#лекарства #Россия #регуляторика #проблемы #2020 #22

В серии постов представлены текущие системные проблемы отрасли, обусловленные низким качеством регулирования (или его полным отсутствием в ряде областей), которые и дальше будут мешать пациентам получать безопасные, эффективные и качественные лекарства.

22 (W). Система фармаконадзора хотя формально и соответствует отдельным требованиям европейской надлежащей фармаконадзорной практики (GVP), но в действительности практически не влияет на обращение лекарств в стране

В условиях недостаточного регулирования качества, безопасности и эффективности на предыдущих этапах жизненного цикла лекарства результативность фармаконадзора очень низкая. Смысл фармаконадзора — компенсировать сжатые сроки клинической разработки и относительно небольшую численность субъектов/пациентов, участвовавших в предрегистрационных исследованиях оригинального лекарственного препарата, чтобы получить данные о редко встречающихся и тяжелых нежелательных эффектах лекарства. Это основная идеология и задача фармаконадзора.

В нашей стране от фармаконадзора нередко ожидают пострегистрационный контроль за качеством и во многом за генериками. Однако в рамках пострегистрационного надзора за безопасностью (т. е. фармаконадзора) достаточно сложно выявлять проблемы с качеством, поскольку фармаконадзор позволяет фиксировать только наиболее явные и острые проблемы.

Например, с помощью фармаконадзора почти невозможно выявить такие проблемы, обусловленные несоответствием качества, как (1) повышение уровня примесей с развитием рака через много лет, (2) некоторое снижение эффективности из-за того, что в генерик не доложили действующее вещество или перепрессовали таблетку. Так, генотоксичные примеси в валсартане и ранитидине были обнаружены не с помощью методов фармаконадзора: т. е. не было какого-либо всплеска онкологических заболеваний, которые свидетельствовали бы о наличии в препарате канцерогенов.

Несмотря на то что требования к фармаконадзору во многом гармонизированы с ICH и GVP Евросоюза, штатная неукомплектованность и недостаточное регулирование на предыдущих этапах, включая отрыв фармаконадзора от процедуры регистрации в части согласования плана управления рисками и мастер-файла системы фармаконадзора нивелируют возможные положительные эффекты этого механизма контроля. Кроме того, регулятор, отвечающий за фармаконадзор, не обладает действенными инструментами, которые обеспечивали бы принудительное исполнение компаниями требований законодательства в области фармаконадзора.

В итоге фармаконадзор в России во многом является реактивным в том смысле, что копирует решения по наиболее громким случаям вывода лекарств с рынка, которые происходят за рубежом. Кроме того, решения Росздравнадзора в области фармаконадзора могут игнорироваться Минздравом России.

Ситуация в ЕАЭС
В рамках ЕАЭС приняты документы нижнего уровня, но положения, аналогичные таковым, содержащимся в документах верхнего уровня (Директива 2001/83/EC, Исполнительный регламент Еврокомиссии 520/2012), не приняты. Вопросы инспектирования и принудительного исполнения не узаконены.

Что нужно?
1. Создать реальную связь между экспертизой лекарств и фармаконадзором

2. Упорядочить регуляторно-правовые нормы в области фармаконадзора, создав для них прочную правовую основу по аналогии с европейским законодательством

3. Расширить штат и обеспечить действенность принимаемых мер

4. Создать благоприятную среду для репортирования медицинскими работниками и пациентами/потребителями

#лекарства #Россия #регуляторика #проблемы #2020 #23 #24

В серии постов представлены текущие системные проблемы отрасли, обусловленные низким качеством регулирования (или его полным отсутствием в ряде областей), которые и дальше будут мешать пациентам получать безопасные, эффективные и качественные лекарства.

23 (X). Номенклатурные подходы к лекарствам не проработаны и не гармонизированы с международными (ИСО) стандартами

За рубежом в настоящее время проводится большая работа по гармонизации номенклатурных подходов к идентификации лекарственных препаратов и их компонентов на основании принятых в 2012 г. стандартов ИСО.

Россия пока не участвует в этом процессе, более того, даже собственные номенклатурные подходы в стране не выработаны, что привело к множеству ошибок в государственном реестре лекарственных средств, включая незаполненные поля для действующего вещества, негармонизированные названия лекарственных форм, выражения дозировки, указания путей введения, упаковки, формы выпуска и комплектности формы выпуска. Все это в итоге затрудняет группировку и систематизацию лекарственных препаратов, их надлежащий учет, а также статистическую обработку реализации и применения лекарств.

