#Holiday #стоицизм #спокойствие #хладнокровие

По рекомендации все того же Питера Атии (Peter #Attia) прослушал книгу Райана Холидея Stillness Is the Key («Самое главное — спокойствие»). Райан Холидей ведет совместный с Тимом Феррисом подкаст о стоицизме.

В книге автор приводит эпизоды из жизни различных известных деятелей (Кеннеди, Эпиктет, Черчиль, Никсон, Сенека и мн. др.), которые осознавали важность хладнокровия, времени для спокойного обдумывания ситуации, временной свободы от мирских дел для раздумий (т. е. медитации), признания мимолетности эмоций и при этом их разрушающегося действия.

Холидей приводит аргументы о важности умения присутствовать в ситуации, т. е. в какой-то мере быть сторонним наблюдателем, ограничивать свой эмоциональный вклад в ситуацию, «освобождать» ум, важно уметь замедляться в нашей все ускоряющейся жизни, возможно, начать вести дневник для повторного осмысления пережитого. Важно создавать тишину и поддерживать ее, не лелеять эго, искать мудрости у других, уметь отпускать, опасаться желаний (почти все они разрушительны: чего-то только стоит наше разрушительное для тела неуемное потребление пищи), уметь довольствоваться тем, что есть.

Важно уметь говорить «нет», выработать привычки в отношении полезной ежедневной рутины (питание, спорт, чтение, сон), важно достаточно спать (история о разрушении империи American Apparel из-за того, что ее директор разрешил всегда и всем связываться с ним напрямую), важно найти занятие, которое по душе, важны регулярные физические нагрузки и т. д.

Все это в какой-то мере повторение советов, которые некогда были выработаны стоиками.

В завершение автор предлагает тем, кому интересен стоицизм, ознакомиться с материалами веб-сайта https://dailystoic.com/ и подписаться на одноименный подкаст.

#вакцина #COVID19 #разработка #клиника #программа #грипп

В последнее время большое внимание уделяется скорости разработки вакцин для профилактики инфекционных заболеваний и, в частности, возник повышенный интерес к тому, как скоро может быть разработана вакцина для профилактики коронавирусной инфекции, вызываемой SARS-CoV-2.

Несмотря на невозможность прямой экстраполяции, интересно рассмотреть, каковы были программы клинической разработки вакцин, одобренных в последнее время за рубежом. Рассмотрим гриппозную вакцину, которая была одобрена в США в 2020 г.

Характеристика: инактивированная адъювантная вакцина на основе поверхностных антигенов вируса гриппа для активной иммунизации для профилактики гриппа лиц 65 лет и старше; детей в возрасте от 6 месяцев до 6 лет. Адъювант — MF59C.1 (MF59), эмульсия «масло в воде», содержащая сквален в качестве внутренней масляной фазы, буферная система «натрия цитрат — лимонная кислота» в качестве внешней водной фазы и полисорбат и сорбитана триолеат в качестве эмульсификаторов.

Опорное исследование эффективности у детей
1. V118_05, III фаза, стратифицированное рандомизированное (Р), ослепление наблюдателя, активный контроль, 146 клинических центров; эффективность (Э), иммуногенность (И) и безопасность (Б); 10 644 ребенка 6–72 месяцев

Исследования ревакцинации у детей
2. V118_05E1, III фаза, Р, ослепление наблюдателя, активный контроль, 30 клинических центров; И и Б; 607 детей из исследования V118_05 (сезон 1)

3. V118_05E3, III фаза, Р, ослепление наблюдателя, активный контроль, 30 клинических центров; И и Б; 1601 ребенок из исследования V118_05 (сезон 2)

Вспомогательные исследования иммуногенности у детей
4. V70_29, III фаза, стратифицированное Р, ослепление наблюдателя, активный контроль, 32 клинических центра; И и Б; 6100 детей 6–72 месяцев

5. V70_50, II фаза, Р, ослепление наблюдателя, активный контроль, 3 центра; И и Б; 287 детей 6–72 месяцев

6. V70P2, II фаза, Р, ослепление наблюдателя, активный контроль, 1 центр; И и Б; 247 детей 6–36 месяцев

7. V70P6, II фаза, Р, ослепление наблюдателя, активный контроль, 5 центров; И и Б; 352 ребенка 6–60 месяцев

8. V70_34, II фаза, Р, ослепление наблюдателя, активный контроль, 2 центра; И и Б; 84 ребенка 6–36 месяцев

Итого: 19 922 ребенка на клиническую разработку

Опорные исследования у пожилых лиц 65 лет и старше
9. V118_20, III фаза, Р, двойное слепое, активный контроль, 20 клинических центров; И и Б; 1333 взрослых 65 лет и старше

10. V70_27, III фаза, Р, ослепление наблюдателя, активный контроль, 38 клинических центров; постоянство между сериями, переносимость, И и Б; 7104 взрослых 65 лет и старше

Вспомогательные исследования у пожилых лиц 65 лет и старше
11. V118_18, III фаза, Р, ослепление наблюдателя, активный контроль, 89 клинических центров; Э, И и Б; 6790 взрослых 65 лет и старше

12. V7P3, II фаза, Р, ослепление наблюдателя, активный контроль, 1 центр; переносимость, И и Б; 92 взрослых 65 лет и старше

13. V7P5, II фаза, Р, ослепление наблюдателя, активный контроль, 1 центр; переносимость, И и Б; 317 взрослых 65 лет и старше

14. V7P7, II фаза, Р, ослепление наблюдателя, активный контроль, многоцентровое (МЦ); переносимость, И и Б; 214 взрослых 65 лет и старше

15. V7P8, II фаза, ослепление наблюдателя, активный контроль, МЦ; переносимость, И и Б; 308 взрослых 65 лет и старше

16. V7P25, III фаза, Р, ослепление наблюдателя, активный контроль, МЦ; переносимость, И и Б; 283 взрослых 65 лет и старше

17. V7P35, IV фаза, Р, простое слепое, активный контроль, МЦ; Э, И и Б; 13 721 взрослый 65 лет и старше

Вспомогательные исследования ревакцинации у пожилых лиц 65 лет и старше
18. V7P3X1, V7P3X2, II фаза, ослепление наблюдателя, ослепление наблюдателя, Р, одноцентровое (ОЦ); переносимость, Б и И; 141 взрослый 65 лет и старше

