратов, представил очередной ежегодный отчет по результатам своей деятельности за 2019 г.:

- Комиссия Европейской фармакопеи приняла или пересмотрела 257 текстов

- расширилось портфолио референтных стандартов Европейской фармакопеи

- заработала вторая площадка по хранению референтных стандартов для обеспечения бесперебойности поставок

- процедура сертификации на пригодность монографиям Ph. Eur. показала высокую востребованность: было выдано 254 новых сертификатов, а их общее число превысило 5200, т. е. на более 5200 веществ (разных или веществ или одних и тех же веществ, но от разных производителей) выданы подтверждения их соответствия европейским стандартам качества для применения в фармацевтических целях

- укрепились связи между государствами — членами сети европейских официальных лабораторий по контролю лекарств (OMCL), которые стали помогать друг другу в проведении пострестрационного контроля качества лекарств, находящихся на рынке (а у нас пока Россия, Казахстан и Беларусь до сих пор НД друг друга не признают, хотя этот документ никому не нужен, ни в исполнении России, ни в интерпретации Казахстана, ни в видении Беларуси: пока мы идем назад, они бегут вперед)

- принята резолюция о реализации фармацевтической помощи в Европе, под которой понимается «ответственное предоставление фармакотерапии в целях достижения определенных исходов для улучшения качества жизни пациента» и которая «включает процесс, при помощи которого фармацевт взаимодействует с пациентом и другими специалистами в составлении, реализации и отслеживании терапевтического плана, который позволит достичь пациентом определенных терапевтических исходов»

- приняты две первые монографии и два общих текста в рамках Европейского педиатрического формуляра (отдельная заметка здесь)

- обновлены руководства по обеспечению качества и безопасности донорской крови, а также органов, тканей и клеток для трансплантации

- усилена работа по контролю качества косметики

- начата масштабная работа по оценки присутствия N-нитрозаминовых примесей в составе продаваемых лекарств

- более 850 экспертов в соответствующих областях назначены на 3-летний срок для поддержки деятельности директората

#PharmAdvisor #Q9 #риск #управление #производство #качество #ICH

Руководство ICH Q9 «Управление рисками для качества» в открытом доступе на русском языке

Сегодня мы выкладываем в открытый доступ руководство Международного совета по гармонизации (ICH) Q9 «Управление рисками для качества» от 2005 г., которое актуально и в настоящее время. В 2019 г. принято решение об обновлении документа, которое, вероятно, будет завершено через 2–3 года.

ICH Q9 гармонизирует подходы к управлению рисками для качества в первую очередь в области производства лекарственных препаратов и их компонентов. Кроме того, в нем развиваются положения о принципах управления рисками в отношении фармацевтического качества, например с точки зрения рисков для биодоступности, стабильности, формуляционных рисков, микробиологических и иных рисков.

Более того, принципы, содержащиеся в Q9, и инструменты, описанные в нем, предлагается (пока неформально) применять и к другим существенным аспектам лекарственного препарата, а именно безопасности и эффективности. Например, в случае безопасности могут рассматриваться риски генотоксичности или иммуногенности, в случае эффективности — фармакокинетические риски.

Следует отметить, что руководство не создает новые правила, а гармонизирует их между странами, которые согласны применять документы ICH для регулирования вопросов производства и обеспечения качества лекарств и их ингредиентов. Управление рисками для качества является одним из столпов устойчивой системы фармацевтического качества.

Содержащиеся в документе принципы и инструменты не являются уникальными для сферы лекарств и могут быть применимы к жизненным циклам любых товаров, услуг и процессов. Фактически ICH Q9 — это частный случай соответствующих принципов ИСО применительно к фармацевтике.

Управление рисками создает основу для критического мышления и понимания вклада различных входных переменных и их взаимодействий на конечный продукт. Оно помогает понять уязвимые звенья процессов и сосредоточить усилия по минимизации рисков, так чтобы оптимально распределить ограниченные ресурсы для получения наилучшего результата, располагая некоторым ограниченным арсеналом средств и ресурсов.