Ситуация в ЕАЭС
Вопросу в рамках ЕАЭС также не уделяется внимание.

Что нужно?
1. Принять пять стандартов ИСО для структурирования элементов данных и уникальной идентификации: веществ (ИСО 11238); форм дозы лекарства (ранее лекарственная форма), единиц представления, путей введения и упаковки (ИСО 11239), единиц измерения (ИСО 11240), регулируемой информации о фармацевтических препаратах (ИСО 11616), регулируемой информации о лекарственных препаратах (ИСО 11615).

2. Создать план работы по переходу на новые стандарты в России и ЕАЭС, что потребует обновления ряда документов ЕАЭС

24 (Y). Слабое регулирование биопрепаратов, включая иммунологические, препараты крови, генную терапию, биотехнологию

Основные проблемы в пробелы в области регулирования биопрепаратов:

низкий контроль исходных и сырьевых материалов, особенно с точки зрения вирусной и прионной безопасности (первая в стране лаборатория по оценке вирусной безопасности запущена Биокадом в 2019 г.)

отсутствие требований об обязательной валидации процессов производства биопрепаратов, особенно препаратов плазмы и иммунологических препаратов (необходимость валидации производства этих групп препаратов отдельно подчеркивается в законодательстве Евросоюза, что особенно важно для ситуации с COVID-19)
низкий контроль вирусной безопасности плазмы для фракционирования с учетом тяжелой эпидемиологической обстановки в стране

отсутствие положений о контролируемом использовании и выводе на рынок препаратов, получаемых с использованием генно-модифицированных организмов, стандарты посерийного государственного выпускающего контроля качества в отношении иммунологических препаратов и препаратов на основе плазмы человека являются гораздо менее строгими, чем соответствующие стандарты Евросоюза (например, OCABR) или США

отсутствуют требования к разработке и ведению банков клеток, системы посевных серий, генетической разработке и генетической стабильности, обеспечению сопоставимости получаемого продукта при внесении изменений в производственный процесс и т. д.

Все эти вопросы критичны для биопрепаратов ввиду известного принципа «препарат — есть процесс» и невозможности по этой причине подтвердить качество исключительно с использованием выпускающих испытаний.

Ситуация в ЕАЭС

Приняты многие документы ICH (включая все семейство Q5), около половины документов EMA, регламентирующих качество биопрепаратов, включая вопросы вирусной безопасности.

Вопросы посерийного государственного контроля качества иммунологических препаратов и препаратов на плазмы человека в рамках ЕАЭС не решаются.

Что нужно?
1. Повысить квалификацию специалисту в области биотехнологий

2. Набрать в экспертное учреждение специалистов в области современных биотехнологий, поскольку в настоящее время они там отсутствуют

3. Следовать принятым в ЕАЭС и международным стандартам по обеспечению качества и безопасности биотехнологических/биологических препаратов

#JoVE #журнал #видео #обучение #образование

На большом видеокурсе по клинической фармакологии, который я сейчас прохожу, один из лекторов рекомендовал видеожурнал JoVE (Journal of Visualized Experiments). Это образовательный ресурс, на котором ведущие университеты выкладывают видеопротоколы выполнения различных методов, анализов, организации процессов и т. д. в области различных фундаментальных и прикладных дисциплин, в т. ч. физике, химии, биологии. Особенно много материалов по биохимии, биоинженерии, биообработке, генетике, ветеринарии и уходу за лабораторными животными, фармацевтике, биоаналитике, биофарме (включая вакцинологию), нейронаукам, медицине, иммунологии, онтогенетической биологии, микробиологии и т. д. Например:

- видео по наработке антител: получение моноклональных антител с использованием гибридом (иммунология)

- протокол по фаговому дисплею и аффинной селекции с использованием приманок из рекомбинантных белков (биология)

- синтетическая биология (биоинженерия)

- количественное определение морфологии микроглии по микрофотографиям с помощью иммуногистохимическии тканей с использованием ImageJ (нейронауки)

- генерация незрелых, зрелых и толерогенных дендритных клеток с разными метаболическими фенотипами (иммунология и инфекции)

- ELISPOT: обнаружение спленоцитов, секретирующих ИФН-гамма (иммунология)

- методы оценки подвижности и миграции клеток (биология)

- приготовление экзосом для доставки миРНК в опухолевые клетки (онкология)


До 15 июня к видео предоставляется открытый доступ.