19. V7P5X1, V7P5X2, II фаза, ослепление наблюдателя, ослепление наблюдателя, Р, одноцентровое (ОЦ); переносимость, Б и И; 386 взрослых 65 лет и старше

20. V7P7X1, II фаза, ослепление наблюдателя, ослепление наблюдателя, Р, МЦ; переносимость и И; 139 жителей домов для престарелых 65 лет и старше

21. V7P8X1, II фаза, ослепление наблюдателя, Р, МЦ; Б и И; 217 жителей домов для престарелых 65 лет и старше

22. V7P25X1, II фаза, ослепление наблюдателя, рандомизированное (Р), многоцентровое (МЦ); безопасность (Б) и иммуногенность (И); 176 жителей домов для престарелых 65 лет и старше

Итого: 31 082 человека в возрасте 65 лет и старше на клиническую разработку

Суммарно: 22 клинических исследования, 51 004 субъекта; выполнены за период 1992–2018 гг. (26 лет).

Экспертный отчет Комитета по лекарственным препаратам для медицинского применения (CHMP) Европейского агентства по лекарствам (EMA) здесь.

#вакцина #COVID19 #разработка #клиника #программа #АКДС

В последнее время большое внимание уделяется скорости разработки вакцин для профилактики инфекционных заболеваний и, в частности, возник повышенный интерес к тому, как скоро может быть разработана вакцина для профилактики коронавирусной инфекции, вызываемой SARS-CoV-2.

Несмотря на невозможность прямой экстраполяции, интересно рассмотреть, каковы были программы клинической разработки вакцин, одобренных в последнее время за рубежом. Рассмотрим вакцину для профилактики дифтерии, столбняка, коклюша, полиомиелита, гемофильной инфекции и гепатита B, которая была одобрена в США в 2018 г.

Характеристика: комбинированная адсорбированная вакцина на основе дифтерийного и столбнячного анатоксинов, бесклеточного коклюшного компонента и инактивированного полиовируса, конъюгата Haemophilus b и гепатита B для активной иммунизации детей от 6 недель до 4 лет (до 5-го дня рождения).

Основные исследования для лицензирования
1. V419-005, III фаза, рандомизированное (Р), активный контроль, многоцентровое, 14-месячное; эффективность (Э), иммуногенность (И) и безопасность (Б); 1440 детей
2. V419-005, III фаза, Р, активный контроль, многоцентровое, 14-месячное; постоянство между сериями, Э, И и Б; 2800 детей

Итого: 4200 детей в двух исследованиях

Вспомогательные исследования безопасности
3. PR503, частично двойное слепое, Р, контролируемое, поиск диапазона доз, многоцентровое; Б, переносимость и И; 3 разные формуляции; 756 детей 2-месячного возраста

4. PR504, Р; Б и И; параллельно с Превенаром; 460 детей 42–89-дневного возраста

Итого: 1216 детей в двух вспомогательных исследованиях

Суммарно 5416 детей в четырех исследованиях с 2008 по 2017 гг. (10 лет). Важно отметить, что все антигены до этого были изучены и зарегистрированы в виде самостоятельных вакцин с меньшим числом компонентов, поэтому 4 клинических исследования потребовалось для доказательства безопасности и эффективности комбинированной вакцины.

Экспертный отчет Центра экспертизы и изучения биопрепаратов (CBER) Администрации по продуктам питания и лекарствам США (FDA) здесь.

#вакцина #COVID19 #разработка #клиника #программа #гепатитB

В последнее время большое внимание уделяется скорости разработки вакцин для профилактики инфекционных заболеваний и, в частности, возник повышенный интерес к тому, как скоро может быть разработана вакцина для профилактики коронавирусной инфекции, вызываемой SARS-CoV-2.

Несмотря на невозможность прямой экстраполяции, интересно рассмотреть, каковы были программы клинической разработки вакцин, одобренных в последнее время за рубежом. Рассмотрим вакцину для профилактики вирусного гепатита B, которая была лицензирована в США в 2017 г.

Характеристика: рекомбинантная вакцина на для профилактики вирусного гепатита B, адъювантная для активной иммунизации взрослых 18 лет и старше.

Опорные исследования выводимой на рынок формуляции
1. HBV-10/NCT00435812, III фаза, ослепление наблюдателя, рандомизированное (Р), активный контроль, параллельно-групповое, многоцентровое (МЦ); безопасность (Б) и иммуногенность (И); 2415 здоровых субъектов 11–55 лет

2. HBV-16/NCT01005407, III фаза, ослепление наблюдателя, Р, активный контроль, параллельно-групповое, МЦ; Б и И; 2452 здоровых субъектов 40–70 лет

Вспомогательные исследования выводимой на рынок формуляции
3. HBV0001, I фаза, ослепление наблюдателя, Р, эскалация доз для оценки адъювантного компонента; оценка иммуногенности на форе разных доз адъюванта; 48 здоровых субъектов 18–55 лет

4. HBV-02, II фаза, ослепление наблюдателя, Р, параллельно-групповое; оценка иммуногенности на форе разных доз адъюванта; 59 гипо- и неответчиков на вакцинацию другими вакцинами для профилактики гепатита B 18–65 лет

5. HBV-03, II фаза, ослепление наблюдателя, Р, параллельно-групповое; 99 здоровых субъектов 18–28 лет

Дополнительные исследования для оценки безопасности
6. HBV-14/NCT00511095, II фаза, открытое, одногрупповое, МЦ; 207 здоровых субъектов 11–55 лет

7. HBV-04, III фаза, двойное слепое, Р, активный контроль, параллельно-групповое, МЦ; 420 здоровых субъектов 40–70 лет

8. HBV-05, II фаза, двойное слепое, Р, активный контроль, параллельно-групповое, МЦ; 96 здоровых субъектов 40–70 лет

9. HBV-08, I фаза, двойное слепое, Р, активный контроль, параллельно-групповое, 1 центр; 20 здоровых субъектов 18–39 лет

Суммарно 5816 здоровых субъектов в 9 клинических исследованиях с 2005 по 2012 гг.

Экспертный отчет Центра экспертизы и изучения биопрепаратов (CBER) Администрации по продуктам питания и лекарствам США (FDA) здесь.

