#клиническая_фармакология #NIH #курс #сертификат #медицина
Вчера закончил курс по клинической фармакологии Национальных институтов здоровья США. Курс состоит из 67 видео общей продолжительностью около 100 часов. Курс составлен во многом по содержанию основного учебника по клинической фармакологии за рубежом — «Принципы клинической фармакологии» под редакцией Аткинсона и др. (в том числе в составе редакции Shiew-Mei Huang — ныне зам. директора офиса клинической фармакологии CDER, с которой удалось пообщаться в рамках конференции в ноябре 2019 г.). Сам Артур Аткинсон мл. читает несколько лекций курса. (Второе издание книги переведено на русский язык.)
Курс относительно не сложен, хотя в нем можно выделить как относительно простые (обзорные) видео, так и более сложные темы. Например, камерные/компартментные подходы требуют понимания дифференциальных уравнений в частных производных и основы линейной алгебры. Однако вопросы математики все же не стоят на первом месте, главное — механистическое понимание работы физиологических систем человека в условиях нормы и патологии и их влияния на лекарство (равно как ответное влияние лекарства на организм). Также немного требуется знаний статистики при освещении вопросов популяционной фармакокинетики, но эта тема опять же затрагивается только в 2 видео из 67.
Очень хорошо освещена тема переносчиков (ABC и SLC-белков), особенно в отношении работы гематоэнцефалического барьера.
Подробно освещаются вопросы разработки: от основ до молекулярного докинга, лекарственной химии и количественной системной фармакологии. Для полного понимания последней требуется знание теории графов (раздел дискретной математики), однако приводятся интуитивно понятные объяснения, в целом позволяющие обойтись без этих знаний, по крайней мере для вводного понимания.
Очень много обсуждается разработка противоопухолевых лекарств, поскольку именно в этой области наиболее активно ведется (велась) работа по изысканиям новых лекарств в США. Курс реально стоящий и будет полезен не только специалистам отрасли, но и врачам, поскольку многие вопросы, освещаемые в нем, рассматриваются с позиций клиницистов, правильного подбора и назначения лекарств, коррекции дозы, понимания влияния различных факторов, варьирующих от пациента к пациенту, на исход терапии тем или иным лекарством или их сочетанием (в принципе, это и есть определение клинической фармакологии).
Отдельное большое спасибо Борису Толкачеву из Волгоградского гос. медуниверситета за наводку. Приятно было узнать, что Борис занимается вопросами фармакометрики, т. е. численными подходами к моделированию фармакокинетических показателей.
Экзамен: 30 вопросов в виде тестов. Если смотреть все видео, то его несложно сдать.
Содержание видео здесь и здесь.
Вчера закончил курс по клинической фармакологии Национальных институтов здоровья США. Курс состоит из 67 видео общей продолжительностью около 100 часов. Курс составлен во многом по содержанию основного учебника по клинической фармакологии за рубежом — «Принципы клинической фармакологии» под редакцией Аткинсона и др. (в том числе в составе редакции Shiew-Mei Huang — ныне зам. директора офиса клинической фармакологии CDER, с которой удалось пообщаться в рамках конференции в ноябре 2019 г.). Сам Артур Аткинсон мл. читает несколько лекций курса. (Второе издание книги переведено на русский язык.)
Курс относительно не сложен, хотя в нем можно выделить как относительно простые (обзорные) видео, так и более сложные темы. Например, камерные/компартментные подходы требуют понимания дифференциальных уравнений в частных производных и основы линейной алгебры. Однако вопросы математики все же не стоят на первом месте, главное — механистическое понимание работы физиологических систем человека в условиях нормы и патологии и их влияния на лекарство (равно как ответное влияние лекарства на организм). Также немного требуется знаний статистики при освещении вопросов популяционной фармакокинетики, но эта тема опять же затрагивается только в 2 видео из 67.
Очень хорошо освещена тема переносчиков (ABC и SLC-белков), особенно в отношении работы гематоэнцефалического барьера.
Подробно освещаются вопросы разработки: от основ до молекулярного докинга, лекарственной химии и количественной системной фармакологии. Для полного понимания последней требуется знание теории графов (раздел дискретной математики), однако приводятся интуитивно понятные объяснения, в целом позволяющие обойтись без этих знаний, по крайней мере для вводного понимания.
Очень много обсуждается разработка противоопухолевых лекарств, поскольку именно в этой области наиболее активно ведется (велась) работа по изысканиям новых лекарств в США. Курс реально стоящий и будет полезен не только специалистам отрасли, но и врачам, поскольку многие вопросы, освещаемые в нем, рассматриваются с позиций клиницистов, правильного подбора и назначения лекарств, коррекции дозы, понимания влияния различных факторов, варьирующих от пациента к пациенту, на исход терапии тем или иным лекарством или их сочетанием (в принципе, это и есть определение клинической фармакологии).
Отдельное большое спасибо Борису Толкачеву из Волгоградского гос. медуниверситета за наводку. Приятно было узнать, что Борис занимается вопросами фармакометрики, т. е. численными подходами к моделированию фармакокинетических показателей.
Экзамен: 30 вопросов в виде тестов. Если смотреть все видео, то его несложно сдать.
Содержание видео здесь и здесь.
#PharmAdvisor #фармакологическая_безопасность #доклиника #S7A #GLP #безопасность #ICH
Руководство ICH S7A «Исследования фармакологической безопасности лекарств для медицинского применения» в открытом доступе на русском языке
Сегодня мы выкладываем в открытый доступ руководство Международного совета по гармонизации (ICH) S7A «Исследования фармакологической безопасности лекарств для медицинского применения», принятое в 2000 г., но актуальное и в настоящее время. В нем освещается принципы оценки фармакологической безопасности лекарств.
Фармакологическая безопасность — это потенциальные нежелательные фармакодинамические действия вещества на физиологические функции при экспозиции в терапевтическом диапазоне и выше. Таким образом, фармакологическая безопасность отличается от первичной фармакодинамики тем, что изучение способа действия и влияния вещества на его желаемую терапевтическую мишень — есть исследования первичной фармакодинамики. Изучение способа действия и влияния вещества, не связанные с желаемой терапевтической мишенью, — есть вторичные фармакодинамические исследования.
Цели исследований фармакологической безопасности:
1) выявление нежелательных фармакодинамических свойств вещества, которые могут быть релевантны для его безопасности для человека
2) оценка нежелательных фармакодинамических и (или) патофизиологических действий вещества, наблюдавшихся в токсикологических и (или) клинических исследованиях
3) изучение механизма наблюдаемых и (или) подозреваемых нежелательных фармакодинамических действий.
Оценка фармакологической безопасности является составной частью программы доклинических испытаний. Ее оценивают еще в рамках испытаний при подготовке к клиническим исследованиям, впервые проводимым на человеке. В дальнейшем исследования фармакологической безопасности могут проводиться для понимания механизма возникновения определенных рецептор-опосредованных токсических эффектов.
Исследования фармакологической безопасности должны проводиться в соответствии с GLP.
Исследования фармакологической безопасности низкомолекулярных соединений проводятся обычно в качестве самостоятельных (однократное дозирование). В случае биопрепаратов они могут включать в исследования общетоксических свойств, ибо токсичность и фармакологическая безопасность биопрепаратов — суть одно и то же, тогда как в случае низкомолекулярных лекарств, они опосредуются разными механизмами, поэтому требуют разной структуры экспериментов.
Документ доступен в двуязычном формате (билингва), в котором английский оригинал и русская версия сопоставлены поабзацно. Это позволяет до конца осмыслить русскоязычный текст, подтянуть доклинический и регуляторный английский и сверить правильность перевода.
Руководство ICH S7A «Исследования фармакологической безопасности лекарств для медицинского применения» в открытом доступе на русском языке
Сегодня мы выкладываем в открытый доступ руководство Международного совета по гармонизации (ICH) S7A «Исследования фармакологической безопасности лекарств для медицинского применения», принятое в 2000 г., но актуальное и в настоящее время. В нем освещается принципы оценки фармакологической безопасности лекарств.
Фармакологическая безопасность — это потенциальные нежелательные фармакодинамические действия вещества на физиологические функции при экспозиции в терапевтическом диапазоне и выше. Таким образом, фармакологическая безопасность отличается от первичной фармакодинамики тем, что изучение способа действия и влияния вещества на его желаемую терапевтическую мишень — есть исследования первичной фармакодинамики. Изучение способа действия и влияния вещества, не связанные с желаемой терапевтической мишенью, — есть вторичные фармакодинамические исследования.
Цели исследований фармакологической безопасности:
1) выявление нежелательных фармакодинамических свойств вещества, которые могут быть релевантны для его безопасности для человека
2) оценка нежелательных фармакодинамических и (или) патофизиологических действий вещества, наблюдавшихся в токсикологических и (или) клинических исследованиях
3) изучение механизма наблюдаемых и (или) подозреваемых нежелательных фармакодинамических действий.
Оценка фармакологической безопасности является составной частью программы доклинических испытаний. Ее оценивают еще в рамках испытаний при подготовке к клиническим исследованиям, впервые проводимым на человеке. В дальнейшем исследования фармакологической безопасности могут проводиться для понимания механизма возникновения определенных рецептор-опосредованных токсических эффектов.
Исследования фармакологической безопасности должны проводиться в соответствии с GLP.
Исследования фармакологической безопасности низкомолекулярных соединений проводятся обычно в качестве самостоятельных (однократное дозирование). В случае биопрепаратов они могут включать в исследования общетоксических свойств, ибо токсичность и фармакологическая безопасность биопрепаратов — суть одно и то же, тогда как в случае низкомолекулярных лекарств, они опосредуются разными механизмами, поэтому требуют разной структуры экспериментов.
Документ доступен в двуязычном формате (билингва), в котором английский оригинал и русская версия сопоставлены поабзацно. Это позволяет до конца осмыслить русскоязычный текст, подтянуть доклинический и регуляторный английский и сверить правильность перевода.
pharmadvisor.ru
Исследования фармакологической безопасности лекарств для медицинского применения (ICH S7A)
Приложение PharmAdvisor — научные руководства и правовые документы, регламентирующие все этапы жизненного цикла любого лекарственного препарата
#лекарства #Россия #регуляторика #проблемы #2020 #30
В серии постов представлены текущие системные проблемы отрасли, обусловленные низким качеством регулирования (или его полным отсутствием в ряде областей), которые и дальше будут мешать пациентам получать безопасные, эффективные и качественные лекарства.
30 (AF). Нет процедур для ускоренного/упрощенного вывода на рынок лекарств, удовлетворяющих острые потребности здоровья населения
Формально в России программы ускоренного доступа не действуют (кроме ускоренной экспертизы), но в реальности дела обстоят несколько иначе. Для понимания текущей ситуации и установления необходимости и возможности введения процедур ускоренного доступа следует рассмотреть способы ускорения с точки зрения российской действительности, а именно сроки разработки лекарств и осуществления регистрационных процедур, стандарты подтверждения эффективности / положительного баланса пользы и рисков, активное консультирование.
1. Продолжительность стандартной процедуры экспертизы в России составляет 110 рабочих дней, что примерно соответствует 150 календарным дням. Таким образом, обычная процедура экспертизы в России равна по продолжительности ускоренной процедуре экспертизы в Евросоюзе (150 дней) и короче американской приоритетной экспертизы (180 дней). Более того, в России предусмотрена процедура ускоренной экспертизы в отношении определенных категорий лекарств, она занимает всего 80 рабочих (112 календарных) дней.
Сроки экспертизы у нас одни из самых коротких в мире, при этом постоянно поступают предложения об их еще большем сокращении, тогда как необходимо, наоборот, принимать меры по увеличению продолжительности процедуры и повышению ее качества. Еще большее сокращение процедуры ставит под сомнение саму необходимость института научной экспертизы лекарств перед их выведением на рынок.
Отведение столь коротких сроков означает, что экспертиза перманентно проводится в авральном режиме, что, естественно, сказывается на качестве проводимой работы и является одной из причин текущей рыночной ситуации. Поэтому при обсуждении ускорения всегда необходимо понимать, что за этим кроется увеличение нагрузки на экспертов, которая в силу неоптимальной организации работы и так является запредельной.
За рубежом вопрос ускорения экспертизы и приоритетного рассмотрения важен потому, что есть понимание, что экспертный ресурс не безграничен, что для оптимального прохождения экспертных процедур необходимо хорошо планировать работу. Например, EMA рекомендует не позднее чем за 7 месяцев уведомлять агентство о намерении подать заявление на разрешение на продажу. Это нужно, чтобы EMA смогло правильно организовать свои экспертные ресурсы, согласовать ход экспертизы с заседаниями рабочих групп и комитетов, учесть предстоящие праздники и т. д. Аналогичный подход действует и в FDA, то есть нельзя подать заявление на регистрацию без согласования с регулятором.