В России и ЕАЭС документ принят в составе правил GMP. Мы же представляем полный неадаптированный перевод с исправлением ряда неточностей, которые были допущены при официальном принятии документов.

Данный проект выполнен совместно с Маргаритой Прохоровой из Центра экспертиз и испытаний в здравоохранении Беларуси, которая помогала в редактировании перевода и уяснении смысла некоторых понятий, используемых в фармацевтическом производстве, которые содержатся в документе.

Документ доступен в двуязычном формате (билингва), в котором английский оригинал и русская версия сопоставлены поабзацно. Это позволяет до конца осмыслить русскоязычный текст, подтянуть фармацевтический и регуляторный английский и сверить правильность перевода.

#сахар #фруктоза #ожирение #Джонсон #Attia #мочевая_кислота #диабет

После того, как Питер Атия пообщался с нефрологом Риком Джонсоном по поводу того, какое место фруктоза играет в современной эпидемии ожирения и сахарного диабета, решил глубже погрузиться в биохимию обмена фруктозы и послушать книгу Джонсона — The Fat Switch («Переключение на жир»).

В книге автор подробно останавливается на регулировании обмена фруктозы и его значении не только для человека, но и других животных. В отличие от глюкозы, обмен фруктозы не регулируется с помощью отрицательной обратной связи, поэтому вся поступающая фруктоза бесконтрольно утилизируется в гликолитическом цикле с образованием макроэргов, которые, будучи в избытке, начинают запасаться в виде жира. Параллельно возникает дисбаланс мочевой кислоты и инсулинорезистентность, в результате чего потребление фруктозосодержащих продуктов не вызывает чувства насыщения («я могу съесть ведро ягод»).

Этот механизм может носить эволюционно-приспособленческий характер. У животных, впадающих в истинную (лягушки, некоторые грызуны) или псевдоспячку (медведи), потребление фруктозосодержащих продуктов позволяет резко накопить жир. С помощью одних лишь глюкозосодержащих продуктов (например, на основе крахмала) добиться этого достаточно сложно, поскольку фосфофруктокиназа при избытке АТФ тормозит гликолиз; включаются механизмы насыщения.

Далее Джонсон описывает эти процессы у приматов, у которых в определенный момент в эволюционном развитии возникли соответствующие мутации, которые позволили резко накапливать жир при поедании фруктов в период их сезонного созревания (при проживании в средних широтах). Необходимости различия спелых и недоспелых фруктов мы обязаны существованию трех, а не двух типов колбочек в сетчатке.

После этого Джонсон описывает историю сахара и развитие человеческой цивилизации. Ожирение было известно с древнейших времен, но было характерно только вельможам и только в определенных регионах (южных регионах), где были доступны виноград и сладкие вина, которые на регулярной основе могли себе позволить, как правило, только аристократы. Первое промышленное использование сахара в кулинарии началось с британских завоеваний Индии. Индусы знали о сахаре, содержащемся в тростнике (родом из Гвинеи), но широко не возделывали эту культуру.

Британцы организовали промышленное получение сахара, поэтому первые эпидемические масштабы ожирения возникли именно в Британии, причем по мере того, как сахар становился достоянием не только богатых, но людей с любым достатком, заболеваемость ожирением нарастала. За Британией последовали Нидерланды, Франция, Италия и Испания, США, а затем и Восточная Европа.

Сейчас во времена кока-колы и добавления сахара или высокофруктозного кукурузного сиропа в бекон, мясо, соусы и каши эпидемия ожирения бушует повсеместно. Особенно уязвимы к ней люди, которые лишь совсем недавно столкнулись с благами цивилизации и познали западный стиль питания: на островах Тонга ожирением (индекс массы тела >30) страдают более 95 % населения.