#вакцина #COVID19 #разработка #клиника #программа #опоясывающий_герпес

В последнее время большое внимание уделяется скорости разработки вакцин для профилактики инфекционных заболеваний и, в частности, возник повышенный интерес к тому, как скоро может быть разработана вакцина для профилактики коронавирусной инфекции, вызываемой SARS-CoV-2.

Несмотря на невозможность прямой экстраполяции, интересно рассмотреть, каковы были программы клинической разработки вакцин, одобренных в последнее время за рубежом. Рассмотрим вакцину для профилактики опоясывающего герпеса (зостер), которая была лицензирована в США в 2017 г.

Характеристика: рекомбинантная вакцина на для профилактики опоясывающего герпеса, адъювантная для активной иммунизации взрослых 50 лет и старше.

Исследования III фазы по показаниям + оценка постоянства характеристик между сериями
1. Zoster-006, III фаза, рандомизированное (Р), плацебо-контроль, параллельно-групповое, многоцентровое (МЦ); эффективность (Э); 16 160 взрослых 50 лет и старше

2. Zoster-022, III фаза, Р, плацебо-контроль, параллельно-групповое, МЦ; Э; 14 816 взрослых 50 лет и старше

3. Zoster-004, III фаза, Р, МЦ; иммуногенность (И); 852 взрослых 50 лет и старше

4. Zoster-007, III фаза, ослепление наблюдателя, Р; постоянство характеристик между сериями, МЦ; 651 взрослых 50 лет и старше

5. Zoster-026, III фаза, ослепление наблюдателя, Р, МЦ; И; 354 взрослых 50 лет и старше

Вспомогательные исследования I и II фаз
6. Explo-CRD-004, I/II фаза, Р, активный контроль, МЦ; безопасность (Б) и И; 155 взрослых 18–30 и 50–70 лет

7. Zoster-003, II фаза, двойное слепое, Р, активный контроль, параллельно-групповое, МЦ; 715 взрослых 60 лет и старше

8. Zoster-010, II фаза, двойное слепое, Р, плацебо-контроль, параллельно-групповое, МЦ; 410 взрослых 50 лет и старше

9. Zoster-023, I фаза, двойное слепое, Р, плацебо-контроль, 1 группа, 1 центр; 20 взрослых 18–30 и 50–69 лет

Дополнительные исследования (альтернативные пути введения и популяции)
10. Zoster-032, III фаза, Р, 2 группы, Б и И; 60 взрослых 50 лет и старше

11. Zoster-033, III фаза, двойное слепое, Р, плацебо-контроль, 1 группа, 1 центр; 96 взрослых 50 лет и старше

12. Zoster-001, I/IIa фаза, Р, 4 группы, 1 центр; 120 взрослых 50 лет и старше

13. Zoster-015, I/IIa фаза, Р, плацебо-контроль, 2 группы, 1 центр; 123 взрослых 50 лет и старше

Суммарно 34 178 субъектов в 13 клинических исследованиях с 2007 по 2016 гг.

Экспертный отчет Центра экспертизы и изучения биопрепаратов (CBER) Администрации по продуктам питания и лекарствам США (FDA) здесь.

#GLP #UK #OECD #FAQ #MHRA #monitoring #compliance #соответствие

Агентство по регулированию лекарства и медицинских продуктов Соединенного Королевства (MHRA) обновило свою веб-страницу, посвященную вопросам надлежащей лабораторной практики (GLP), с целью освещения того, как соответствовать правилам GLP в свете продолжающихся ограничений в связи с пандемией COVID-19.

В числе прочих, на этой веб-странице нашел ссылку на часто задаваемые вопросы (Frequently asked questions (FAQ)) касательно GLP, размещенные на веб-сайте Организации экономического сотрудничества и развития (ОЭСР), которая является форумом по формулировке и стандартизации правил GLP.

Вопросы и ответы ОЭСР поделены на следующие категории:

- Обязанности спонсора/КИО/подрядчика (включая поставщиков ИТ-услуг), в т. ч.:
2. Обязанности испытательных центров по контролю поставщиков

4. Обязанности испытательных центров и поставщика ИТ-услуг по хранению данных, если последний не входит в программу мониторинга GLP

- Архивы, включая электронные архивы

- ИТ-вопросы, в т. ч.:
1. Как работать с хранимыми облачными данными в контексте GLP

- Биотехнология, ГМО и т. д., в т. ч.:
1. Какая область квалификации испытательного центра должна использоваться в отношении биопрепаратов/ГМО

2. Будут ли разработаны руководства в отношении биопрепаратов/ГМО

3. Являются ли биопрепараты/ГМО испытуемыми объектами или тест-системами
(именно в GLP отчетливо видно, что тест-система — это не диагностикум, а предмет (рецептор, ткань, животное), на котором оцениваются свойства испытуемого объекта (лекарства, биопрепарата, пестицида) и др.)

- Разное: многоцентровые исследования, сертификаты, валидация программного обеспечения, независимая оценка гистопатологии, репортирование исследований, валидация методов, обеспечение качества, декларации об обеспечении качества, аудит отдела по обеспечению качества

Веб-страница MHRA по GLP здесь

#PharmAdvisor #директива #клиника #GCP #инспектирование #Евросоюз #Eudralex_Volume_10 #открытый_доступ #GMP

Директива, регламентирующая клинические исследования в Европейском союзе, в открытом доступе на русском языке

Сегодня мы выкладываем в открытый доступ Директиву 2001/20/EC Европейского парламента и Совета от 4 апреля 2001 г. о согласовании законов, регламентов и административных положений государств-членов по исполнению надлежащей клинической практики при проведении клинических исследований лекарственных препаратов для медицинского применения. Документы тома 10 правил регулирования лекарственных препаратов в ЕС, куда помещена директива, призваны урегулировать различные аспекты планирования, проведения и репортирования клинических исследований.

Это документ, гармонизирующий правила планирования, получения разрешения на проведение, проведения, анализа и предоставления результатов клинических исследований в государствах — членах Европейского союза. Несмотря на то что регламент, который должен ее заменить, был принят еще в 2014 г., ожидается, что он вступит в силу не раньше второй половины 2021 г. По этой причине директива продолжает действовать, а ее положения актуальны и важны для понимания регулирования клинических исследований в Европейском союзе.