#лекарства #Россия #регуляторика #проблемы #2020 #25

В серии постов представлены текущие системные проблемы отрасли, обусловленные низким качеством регулирования (или его полным отсутствием в ряде областей), которые и дальше будут мешать пациентам получать безопасные, эффективные и качественные лекарства.

25 (Z). Отсутствие дифференциального регулирования радиофармацевтических препаратов, из-за чего эта сфера в стагнации

В России затруднен доступ к радиофармацевтическим препаратам (РФП) для пациентов в связи с недостаточным учетом особенностей этой группы лекарств и регуляторной непроработанностью правил выдачи разрешения на их производство и регистрацию, включая правила, определяющие, когда требуется регистрация исходных материалов для производства радиофармацевтических препаратов (радионуклидных прекурсоров, радионуклидных генераторов и холодных наборов/лигандов) и в каких случаях регистрация может не требоваться.

В стране отсутствуют требования к содержанию регистрационных досье РФП, аналогичные таковым, используемым в ЕС и учитывающим особенности этой группы лекарств, а именно:

(1) радиоактивность, требующая мер радиационной защиты и вводящая ограничения на многие методы контроля качества, требующие участия человека

(2) отсутствие или несущественность фармакодинамической активности

(3) короткий период полураспада, что требует соответствующей организации производства и инфраструктуры для изготовления in situ и оперативного введения пациенту, а также определяющий невозможность выполнения всех контрольных испытаний до выпуска

(4) сверхнизкие дозы, затрудняющие использование методов анализа для оценки качества, основанные на определении массы

(5) другой принцип разделения стадий производства: радионуклидный генератор, радионуклидный прекурсор, набор для приготовления радиофармацевтического препарата, тогда как деление «действующее вещество» и «лекарственный препарат» менее значимо.

Вопросы производства исследуемых РФП для клинических исследований в России не урегулированы, поскольку лицензирование производства исследуемых лекарственных препаратов для клинических исследований в целом является серой зоной фармацевтического законодательства Российской Федерации.

Кроме того, необходимость посерийного выпуска РФП государственными лабораториями (т. н. сертификация) является еще одним непродуманным нововведением, не учитывающим особенности этой группы лекарств и еще больше осложняющее выпуск без какого-либо существенного положительного влияния на обеспечение качества.

Ситуация в ЕАЭС
В ЕАЭС учитываются некоторые важные особенности РФП (стадийность, необходимость регистрации предшественников в качестве самостоятельных препаратов и т. д.), однако проблемы устраняются не в полной мере, потому что ряд вопросов лежит на уровне национального законодательства.

Что требуется?
1. Разделить РФП на требующие и не требующие регистрации по образцу ЕС

2. Ввести четкие стандарты производства и обеспечения качества для РФП, не требующих регистрации, т. е. изготовляемых в лечебных учреждения из зарегистрированных исходных материалов

3. Специализировать требования к производству и качеству, а также документированию этих сведений в регистрационном досье по образцу ЕС

#Мукерджи #медицина #законы #решения #статистика #Bayes

Сиддхартха Мукерджи — американский врач индийского происхождения, в 2015 г. написал короткий очерк The Laws of Medicine («Законы медицины»). Мукерджи также является автором книг «Царь всех болезней. Биография рака» и «Ген: детальная история» (см. пост от 30 декабря 2019 г.). В небольшом произведении (100 страниц, 2 часа аудио) автор описывает три «закона», к которым он пришел эмпирически, практикуя медицину. Вместе с тем, как подчеркивает Мукерджи, эти правила являются универсальными, поскольку в их основе лежит необходимость работы в условиях неопределенности, принятия решений в отсутствие полных данных, а также вероятностного характера правильности принимаемых решений. По этой причине сформулированные «законы» применимы в любых ситуациях, требующих принятия не до конца информированных решений.