В нашей стране ситуация противоположная. Подача заявлений на регистрацию происходит без согласования с регулятором и без учета операционных возможностей экспертов. Принимаются все документы (при их минимальном соответствии требованиям) без расстановки приоритетов, назначения сроков начала процедуры и без понимания конечности экспертного ресурса (иначе можно было бы перейти на более понятное календарное планирование сроков экспертизы). Это приводит к тому, что экспертно-регуляторные возможности всегда находятся на пределе, поскольку считается, что большое число заявлений на регистрацию (независимо от их качества) — это хороший показатель, что ни только не обоснованно, но даже вредно.
Продолжение завтра
В серии постов представлены текущие системные проблемы отрасли, обусловленные низким качеством регулирования (или его полным отсутствием в ряде областей), которые и дальше будут мешать пациентам получать безопасные, эффективные и качественные лекарства.
30 (AF). Нет процедур для ускоренного/упрощенного вывода на рынок лекарств, удовлетворяющих острые потребности здоровья населения
Формально в России программы ускоренного доступа не действуют (кроме ускоренной экспертизы), но в реальности дела обстоят несколько иначе. Для понимания текущей ситуации и установления необходимости и возможности введения процедур ускоренного доступа следует рассмотреть способы ускорения с точки зрения российской действительности, а именно сроки разработки лекарств и осуществления регистрационных процедур, стандарты подтверждения эффективности / положительного баланса пользы и рисков, активное консультирование.
1. Продолжительность стандартной процедуры экспертизы в России составляет 110 рабочих дней, что примерно соответствует 150 календарным дням. Таким образом, обычная процедура экспертизы в России равна по продолжительности ускоренной процедуре экспертизы в Евросоюзе (150 дней) и короче американской приоритетной экспертизы (180 дней). Более того, в России предусмотрена процедура ускоренной экспертизы в отношении определенных категорий лекарств, она занимает всего 80 рабочих (112 календарных) дней.
Сроки экспертизы у нас одни из самых коротких в мире, при этом постоянно поступают предложения об их еще большем сокращении, тогда как необходимо, наоборот, принимать меры по увеличению продолжительности процедуры и повышению ее качества. Еще большее сокращение процедуры ставит под сомнение саму необходимость института научной экспертизы лекарств перед их выведением на рынок.
Отведение столь коротких сроков означает, что экспертиза перманентно проводится в авральном режиме, что, естественно, сказывается на качестве проводимой работы и является одной из причин текущей рыночной ситуации. Поэтому при обсуждении ускорения всегда необходимо понимать, что за этим кроется увеличение нагрузки на экспертов, которая в силу неоптимальной организации работы и так является запредельной.
За рубежом вопрос ускорения экспертизы и приоритетного рассмотрения важен потому, что есть понимание, что экспертный ресурс не безграничен, что для оптимального прохождения экспертных процедур необходимо хорошо планировать работу. Например, EMA рекомендует не позднее чем за 7 месяцев уведомлять агентство о намерении подать заявление на разрешение на продажу. Это нужно, чтобы EMA смогло правильно организовать свои экспертные ресурсы, согласовать ход экспертизы с заседаниями рабочих групп и комитетов, учесть предстоящие праздники и т. д. Аналогичный подход действует и в FDA, то есть нельзя подать заявление на регистрацию без согласования с регулятором.
В нашей стране ситуация противоположная. Подача заявлений на регистрацию происходит без согласования с регулятором и без учета операционных возможностей экспертов. Принимаются все документы (при их минимальном соответствии требованиям) без расстановки приоритетов, назначения сроков начала процедуры и без понимания конечности экспертного ресурса (иначе можно было бы перейти на более понятное календарное планирование сроков экспертизы). Это приводит к тому, что экспертно-регуляторные возможности всегда находятся на пределе, поскольку считается, что большое число заявлений на регистрацию (независимо от их качества) — это хороший показатель, что ни только не обоснованно, но даже вредно.
Продолжение завтра
#лекарства #Россия #регуляторика #проблемы #2020 #30
Продолжение
2. В России четкие стандарты подтверждения эффективности (необходимости проведения по меньшей мере двух клинических исследований III фазы, согласованно подтверждающих положительное клинически и статистически значимое влияние на твердые конечные точки) не сформулированы. Более того, доклиническая и клиническая разработка рассматриваются не как исключающий отбор наиболее безопасного и эффективного кандидатного лекарства, а как некоторая разрешительная процедура с обязательным изучением лекарства в трех фазах клинических исследований, причем каждая фаза мысленно приравнивается к одному исследованию.
В результате большинство лекарств, разработанных в нашей стране и в других странах с недостаточным регулированием, вышли на наш рынок без проведения полноценной разработки (на основании 2–3, редко 4 клинических исследований с участием в общей сложности зачастую не более 100–200 человек). Тогда как для выхода на европейский или американский рынок нередко проводятся 15–30 клинических исследований с участием тысяч и десятков тысяч человек.
Например, даже в случае с софосбувиром, который в США шел по программе «прорывная терапия», а затем подвергся приоритетной экспертизе (в ЕС была ускоренная экспертиза), было проведено 23 предрегистрационных клинических исследования с участием 2730 пациентов. Другими словами, в нашей стране большинство локально разрабатываемых лекарств нередко регистрируются без полноценной предрегистрационной (а равно и пострегистрационной) оценки особенностей фармакокинетики и фармакодинамики в различных популяциях (женщины, мужчины, пожилые, дети, лица с хроническими заболеваниями, лица с генетическими особенностями метаболизма и т. п.), без оценки лекарственных взаимодействий и других внешних факторов, без должного изучения зависимости «экспозиция — ответ» и т. д.
В России отсутствуют подходы и механизмы переоценки баланса пользы и рисков лекарственных препаратов, которые уже вышли на рынок, независимо от того, были ли в полном объеме соблюдены стандарты подтверждения безопасности и эффективности. В частности, в рамках подтверждения регистрации переоценка баланса пользы и рисков не предусмотрена, достаточно предоставить лишь периодический отчет о безопасности, в котором обычно указано, что никаких новых или ранее неизвестных нежелательных реакций не возникало. Возможность наложения каких-либо пострегистрационных обязательств вообще не предусмотрена.
Следует также учитывать, что в нашей стране нередко буквально интерпретируют положения фармацевтического законодательства, не оставляя место гибкости. Анализируя критерии и определения, составляющие правовую основу ускоренного доступа в ЕС и США, нельзя не отметить обилие таких оценочных формулировок, как «достаточно», «в целом», «значимо», «серьезное заболевание», «клинически значимый», «суждение», «обоснованно». У нас такие формулировки не любят, потому что они иногда могут оправдывать недобросовестное отношение к конкретному разработчику или заявителю. Вместе с тем в научных изысканиях, медицине и биологии (в которых многие явления неизбежно высоковариабельны и носят вероятностный характер, а протекающие процессы могут со временем изменяться, могут возникать долгосрочные непредвиденные исходы) нельзя сформулировать четкое правило, которое не имело бы исключений и которое можно было бы жестко соблюдать во всех ситуациях. Здесь требуется добросовестная оценка, научная дискуссия, коллегиальность и гласность, открытое обсуждение и обмен мнениями, конструктивное реагирование на критику; нужны механизмы пересмотра решений при поступлении новых данных, воспроизведение экспериментов и другие подходы, позволяющие работать в условиях неустранимой неопределенности.
Ситуация в ЕАЭС
Запланировано начало работы над процедурами.
Продолжение
2. В России четкие стандарты подтверждения эффективности (необходимости проведения по меньшей мере двух клинических исследований III фазы, согласованно подтверждающих положительное клинически и статистически значимое влияние на твердые конечные точки) не сформулированы. Более того, доклиническая и клиническая разработка рассматриваются не как исключающий отбор наиболее безопасного и эффективного кандидатного лекарства, а как некоторая разрешительная процедура с обязательным изучением лекарства в трех фазах клинических исследований, причем каждая фаза мысленно приравнивается к одному исследованию.
В результате большинство лекарств, разработанных в нашей стране и в других странах с недостаточным регулированием, вышли на наш рынок без проведения полноценной разработки (на основании 2–3, редко 4 клинических исследований с участием в общей сложности зачастую не более 100–200 человек). Тогда как для выхода на европейский или американский рынок нередко проводятся 15–30 клинических исследований с участием тысяч и десятков тысяч человек.
Например, даже в случае с софосбувиром, который в США шел по программе «прорывная терапия», а затем подвергся приоритетной экспертизе (в ЕС была ускоренная экспертиза), было проведено 23 предрегистрационных клинических исследования с участием 2730 пациентов. Другими словами, в нашей стране большинство локально разрабатываемых лекарств нередко регистрируются без полноценной предрегистрационной (а равно и пострегистрационной) оценки особенностей фармакокинетики и фармакодинамики в различных популяциях (женщины, мужчины, пожилые, дети, лица с хроническими заболеваниями, лица с генетическими особенностями метаболизма и т. п.), без оценки лекарственных взаимодействий и других внешних факторов, без должного изучения зависимости «экспозиция — ответ» и т. д.
В России отсутствуют подходы и механизмы переоценки баланса пользы и рисков лекарственных препаратов, которые уже вышли на рынок, независимо от того, были ли в полном объеме соблюдены стандарты подтверждения безопасности и эффективности. В частности, в рамках подтверждения регистрации переоценка баланса пользы и рисков не предусмотрена, достаточно предоставить лишь периодический отчет о безопасности, в котором обычно указано, что никаких новых или ранее неизвестных нежелательных реакций не возникало. Возможность наложения каких-либо пострегистрационных обязательств вообще не предусмотрена.
Следует также учитывать, что в нашей стране нередко буквально интерпретируют положения фармацевтического законодательства, не оставляя место гибкости. Анализируя критерии и определения, составляющие правовую основу ускоренного доступа в ЕС и США, нельзя не отметить обилие таких оценочных формулировок, как «достаточно», «в целом», «значимо», «серьезное заболевание», «клинически значимый», «суждение», «обоснованно». У нас такие формулировки не любят, потому что они иногда могут оправдывать недобросовестное отношение к конкретному разработчику или заявителю. Вместе с тем в научных изысканиях, медицине и биологии (в которых многие явления неизбежно высоковариабельны и носят вероятностный характер, а протекающие процессы могут со временем изменяться, могут возникать долгосрочные непредвиденные исходы) нельзя сформулировать четкое правило, которое не имело бы исключений и которое можно было бы жестко соблюдать во всех ситуациях. Здесь требуется добросовестная оценка, научная дискуссия, коллегиальность и гласность, открытое обсуждение и обмен мнениями, конструктивное реагирование на критику; нужны механизмы пересмотра решений при поступлении новых данных, воспроизведение экспериментов и другие подходы, позволяющие работать в условиях неустранимой неопределенности.
Ситуация в ЕАЭС
Запланировано начало работы над процедурами.
Что нужно
1. Прежде чем ввести соответствующие процедуры, целесообразно отказаться от необоснованных требований, не имеющих добавленной ценности для обеспечения безопасности, эффективности и качества лекарств (сплошная предрегистрационная лабораторная экспертиза качества, локальные КИ, составление НД, сплошное GMP-инспектирование, соответствие негармонизированным текстам ГФ, проведение исследований биоэквивалентности там, где возможен биовейвер, и др.)
2. Ввести процедуры, эквивалентные зарубежным для ускорения доступа к нужным для пациентов лекарствам, а не для ускорения доступа бесперспективным (нередко отечественным) разработкам
3. Укрепление научной экспертизы, которая могла бы совладать с наукоемкими лекарствами.
1. Прежде чем ввести соответствующие процедуры, целесообразно отказаться от необоснованных требований, не имеющих добавленной ценности для обеспечения безопасности, эффективности и качества лекарств (сплошная предрегистрационная лабораторная экспертиза качества, локальные КИ, составление НД, сплошное GMP-инспектирование, соответствие негармонизированным текстам ГФ, проведение исследований биоэквивалентности там, где возможен биовейвер, и др.)
2. Ввести процедуры, эквивалентные зарубежным для ускорения доступа к нужным для пациентов лекарствам, а не для ускорения доступа бесперспективным (нередко отечественным) разработкам
3. Укрепление научной экспертизы, которая могла бы совладать с наукоемкими лекарствами.