На основании директивы государства — члены ЕС приняли свои правила, устанавливающие конкретные процедуры, исполняющие положения директивы. Например, в Соединенном Королевстве такими положениями являются Регламенты о клинических исследованиях от 2004 г. (которые вместе с тем перестанут быть частью законодательства ЕС после полного выхода страны из блока предположительно в начале следующего года).

Одним из важнейших принципов директивы, сформулированном в ее преамбуле, является запрет устаревших и повторных испытаний, которые не должны проводиться ни в ЕС, ни в третьих странах для выполнения программы клинической разработки с целью последующего получения разрешения на продажу, а также необходимость учета рекомендаций, вырабатываемых лекарственными форумами, в первую очередь, Международного совета по гармонизации (ICH). В целом можно констатировать, что Евросоюзу во много удалось выполнить этот принцип.

Документ доступен в двуязычном формате (билингва), в котором английский оригинал и русская версия сопоставлены поабзацно. Это позволяет до конца осмыслить русскоязычный текст, подтянуть клинико-регуляторный английский и сверить правильность перевода.

#статьи #наука #регуляторика #article #CurrentlyReading #КлинФарм #доклиника

Очередной дайджест статей (doi — по запросу) по разработке и регуляторике лекарств, а также по другим темам, которые показались интересными и полезными, прочитанных/просмотренных за последние 3 недели. Привел комментарии, поскольку содержащиеся в них сведения счел заслуживающими внимания.

#Биопрепараты
The regulatory landscape of biosimilars: WHO efforts and progress made from 2009 to 2019
Комм.: ВОЗ описывает развитие рынка биоаналогов в отдельных странах, включая Россию. В нашей стране описание не в полной мере соответствует действительности с учетом применяемых требований к биоаналогам

Universal Qualification of Analytical Procedures for Characterization and Control of Biologics
Комм.: о важности квалификации (отличной от валидации) аналитических методов для установления характеристик биопрепаратов, если такие методы в дальнейшем не используются для рутинных испытаний

Impact of mAb Aggregation on its Biological Activity: Rituximab as a Case Study
Комм.: механистическое исследование, показывающее, как именно агрегация может негативно влиять на биоактивность ритуксимаба, что важно для разработки биоаналогов

Analytical and Functional Similarity Assessment of ABP 710, a Biosimilar to Infliximab Reference Product
Комм.: отчетная статья по аналитическому и функциональному подтверждению аналогичности потенциального биоаналога инфликсимаба, разработанного Амджен

#Химическая_инженерия
Extending the small-molecule similarity principle to all levels of biology with the Chemical Checker
Комм.: поиск новых активных молекул и перенацеливание старых на основании общих химических групп, обладающих биоактивностью

Synthesis of proteins by automated flow chemistry
Комм.: важная статья о возможности синтеза белков в промышленных масштабах за счет твердофазного синтеза без вовлечения биологических систем; потенциально революционный прорыв

#Клинфарм
Role of Guidance and Policy in Enhancing the Impact of Clinical Pharmacology in Drug Development, Regulation, and Use
Комм.: офис клинической фармакологии FDA описывает, как за счет методической помощи этого офиса поддерживается разработка новых лекарств; приведен обзор недавних указаний, составленных этим офисом

Interpretation of Cytochrome P‐450 Inhibition and Induction Effects from Clinical Data: Current Standards and Recommendations for Implementation
Комм.: обзор понимания эффектов ингибирования и индукции цитохрома P450 и их значимости для достижения оптимальных терапевтических результатов у конкретных пациентов

#COVID
In and Beyond COVID-19: US Academic Pharmaceutical Science and Engineering Community Must Engage to Meet Critical National Needs
Комм.: научное сообщество США рефлексирует по поводу того, как фармацевтические и инженерные науки помогают удовлетворять критические национальные нужды

A Real‐World Evidence Framework for Optimising Dosing in All Patients with COVID‐19
Комм.: описание того, как доказательства реального мира могут помогать оптимизировать дозирование у пациентов с COVID-19

Harnessing the power of novel animal-free test methods for the development of COVID-19 drugs and vaccines
Комм.: рассмотрение того, как переход со старых менее эффективных моделей испытаний на новые безживотные способен ускорить и оптимизировать разработку новых лекарств

A Comprehensive Updated Review on SARS‐CoV‐2 and COVID‐19
Комм.: обширный обзор всех аспектов SARS‐CoV‐2 и COVID‐19

Evaluation of potential therapeutic options for COVID‐19
Комм.: обзор потенциальных терапевтических возможностей для COVID‐19

Applied Clinical Pharmacology in a Crisis – Interleukin‐6 Axis Blockade and COVID‐19
Комм.: описание важности учета клинико-фармакологических свойств тоцилизумаба для правильного дозирования пациентов с COVID-19

#Биофармацевтика
The Global Bioequivalence Harmonisation Initiative: Report of EUFEPS-AAPS Third Conference
Комм.: описание итогов конференции по гармонизации правил подтверждения биоэквивалентности. Посещал эту конференцию лично; посты здесь, здесь и здесь

Application of Clinical Pharmacology Principles in Drug Development of Modified‐Release Products: Leveraging Exposure‐Response Information to Support Approval
Комм.: описание того, как учет клинико-фармакологических свойств разрабатываемых лекарств критичен для создания формуляций с модифицированным высвобождением

#ЗОЖ
The quest to slow ageing through drug discovery
Комм.: обзор биологически активных веществ, замедляющих деградацию различных биохимических систем организма

#PharmAdvisor #Q2 #валидация #методики #качество #ICH

Руководство ICH Q2(R1) «Валидация аналитических методик: текст и методология» в открытом доступе на русском языке

Сегодня мы выкладываем в открытый доступ руководство Международного совета по гармонизации (ICH) Q2(R1) «Валидация аналитических методик: текст и методология» в редакции от 2005 г., которое актуально и в настоящее время, пока не будет принята редакция Q2(R2)/Q14. В нем вводится гармонизированная терминология применительно к валидации аналитических методик для контроля качества лекарственных препаратов, а также устанавливаются некоторые общие принципы валидации ряда наиболее распространенных аналитических методик (син.: методы испытаний).