Интересно отметить, что у людей с дефицитом фруктокиназы (фруктозурия) — фермента, бесконтрольно вводящего фруктозу в гликолитический цикл, не только нет каких-либо нарушений здоровья, но более того, они устойчивы к набору массы тела, атеросклерозу и повышению артериального давления. В настоящее время активно разработаются лекарства для ингибирования фруктокиназы.

Автор предлагает вполне логичные и хорошо известные шаги: изменение диеты с почти полным исключением сахара и спелых сладких фруктов (например, винограда). Десерты, как и прежде, должны быть только по праздникам, праздники должны случаться пару раз в год. Ограничение калорий тоже важно, но на фоне ограничения сахара/фруктозы и легких углеводов в целом. С возрастом снижается способность организма противостоять биохимической атаке моносахарами, в результате чего, собственно, и развивается метаболический синдром и сахарный диабет. Даже простое потребление лишних 15 калорий в сутки может приводить к набору 1–1,5 кг год.

Диеты для похудения важны, но требуют очень продуманного подхода с пониманием биохимии происходящих процессов, выяснения индивидуальных особенностей метаболизма и составления индивидуализированных программ. В этом ключе необходимо пересмотреть подходы к образованию в этой одной из важнейших сфер жизнедеятельности: прием пищи больше любой другой активности заслуживает научного подхода и понимания, что и здесь индивидуальные особенности оказывают большое влияние как на повседневное самочувствие, так и на долгосрочный исход.

Выжимка по общению Атии и Джонсона здесь и здесь.

#лекарства #изготовление #надлежащая_практика #аптека #больница #радиофарма #GMP

Руководство PIC/S по надлежащей практике изготовления лекарственных препаратов в медицинских учреждениях (PE 010-4) в открытом доступе на русском языке

Сегодня мы выкладываем в открытый доступ руководство PE 010-4 Системы сотрудничества по фармацевтическим инспекциям (PIC/S) по надлежащей практике изготовления лекарственных препаратов в медицинских учреждениях от 2014 г., которое актуально и в настоящее время.

Документ является основой надлежащей практики для получения лекарственных препаратов в непромышленных масштабах в аптеках и больницах, имеющих производственные подразделения. Правила надлежащей производственной практики (GMP) применяются только к промышленному производству, тогда как получение лекарств в непромышленных масштабах, называемое обычно изготовлением (preparation), не позволяет в полной мере выполнять GMP из-за ресурсной и кадровой ограниченности этой деятельности. С другой стороны, безопасность пациентов, получающих такие лекарства, должна обеспечиваться независимо от способа получения лекарственного препарата.

Принципы управления рисками для качества, сформулированные в ICH Q9, важны для проработки и минимизации рисков при изготовлении лекарств, поэтому опубликованный на PharmAdvisor несколько дней назад перевод этого документа должен помочь в построении единой системы обеспечения фармацевтического качества при изготовлении.

Интерес к аптечному и больничному производству лекарств снова возвращается, поскольку мы все больше и больше понимаем, что в ряде случаев требуется либо индивидуальное дозирование, либо создание не существующих на рынке форм дозирования и дозировок (например, для детей), либо даже маломасштабное производство лекарств, не зарегистрированных в стране (в частности, из-за невыгодности производства либо выведения на рынок с соблюдением всех регуляторных критериев).

В этой связи важно защитить интересы пациентов и придерживаться соответствующей надлежащей практики изготовления.

Примерно 1,5 года назад я узнал об этом документе и сразу же захотел его перевести, но тогда (как и сейчас) было много других проектов, поэтому с сожалением пришлось отложить документ в сторону «до лучших времен». Как иногда бывает, помогла случайность: Елена Зелинская в рамках своей миссии по созданию благоприятной регуляторной, научной и образовательной среды в области радиофармацевтических препаратов перевела этот прекрасный документ и попросила меня его отредактировать, что я и сделал с большим удовольствием.

Хочется надеяться, что наличие переведенного документа в открытом доступе позволит специалистам отрасли лучше ориентироваться в области надлежащих практик непромышленного производства лекарств, включая изготовление радиофармацевтических препаратов в ядерных аптеках и лечебных учреждениях. Еще раз большое спасибо Елене Зелинской за то, что мы на несколько шагов ближе к общемировым стандартам в этих областях.