#COVID19 #FDA #указания #лекарства #разработка #лечение #профилактика
Администрация по продуктам питания и лекарствам США (FDA) опубликовала указания для отрасли «COVID-19: разработка лекарств и биопрепаратов для лечения или профилактики». Документ вступает в силу немедленно, но возможно его комментирование с целью доработки с учетом накапливающегося опыта.
В указаниях FDA формулирует требования, предъявляемые к клиническим исследованиям II или III фазы. Эти исследования рассматриваются с точки зрения: исследуемой популяции, дизайна исследования, конечных точек эффективности, вопросов безопасности и статистических аспектов. В документе не рассматриваются раннефазные исследования и животные модели, при этом чтобы приступить к позднефазным клиническим исследованиям, необходимо успешно завершить раннюю разработку.
Исследуемая популяция. Амбулаторные или госпитализированные пациенты, в том числе на механической вентиляции. Желательно, чтобы диагноз был установлен лабораторно. Рекомендуется категоризация по тяжести. В случае профилактических препаратов исследования необходимо проводить в сообществах с документально подтвержденным распространением инфекции SARS-CoV-2. Профилактика может быть как пред-, так и постэкспозиционной (например, у медицинских работников, работающих в очаге). Необходимо учитывать ожидаемые сезонные колебания. Должна быть стратификация с учетом неравномерного поражения различных субпопуляций.
Дизайн исследования. Настоятельно рекомендуется проводить рандомизированные плацебоконтролируемые двойные слепые исследования с дизайном превосходства на фоне стандартной терапии. В определенных случаях могут быть оправданны децентрализованные и (или) платформенные КИ. Максимально возможное количество данных рекомендуется собирать удаленно. КИ должно иметь достаточную продолжительность, например 4-недельное исследование должное позволить зафиксировать большинство важных исходов. Допустимы пилотные исследования небольшого масштаба для проверки концепции. Целесообразно использовать услуги независимых комитетов по мониторингу данных (DMC) для защиты субъектов и обеспечения целостности исследования. Возможные адаптивные дизайны.
Конечные точки. Примеры: (1) смертность от всех причин, (2) дыхательная недостаточность (потребность в механической вентиляции, ЭКМО, неинвазивная вентиляция, кислородотерапия), (3) потребность в переводе в отделение интенсивной терапии, (4) потребность в госпитализации на основании строгих критериев, (5) объективные меры устойчивого улучшения (например, возобновление самостоятельного дыхания). Выбор, сроки оценки и интерпретация конечных точек может различаться в зависимости от оцениваемой популяции. При формулировке конечных точек необходимо оценивать потенциальные рецидивы.
Безопасность. Стандартные подходы: рекомендуется максимально широкое включения в исследование различных популяций пациентов.
Статистика. Первичный анализ: популяция «по намерению лечить» (полная анализируемая совокупность). План необходимо выработать до начала исследования. Целесообразно обосновать размер выборки. Возможные подходы: бинарный анализ (успех/неуспех), порядковый анализ, анализ «время до наступления события». Целесообразны поправка на оправданные ковариаты, а также анализ в подгруппах, если они сильно различаются между собой. Важны подходы к работе с недостающими данными. В первичном анализе смерть не должна рассматриваться в качестве недостающих данных или подлежать цензурированию.
Администрация по продуктам питания и лекарствам США (FDA) опубликовала указания для отрасли «COVID-19: разработка лекарств и биопрепаратов для лечения или профилактики». Документ вступает в силу немедленно, но возможно его комментирование с целью доработки с учетом накапливающегося опыта.
В указаниях FDA формулирует требования, предъявляемые к клиническим исследованиям II или III фазы. Эти исследования рассматриваются с точки зрения: исследуемой популяции, дизайна исследования, конечных точек эффективности, вопросов безопасности и статистических аспектов. В документе не рассматриваются раннефазные исследования и животные модели, при этом чтобы приступить к позднефазным клиническим исследованиям, необходимо успешно завершить раннюю разработку.
Исследуемая популяция. Амбулаторные или госпитализированные пациенты, в том числе на механической вентиляции. Желательно, чтобы диагноз был установлен лабораторно. Рекомендуется категоризация по тяжести. В случае профилактических препаратов исследования необходимо проводить в сообществах с документально подтвержденным распространением инфекции SARS-CoV-2. Профилактика может быть как пред-, так и постэкспозиционной (например, у медицинских работников, работающих в очаге). Необходимо учитывать ожидаемые сезонные колебания. Должна быть стратификация с учетом неравномерного поражения различных субпопуляций.
Дизайн исследования. Настоятельно рекомендуется проводить рандомизированные плацебоконтролируемые двойные слепые исследования с дизайном превосходства на фоне стандартной терапии. В определенных случаях могут быть оправданны децентрализованные и (или) платформенные КИ. Максимально возможное количество данных рекомендуется собирать удаленно. КИ должно иметь достаточную продолжительность, например 4-недельное исследование должное позволить зафиксировать большинство важных исходов. Допустимы пилотные исследования небольшого масштаба для проверки концепции. Целесообразно использовать услуги независимых комитетов по мониторингу данных (DMC) для защиты субъектов и обеспечения целостности исследования. Возможные адаптивные дизайны.
Конечные точки. Примеры: (1) смертность от всех причин, (2) дыхательная недостаточность (потребность в механической вентиляции, ЭКМО, неинвазивная вентиляция, кислородотерапия), (3) потребность в переводе в отделение интенсивной терапии, (4) потребность в госпитализации на основании строгих критериев, (5) объективные меры устойчивого улучшения (например, возобновление самостоятельного дыхания). Выбор, сроки оценки и интерпретация конечных точек может различаться в зависимости от оцениваемой популяции. При формулировке конечных точек необходимо оценивать потенциальные рецидивы.
Безопасность. Стандартные подходы: рекомендуется максимально широкое включения в исследование различных популяций пациентов.
Статистика. Первичный анализ: популяция «по намерению лечить» (полная анализируемая совокупность). План необходимо выработать до начала исследования. Целесообразно обосновать размер выборки. Возможные подходы: бинарный анализ (успех/неуспех), порядковый анализ, анализ «время до наступления события». Целесообразны поправка на оправданные ковариаты, а также анализ в подгруппах, если они сильно различаются между собой. Важны подходы к работе с недостающими данными. В первичном анализе смерть не должна рассматриваться в качестве недостающих данных или подлежать цензурированию.
U.S. Food and Drug Administration
COVID-19: Developing Drugs and Biological Products for Treatment or Prevention Guidance for Industry November 2023
COVID-19: Developing Drugs and Biological Products for Treatment or Prevention
#PharmAdvisor #аритмии #QT #TorsadeDePointes #доклиника #S7B #GLP #безопасность #ICH #азитромицин #гидроксихлорохин
Руководство ICH S7B «Доклиническая оценка потенциала замедлять реполяризацию желудочков (удлинять интервал QT) лекарствами для медицинского применения» в открытом доступе на русском языке
Сегодня мы выкладываем в открытый доступ руководство Международного совета по гармонизации (ICH) S7B «Доклиническая оценка потенциала замедлять реполяризацию желудочков (удлинять интервал QT) лекарствами для медицинского применения», принятое в 2005 г., и актуальное в настоящее время. В нем освещаются подходы и протоколы оценки способности низкомолекулярных лекарств удлинять интервал QT.
В прошлом было замечено, что ряд низкомолекулярных лекарств могут приводить к тяжелым жизнеугрожающим аритмиям (например, пируэтной тахикардии), которые могут заканчиваться летальным исходом. Например, такие свойства были обнаружены у цизаприда и терфенадина, которые из-за этого были выведены с рынка. Удлинение интервала QT оказывают некоторые антиаритмики, в результате чего их применение сильно сократилось (Ib,c классы).
В связи с этим выработаны доклинические подходы (in vitro и in vivo) для оценки способности лекарств удлинять интервал QT. Лекарства, оказывающиеся положительными в этих экспериментах (т. е. удлиняющими интервал QT), как правило, выводятся из дальнейшей разработки.
Поскольку речь идет о рецептор-опосредованных взаимодействиях, т. е. связывании исследуемых кандидантных лекарств (или их метаболитов) с ионными каналами кардиомиоцитов, то эти исследования являются разновидностью исследований фармакологической безопасности для сердечно-сосудистой системы, поэтому ICH присвоил документу номер S7.
Подобном другим исследованиям фармакологической безопасности, S7B-исследования должны проводиться в соответствии с GLP.
Важность этих исследований подчеркивается тем фактом, что в ряде случаев на рынок выводятся лекарства, способные удлинять интервал QT. Это продиктовано тем, что в определенных условиях аритмогенный риск оправдан с точки зрения пользы, которую может принести лекарство (как в случае азитромицина или гидроксихлорохина при соответствующих инфекциях). Однако если лекарства перенацеливаются, то отношение пользы и риска может измениться, а аритмогенный риск сильно возрасти, особенно при неконтролируемом применении и назначении людям из групп риска.
Документ доступен в двуязычном формате (билингва), в котором английский оригинал и русская версия сопоставлены поабзацно. Это позволяет до конца осмыслить русскоязычный текст, подтянуть доклинический и регуляторный английский и сверить правильность перевода.
Руководство ICH S7B «Доклиническая оценка потенциала замедлять реполяризацию желудочков (удлинять интервал QT) лекарствами для медицинского применения» в открытом доступе на русском языке
Сегодня мы выкладываем в открытый доступ руководство Международного совета по гармонизации (ICH) S7B «Доклиническая оценка потенциала замедлять реполяризацию желудочков (удлинять интервал QT) лекарствами для медицинского применения», принятое в 2005 г., и актуальное в настоящее время. В нем освещаются подходы и протоколы оценки способности низкомолекулярных лекарств удлинять интервал QT.
В прошлом было замечено, что ряд низкомолекулярных лекарств могут приводить к тяжелым жизнеугрожающим аритмиям (например, пируэтной тахикардии), которые могут заканчиваться летальным исходом. Например, такие свойства были обнаружены у цизаприда и терфенадина, которые из-за этого были выведены с рынка. Удлинение интервала QT оказывают некоторые антиаритмики, в результате чего их применение сильно сократилось (Ib,c классы).
В связи с этим выработаны доклинические подходы (in vitro и in vivo) для оценки способности лекарств удлинять интервал QT. Лекарства, оказывающиеся положительными в этих экспериментах (т. е. удлиняющими интервал QT), как правило, выводятся из дальнейшей разработки.
Поскольку речь идет о рецептор-опосредованных взаимодействиях, т. е. связывании исследуемых кандидантных лекарств (или их метаболитов) с ионными каналами кардиомиоцитов, то эти исследования являются разновидностью исследований фармакологической безопасности для сердечно-сосудистой системы, поэтому ICH присвоил документу номер S7.
Подобном другим исследованиям фармакологической безопасности, S7B-исследования должны проводиться в соответствии с GLP.
Важность этих исследований подчеркивается тем фактом, что в ряде случаев на рынок выводятся лекарства, способные удлинять интервал QT. Это продиктовано тем, что в определенных условиях аритмогенный риск оправдан с точки зрения пользы, которую может принести лекарство (как в случае азитромицина или гидроксихлорохина при соответствующих инфекциях). Однако если лекарства перенацеливаются, то отношение пользы и риска может измениться, а аритмогенный риск сильно возрасти, особенно при неконтролируемом применении и назначении людям из групп риска.
Документ доступен в двуязычном формате (билингва), в котором английский оригинал и русская версия сопоставлены поабзацно. Это позволяет до конца осмыслить русскоязычный текст, подтянуть доклинический и регуляторный английский и сверить правильность перевода.
pharmadvisor.ru
Доклиническая оценка потенциала лекарств для медицинского применения замедлять реполяризацию желудочков (удлинять интервал QT)…
Приложение PharmAdvisor — научные руководства и правовые документы, регламентирующие все этапы жизненного цикла любого лекарственного препарата
#лекарства #Россия #регуляторика #проблемы #2020 #31 #32 #33
В серии постов представлены текущие системные проблемы отрасли, обусловленные низким качеством регулирования (или его полным отсутствием в ряде областей), которые и дальше будут мешать пациентам получать безопасные, эффективные и качественные лекарства.
31 (AG). Движение в сторону ЕАЭС не координируется
До последнего законотворческая деятельность Минздрава России в области регулирования лекарств не координировалась с требованиями ЕАЭС, т. е. игнорировался факт того, что регистрационные требования с 2021 г. станут исключительно евразийскими. Не выдаются разрешения на клинические исследования, дизайн которых составлен для удовлетворения требований ЕАЭС. Не ведется работа по совершенствованию и изменению экспертизы (процедуры, процессы) для гладкого перехода на новые правила.