Цель валидации аналитической методики — доказать, что она пригодна для своей запланированной цели. Другими словами, это процесс установления приемлемости рабочих (функциональных) характеристик испытания, инструмента или прибора с точки зрения их чувствительности, специфичности, правильности, прецизионности и других релевантных рабочих характеристик с использованием подробного технического протокола (который может предусматривать процедуры сбора, обработки и хранения образцов). Такая валидация — есть валидация технической работы испытания, инструмента или средства, но не валидация полезности элемента.

При контроле качества лекарств и их компонентов критически важно использовать аналитические методы(ики), которые отвечают применимым метрологическим стандартам, чтобы давать достоверные результаты с приемлемой степенью вариабельности, не скрывающей истинные значения измерения. Q2 вводит такие метрологические стандарты.

Вместе с тем необходимо отметить, что Q2 напрямую не регламентируют валидацию аналитических методик в рамках внутрипроизводственного контроля (например, для контроля очистки оборудования или поверхностей), валидация некоторых сложных многокомпонентных методов, а также биоанализов. Q2 дополняет соответствующие фармакопейные требования (в которых, к примеру, приводятся правила валидации микробиологических методов) и валидационные требования GMP. Кроме того, Q2, будучи научным руководством, допускает альтернативные подходы, если они обеспечивают эквивалентную степень стандартизации и достоверности получаемых результатов.

В России документ так и не был принят. В рамках ЕАЭС документ одобрен и применяется к препаратам, регистрируемым по евразийским процедурам. В представленном переводе устранены некоторые неточности.

Спасибо Маргарите Викторовне Прохоровой из Центра экспертиз и испытаний в здравоохранении Беларуси за редактирование перевода и ценные комментарии по поводу оптимальному использованию терминологии.

Документ доступен в двуязычном формате (билингва), в котором английский оригинал и русская версия сопоставлены поабзацно. Это позволяет до конца осмыслить русскоязычный текст, подтянуть фармацевтический и регуляторный английский и сверить правильность перевода.

#PharmAdvisor #Q11 #лекарственное_вещество #АФИ #производство #качество #ICH

Руководство ICH Q11 «Разработка и производство лекарственных веществ (химические сущности и биотехнологические/биологические сущности)» в открытом доступе на русском языке

Сегодня мы выкладываем в открытый доступ руководство Международного совета по гармонизации (ICH) Q11 «Разработка и производство лекарственных веществ (химические сущности и биотехнологические/биологические сущности)» от 2012 г., которое актуально и в настоящее время. В нем вводятся гармонизированные подходы к разработке и производству лекарственных веществ, включая документирование этих процессов.

В документе подчеркивается важность планирования качества нового лекарственного вещества, т. е. следования принципам проектирования качества (quality by design, QbD). Само руководство является составным элементом новой парадигмы, выраженной в документах ICH Q8–Q12.

В Q11 подчеркиваются критические аспекты разработки и контроля во время производства лекарственных веществ различной природы. В частности, для веществ, получаемых путем химического синтеза, таковыми являются примеси, поскольку они могут быть генотоксичными, канцерогенными или нейротоксичными даже очень низких концентрациях, а сама система контроля, включая валидацию процессов синтеза и очистки, во многом построена вокруг обеспечения химической чистоты.

В случае биопрепаратов, для которых критичны родственные примеси, производственные примеси и посторонние агенты (вирусы и прионы), стратегия контроля направлена не поддержание однородных оптимальных условий выше- и нижестоящего процессов и их валидации.

Руководство также содержит ориентиры по правильному заполнению соответствующих разделов регистрационного досье в формате общего технического документа (ОТД).

Документ особенно актуален сейчас, когда ряд компаний выразил желание синтезировать лекарственные вещества собственными силами. Соблюдение стандартов Q11 позволит гарантировать надлежащее качество лекарственных веществ как неотъемлемый элемент качества лекарственных препаратов и будет вносить вклад в защиту интересов пациентов.

В России документ не был принят. В рамках ЕАЭС документ находится на этапах согласования.

Еще раз спасибо Маргарите Прохоровой из Центра экспертиз и испытаний в здравоохранении Беларуси за редактирование перевода и обсуждение тонкостей одного из столпов обеспечения качества лекарств.

Документ доступен в двуязычном формате (билингва), в котором английский оригинал и русская версия сопоставлены поабзацно. Это позволяет до конца осмыслить русскоязычный текст, подтянуть фармацевтический и регуляторный английский и сверить правильность перевода.

#Grewal #Lugavere #рацион #еда #головной_мозг #Attia

Некоторое время назад на подкаст The Drive к Питеру Атии приходил интернист Пол Греуал (Paul Grewal), где они обсуждали одну из 4 основных проблем современной медицины — метаболическую болезнь (остальными тремя являются рак (структурные нарушения ДНК), нарушения кровообращения, нейродегенеративные нарушения). Тогда же Атия рекомендовал познакомиться с книгой Grewal’а Genius Foods: Become Smarter, Happier, and More Productive While Protecting Your Brain for Life (Гениальные продукты питания: стань умнее, счастливее и более продуктивным, защищая свой головной мозг ради жизни), написанной в соавторстве с журналистом и колумнистом Max Lugavere.

Несмотря на столь популистское название, в книге рассматривается один из важнейших, согласно мнению многих современных специалистов, аспектов здоровья — питание. Считается, что характер питания может определять до 70 % интегрального показателя здоровья, обуславливаемого внешними факторами. Книга в большей степени сосредоточена на здоровье головного мозга, поскольку у матери Max Lugavere была диагностирована болезнь Альцгеймера, на возникновении которой, вероятно, сказались внешние факторы, в первую очередь алиментарные.

Рецепты здоровья головного мозга не столь сложны и в целом понятны и без этой конкретной книги, хотя в ней собраны воедино и рассмотрены различные исследования в этой области. Очевидно, что важны: (1) мера в потреблении пищи, (2) вклад различных ингредиентов в калорийность, (3) максимальное ограничение легких углеводов вплоть до их полного исключения, (4) важность употребления в пищу продуктов с высоким уровнем доказательности их полезности (например, жирной морской рыбы, растительных масел холодного отжима, пищевых волокон и т. д.).

Книга также касается таких вопросов, как перемежающее голодание, аутофагия, физические нагрузки и т. д., которые могут приносить пользу не только для здоровья головного мозга, но и организма в целом.