Документ доступен в двуязычном формате (билингва), в котором английский оригинал и русская версия сопоставлены поабзацно. Это позволяет до конца осмыслить русскоязычный текст, подтянуть фармацевтический и регуляторный английский и сверить правильность перевода.

#EMA #ремдесивир #EPAR #клиника #доклиника #программа

В конце июня Европейское агентство по лекарствам (European Medicines Agency, EMA) выдало положительное заключение на выдачу условного разрешения на продажу на лекарственный препарат ремдисивира для лечения COVID-19. Условное разрешение предусматривает разрешение в рамках общемедицинской практики без получения опорного доказательства безопасности и эффективности по результатам клинических исследований III фазы.

Как и положено по европейскому законодательству, на веб-сайте EMA размещен европейский публичный экспертный отчет, раскрывающий детали выполненной Агентством научной оценки данных, которые предоставил заявитель для получения разрешения на продажу. (Кроме того, директор EMA Гидо Рази обещал отчеты о клинических исследованиях ремдесивира.)

Доклиника. Фармакодинамика и фармакокинетика изучены в масштабных исследованиях in vitro и in vivo, в том числе использованием радиоактивного меченого ремдисивира для понимания распределения. Вирусологические исследования против SARS-CoV-2 выполнены в рамках клинических исследований в соответствии с руководством FDA по вирусологическим исследованиям с использованием многочисленных клинических изолятов. Оценена способность вируса вырабатывать резистентность к вирусу и определены мутации, которые снижают чувствительность вируса к ремдисивиру.

Доклиническая токсикология. Исследования токсичности однократной дозы (острая токсичность) не проводились(!). Исследования токсичности повторных доз различной продолжительности, но не более 4 недель с учетом длительности применения препарата выполнены на крысах и нечеловекообразных приматах. Стандартная батарея исследований генотоксичности. Канцерогенность не изучалась и не требуется для краткосрочного применения. Репродуктивная и онтогенетическая токсичность изучена в соответствии с ICH S5(R2) на двух видах животных (крысы и кролики) в трех поколениях для шести стадий репродуктивного цикла. Изучена местная переносимость, т. к. путь введения в/в. Изучена фототоксичность. Выполнены механистические исследования для оценки механизма поражения печени. Изучены метаболиты и примеси.

Клиническая разработка. Выполнено 4 исследования I фазы на 164 субъектах. Стандартные цели.

Исследования II/III фаз: проведено 4 исследования с участием 2032 пациентов с COVID-19. Кроме того, вторые части двух исследований предусматривают дополнительную оценку в общей сложности 7000 пациентов, которая пока не завершена.

В клинических исследованиях оценены клинико-фармакологические свойства, в том числе с использованием радиоактивно меченого ремдисивира. Особые популяции пока не оценены. Выполнено моделирование фармакокинетики, разработана PBPK-модель, позволяющая предсказывать ФК-поведение и подбирать дозу. Результаты исследований позволили подобрать дозу для оценки в исследованиях поздних фаз.

Приведена развернутая характеристика исследований поздних фаз.

Выдвинуты требования к уточнению профиля клинической фармакологии и профиля эффективности, которые должны быть выполнены в пострегистрационную фазу.

#COVID19 #вакцина #эффективность #FDA

В недавно опубликованных указаниях по разработке вакцин для профилактики COVID-19, изданных Центром по экспертизе и изучению биопрепаратов (CBER) Администрации по продуктам питания и лекарствам США (FDA), численный критерий эффективности вакцины установлен на уровне 50 % в плацебоконтролируемом исследовании.

В самом документе обоснование границы не приводится, однако в недавней телеконференции между служащими FDA и «Альянсом за более сильную FDA» директор CBER Питер Маркс рассказал, что агентство не может предъявить каких-либо научных аргументов в пользу критерия «50 %», дополнительно отметив, что агентство, как правило, не устанавливает какие-либо конкретные численные критерии эффективности в указаниях по вакцинам.