Ситуация в ЕАЭС
Национальный вопрос, не может регулироваться правилами ЕАЭС.
32 (AH). Исключительность данных
Низкая проработанность условий предоставления исключительных прав при разработке новых лекарств. Исключительность данных предоставляется всем препаратам, если они получают отдельные регистрационные удостоверения, что позволяет долго удерживать монопольное положение за счет выведения новых дозировок или лекарственных форм (такое не допустимо за рубежом). С другой стороны, исключительные права предоставляются также генерикам, хотя вклад их разработчиков в получение новых медицинских знаний отсутствует; за рубежом исключительные права получают только оригинаторы.
Орфанным препаратам, детским лекарствам и новым показаниям исключительные права не предоставляются, что также является тормозящим фактором для развития указанных подотраслей регулирования.
Ситуация в ЕАЭС
Проблема обеспечения исключительности данных, охраны интеллектуальных прав в документах ЕАЭС не рассматривается. Вопрос решается на национальном уровне.
Что нужно
1. Упорядочить предоставление исключительных прав только тогда, когда есть инновационный вклад
2. Предусмотреть выдачу исключительных прав однократно на всю линейку препарата (т. н. глобальное [в пределах рынка страны] разрешение на продажу)
33 (AI). Избыточное регулирование прослеживаемости лекарств (т. н. маркировка)
В России предусмотрено обеспечение прослеживаемости всех лекарств с помощью исключительно нанесения на вторичную (наружную) упаковку штрих-кода. Прослеживаемость обеспечивается на каждом этапе цепи поставок вплоть до конечного пользователя. Штрих-код кодирует только информацию о прослеживаемости.
В отличие от этого в ЕС/США используется не только двухмерный код для прослеживания индивидуальных упаковок лекарств, но также и индикатор несанкционированного вскрытия, поскольку в отсутствие индикатора фактически прослеживается только упаковка, но не ее содержимое. Другими словами, российский подход, предусматривающий использование исключительно уникального идентификатора, не может в полной мере обеспечить защиту от фальсификации, поскольку защита содержимого упаковки не обеспечивается.
Европейский документ по обеспечению прослеживаемости (поскольку речь не только о маркировке!) гармонично вписывается как в европейское, так и международное регулирование (например, он допускает использование соответствующих стандартов ИСО и Международной электротехнической комиссии). Кроме того, Регламент (EU) № 2016/161 предписывает зашифровку в уникальный идентификатор информации о лекарстве, описываемой с помощью стандартизированной международной номенклатуры, что будет служить не только целям прослеживаемости и защиты от фальсификации, но также позволит улучшить сбор фармакоэпидемиологических и фармаконадзорных данных.
Прослеживаемости в ЕС подлежат только рецептурные лекарственные препараты, а также редкие безрецептурные лекарства. От прослеживаемости освобождены радиофармацевтические препараты в связи с их строгим учетом. Освобождены гомеопатические и растительные препараты в связи с незначимостью прослеживания их движения с точки зрения фальсификации (нельзя сфальсифицировать лекарство, не обладающее действием).
В серии постов представлены текущие системные проблемы отрасли, обусловленные низким качеством регулирования (или его полным отсутствием в ряде областей), которые и дальше будут мешать пациентам получать безопасные, эффективные и качественные лекарства.
31 (AG). Движение в сторону ЕАЭС не координируется
До последнего законотворческая деятельность Минздрава России в области регулирования лекарств не координировалась с требованиями ЕАЭС, т. е. игнорировался факт того, что регистрационные требования с 2021 г. станут исключительно евразийскими. Не выдаются разрешения на клинические исследования, дизайн которых составлен для удовлетворения требований ЕАЭС. Не ведется работа по совершенствованию и изменению экспертизы (процедуры, процессы) для гладкого перехода на новые правила.
Ситуация в ЕАЭС
Национальный вопрос, не может регулироваться правилами ЕАЭС.
32 (AH). Исключительность данных
Низкая проработанность условий предоставления исключительных прав при разработке новых лекарств. Исключительность данных предоставляется всем препаратам, если они получают отдельные регистрационные удостоверения, что позволяет долго удерживать монопольное положение за счет выведения новых дозировок или лекарственных форм (такое не допустимо за рубежом). С другой стороны, исключительные права предоставляются также генерикам, хотя вклад их разработчиков в получение новых медицинских знаний отсутствует; за рубежом исключительные права получают только оригинаторы.
Орфанным препаратам, детским лекарствам и новым показаниям исключительные права не предоставляются, что также является тормозящим фактором для развития указанных подотраслей регулирования.
Ситуация в ЕАЭС
Проблема обеспечения исключительности данных, охраны интеллектуальных прав в документах ЕАЭС не рассматривается. Вопрос решается на национальном уровне.
Что нужно
1. Упорядочить предоставление исключительных прав только тогда, когда есть инновационный вклад
2. Предусмотреть выдачу исключительных прав однократно на всю линейку препарата (т. н. глобальное [в пределах рынка страны] разрешение на продажу)
33 (AI). Избыточное регулирование прослеживаемости лекарств (т. н. маркировка)
В России предусмотрено обеспечение прослеживаемости всех лекарств с помощью исключительно нанесения на вторичную (наружную) упаковку штрих-кода. Прослеживаемость обеспечивается на каждом этапе цепи поставок вплоть до конечного пользователя. Штрих-код кодирует только информацию о прослеживаемости.
В отличие от этого в ЕС/США используется не только двухмерный код для прослеживания индивидуальных упаковок лекарств, но также и индикатор несанкционированного вскрытия, поскольку в отсутствие индикатора фактически прослеживается только упаковка, но не ее содержимое. Другими словами, российский подход, предусматривающий использование исключительно уникального идентификатора, не может в полной мере обеспечить защиту от фальсификации, поскольку защита содержимого упаковки не обеспечивается.
Европейский документ по обеспечению прослеживаемости (поскольку речь не только о маркировке!) гармонично вписывается как в европейское, так и международное регулирование (например, он допускает использование соответствующих стандартов ИСО и Международной электротехнической комиссии). Кроме того, Регламент (EU) № 2016/161 предписывает зашифровку в уникальный идентификатор информации о лекарстве, описываемой с помощью стандартизированной международной номенклатуры, что будет служить не только целям прослеживаемости и защиты от фальсификации, но также позволит улучшить сбор фармакоэпидемиологических и фармаконадзорных данных.
Прослеживаемости в ЕС подлежат только рецептурные лекарственные препараты, а также редкие безрецептурные лекарства. От прослеживаемости освобождены радиофармацевтические препараты в связи с их строгим учетом. Освобождены гомеопатические и растительные препараты в связи с незначимостью прослеживания их движения с точки зрения фальсификации (нельзя сфальсифицировать лекарство, не обладающее действием).
Ситуация в ЕАЭС
Правила ЕАЭС в целом воспроизводят национальную политику.
Что нужно
Ранжировать требования в зависимости от риска фальсификации лекарств
Перенять ряд европейских особенностей для улучшения лекарственной статистики
Правила ЕАЭС в целом воспроизводят национальную политику.
Что нужно
Ранжировать требования в зависимости от риска фальсификации лекарств
Перенять ряд европейских особенностей для улучшения лекарственной статистики
#FDA #GCP #инспектирование #мошенничество #клиническое_исследование #прозрачность
Врачи ведущих медицинских учреждений и медицинских вузов Бостона (Гарвард, MIT, Boston Children’s Hospital) призывают повысить прозрачность в области отчетов об инспекциях исследовательских центров, проводимых Администрацией по продуктам питания и лекарствам США (FDA), на соответствие правилам надлежащей клинической практики (GCP).
Правила GCP направлены на обеспечение соблюдения прав пациентов и обеспечения научной чистоты клинического эксперимента, поскольку по его результатам принимаются решения о продолжении разработки или их результаты служат обоснованием выведения лекарства (или медицинского изделия) на рынок.
На сегодняшний день хотя такие отчеты и публикуются, они подвергаются значительному редактированию для удаления так называемой конфиденциальной коммерческой информации. Вместе с тем иногда сведения, которые содержатся в отчетах можно обнаружить в документах, публикуемых по результатам экспертизы, хотя понять распространенность нарушений затруднительно. Согласно ежегодной статистике, публикуемой регулятором, обнаруживаются порядка 200 нарушений ежегодно.
Примерами грубых нарушений, о которых стало известно только после запросов на основании Закона о свободе информации, являются нарушения, обнаруженные в исследовании ARISTOTLE, в котором изучался антикоагулянт апиксабан, и исследование RECORD4, в котором изучался антиоагулянт ривароксабан.
В 24 из 36 клинических центров исследования ARISTOTLE, расположенных в Китае, были вскрыты признаки мошенничества, что привело к длительным дискуссиям в FDA, поскольку в случае исключения данных из этих центров не удалось бы статистически подтвердить полезное влияние апиксабана на смертность от всех причин. Исследование многократно цитировалось в научных публикациях и легло в основу клинических руководств, а также использовалось во множестве мета-анализов. Исследование 22 мета-анализов показало, что в случае исключения результатов ARISTOTLE из таких мета-анализов выводы 10 из них были бы другими.
В исследовании RECORD4 недостатки были выявлены в 16 клинических центрах, а масштаб нарушений был таков, что исследование целиком исключили из рассмотрения при оценке эффективности, при этом результаты самого исследования упоминаются более 1100 раз в публикациях различных научных работ, авторы которых, судя по всему, не знали, что результаты исследования являются недостоверными.
В этой связи авторы призывают FDA как стража здоровья населения повысить прозрачность в области отчетов о GCP-инспекциях, в том числе публикуя их на своем сайте и на ClinicalTrials.gov. Доступ к отчетам также помог бы повысить качество научных публикаций, если бы авторы и редакторы могли опираться на заключения регулятора о качестве исследований.
Дополнительно JAMA сделал подкаст, в котором один из автором заметки говорит на эту тему.
Врачи ведущих медицинских учреждений и медицинских вузов Бостона (Гарвард, MIT, Boston Children’s Hospital) призывают повысить прозрачность в области отчетов об инспекциях исследовательских центров, проводимых Администрацией по продуктам питания и лекарствам США (FDA), на соответствие правилам надлежащей клинической практики (GCP).
Правила GCP направлены на обеспечение соблюдения прав пациентов и обеспечения научной чистоты клинического эксперимента, поскольку по его результатам принимаются решения о продолжении разработки или их результаты служат обоснованием выведения лекарства (или медицинского изделия) на рынок.
На сегодняшний день хотя такие отчеты и публикуются, они подвергаются значительному редактированию для удаления так называемой конфиденциальной коммерческой информации. Вместе с тем иногда сведения, которые содержатся в отчетах можно обнаружить в документах, публикуемых по результатам экспертизы, хотя понять распространенность нарушений затруднительно. Согласно ежегодной статистике, публикуемой регулятором, обнаруживаются порядка 200 нарушений ежегодно.
Примерами грубых нарушений, о которых стало известно только после запросов на основании Закона о свободе информации, являются нарушения, обнаруженные в исследовании ARISTOTLE, в котором изучался антикоагулянт апиксабан, и исследование RECORD4, в котором изучался антиоагулянт ривароксабан.
В 24 из 36 клинических центров исследования ARISTOTLE, расположенных в Китае, были вскрыты признаки мошенничества, что привело к длительным дискуссиям в FDA, поскольку в случае исключения данных из этих центров не удалось бы статистически подтвердить полезное влияние апиксабана на смертность от всех причин. Исследование многократно цитировалось в научных публикациях и легло в основу клинических руководств, а также использовалось во множестве мета-анализов. Исследование 22 мета-анализов показало, что в случае исключения результатов ARISTOTLE из таких мета-анализов выводы 10 из них были бы другими.
В исследовании RECORD4 недостатки были выявлены в 16 клинических центрах, а масштаб нарушений был таков, что исследование целиком исключили из рассмотрения при оценке эффективности, при этом результаты самого исследования упоминаются более 1100 раз в публикациях различных научных работ, авторы которых, судя по всему, не знали, что результаты исследования являются недостоверными.
В этой связи авторы призывают FDA как стража здоровья населения повысить прозрачность в области отчетов о GCP-инспекциях, в том числе публикуя их на своем сайте и на ClinicalTrials.gov. Доступ к отчетам также помог бы повысить качество научных публикаций, если бы авторы и редакторы могли опираться на заключения регулятора о качестве исследований.
Дополнительно JAMA сделал подкаст, в котором один из автором заметки говорит на эту тему.