Хотя книга и не является высоко научной, в ней, к примеру, детально рассмотрены многочисленные варианты рационов для людей, которые восклицают: «а что же тогда есть вообще?». Произведение легко слушается и не требует высокого средоточия, которое может требоваться для некоторых других книг.

#EC #стратегия #ЕК #лекарства #публичная_консультация #дети #противомикробные #орфанные #будущее_ЕС

Европейская комиссия запускает публичное обсуждение в режиме онлайн фармацевтической стратегии Европы. Стратегия направлена на обеспечение поставок в Европу безопасных и доступных лекарств для удовлетворения потребностей пациентов и на поддержание фармацевтической отрасли Европы, которая должна сохранить инновационные и ведущие позиции в мире.

Стратегия сосредоточена следующих ключевых элементах:

- стратегические автономия и производство лекарств

- доступ к доступным лекарствам

- инновации

- охрана и стабильность окружающей среды

- вызовы для здравоохранения

Стратегия призвана создать систему, которая обеспечивала бы устойчивость к будущим проблемам, в том числе за счет использования цифровизации и ускорения инноваций, особенно в таких областях неудовлетворенных потребностей, как противомикробные средства, лекарства для детей и лекарства для редких заболеваний.

Стратегия также нацелена на снижение зависимости ЕС от импорта из третьих стран, причем речь идет не только об активных фармацевтических ингредиентах, но и вспомогательных веществах, исходных материалов (структурных предшественников) и сырьевых материалов (таких реагентов, как катализаторы, растворители, питательные среды), расходников (фильтры, средства для очистки, пеногасители, хроматографические смолы, буферные растворы и т. д.), без чего невозможно производство лекарств.

Для ЕС особенно важна безопасность с точки зрения обеспечения «старыми» препаратами («старые» антибиотики, противоопухолевые лекарства и такие базовые лекарства, как парацетамол).

Задачей стратегии также является снижение влияния лекарств (в первую очередь ветеринарных) на окружающую среду и противомикробную устойчивость.

Наконец, важной задачей является создание условий для постоянного наличия лекарств, включая вакцины, в период кризисных ситуаций, таких как кризис COVID-19.

#EMA #ежегодный_отчет #статистика #новые_лекарства #научное_консультирование #инспекции #дети #Brexit

Несколько дней назад Европейское агентство по лекарствам (EMA) опубликовало очередной ежегодный отчет по итогам работы за истекший год (2019). Документ занимает 100 страниц (не считая приложений) и позволяет оценить, что удалось в 2019 г. сделать европейской сети по регулированию лекарств (European medicines regulatory network, EMRN), неотъемлемой частью которой является EMA.

За 2018 г. агентство одобрило 66 новых лекарств, из них 30 — новые молекулярные сущности. Большая часть — онкология, далее неврология и инфекции. 5 биоаналогов, остальные — генерики. Выдано 8 условных разрешений на продажу, т. е. без полного доказательства эффективности перед выпуском на рынок. Средняя продолжительность рассмотрения — 423 дня, из которых 193 — экспертиза EMA, 5 дней — пост-экспертиза, 57 — Еврокомиссия, 168 — ответ заявителя на запросы. В числе прочих, одобрена вакцина для профилактики Эболы.

Проведена масштабная работа по научному консультированию: 669 заявок, из которых 185 от организаций малого и среднего предпринимательства. Приоритетное рассмотрение — заявлено 57, одобрено 16 заявлений.

Отдельно заслуживает внимание работа агентства по обеспечению доступности детских лекарств (точнее, детских форм дозирования), ради них и работает педиатрический комитет, который провел более 200 различных процедур, в том числе одобрил 88 новых планов изучения у детей.

За это же время агентство переехало в Амстердам. Усилена работа по предотвращению дефицита лекарств на рынке и сохранению целостности поставок. Одобрена стратегия развития регуляторной науки в Европе до 2025 г. Активно ведется работа по выработке подходов к использованию больших данных в оценке лекарств. Началось масштабное расследование наличия нитрозаминовых примесей во всех лекарственных препаратах, содержащих низкомолекулярные действующие вещества. Продолжается работа по сдерживанию антимикробной резистентности, обусловленной лекарствами.

Фармаконадзор — еще одна большая сфера, в которой агентство играет одну из ведущих роле в мире. Проводится большая работа по мониторингу и выявлению сигналов, систематизированной оценке регулярных обновляемых отчетов о безопасности (PSUR/PBRER).

Отмечается тенденция по снижению числа арбитражей в EMA/КМЛП, что может объясняться высокой гармонизацией и снижением числа разногласий между государствами-членами в рамках процедур взаимного признания.

Совокупное число экспертов национальных уполномоченных органов, вносящих вклад в работу EMA, — 4143 (т. е. не считая штатных служащих самого агентства).

Инспектирование производств, испытательных и исследовательских центров (GMP, GLP и GCP соответственно) не является обязанностью EMA, эта задача возложена на национальные уполномоченные органы, однако агентство координирует эту работу. Статистика инспекций также достаточно информативна и свидетельствует о том, что с помощью одних лишь собственных инспекционных ресурсов нереально проверить все производства и клинические центры. Число GMP-инспекций за 2019 г. — 497, выдано 2626 сертификатов, в 16 случаях констатировано несоответствие. Число GCP-инспекций — 137, больше всего критичных находок отмечено в США

Агентство также проводит большую работу в области ветеринарных лекарств. Также приводится статистика по запрошенным документам (в рамках законодательства о прозрачности работы госслужащих ЕС) и удовлетворенным запросам. В конце отчета — сводка по работе в международных организациях и взаимодействию с зарубежными коллегами и ВОЗ. Также приведены бюджет и штатное расписание (в динамике за пять лет + гендерный баланс руководства агентства); 818 человек на конец 2019 г.

В завершение следует отметить прекрасное графическое исполнение документа, ради одних картинок и графиков которого его следует хотя бы пролистать.

Отчет имеет 22 приложения, включая перечисление ключевых сотрудников, членов правления, научных комитетов, рабочих групп и т.д.

Отчет за 2018 г. здесь.