Свои три закона медицины Мукерджи формулирует следующим образом:

1. Сильная интуиция гораздо лучше слабого диагностического теста
В числе прочего автор описывает ситуацию из своей бостонской практики, когда у благополучного по внешнему виду мужчины, стала неуклонно снижаться масса тела. Все тесты на онкологию оказались отрицательными, и только после того, как Мукерджи случайно увидел пациента, посещающим неблагополучный район, он заподозрил наркотическую зависимость, а далее ВИЧ, точнее терминальную стадию — СПИД.

2. «Нормальные» учат нас правилам, «резко выделяющиеся значения» (outlier'ы, «выбросы») учат нас законам
Здесь Мукерджи описывает упоминает труды Ослера и его соратников. Тогда, в начале 20-го века у ведущих врачей США появилось понимание, что медицина того времени, фактически не обладает сколько-нибудь значимыми методами терапии, способными кардинально изменить течение заболевания или даже помочь выздороветь. В этой связи подчеркивалась необходимость наблюдения и отказа от существующих, как правило, не только неэффективных, но и мошеннических методов терапии. Только после того, как было накоплено достаточно знаний и понимания патофизиологии заболеваний, стали появляться и методы лечения, основанные на научных принципах, а медицина стала стремиться к получению статуса науки.

3. Для каждого совершенного медицинского эксперимента будет совершенное человеческое предубеждение (bias, систематическая ошибка)
Автор описывает труды Уильяма Халстеда, внесшего большой вклад в хирургическое лечение рака молочной железы. Поскольку после «стандартной» мастэктомии нередко возникали метастазы, Халстед пришел к выводу, что во время простой мастэктомии оставались опухолевые очаги, поэтому он предложил радикальную мастэктомию с удалением молочной железы, близлежащих мышц и подмышечных лимфатических узлов; операция была гораздо более инвалидизирующей. Лишь спустя 80 лет после начала ее применения было проведено исследование, которое показало, что радикальная мастэктомия не улучшает прогноз по сравнению с простой мастэктомией, однако потребовалось несколько раз воспроизвести это исследование, чтобы хирурги США окончательно отказались от этой калечащей операции.

В конце автор еще раз останавливается на важности понимания, что многие решения в жизни принимаются в отсутствие полноты информации, поэтому критично уметь принимать взвешенные решения на основании существующих данных, правильно подбирать диагностические тесты для поиска или исключения наиболее вероятных причин и т. д. Другими словами важно понимать и учитывать байесовскую статистику.

Кстати, хорошее начальное объяснение теоремы Байеса дает Грант Сандерсон на своем канале 3Blue1Brown. Видео пока не содержит перевод на русский язык, но графически очень понятное.

#лекарства #Россия #регуляторика #проблемы #2020 #26

26 (AA). Непроработанность системы взимания пошлин/сборов, в результате уплачиваемые суммы не соответствуют реальным трудозатратам на различные виды экспертно-лицензионных, сертификационных и инспекционных работ

В России раздел Налогового кодекса, описывающий размеры пошлин/сборов занимает всего несколько страниц, а правила оплаты регуляторно-инспекционных услуг не опираются на принцип взимания платы за реальные трудовые затраты, которые несут регуляторные органы при выполнении соответствующей работы. Другими словами, на основании размеров сборов нельзя понять, насколько сложен и трудоемок конкретный процесс, например экспертиза лекарственного препарата, содержащего новое действующее вещество, воспроизведенного препарата, биопрепарата, выдача разрешения на производство или научное консультирование по доклиническим аспектам, хотя очевидно, для выполнения этих видов деятельности требуется различный научно-экспертный и кадровый вклад.

За рубежом другая система. Там предусмотрено дифференциальное взимание платы за соответствующие виды работ, а документы регламентирующие эти аспекты проработаны столь детально, что, к примеру Британские регламенты о сборах за лекарства занимают 80 страниц текста, включая детализацию случаев, когда плата может быть снижена, отсрочена или отменена.

Все сборы разделены на два основных вида: капитальные и регулярные. Капитальные сборы уплачиваются за однократное действие регулятора: например, экспертизу, лицензирование, инспектирование или консультирование. Регулярные сборы уплачиваются ежегодно для поддержания разрешений на продажу (регистраций), разрешений на производство или импорт (лицензий) и др. в действительном состоянии, чтобы регулятор мог компенсировать свои затраты на постоянный мониторинг соблюдения условий разрешений.