#COVID19 #вакцина #модульный #CFPS #Стэнфорд #биохимическая_инженерия
На лекциях по продвинутой биохимической инженерии в Стэнфорде разбирали модульную схему быстрых разработки и производства соответствующих вакцин в большем объеме.
Модульный принцип разработки и производства вакцин предусматривает постоянную готовность к остро возникающим вспышкам неизвестных патогенов и включает:
1. Поддержание постоянных запасов реагентов для бесклеточного синтеза белка (Cell-Free Protein Synthesis, CFPS), представляющих собой лизаты E. coli, в которых активны транскрипционные и трансляционные ферменты, а также биохимические пути синтеза АТФ
2. Поддержание постоянных запасов носителей антигенов, например на основе оболочки вируса гепатита B с экспрессией на их поверхности Toll-подобных рецепторов различных типов в качестве адъювантов. Такие носители должны содержит молекулярные ниши, например сформированные за счет лигандов, способных связываться с неестественными аминокислотами
3. Быстрое выделение из возбудителя ключевых антигенов, установление их характеристик, создание экспрессирующих систем (плазмиды) для их биосинтеза в системе бесклеточного синтеза белка. Обязательным фактором является направленная эволюция выбранного антигена возбудителя для внедрения в него неестественной аминокислоты, которая могла бы распознаваться носителем антигена
4. Оценку вирусной мишени в организме человека (например, АПФ2), ее клонирование и создание на ее основе колонок для аффинной хроматографии для высокоспецифичной и тонкой очистки нарабатываемого антигена
Подобная платформенная технология в случае ее успешной валидации могла бы позволить получать вакцины в количествах, необходимых для удовлетворения глобального спроса, в течение 5 недель с учетом того, что CFPS-системы не требуют дополнительного масштабирования, в них отсутствует этапы наращивания, а очистка будет проще, чем выделение белков из телец-включений. Для получения соответствующего объема вакцины было бы достаточно трех биореакторов емкостью 2000 л.
На лекциях по продвинутой биохимической инженерии в Стэнфорде разбирали модульную схему быстрых разработки и производства соответствующих вакцин в большем объеме.
Модульный принцип разработки и производства вакцин предусматривает постоянную готовность к остро возникающим вспышкам неизвестных патогенов и включает:
1. Поддержание постоянных запасов реагентов для бесклеточного синтеза белка (Cell-Free Protein Synthesis, CFPS), представляющих собой лизаты E. coli, в которых активны транскрипционные и трансляционные ферменты, а также биохимические пути синтеза АТФ
2. Поддержание постоянных запасов носителей антигенов, например на основе оболочки вируса гепатита B с экспрессией на их поверхности Toll-подобных рецепторов различных типов в качестве адъювантов. Такие носители должны содержит молекулярные ниши, например сформированные за счет лигандов, способных связываться с неестественными аминокислотами
3. Быстрое выделение из возбудителя ключевых антигенов, установление их характеристик, создание экспрессирующих систем (плазмиды) для их биосинтеза в системе бесклеточного синтеза белка. Обязательным фактором является направленная эволюция выбранного антигена возбудителя для внедрения в него неестественной аминокислоты, которая могла бы распознаваться носителем антигена
4. Оценку вирусной мишени в организме человека (например, АПФ2), ее клонирование и создание на ее основе колонок для аффинной хроматографии для высокоспецифичной и тонкой очистки нарабатываемого антигена
Подобная платформенная технология в случае ее успешной валидации могла бы позволить получать вакцины в количествах, необходимых для удовлетворения глобального спроса, в течение 5 недель с учетом того, что CFPS-системы не требуют дополнительного масштабирования, в них отсутствует этапы наращивания, а очистка будет проще, чем выделение белков из телец-включений. Для получения соответствующего объема вакцины было бы достаточно трех биореакторов емкостью 2000 л.
#Hoffman #сознание #восприятие #реальность #эволюция #Харрис #Метцингер
Еще в декабре 2019 г. на подкаст Making Sense к Сэма Харрису (в тот редкий раз он вел его со своей женой) приходил Дональд Хоффман, где они обсуждали обманчивость восприятия и, в числе прочих, его книгу The Case Against Reality: Why Evolution Hid the Truth from Our Eyes («Дело против реальности: почему эволюция скрыла правду от наших глаз»).
В книге Хоффман описывает и последовательно доказывает, что то, что мы видим или иным образом чувствуем, как правило, не отражает окружающую действительность. Во-первых, наши органы чувств настроены на восприятие очень ограниченных сигналов, например излучения с длиной волны 400–700 нм, что лишь небольшой участок спектра, в котором объекты реального мира могут излучать. Аналогично в отношении слуха, запахов, вкуса и тактильных ощущений. Во-вторых, в процессе восприятия, расшифровки, передачи и интерпретации сигнала происходит утрата и зашумление даже этих ограниченных стимулов. Наконец, в-третьих, фиксируются и обрабатываются только те сигналы, которые важны с эволюционной точки зрения, т. е. для передачи генов (в нестрогом смысле).
Другими словами, восприятие окружающей действительности заточено не на постижение объективного мира (если это вообще возможно), а на решение инструментальных задач нахождения и выживания в этом мире. В этом смысле ядовитая змея — по сути лишь скопление атомов с непонятным смыслом, однако в контексте эволюции для конкретного субъекта это скопление атомов представляет собой конкретную опасность, которую следует избегать. Т. е. необязательно знать объективную правду о змее, достаточно и ее эволюционного значения для человека.
То, что восприятие подвержено сильному влиянию эволюции, к примеру, подкрепляется тем фактом, что мы быстро и точно улавливаем образы больших глаз и лиц в различных объектах, поскольку эти программы заложены эволюционно и запускают соответствующие механизмы в филогенетически более старых отделах головного мозга. Вместе с тем автомобили, которые в сегодняшнем мире представляют гораздо большую опасность для людей, не вызывают столь выраженных эволюционных автоматизмов, поскольку они просто не успели сформироваться.
Тем самым Хоффман постулирует, что мы не в состоянии воспринимать объективную реальность и даже более того, каждый из нас живет в своей реальности, сконструированной с помощью его органов чувств и системы интерпретации входящей информации, поэтому нам сложно не только находить истину, но и не иметь разногласий по тому или иному вопросу, ибо восприятие идет через систему эволюционных ценностей, которые пусть и стали во многом архаичны (по сравнению с условиями, когда они сформировались и закрепились), но продолжают оказывать сильное влияние.
Наконец, автор уделяет много внимания соотношению восприятия/сознания с квантовой теорией мироздания. В частности, интересна аналогия, что трехмерный «реальный» мир воспринимается глазом в виде плоскости, а головной мозг «восстанавливает» «реальность» и кодированием любой трехмерной информации в двумерной системе (голографический принцип).
Еще одна хорошая книга в дополнение к Тоннелю сознания Метцингера.
Подкаст здесь.
Еще в декабре 2019 г. на подкаст Making Sense к Сэма Харрису (в тот редкий раз он вел его со своей женой) приходил Дональд Хоффман, где они обсуждали обманчивость восприятия и, в числе прочих, его книгу The Case Against Reality: Why Evolution Hid the Truth from Our Eyes («Дело против реальности: почему эволюция скрыла правду от наших глаз»).
В книге Хоффман описывает и последовательно доказывает, что то, что мы видим или иным образом чувствуем, как правило, не отражает окружающую действительность. Во-первых, наши органы чувств настроены на восприятие очень ограниченных сигналов, например излучения с длиной волны 400–700 нм, что лишь небольшой участок спектра, в котором объекты реального мира могут излучать. Аналогично в отношении слуха, запахов, вкуса и тактильных ощущений. Во-вторых, в процессе восприятия, расшифровки, передачи и интерпретации сигнала происходит утрата и зашумление даже этих ограниченных стимулов. Наконец, в-третьих, фиксируются и обрабатываются только те сигналы, которые важны с эволюционной точки зрения, т. е. для передачи генов (в нестрогом смысле).
Другими словами, восприятие окружающей действительности заточено не на постижение объективного мира (если это вообще возможно), а на решение инструментальных задач нахождения и выживания в этом мире. В этом смысле ядовитая змея — по сути лишь скопление атомов с непонятным смыслом, однако в контексте эволюции для конкретного субъекта это скопление атомов представляет собой конкретную опасность, которую следует избегать. Т. е. необязательно знать объективную правду о змее, достаточно и ее эволюционного значения для человека.
То, что восприятие подвержено сильному влиянию эволюции, к примеру, подкрепляется тем фактом, что мы быстро и точно улавливаем образы больших глаз и лиц в различных объектах, поскольку эти программы заложены эволюционно и запускают соответствующие механизмы в филогенетически более старых отделах головного мозга. Вместе с тем автомобили, которые в сегодняшнем мире представляют гораздо большую опасность для людей, не вызывают столь выраженных эволюционных автоматизмов, поскольку они просто не успели сформироваться.
Тем самым Хоффман постулирует, что мы не в состоянии воспринимать объективную реальность и даже более того, каждый из нас живет в своей реальности, сконструированной с помощью его органов чувств и системы интерпретации входящей информации, поэтому нам сложно не только находить истину, но и не иметь разногласий по тому или иному вопросу, ибо восприятие идет через систему эволюционных ценностей, которые пусть и стали во многом архаичны (по сравнению с условиями, когда они сформировались и закрепились), но продолжают оказывать сильное влияние.
Наконец, автор уделяет много внимания соотношению восприятия/сознания с квантовой теорией мироздания. В частности, интересна аналогия, что трехмерный «реальный» мир воспринимается глазом в виде плоскости, а головной мозг «восстанавливает» «реальность» и кодированием любой трехмерной информации в двумерной системе (голографический принцип).
Еще одна хорошая книга в дополнение к Тоннелю сознания Метцингера.
Подкаст здесь.
Audible.com
The Case Against Reality
Check out this great listen on Audible.com. Can we trust our senses to tell us the truth? Challenging leading scientific theories that claim that our senses report back objective reality, cognitive scientist Donald Hoffman argues that while we should take…
#ИИ #AI #вычислительная_биология #COVID19 #Фридман #Fridman
22 апреля 2020 г. на подкаст Artificial Intelligence («Искусственный интеллект») к Алексу Фридману (см. #Фридман #Fridman) приходил Дмитрий Коркин — преподаватель биоинформатики и вычислительной биологии Политехнического института Уочестера (Worcester Polytechnic Institute, Массачусетс).
Дмитрий Коркин закончил МГУ, но не найдя возможности строить карьеру в России, мигрировал в США. Специализируется на биоинформатике сложных заболеваний, вычислительной геномике, системной биологии и аналитике биомедицинских данных.
Группа ученых под его началом использовала геном вируса SARS-CoV-2, чтобы восстановить 3D-структуру основных вирусных белков и смоделировать их взаимодействие с белками человека, создав тем самым карту структурной геномики коронавируса и опубликовав эти данные в открытом доступе для использования учеными во всех уголках мира.
В подкасте Алекс Фридман (имеет русские корни), не обладая большими познаниями в биологии и медицине, задавал поначалу достаточно примитивные вопросы, однако в итоге разговор перешел к проблемам вычислительного моделирования биологических структур и взаимодействий. Также обсуждалось, что оба хотели бы приехать в Россию на какое-нибудь научное мероприятие в области вычислительной биологии, искусственного интеллекта и т. д., но в нашей стране почему-то подобные мероприятия с приглашением зарубежных коллег не проводятся.
22 апреля 2020 г. на подкаст Artificial Intelligence («Искусственный интеллект») к Алексу Фридману (см. #Фридман #Fridman) приходил Дмитрий Коркин — преподаватель биоинформатики и вычислительной биологии Политехнического института Уочестера (Worcester Polytechnic Institute, Массачусетс).
Дмитрий Коркин закончил МГУ, но не найдя возможности строить карьеру в России, мигрировал в США. Специализируется на биоинформатике сложных заболеваний, вычислительной геномике, системной биологии и аналитике биомедицинских данных.
Группа ученых под его началом использовала геном вируса SARS-CoV-2, чтобы восстановить 3D-структуру основных вирусных белков и смоделировать их взаимодействие с белками человека, создав тем самым карту структурной геномики коронавируса и опубликовав эти данные в открытом доступе для использования учеными во всех уголках мира.
В подкасте Алекс Фридман (имеет русские корни), не обладая большими познаниями в биологии и медицине, задавал поначалу достаточно примитивные вопросы, однако в итоге разговор перешел к проблемам вычислительного моделирования биологических структур и взаимодействий. Также обсуждалось, что оба хотели бы приехать в Россию на какое-нибудь научное мероприятие в области вычислительной биологии, искусственного интеллекта и т. д., но в нашей стране почему-то подобные мероприятия с приглашением зарубежных коллег не проводятся.