#GMP #FDA #Takeda #несоответствие #стерильность #асептика

Администрация по продуктам питания и лекарствам США (FDA) вынесла предупреждение японскому производителю лекарств Takeda в отношении нарушений правил надлежащей производственной практики (GMP), обнаруженных в рамках инспекции, проведенной на площадке Hikari, Yamaguchi в ноябре 2019 г.

В частности, упоминаются три нарушения в отношении соблюдения процедур асептического производства, расследований необъяснимых расхождений и сбоя оборудования. Отмечается, что служба качества производителя не принимала соответствующие меры перед возобновлением асептического производства после остановки, что могло снизить контроль за чистыми комнатами.

Объяснения компании не удовлетворили регулятора, который дополнительно отметил, что принятые меры были недостаточны оценки влияния обеспечения стерильности препаратов, произведенных на объекте после возобновления работы.

FDA потребовала от компании проведения всеобъемлющей оценки и принятия плана восстановления.

Также отмечается, что Takeda не приняла и не выполняла соответствующие письменные процедуры, направленные на предотвращение микробной контаминации лекарственных препаратов, которые должны быть стерильными. Инспекторы отметили нарушение правил асептики на объекте, включая отсутствие санитарной обработки перчаток, надетых на руки, после того как люди прикасались к таким поверхностям, как шторы или тачскрины компьютеров, а также выполнение манипуляций резкими движениями, что не соответствует требованиям асептики.

Наконец, отмечено ненадлежащее расследование и принятие мер в случае сбоя оборудования, включая обнаружение черных включений в нескольких сериях препаратов во флаконах. Неисправное оборудование длительно использовалось для стерилизации компонентов инъекционных препаратов.

#примеси #нитрозамины #EC #EMA #HMA #сартаны #лекарства

Европейская сеть по регулированию лекарств (EMRN), в которую входят, в частности, Европейское агентство по лекарствам (EMA) и Главы лекарственных агентств (Heads of Medicines Agency, HMA) опубликовали отчет по итогам расследования (lessons learnt) содержания N-нитрозаминовых примесей в лекарствах группы сартанов. По результатам полученного опыта сформулированы соответствующие рекомендации по обеспечению безопасности с точки зрения генотоксичности и канцерогенности лекарств.

Рекомендации состоят:

- в пересмотре (a) руководств, которым должны следовать держатели разрешений на продажу и производители лекарств в части уточнения взаимных обязанностей по оценке и коммуникациям, а также взаимодействию с регуляторами, укреплению служб качества

(b) руководств по контролю примесей, включая фармакопейные тесты

(c) руководств ICH, включая M7 (генотоксичные примеси), Q7 (GMP активных фармацевтических ингредиентов), Q9 (управление рисками для качества)

(d) руководств по надлежащей производственной практике (GMP)

(e) руководств по взятию проб и испытаниям, в том числе усиление роли официальных лабораторий по контролю лекарств (OMCL)

- совершенствовании внешних коммуникаций как производителей / держателей разрешений на продажу, так и регуляторов с пациентскими и медицинскими сообществами

- международной кооперации

- оптимизации получения и анализа данных, включая возможность создания единых баз данных по мутагенности

- подготовке специалистов в области обнаружения и оценки химических характеристик мутагенных примесей, выработке стратегий контроля и доклинических аспектов

- укреплению роли Европейского директората по качеству лекарств и здравоохранения (EDQM) и фокусировке GMP-инспектирования на этих вопросах

#legal #regulatory #MedPharmaPlus #channel

Несмотря на кажущуюся схожесть юридических и регуляторных вопросов в сфере лекарственных препаратов, между ними есть принципиальная разница:

- регуляторика вырабатывает и контролирует выполнение научных критериев принятия решений в области разработки и выведения на рынок лекарственных препаратов

- юридическая сфера в большей степени работает с положениями, содержащимися нормативных правовых актах, их толкованием и связанных с этим проблемами, включая судебные.

Пересечение имеет место в тех случаях, когда наиболее общие регуляторные критерии закрепляются в законодательстве, например стандарты безопасности или эффективности. Соответственно продуктивнее всего, когда между regulatory и legal сотрудничают между собой.

В России на сегодняшний день относительно немного игроков, сильных в полноценном юридическом сопровождении фармацевтического сектора. Тем не менее такие люди есть и вносят посильный вклад в постоянно возникающие проблемы юридического и смежного характера.

Недавно у одной из сильных команд в этой области появился и свой тг-канал, на котором можно найти интересную аналитику, новости или приглашение на тематические образовательные или консультационные мероприятия

#FDA #КИ #конечная_точка #пациент #разработка #лекарства

Администрация по продуктам питания и лекарствам США (FDA) одобрила первый из четырех документов, в котором излагаются принципы разработки лекарств, сосредоточенной на пациенте (patient-focused drug development (PFDD)). Такая разработка предусматривает сбор и документирование данных об опыте пациентов и других релевантных данных, получаемых от пациентов и ухаживающих лиц для информирования разработки медицинских продуктов (лекарств, медицинских изделий, препаратов крови, клеточных продуктов и др.) и принятия регуляторных решений.

Требования о разработки лекарств, сосредоточенной на пациенте были сформулированы в Законе о методах лечения 21-го века, принятого еще при Администрации Обамы в конце 2016 г. и внесшего изменения Федеральный закон о продуктах питания, лекарствах и косметике. Принятие руководства тем самым исполняет обязательство, которое взяло на себя агентство в рамках PDUFA VI, финансирующего экспертизу оригинальных лекарственных препаратов агентством.

В указаниях излагается, что есть данные об опыте пациентах, и рассматриваются общие подходы к сбору таких данных, включая отдельные качественные и количественные методы сбора. Кроме того, документ останавливается на вопросах управления данными, формате предоставления данных. Документ содержит обширный глоссарий, в том числе приводятся определения данных реального мира (real-world data) и доказательства реального мира (real-world evidence).

Таким образом, документ направлен упорядочивание сбора и учета субъективных данных пациентов в интерпретации получаемых данных о поведении исследуемых продуктов и их влиянии на здоровье для принятия регуляторных решений, в том числе о характере дальнейшей разработки, возможности выведения на рынок и формулировках, включаемых в информации о продукте для обеспечения оптимального применения.

Документ тесно связан с ресурсом BEST, посвященный биомаркерам, перевод которого доступен в открытом доступе на PharmAdvisor.