Более того, британские правила предусматривают возможность полного освобождения от уплаты любых сборов по решению регулятора, если это в интересах здоровья населения, как в случае дефицитных препаратов. Также предусмотрена система скидок и отсрочек для предприятий малого и среднего бизнеса. Кроме того, действует система возмещений в случае отзыва заявлений на разрешения, в том числе если отзыв произошел во время экспертизы.

Российская система ничего этого не предусматривает, являясь архаичной, создавая видимость низкого входного барьера на рынок, и при этом не позволяет сформировать достаточный бюджет для найма высококомпетентных служащих, которые могли бы получать адекватную компенсацию своих трудозатрат. Тогда как, например, в США при принятии пятилетних бюджетов на экспертизу оригинальных препаратов (PDUFA — Prescription Drug User Fee Act I, II, III, IV, V), воспроизведенных препаратов (GDUFA I, II), биоаналогов (BsUFA I) и т. п. любое требование Конгресса об ускорении экспертизы зеркально отражается на бюджете FDA, львиная доля которого уходит на найм высококвалифицированных экспертов и расширение научно-экспертного штата.

Ситуация в ЕАЭС
Правила ЕАЭС не регламентируют вопросы взимания пошлин/сборов.

Что нужно
1. Ревизия всех видов деятельности, выполняемых организациями, обладающими теми или иными регуляторными полномочиями

2. Оценка трудозатрат на «идеальную» экспертизу, инспектирования, т. е. не в том виде, как эти виды деятельности выполняются сейчас (во многом «ради галочки»), а с привлечением качественных научных ресурсов

3. Введение дифференциальной системы оплаты в зависимости от расходов на экспертизу и инспектирование, а также научное консультирование

#EMA #клетки #передовая_терапия #CAT #нарушение

Комитет по передовым терапиям (Committee on Advanced Therapies, CAT) Европейского агентства по лекарствам (EMA) рекомендует пациентам и населению в целом отказаться от использования нерегулируемых клеточных препаратов, которые могут быть небезопасны или неэффективны.

CAT дал рекомендации в ответ на продвижение индивидами, компаниями и больницами неодобренных клеточных терапий в качестве средств для излечения от различных заболеваний, включая рак, сердечно-сосудистые заболевания, аутизм, церебральный паралич, мышечную дистрофию и потерю зрения. Эти вмешательства могут представлять серьезные риски для пациентов, не принося пользы.

Клеточные терапии — это методы лечения с использованием клеток пациента или донора. Использование крови или клеток для трансплантации — устоявшаяся медицинская практика. Однако если клетки не используются для выполнения одной и той же незаменимой функции у реципиента и донора или если клетки подверглись существенной манипуляции, они более не расцениваются в качестве трансплантатов, т. е. следует исходить из их небезопасности и неэффективности. По этой причине подобные продукты регулируются в ЕС в качестве лекарственных препаратов.

Несмотря на то что клеточные терапии являются многообещающими методами для (из)лечения заболеваний, CAT подчеркивает, что для извлечения пациентами пользы из клеточных терапии ключевыми являются хорошо спланированные клинические исследования, которые необходимые не только для понимания безопасности и пользы инновационных терапий, но также для защиты безопасности, достоинства и прав пациентов.

При оценке данных клинических исследований клеточных терапий CAT также проверяет качество этих препаратов, в том числе наличие адекватного контроля качества. Выпуск на рынок клеточных препаратов в обход процедур разрешения на продажу и разрешения клинических исследований затрудняет понимание и документирование эффектов клеточных терапий, тем самым лишая будущих пациентов доступа к потенциально излечивающим вмешательствам.

Пациентам и их семьям, рассматривающим возможность применения клеточных терапий, целесообразно консультироваться с медицинскими работниками о пользах и рисках вмешательств, а также уточнять, были ли они одобрены регулирующими органами. Они также могут напрямую обращаться к лекарственным регуляторам своей страны или сразу в EMA.

#лекарства #Россия #регуляторика #проблемы #2020 #27 #28

В серии постов представлены текущие системные проблемы отрасли, обусловленные низким качеством регулирования (или его полным отсутствием в ряде областей), которые и дальше будут мешать пациентам получать безопасные, эффективные и качественные лекарства.