YouTube
Dmitry Korkin: Computational Biology of Coronavirus | Lex Fridman Podcast #90
Dmitry Korkin is a professor of bioinformatics and computational biology at Worcester Polytechnic Institute, where he specializes in bioinformatics of complex disease, computational genomics, systems biology, and biomedical data analytics. I came across Dmitry's…
#статьи #наука #регуляторика #article #CurrentlyReading #КлинФарм #доклиника
Очередной дайджест статей (doi — по запросу) по разработке и регуляторике лекарств, а также по другим темам, которые показались интересными и полезными, прочитанных/просмотренных за последние 3 недели. Привел комментарии, поскольку содержащиеся в них сведения счел заслуживающими внимания.
#Доклиника
Does in vitro potency predict clinical efficacious concentrations?
Комм: в статье рассматривается в каких случаях in vitro-активность может успешно транслироваться в клиническую активность
A practical guide to secondary pharmacology in drug discovery
Комм: хороший обзор по месту исследований вторичной фармакологии на раннем этапе изысканий. Исследования вторичной фармакологии позволяют выявить нежелательные фармакологические действия, опосредуемые рецепторами-мишенями, не являющимися первичной фармакологической мишенью. Благодаря этим исследованиям отсеивается большое число кандидатов, поэтому умение их качественно проводить улучшает общие трансляционные возможности
An FDA-CDER perspective on nonclinical testing strategies: Classical toxicology approaches and new approach methodologies (NAMs)
Комм.: Центр экспертизы и изучения лекарств FDA рассматривает, в каких доменах изучения доклинической безопасности возможна оптимизация и переход на in vitro-подходы. Среди них исследования специфичной органной токсичности, генотоксичности, иммунотоксичности, иммуногенности и т. д.
An adverse outcome pathway for immune-mediated and allergic hepatitis: a case study with the NSAID diclofenac
Комм: «путь нежелательного исхода» — относительно новая механистическая концепция в токсикологии, позволяющая проследить и предсказывать токсическое влияние ксенобиотиков на основании знания их физико-химических свойств и молекулярных мишеней в организме, а также понимания того, на какие именно молекулярные пути и как они влияют с интеграцией в итоге до органного/организменного уровня
#Регуляторика
Regulatory landscape of dietary supplements and herbal medicines from a global perspective
Комм.: рассматриваются сходства и различия регуляторных подходов к растительным лекарствам и диетическим добавкам (БАДам) в мире: ЕС, США, Китай, Япония, Канада, Австралия
Leading a digital transformation in the pharmaceutical industry: Reimagining the way we work in global drug development
Комм: еще раз рассматривается, как большие данные влияют на развитие фармацевтики, помогают открывать новые лекарства, как продвинутые аналитические платформы позволяют лучше проводить отсев на разных этапах и принимать более правильные решения касательно разработки
#Клиническая_фармакология
Clinical Pharmacology Perspectives on the Antiviral Activity of Azithromycin and Use in COVID‐19
Комм.: обзор клинико-фармакологических свойств азитромицина в контексте его применения при COVID-19
Challenges in Drug Development Posed by the COVID‐19 Pandemic: An Opportunity for Clinical Pharmacology
Комм.: о месте клинической фармакологии как науки в текущей пандемии. Применение КФ (и модель-информированная разработка лекарств как часть КА) помогает (1) оптимизировать выбор доз препаратов для лечения COVID-19, (2) давать дополнительные аргументы в решении терапевтических дилемм, (3) максимизировать ценность информации из КИ, проведение которых нарушилось из-за эпидемии.
COVID‐19: a defining moment for clinical pharmacology?
Комм.: задачи КФ в период эпидемии: (1) краткосрочные — перенацеливание лекарств, (2) среднесрочные — вакцины, (3) долгосрочные — открытие новых механизмов действия и разработка новых лекарств
The Clinical Pharmacology Sections in Drug Package Inserts: Do We Need to Reexamine the Basis?
Комм.: критический взгляд на то, как должны выглядеть разделы «Фармакодинамика» и «Фармакокинетика» информации о лекарстве для медицинского работника. В текущем виде они с одной стороны слишком узкие, а с другой — достаточное большие, в результате чего требуется реформа этих разделов
Очередной дайджест статей (doi — по запросу) по разработке и регуляторике лекарств, а также по другим темам, которые показались интересными и полезными, прочитанных/просмотренных за последние 3 недели. Привел комментарии, поскольку содержащиеся в них сведения счел заслуживающими внимания.
#Доклиника
Does in vitro potency predict clinical efficacious concentrations?
Комм: в статье рассматривается в каких случаях in vitro-активность может успешно транслироваться в клиническую активность
A practical guide to secondary pharmacology in drug discovery
Комм: хороший обзор по месту исследований вторичной фармакологии на раннем этапе изысканий. Исследования вторичной фармакологии позволяют выявить нежелательные фармакологические действия, опосредуемые рецепторами-мишенями, не являющимися первичной фармакологической мишенью. Благодаря этим исследованиям отсеивается большое число кандидатов, поэтому умение их качественно проводить улучшает общие трансляционные возможности
An FDA-CDER perspective on nonclinical testing strategies: Classical toxicology approaches and new approach methodologies (NAMs)
Комм.: Центр экспертизы и изучения лекарств FDA рассматривает, в каких доменах изучения доклинической безопасности возможна оптимизация и переход на in vitro-подходы. Среди них исследования специфичной органной токсичности, генотоксичности, иммунотоксичности, иммуногенности и т. д.
An adverse outcome pathway for immune-mediated and allergic hepatitis: a case study with the NSAID diclofenac
Комм: «путь нежелательного исхода» — относительно новая механистическая концепция в токсикологии, позволяющая проследить и предсказывать токсическое влияние ксенобиотиков на основании знания их физико-химических свойств и молекулярных мишеней в организме, а также понимания того, на какие именно молекулярные пути и как они влияют с интеграцией в итоге до органного/организменного уровня
#Регуляторика
Regulatory landscape of dietary supplements and herbal medicines from a global perspective
Комм.: рассматриваются сходства и различия регуляторных подходов к растительным лекарствам и диетическим добавкам (БАДам) в мире: ЕС, США, Китай, Япония, Канада, Австралия
Leading a digital transformation in the pharmaceutical industry: Reimagining the way we work in global drug development
Комм: еще раз рассматривается, как большие данные влияют на развитие фармацевтики, помогают открывать новые лекарства, как продвинутые аналитические платформы позволяют лучше проводить отсев на разных этапах и принимать более правильные решения касательно разработки
#Клиническая_фармакология
Clinical Pharmacology Perspectives on the Antiviral Activity of Azithromycin and Use in COVID‐19
Комм.: обзор клинико-фармакологических свойств азитромицина в контексте его применения при COVID-19
Challenges in Drug Development Posed by the COVID‐19 Pandemic: An Opportunity for Clinical Pharmacology
Комм.: о месте клинической фармакологии как науки в текущей пандемии. Применение КФ (и модель-информированная разработка лекарств как часть КА) помогает (1) оптимизировать выбор доз препаратов для лечения COVID-19, (2) давать дополнительные аргументы в решении терапевтических дилемм, (3) максимизировать ценность информации из КИ, проведение которых нарушилось из-за эпидемии.
COVID‐19: a defining moment for clinical pharmacology?
Комм.: задачи КФ в период эпидемии: (1) краткосрочные — перенацеливание лекарств, (2) среднесрочные — вакцины, (3) долгосрочные — открытие новых механизмов действия и разработка новых лекарств
The Clinical Pharmacology Sections in Drug Package Inserts: Do We Need to Reexamine the Basis?
Комм.: критический взгляд на то, как должны выглядеть разделы «Фармакодинамика» и «Фармакокинетика» информации о лекарстве для медицинского работника. В текущем виде они с одной стороны слишком узкие, а с другой — достаточное большие, в результате чего требуется реформа этих разделов
#Биотех
Developing therapeutic monoclonal antibodies at pandemic pace
Комм.: рассмотрение, как можно было бы сократить разработку и производство моноклональных антител в условиях острой необходимости. Теоретически возможен выход на клинику на людях в течение 6–7 месяцев вместо нынешних 12 и более.
Viral contamination in biologic manufacture and implications for emerging therapies
Комм.: отличная статья об опыте вирусной контаминации биотехнологических производств, методах детекции, профилактики контаминации и переходе на охарактеризованные безживовтные реагенты
Do Standards Matter? What Is Their Value?
Комм.: краткая заметка о важности референтных стандартов в установлении и обеспечении биологической активности биопрепаратов
Quality by Design–Based Assessment for Analytical Similarity of Adalimumab Biosimilar HLX03 to Humira
Комм.: прекрасный пример разработки биоаналога с помощью QbD-подхода
#Биофармацевтика
Evaluation of Differences in Dosage Form Performance of Generics using BCS-Based Biowavier Specifications and Biopharmaceutical Modeling – Case Examples Amoxicillin and Doxycycline
Комм.: оценка влияния фармакопейных испытаний на растворение на принятие решений о биовейвере. В ряде случаев фармакопейные испытания являются избыточно дискриминирующими и приводят к необоснованному отказу в биовейвере. Использование более биорелевантных сред могло бы помочь оптимизировать ресурсы разработки
A Physiologically-based Drug Absorption Modeling for Orally Disintegrating Tablets
Комм.: моделирование абсорбции диспергирующихся во рту таблеток без масштабных in vivo-исследований
Current State and Future Expectations of Translational Modeling Strategies to Support Drug Product Development, Manufacturing Changes and Controls: A Workshop Summary Report
Комм.: отличный обзор итогов конференции по текущим стандартам внесения изменений в производственные процессы во время разработки лекарственных препаратов, низкомолекулярные препараты
#Клиника
Ageing and longevity genes in cardiovascular diseases
Комм.: рассмотрение влияния различных генов (и их вариантов), потенциально связанных с долголетием, на сердечно-сосудистые заболевания
Developing therapeutic monoclonal antibodies at pandemic pace
Комм.: рассмотрение, как можно было бы сократить разработку и производство моноклональных антител в условиях острой необходимости. Теоретически возможен выход на клинику на людях в течение 6–7 месяцев вместо нынешних 12 и более.
Viral contamination in biologic manufacture and implications for emerging therapies
Комм.: отличная статья об опыте вирусной контаминации биотехнологических производств, методах детекции, профилактики контаминации и переходе на охарактеризованные безживовтные реагенты
Do Standards Matter? What Is Their Value?
Комм.: краткая заметка о важности референтных стандартов в установлении и обеспечении биологической активности биопрепаратов
Quality by Design–Based Assessment for Analytical Similarity of Adalimumab Biosimilar HLX03 to Humira
Комм.: прекрасный пример разработки биоаналога с помощью QbD-подхода
#Биофармацевтика
Evaluation of Differences in Dosage Form Performance of Generics using BCS-Based Biowavier Specifications and Biopharmaceutical Modeling – Case Examples Amoxicillin and Doxycycline
Комм.: оценка влияния фармакопейных испытаний на растворение на принятие решений о биовейвере. В ряде случаев фармакопейные испытания являются избыточно дискриминирующими и приводят к необоснованному отказу в биовейвере. Использование более биорелевантных сред могло бы помочь оптимизировать ресурсы разработки
A Physiologically-based Drug Absorption Modeling for Orally Disintegrating Tablets
Комм.: моделирование абсорбции диспергирующихся во рту таблеток без масштабных in vivo-исследований
Current State and Future Expectations of Translational Modeling Strategies to Support Drug Product Development, Manufacturing Changes and Controls: A Workshop Summary Report
Комм.: отличный обзор итогов конференции по текущим стандартам внесения изменений в производственные процессы во время разработки лекарственных препаратов, низкомолекулярные препараты
#Клиника
Ageing and longevity genes in cardiovascular diseases
Комм.: рассмотрение влияния различных генов (и их вариантов), потенциально связанных с долголетием, на сердечно-сосудистые заболевания
#лекарства #Россия #регуляторика #проблемы #2020 #34
Последний пост в серии
В серии постов представлены текущие системные проблемы отрасли, обусловленные низким качеством регулирования (или его полным отсутствием в ряде областей), которые и дальше будут мешать пациентам получать безопасные, эффективные и качественные лекарства.