Обоснованием 50%-ного уровня служит тот факт, что если взять цифру ниже, то вакцины едва ли будут эффективными, если взять выше, скажем 70–80 %, то вакцину может не удаться получить, пока в обществе не будет достигнут естественный популяционный иммунитет. Для эрадикации же вируса, скорее всего, потребуется гораздо более эффективная вакцина, эффективность которой составляла бы порядка 70 % и которой необходимо будет иммунизировать по меньшей мере 70 % людей.

На основании таких критериев требуются очень большие клинические исследования, добавляет Маркс, включающие 10–15 тысяч человек в каждую группу рандомизированного исследования.

Маркс уклонился от ответа на вопрос о сроках одобрения вакцины, но отметил, что осенью ее ждать не стоит. Отсутствие иммунных коррелятов профилактической эффективности требует оценки твердых конечных точек и традиционной (не ускоренной) программы разработки.

О содержании самих указаний здесь.

#лекарство #термин #препарат #продукт #история #путаница

В очередной раз зашла речь о том, как правильно: «лекарство», «лекарственное средство», «лекарственный препарат» и т. д.

Наиболее простым и понятным термином является «лекарство» как нечто, что используется для лечения, диагностики или профилактики. Американское drug и европейское medicine — именно лекарство, а не лекарственное средство.

Лекарственное средство неудачный термин, поскольку отечественные бюрократы изувечили определение, включив в него 2 смысла — собственно лекарства (того, что дают пациенту), а также лекарственного вещества (активного ингредиента того, что дают пациенту). В итоге во многих регуляторных российских и евразийских документах возникла путаница, поскольку в ряде случаев использования термина «лекарственное средство» составители нормативных документов забыли, что в него необоснованно вложено два смысла, поэтому требования распространяются не только на нечто, что дают пациенту, но и его активное вещество. В результате этого возникают избыточные требования. По этой причине использовать понятие лекарство и правильнее, и изящнее.

В США:
- drug — лекарство
- drug product — лекарственный препарат (точнее, продукт), т. е. лекарство, которое произведено и будет вводиться человеку (тут важна коннотация производства и готовности к введению [produced —> product])

- drug substance -- лекарственное вещество, т. е. активный/действующий ингредиент лекарства или лекарственного продукта.

В ЕС:
- medicine — лекарство

- medicinal product — лекарственный препарат (точнее, продукт), т. е. лекарство, которое произведено и будет вводиться человеку (опять же важна коннотация производства и готовности к введению)

- иногда medicine = medicinal product (последний более бюрократический термин)

- active substance (иногда просто active) — действующее вещество (т. е. активный ингредиент лекарства или лекарственного препарата). Изолированное использование active также встречается и в американских документах

ВОЗ:
- a pharmaceutical (сущ.) — лекарство (pharmaceuticals — лекарства)

— pharmaceutical preparation — лекарственный препарат. Именно препарат, тогда как в ЕС и США не препарат, а продукт. Продукт, по идее, правильнее, поскольку отражает смысл, что он производится в промышленном масштабе (produced, production, product).

У нас с советских времен закрепилось «препарат» (ВОЗовское preparation), потому что мы когда-то давно это взяли у ВОЗ (начало 1960-х), а далее свою терминологию не развивали.

Preparation — это процесс изготовления/приготовления и результат этого процесса. Во времена, когда ВОЗ начинала свою деятельность и стала выпускать первые документы, посвященные лекарствам, лекарства в большей степени изготавливали/готовили в аптеках, а не производили в промышленных масштабах. В итоге мы у себя имеем относительно менее корректный термин «лекарственный препарат», вместо правильного «лекарственный продукт».

Важно отметить, что понятие "лекарство" обычно используется для обозначения нечто того, что лечит, безотносительно производственных аспектов (лекарственный препарат, лекарственный продукт, лекарственное вещество).