27 (AC). Импортеры в России рассматриваются в качестве дистрибьюторов, тогда как за рубежом импортеры лекарств приравнены к производителям и должны соблюдать соответствующие требования (наличие уполномоченного лица на территории страны, сертификация серий и др.)

В отличие от зарубежных стран, например Евросоюза, импортеры в России рассматриваются в качестве оптовых дистрибьюторов и подпадают только под требования надлежащей дистрибьюторской практики. В Евросоюзе же импортеры приравнены к производителям, обязаны быть учреждены в Евросоюзе (в ЕС должно проживать уполномоченное лицо импортера, что позволяет в полной мере распространить на него законодательство ЕС), при импорте из третьей страны должны выполняться дополнительные лабораторные проверки (для каждой серии) [если только с такой третьей страной не заключено соглашение, как в случае с США, Японией, Австралией, Израилем, Канадой].

В результате отсутствия в России таких требований оптовые дистрибьюторы в действительности не отвечают за несоответствие качества, если причиной брака являются зарубежные производители. Максимальное, что может сделать отечественный регулятор, — отменить лицензию на т. н. фармацевтическую деятельность (старый советский термин, не имеющий смысла, сам по себе заслуживающий выведения из употребления с заменой на понятные термины: аптечная деятельность, розничная торговля/реализация, оптовая торговля/реализация). Меры уголовного воздействия на находящееся за рубежом уполномоченное лицо применить невозможно.

Ситуация в ЕАЭС
Правила ЕАЭС не решают эту проблему, а продолжают воспроизводить неупорядоченный российский подход.

Что нужно
1. Приравнять импортеров к производителям (с соблюдением правил GMP, а не GDP) и ввести требование о нахождении уполномоченного лица в России/ЕАЭС

2. Ввести посерийный контроль импортируемых лекарств по образцу ЕС (с отменой сплошной государственной сертификации первых трех серий любых лекарств; она должна остаться только для иммунологических препаратов и препаратов, получаемых из плазмы человека)

28 (AD). Слабая проработка требований к рекламе лекарств

В отличие от многих зарубежных стран оценку рекламных материалов выполняет орган (ФАС), не обладающий компетенциями в области безопасности и эффективности лекарств. Кроме того, реклама не подлежит предварительной экспертизе, а регулирующие ее нормы изложены всего в одной статье закона о рекламе, тогда как в ЕС или США нормы и правила занимают несколько десятков страниц, реклама подлежит предварительному согласованию. Такое слабое регулирование в России приводит к очень низкому качеству рекламы лекарств и возможности введения в заблуждение потребителей.

Ситуация в ЕАЭС
Правила ЕАЭС этого вопроса не касаются.

Что нужно
Ввести требования к рекламе, аналогичные европейским (базовые стандарты закреплены в Директиве 2001/83/EC)

#EMA #ранитидин #экспертиза #ремдесивир #AIFA

1. Комитет по лекарственным препаратам для медицинского применения (КМЛП, CHMP) Европейского агентства по лекарствам на своем очередном заседании (проводится каждую четвертую неделю месяца, кроме августа) рекомендовал приостановить применение препаратов ранитидина (см. #ранитидин #NDMA #генотоксичность) в Евросоюзе. Научное заключение КМЛП связано с тем, что в составе ранитидина обнаружена нитрозаминовая примесь, являющаяся продуктом деградации (т. е. попадающая в препарат не по причине недостаточной очистки во время синтеза, а образующаяся за счет разложения самого ранидитина). Примесь является генотоксичной, т. е. может вызывать мутации, которые в свою очередь могут становиться причиной возникновения онкологических заболеваний. Кроме того, показано, что деградация происходит при обычных условиях хранения, но особенно сильно повышается даже при незначительных выбегах в сторону более высоких температур (например, >30 C).

Данный случай важен не только как таковой, когда была обнаружена примесь и принято решение о приостановке (вероятно, с дальнейшим отзывом всех разрешений на продажу, как поступили в США), но также с точки зрения того, какова эффективность предрегистрационного и последующего контроля лекарств. Только дальнейший научно-технический прогресс, совершенствование аналитических методологий и улучшения понимания принципов химической и биохимической инженерии, влияния термодинамических процессов и т. д. позволит лучше предсказывать потенциальные проблемные области, избегать или не допускать их. В настоящее время на рынке развитых стран находится порядка 3000–4000 лекарственных молекул, у которых наверняка тоже есть пока не обнаруженные изъяны, которые могут подтачивать здоровье.