AJ. Очень низкое качество документальной экспертизы, практически полное отсутствие специализации; поверхность во всех сферах научной оценки
В России, как и другим постсоветским странам, характерно очень низкое качество научной экспертизы досье лекарственных препаратов (на клинические исследования, на регистрацию, на внесение изменений и перерегистрацию). Документальная оценка фармацевтической разработки, производства и контроля качества лекарственного препарата сосредоточена преимущественно на нормативном документе и в значительной степени сопряжена с предрегистрационной лабораторной экспертизой качества образцов в экспертном учреждении.
Большой проблемой является отсутствие высокоспециализированной экспертизы в новейших областях фармацевтического синтеза и биотехнологии, особенно для оценки правильности фармацевтической разработки, обоснованности, устойчивости и валидности предлагаемого промышленного процесса производства, включая правильность масштабирования. Сильный урон наносится отсутствием специалистов, которые занимались бы оценкой стратегии контроля в целом без необоснованного сужения экспертизы только до тестирования конечного продукта по сокращенному перечню показателей.
Экспертиза доклинических и клинических данных также не совершенна. В настоящее время среди экспертов нет или практически нет людей, которые имели бы опыт проведения доклинических исследований по современным лабораторным стандартам, включая GLP; нет ветеринаров-патологов, способных адекватно оценивать токсикологические данные; оценка данных доклинической фармакодинамики и фармакокинетики практически не ведется, что объясняет очень низкий барьер для лекарств с недоказанной безопасностью и (или) эффективностью.
Аналогично в случае клинических экспертов к экспертизе не привлекаются практикующие врачи; клинический опыт ныне работающих специалистов устарел и не соответствует современным медицинским знаниям.
Ни одно из направлений экспертизы (качество, доклиника, клиника) не имеет официальных биостатистических подразделений для обработки или перепроверки данных разработчиков.
Отсутствует разделение экспертов по различным направлениям, как имеет место в случае зарубежных регуляторов. Все эксперты универсальны и могут рассматривать документы на почти любые препараты: оригинальные (любые терапевтические направления) и генерики, биотехнология и иммунологические препараты, растения и гомеопатия, что в итоге делает экспертов некомпетентными ни в чем.
Профессиональная переподготовка и непрерывное обучение экспертов не проводится.
Все это сильно сказывается на уровне получаемых заключений.
Ситуация в ЕАЭС
Правила ЕАЭС предусматривают повышений требований, предъявляемых к научной экспертизе, в том числе за счет введения шаблонов экспертных отчетов (на основе документов EMA), однако организационные вопросы все равно должны решаться на местах.
Что нужно
1. Нанять экспертов с соответствующими компетенциями
2. Наладить непрерывное обучение работающих экспертов
3. Привлекать внешних экспертов
4. Ориентироваться на стандарты экспертизы ВОЗ, FDA, EMA
Последний пост в серии
В серии постов представлены текущие системные проблемы отрасли, обусловленные низким качеством регулирования (или его полным отсутствием в ряде областей), которые и дальше будут мешать пациентам получать безопасные, эффективные и качественные лекарства.
AJ. Очень низкое качество документальной экспертизы, практически полное отсутствие специализации; поверхность во всех сферах научной оценки
В России, как и другим постсоветским странам, характерно очень низкое качество научной экспертизы досье лекарственных препаратов (на клинические исследования, на регистрацию, на внесение изменений и перерегистрацию). Документальная оценка фармацевтической разработки, производства и контроля качества лекарственного препарата сосредоточена преимущественно на нормативном документе и в значительной степени сопряжена с предрегистрационной лабораторной экспертизой качества образцов в экспертном учреждении.
Большой проблемой является отсутствие высокоспециализированной экспертизы в новейших областях фармацевтического синтеза и биотехнологии, особенно для оценки правильности фармацевтической разработки, обоснованности, устойчивости и валидности предлагаемого промышленного процесса производства, включая правильность масштабирования. Сильный урон наносится отсутствием специалистов, которые занимались бы оценкой стратегии контроля в целом без необоснованного сужения экспертизы только до тестирования конечного продукта по сокращенному перечню показателей.
Экспертиза доклинических и клинических данных также не совершенна. В настоящее время среди экспертов нет или практически нет людей, которые имели бы опыт проведения доклинических исследований по современным лабораторным стандартам, включая GLP; нет ветеринаров-патологов, способных адекватно оценивать токсикологические данные; оценка данных доклинической фармакодинамики и фармакокинетики практически не ведется, что объясняет очень низкий барьер для лекарств с недоказанной безопасностью и (или) эффективностью.
Аналогично в случае клинических экспертов к экспертизе не привлекаются практикующие врачи; клинический опыт ныне работающих специалистов устарел и не соответствует современным медицинским знаниям.
Ни одно из направлений экспертизы (качество, доклиника, клиника) не имеет официальных биостатистических подразделений для обработки или перепроверки данных разработчиков.
Отсутствует разделение экспертов по различным направлениям, как имеет место в случае зарубежных регуляторов. Все эксперты универсальны и могут рассматривать документы на почти любые препараты: оригинальные (любые терапевтические направления) и генерики, биотехнология и иммунологические препараты, растения и гомеопатия, что в итоге делает экспертов некомпетентными ни в чем.
Профессиональная переподготовка и непрерывное обучение экспертов не проводится.
Все это сильно сказывается на уровне получаемых заключений.
Ситуация в ЕАЭС
Правила ЕАЭС предусматривают повышений требований, предъявляемых к научной экспертизе, в том числе за счет введения шаблонов экспертных отчетов (на основе документов EMA), однако организационные вопросы все равно должны решаться на местах.
Что нужно
1. Нанять экспертов с соответствующими компетенциями
2. Наладить непрерывное обучение работающих экспертов
3. Привлекать внешних экспертов
4. Ориентироваться на стандарты экспертизы ВОЗ, FDA, EMA
#примеси #генотоксичность #NDMA #метформин #FDA #рак #валсартан #ранитидин
По результатам промежуточного расследования содержания нитрозаминовой примеси (N-нитрозодиметиламин, NDMA), являющейся генотоксичной и способной при длительной экспозиции приводить к возникновению онкологических заболеваний, в препаратах метформина с пролонгированным высвобождением Администрация по продуктам питания и лекарствам США (FDA) рекомендовала соответствующим производителям отозвать ряд препаратов метформина с рынка США.
Пациентам рекомендуется продолжить применение метформина, пока врач не назначит новую терапию.
Агентство также призывает всех производителей метформина переоценить риск присутствия в производимых ими препаратах метформина этой примеси. В случае превышения установленных порогов рекомендуется отказаться от выпуска на рынок.
Превышение норм отмечено в препаратах с пролонгированным высвобождением, но не с немедленным высвобождением, а также не в самом активном фармацевтическом ингредиенте.
Как долго NMDA находится в препаратах метформина с пролонгированным высвобождением? Неизвестно, FDA проводит расследование
Каков онкологический риск? Сейчас установить трудно, т. к. не известна длительность экспозиции
Возможно ли производить метформин с пролонгированным высвобождением без этой примеси? FDA считает, что можно, поскольку примесь образуется не из самого активного фармацевтического ингредиента
Агентство в скором времени опубликует аналитическую методику для ее использования отраслью с целью обнаружения NDMA в препаратах метформина
По результатам промежуточного расследования содержания нитрозаминовой примеси (N-нитрозодиметиламин, NDMA), являющейся генотоксичной и способной при длительной экспозиции приводить к возникновению онкологических заболеваний, в препаратах метформина с пролонгированным высвобождением Администрация по продуктам питания и лекарствам США (FDA) рекомендовала соответствующим производителям отозвать ряд препаратов метформина с рынка США.
Пациентам рекомендуется продолжить применение метформина, пока врач не назначит новую терапию.
Агентство также призывает всех производителей метформина переоценить риск присутствия в производимых ими препаратах метформина этой примеси. В случае превышения установленных порогов рекомендуется отказаться от выпуска на рынок.
Превышение норм отмечено в препаратах с пролонгированным высвобождением, но не с немедленным высвобождением, а также не в самом активном фармацевтическом ингредиенте.
Как долго NMDA находится в препаратах метформина с пролонгированным высвобождением? Неизвестно, FDA проводит расследование
Каков онкологический риск? Сейчас установить трудно, т. к. не известна длительность экспозиции
Возможно ли производить метформин с пролонгированным высвобождением без этой примеси? FDA считает, что можно, поскольку примесь образуется не из самого активного фармацевтического ингредиента
Агентство в скором времени опубликует аналитическую методику для ее использования отраслью с целью обнаружения NDMA в препаратах метформина
U.S. Food and Drug Administration
Questions and Answers: NDMA impurities in metformin products
Answers to questions about NDMA impurities found in metformin and FDA’s actions to address the issue
#вакцина #COVID19 #разработка #клиника #программа #Эбола
В последнее время большое внимание уделяется скорости разработки вакцин для профилактики инфекционных заболеваний и, в частности, возник повышенный интерес к тому, как скоро может быть разработана вакцина для профилактики коронавирусной инфекции, вызываемой SARS-CoV-2.
Несмотря на невозможность прямой экстраполяции, интересно рассмотреть, каковы были программы клинической разработки вакцин, одобренных в последнее время за рубежом. Рассмотрим вакцину для профилактики лихорадка Эбола, которая была одобрена в США в 2019 г.
Характеристика: вакцина для профилактики лихорадки Эбола Заир, живая. Показана для профилактики заболевания, вызываемого эболавирусом Заир у лиц 18 лет и старше.
Клинические исследования I/Ib фазы
1. V920-001: рандомизированное, 1 центр, двойное слепое, плацебо-контроль, эскалация доз; 39 здоровых добровольцев 18–50 лет
2. V920-002: рандомизированное, 1 центр, двойное слепое, плацебо-контроль, эскалация доз; повторное введение; 39 здоровых добровольцев 18–50 лет
3. V920-003: рандомизированное, 1 центр, двойное слепое, плацебо-контроль, определение диапазона доз; 40 здоровых добровольцев 18–65 лет
4. V920-004: рандомизированное, многоцентровое, двойное слепое, плацебо-контроль, оценка зависимости доза — ответ; 512 здоровых добровольцев 18–60 лет
5. V920-005: рандомизированное, 1 центр, двойное слепое, плацебо-контроль, поиск доз; 115 здоровых добровольцев 18–65 лет
6. V920-006: открытое, 1 центр, эскалация доз; 30 здоровых добровольцев 18–55 лет
7. V920-007: открытое, 1 центр, эскалация доз; 154 здоровых добровольцев 6–50 лет
8. V920-008: открытое, 1 центр, эскалация доз; 40 здоровых добровольца 18–55 лет
Итого: 969 добровольцев на I/Ib фазу
Клинические исследования II–III фаз
9. V920-009: рандомизированное, 1 центр, двойное слепое, плацебо-контроль; безопасность и иммуногенность; 1000 субъектов 18 лет и старше
10. V920-010: открытое, кластерная рандомизация, контролируемая, кольцевая вакцинация; эффективность и безопасность; 6031 субъект 6 лет и старше
11. V920-011: рандомизированное, многоцентровое, открытое; безопасность и иммуногенность; 7998 субъектов старше 18 лет
12. V920-012: рандомизированное, многоцентровое, двойное слепое, плацебо-контроль; безопасность и иммуногенность (оценка постоянства между сериями вакцины); 1194
Итого: 16 233 субъектов на II/III фазы
Суммарно: 12 клинических исследований, 17 192 субъекта; выполнены за период 2014–2018 гг.
Экспертный отчет Центра экспертизы и изучения биопрепаратов (CBER) Администрации по продуктам питания и лекарствам США (FDA) здесь.
Вчера вакцина получила положительное заключение Комитета по лекарственным препаратам для медицинского применения Европейского агентства по лекарствам
В последнее время большое внимание уделяется скорости разработки вакцин для профилактики инфекционных заболеваний и, в частности, возник повышенный интерес к тому, как скоро может быть разработана вакцина для профилактики коронавирусной инфекции, вызываемой SARS-CoV-2.
Несмотря на невозможность прямой экстраполяции, интересно рассмотреть, каковы были программы клинической разработки вакцин, одобренных в последнее время за рубежом. Рассмотрим вакцину для профилактики лихорадка Эбола, которая была одобрена в США в 2019 г.
Характеристика: вакцина для профилактики лихорадки Эбола Заир, живая. Показана для профилактики заболевания, вызываемого эболавирусом Заир у лиц 18 лет и старше.