#COVID19 #FDA #вакцина #эффективность #указания

Администрация по продуктам питания и лекарствам США (FDA) выпустила указания по разработке и лицензированию вакцин для профилактики COVID-19. (Термин лицензирование относится к биопрепаратам (biologics) и обозначает разрешение на вывод на рынок, предусмотренное Законом о службе здравоохранения (секция 351(a)). Он эквивалентен заявлению на новое лекарство (New Drug Application).)

Указания предполагают традиционную программу разработки (т. е. не предусматривающую ускоренное одобрение без получения опорного доказательства эффективности по результатам влияния твердые конечные точки, каковыми являются смертность и тяжелое течение болезни с необратимыми осложнениями), поскольку отсутствуют принятые суррогатные конечные точки, которые обоснованно вероятно способны предсказывать клиническую пользу вакцинного препарата при COVID-19. По мере получения дополнительные новых знаний о заболевании и его биомаркерах данное требование может быть пересмотрено в будущем.

Вместе с тем на вакцину может быть выдано разрешение на экстренное применение (Emergency Use Authorization) по результатам обнадеживающих промежуточных данных в ожидании получения окончательных данных о безопасности и эффективности, которые обосновывали бы положительный баланс пользы и риска.

Клиническая разработка должна быть стандартной для препарата, направленного на профилактическое применение. Возможно использование адаптивных или бесшовных дизайнов, которые могут позволить ускорить принятие решений. Поздние фазы исследований могут потребовать включения многих тысяч пациентов. Во все клинические исследования целесообразно включать различные субпопуляции, которые отражали бы фактическую демографическую и морбидную структуру населения. Исследования поздних фаз должны быть рандомизированными, двойными слепыми и плацебоконтролиремыми, причем рандомизация 1:1 обычно является наиболее эффективным подходом для подтверждения эффективности. Возможно изучение нескольких вакцин в одном исследования по отношению к одной и той же группе плацебо.

Статистические критерии эффективности: оценка первичной конечной точки эффективности в плацебоконтролируемом клиническом исследовании должна составлять по меньшей мере 50 %, а статистическим критерием успеха должна быть ситуация, когда нижняя граница соответствующим образом скорректированного по альфа доверительного интервала вокруг оценки первичной конечной точки эффективности >30 %. Такой же критерий следует использовать для всех промежуточных анализов. В случае не меньшей эффективности, если к моменту разработки вакцины будет существовать другая эффективная вакцина, критерием успеха должна быть ситуация, когда нижняя граница соответствующим образом скорректированного по альфа доверительного интервала вокруг оценки первичной конечной точки относительной эффективности > –10 %.

Предрегистрационная база безопасности должна состоять из не менее чем 3000 участников.

Химические свойства, производство и контроли (т. е. качество, CMC) должно быть в достаточной степени охарактеризовано и соответствовать передовым научным стандартам и текущим надлежащим производственным практикам (cGMP). Возможны платформенные подходы, если у разработчика имеется соответствующий опыт. Испытуемый материал (лекарственное вещество и лекарственный препарат) должны надлежащим образом контролировать процесс должен быть валидирован и т. д.

Доклинические свойства вакцины должны быть исчерпывающим образом охарактеризованы, особенно в случае новых вакцинных форматов, доселе не получивших широкого применения. Опорные (definitive) доклинические исследования безопасности должны быть проведены в соответствии с GLP, включая исследования онтогенетической и репродуктивной токсичности (DART), требуемые перед включением в исследования женщин с детородным потенциалом. Обязательны исследования биораспределения в отношении новых конструкций, а также установление характеристик иммунного ответа на животных (гуморального и клеточного), включая оценку потенциала вакцин-ассоциированного усугубления поражения дыхательной системы.

#EDQM #ежегодный_отчет #качество #лекарства #стандарты #контроль

Европейский директорат по качеству лекарств и здравоохранения (EDQM), учрежденный Советом Европы в 1964 г. в качестве общеевропейского органа по стандартизации в области лекарств в виде Конвенции по составлению Европейской фармакопеи и ставший с тех пор центральным научным органом по стандартизации и контролю качества медицинских товаров, находящихся на рынке, включая лекарства, препараты крови, ткани и клетки, органы и косметику, а также ингредиенты лекарственных препаратов, представил очередной ежегодный отчет по результатам своей деятельности за 2019 г.:

- Комиссия Европейской фармакопеи приняла или пересмотрела 257 текстов

- расширилось портфолио референтных стандартов Европейской фармакопеи

- заработала вторая площадка по хранению референтных стандартов для обеспечения бесперебойности поставок

- процедура сертификации на пригодность монографиям Ph. Eur. показала высокую востребованность: было выдано 254 новых сертификатов, а их общее число превысило 5200, т. е. на более 5200 веществ (разных или веществ или одних и тех же веществ, но от разных производителей) выданы подтверждения их соответствия европейским стандартам качества для применения в фармацевтических целях

- укрепились связи между государствами — членами сети европейских официальных лабораторий по контролю лекарств (OMCL), которые стали помогать друг другу в проведении пострестрационного контроля качества лекарств, находящихся на рынке (а у нас пока Россия, Казахстан и Беларусь до сих пор НД друг друга не признают, хотя этот документ никому не нужен, ни в исполнении России, ни в интерпретации Казахстана, ни в видении Беларуси: пока мы идем назад, они бегут вперед)

- принята резолюция о реализации фармацевтической помощи в Европе, под которой понимается «ответственное предоставление фармакотерапии в целях достижения определенных исходов для улучшения качества жизни пациента» и которая «включает процесс, при помощи которого фармацевт взаимодействует с пациентом и другими специалистами в составлении, реализации и отслеживании терапевтического плана, который позволит достичь пациентом определенных терапевтических исходов»

- приняты две первые монографии и два общих текста в рамках Европейского педиатрического формуляра (отдельная заметка здесь)

- обновлены руководства по обеспечению качества и безопасности донорской крови, а также органов, тканей и клеток для трансплантации

- усилена работа по контролю качества косметики

- начата масштабная работа по оценки присутствия N-нитрозаминовых примесей в составе продаваемых лекарств

- более 850 экспертов в соответствующих областях назначены на 3-летний срок для поддержки деятельности директората