Клинические исследования I/Ib фазы
1. V920-001: рандомизированное, 1 центр, двойное слепое, плацебо-контроль, эскалация доз; 39 здоровых добровольцев 18–50 лет
2. V920-002: рандомизированное, 1 центр, двойное слепое, плацебо-контроль, эскалация доз; повторное введение; 39 здоровых добровольцев 18–50 лет
3. V920-003: рандомизированное, 1 центр, двойное слепое, плацебо-контроль, определение диапазона доз; 40 здоровых добровольцев 18–65 лет
4. V920-004: рандомизированное, многоцентровое, двойное слепое, плацебо-контроль, оценка зависимости доза — ответ; 512 здоровых добровольцев 18–60 лет
5. V920-005: рандомизированное, 1 центр, двойное слепое, плацебо-контроль, поиск доз; 115 здоровых добровольцев 18–65 лет
6. V920-006: открытое, 1 центр, эскалация доз; 30 здоровых добровольцев 18–55 лет
7. V920-007: открытое, 1 центр, эскалация доз; 154 здоровых добровольцев 6–50 лет
8. V920-008: открытое, 1 центр, эскалация доз; 40 здоровых добровольца 18–55 лет
Итого: 969 добровольцев на I/Ib фазу
Клинические исследования II–III фаз
9. V920-009: рандомизированное, 1 центр, двойное слепое, плацебо-контроль; безопасность и иммуногенность; 1000 субъектов 18 лет и старше
10. V920-010: открытое, кластерная рандомизация, контролируемая, кольцевая вакцинация; эффективность и безопасность; 6031 субъект 6 лет и старше
11. V920-011: рандомизированное, многоцентровое, открытое; безопасность и иммуногенность; 7998 субъектов старше 18 лет
12. V920-012: рандомизированное, многоцентровое, двойное слепое, плацебо-контроль; безопасность и иммуногенность (оценка постоянства между сериями вакцины); 1194
Итого: 16 233 субъектов на II/III фазы
Суммарно: 12 клинических исследований, 17 192 субъекта; выполнены за период 2014–2018 гг.
Экспертный отчет Центра экспертизы и изучения биопрепаратов (CBER) Администрации по продуктам питания и лекарствам США (FDA) здесь.
Вчера вакцина получила положительное заключение Комитета по лекарственным препаратам для медицинского применения Европейского агентства по лекарствам
U.S. Food and Drug Administration
ERVEBO
ERVEBO® is a vaccine indicated for the prevention of disease caused by Zaire ebolavirus in individuals 18 years of age and older.
#вакцина #COVID19 #разработка #клиника #программа #менингококк
В последнее время большое внимание уделяется скорости разработки вакцин для профилактики инфекционных заболеваний и, в частности, возник повышенный интерес к тому, как скоро может быть разработана вакцина для профилактики коронавирусной инфекции, вызываемой SARS-CoV-2.
Несмотря на невозможность прямой экстраполяции, интересно рассмотреть, каковы были программы клинической разработки вакцин, одобренных в последнее время за рубежом. Рассмотрим менингококковую конъюгатную вакцину, которая была одобрена в США в 2020 г.
Характеристика: вакцина для активной иммунизации для профилактики инвазивной менингококковой болезни, вызываемой Neisseria meningitidis серогрупп A, C, W и Y. Одобрена для применения лицами 2 лет и старше.
Клинические исследования I/II фаз
1. MET32: контролируемое, ослепление наблюдателя, многоцентровое, выбор дозы антигена и белкового конъюгата, активно контролируемое; 373 ребенка 12-месячного возраста
2. MET28: простое слепое, частично контролируемое, оценка безопасности/иммуногенности, выбор формуляции, многоцентровое, нисходящее: взрослые (18–40 лет --> ясельная группа (12–19 мес) --> младенцы (2 мес); выборка: 250
3. MET44: открытое, контролируемое, оценка безопасности/иммуногенности, многоцентровое, первичная доза, активно контролируемое, вакцинонаивные взрослые старше 56 лет, выборка: 301
4. MET50: открытое, контролируемое, оценка безопасности/иммуногенности, многоцентровое, первичная доза, не меньшая эффективность к Менактре, на фоне Tdap+HPV4; 1715 подростков 10–17 лет
Итого: 2639 субъектов на I/II фазы
Клинические исследования III фазы
5. MET56: контролируемое, двойное слепое, оценка безопасности/иммуногенности, многоцентровое, бустерная доза, первичная вакцинация в анамнезе (4–10 лет назад), не меньшая эффективность к Менактре; 810 индивидов старше 15 лет
6. MET49: контролируемое, двойное слепое, оценка безопасности/иммуногенности, многоцентровое, первичная доза, вакцинонаивные взрослые старше 56 лет, не меньшая эффективность к Менактре; выборка: 906 субъектов
7. MET35: контролируемое, двойное слепое, оценка безопасности/иммуногенности, многоцентровое, первичная доза, вакцинонаивные дети 2–9 лет, не меньшая эффективность к Менактре; выборка: 1000 субъектов
8. MET43: контролируемое, двойное слепое, оценка безопасности/иммуногенности, многоцентровое, оценка постоянства от серии к серии, первичная доза, вакцинонаивные подростки и взрослые 10–55 лет, не меньшая эффективность к Менактре; выборка: 3344 субъектов
Итого: 6060 субъектов на III фазу
Суммарно: 8 клинических исследований, 8699 субъектов; выполнены за период 2008–2018 гг.
Экспертный отчет Центра экспертизы и изучения биопрепаратов (CBER) Администрации по продуктам питания и лекарствам США (FDA) здесь.
Аналогичная вакцина одобрена в Евросоюзе в 2012 г. по результатам более 10 клинических исследований с участием более 7000 субъектов
В последнее время большое внимание уделяется скорости разработки вакцин для профилактики инфекционных заболеваний и, в частности, возник повышенный интерес к тому, как скоро может быть разработана вакцина для профилактики коронавирусной инфекции, вызываемой SARS-CoV-2.
Несмотря на невозможность прямой экстраполяции, интересно рассмотреть, каковы были программы клинической разработки вакцин, одобренных в последнее время за рубежом. Рассмотрим менингококковую конъюгатную вакцину, которая была одобрена в США в 2020 г.
Характеристика: вакцина для активной иммунизации для профилактики инвазивной менингококковой болезни, вызываемой Neisseria meningitidis серогрупп A, C, W и Y. Одобрена для применения лицами 2 лет и старше.
Клинические исследования I/II фаз
1. MET32: контролируемое, ослепление наблюдателя, многоцентровое, выбор дозы антигена и белкового конъюгата, активно контролируемое; 373 ребенка 12-месячного возраста
2. MET28: простое слепое, частично контролируемое, оценка безопасности/иммуногенности, выбор формуляции, многоцентровое, нисходящее: взрослые (18–40 лет --> ясельная группа (12–19 мес) --> младенцы (2 мес); выборка: 250
3. MET44: открытое, контролируемое, оценка безопасности/иммуногенности, многоцентровое, первичная доза, активно контролируемое, вакцинонаивные взрослые старше 56 лет, выборка: 301
4. MET50: открытое, контролируемое, оценка безопасности/иммуногенности, многоцентровое, первичная доза, не меньшая эффективность к Менактре, на фоне Tdap+HPV4; 1715 подростков 10–17 лет
Итого: 2639 субъектов на I/II фазы
Клинические исследования III фазы
5. MET56: контролируемое, двойное слепое, оценка безопасности/иммуногенности, многоцентровое, бустерная доза, первичная вакцинация в анамнезе (4–10 лет назад), не меньшая эффективность к Менактре; 810 индивидов старше 15 лет
6. MET49: контролируемое, двойное слепое, оценка безопасности/иммуногенности, многоцентровое, первичная доза, вакцинонаивные взрослые старше 56 лет, не меньшая эффективность к Менактре; выборка: 906 субъектов
7. MET35: контролируемое, двойное слепое, оценка безопасности/иммуногенности, многоцентровое, первичная доза, вакцинонаивные дети 2–9 лет, не меньшая эффективность к Менактре; выборка: 1000 субъектов
8. MET43: контролируемое, двойное слепое, оценка безопасности/иммуногенности, многоцентровое, оценка постоянства от серии к серии, первичная доза, вакцинонаивные подростки и взрослые 10–55 лет, не меньшая эффективность к Менактре; выборка: 3344 субъектов
Итого: 6060 субъектов на III фазу
Суммарно: 8 клинических исследований, 8699 субъектов; выполнены за период 2008–2018 гг.
Экспертный отчет Центра экспертизы и изучения биопрепаратов (CBER) Администрации по продуктам питания и лекарствам США (FDA) здесь.
Аналогичная вакцина одобрена в Евросоюзе в 2012 г. по результатам более 10 клинических исследований с участием более 7000 субъектов
U.S. Food and Drug Administration
MenQuadfi
Meningococcal (Groups A, C, Y, W) Conjugate Vaccine is indicated Active immunization for the prevention of invasive meningococcal disease caused by Neisseria meningitidis serogroups A, C, W, and Y for use in individuals 2 years and older.
#Holiday #стоицизм #спокойствие #хладнокровие
По рекомендации все того же Питера Атии (Peter #Attia) прослушал книгу Райана Холидея Stillness Is the Key («Самое главное — спокойствие»). Райан Холидей ведет совместный с Тимом Феррисом подкаст о стоицизме.
В книге автор приводит эпизоды из жизни различных известных деятелей (Кеннеди, Эпиктет, Черчиль, Никсон, Сенека и мн. др.), которые осознавали важность хладнокровия, времени для спокойного обдумывания ситуации, временной свободы от мирских дел для раздумий (т. е. медитации), признания мимолетности эмоций и при этом их разрушающегося действия.
Холидей приводит аргументы о важности умения присутствовать в ситуации, т. е. в какой-то мере быть сторонним наблюдателем, ограничивать свой эмоциональный вклад в ситуацию, «освобождать» ум, важно уметь замедляться в нашей все ускоряющейся жизни, возможно, начать вести дневник для повторного осмысления пережитого. Важно создавать тишину и поддерживать ее, не лелеять эго, искать мудрости у других, уметь отпускать, опасаться желаний (почти все они разрушительны: чего-то только стоит наше разрушительное для тела неуемное потребление пищи), уметь довольствоваться тем, что есть.
Важно уметь говорить «нет», выработать привычки в отношении полезной ежедневной рутины (питание, спорт, чтение, сон), важно достаточно спать (история о разрушении империи American Apparel из-за того, что ее директор разрешил всегда и всем связываться с ним напрямую), важно найти занятие, которое по душе, важны регулярные физические нагрузки и т. д.
Все это в какой-то мере повторение советов, которые некогда были выработаны стоиками.
В завершение автор предлагает тем, кому интересен стоицизм, ознакомиться с материалами веб-сайта https://dailystoic.com/ и подписаться на одноименный подкаст.
По рекомендации все того же Питера Атии (Peter #Attia) прослушал книгу Райана Холидея Stillness Is the Key («Самое главное — спокойствие»). Райан Холидей ведет совместный с Тимом Феррисом подкаст о стоицизме.
В книге автор приводит эпизоды из жизни различных известных деятелей (Кеннеди, Эпиктет, Черчиль, Никсон, Сенека и мн. др.), которые осознавали важность хладнокровия, времени для спокойного обдумывания ситуации, временной свободы от мирских дел для раздумий (т. е. медитации), признания мимолетности эмоций и при этом их разрушающегося действия.
Холидей приводит аргументы о важности умения присутствовать в ситуации, т. е. в какой-то мере быть сторонним наблюдателем, ограничивать свой эмоциональный вклад в ситуацию, «освобождать» ум, важно уметь замедляться в нашей все ускоряющейся жизни, возможно, начать вести дневник для повторного осмысления пережитого. Важно создавать тишину и поддерживать ее, не лелеять эго, искать мудрости у других, уметь отпускать, опасаться желаний (почти все они разрушительны: чего-то только стоит наше разрушительное для тела неуемное потребление пищи), уметь довольствоваться тем, что есть.
Важно уметь говорить «нет», выработать привычки в отношении полезной ежедневной рутины (питание, спорт, чтение, сон), важно достаточно спать (история о разрушении империи American Apparel из-за того, что ее директор разрешил всегда и всем связываться с ним напрямую), важно найти занятие, которое по душе, важны регулярные физические нагрузки и т. д.
Все это в какой-то мере повторение советов, которые некогда были выработаны стоиками.
В завершение автор предлагает тем, кому интересен стоицизм, ознакомиться с материалами веб-сайта https://dailystoic.com/ и подписаться на одноименный подкаст.
Audible.com
Stillness Is the Key
Check out this great listen on Audible.com. Instant number one New York Times best seller and Wall Street Journal best seller In The Obstacle Is the Way and Ego Is the Enemy, best-selling author Ryan Holiday made ancient wisdom wildly popular with a new generation…