Росздравнадзор всего лишь рекомендовал рассмотреть производителям возможность вывода своих препаратов ранитидина с рынка. Вероятно, запрет так и не введут, пока Китай не перестанет производить ранитидин из-за того, что от него отказались в США, ЕС и, скорее всего, в ближайшее время и другие развитые страны.

2. EMA приступило к так называемой скользящей экспертизе (rolling review) ремдесивира. Скользящая экспертиза — разновидность экспертизы, когда досье непрерывно подвергается оценке по мере поступления новых данных еще до того, как будет сформировано полное досье, соответствующее регуляторным критериям для выдачи разрешения на продажу. Скользящая экспертиза позволяет ускорить доступ на рынок многообещающих лекарств за счет обнаружения признаков эффективности, если они являются столь явными, что имеющаяся вариабельность не мешает ее увидеть. В ЕС ремдесивир разрешен для применения только в рамках клинических исследований или сочувственного применения.

3. Итальянский регулятор — Итальянское агентство по лекарствам (Agenzia Italiana del Farmaco, AIFA) в период с 17 марта по 23 апреля отклонило более половины заявлений на разрешения на клинические исследования лекарств против COVID-19. Потенциальные спонсоры подали 114 заявлений на разрешения, только 26 запросов были удовлетворены. 51 заявление было отклонено сразу, 12 заявлений не были удовлетворены из-за несоответствия фундаментальным требованиям, предъявляемым к КИ (итого 55 % получили отказ). В 13 % заявлений агентство потребовало внести изменения, 26 получили положительное заключение, из них по 11 начались исследования, 15% готовят документы или получают согласование этических комитетов.

#ВОЗ #лекарств #технический_доклад #2020 #стандартизация #радиофарма

Экспертный комитет по спецификациям на лекарственные препараты ВОЗ опубликовал очередной (54-й) технический доклад в области оценки и подтверждения качества, безопасности и эффективности лекарств — на сей раз в отсутствие Всемирной ассамблеи здравоохранения, поэтому чуть раньше.

Данный экспертный комитет ВОЗ занимается преимущественно низкомолекулярными и другими небиологическими препаратами, тогда как второй комитет — по биологической стандартизации — готовит аналогичный доклад, публикуя его осенью (поиск по Мета-Ф #ВОЗ).

Приложениями к такому докладу являются руководства, направленные на стандартизацию, урегулирование и предоставление рекомендаций в области тех или иных аспектов жизненного цикла лекарственных препаратов различных групп. Нынешний технический доклад содержит 13 приложений:

Приложение 1. Процедура по составлению, пересмотру и исключению монографий и других текстов Международной фармакопеи

Приложение 2. Руководство по надлежащим производственным практикам радиофармацевтических препаратов Международного агентства по атомной энергии и Всемирной организации здравоохранения

Приложение 3. Производство воды для инъекций способами, отличными от дистилляции

Приложение 4. Надлежащие хроматографические практики. Больше половины документа посвящено аудиторским следам, целостности данных, резервному копированию и т. д.

Приложение 5. Требования к системе управления качеством национальных инспекторатов. Документ применим ко всем инспекторатам, контролирующим основные надлежащие практики: лабораторную, клиническую, производственную, дистрибьюторскую, фармаконадзорную. Этим документом неплохо было бы заменить существующий документ ЕАЭС, который является достаточно некачественным

Приложение 6. Указания для производителей и инспекторов: экологические аспекты производства для предотвращения антимикробной резистентности

Приложение 7. Надлежащие практики хранения и реализации лекарственных препаратов. Хороший документ, который мог бы заменить очень некачественные российские документы, содержащие очень небольшое количество технических данных

Приложение 8. Указания по определению остаточного срока годности лекарственных препаратов после доставки

Приложение 9. ВОЗ / Фонд ООН в области народонаселения: преквалификация мужских презервативов, женских презервативов и внутриматочных изделий

Приложение 10. Технические спецификации ВОЗ / Фонда ООН в области народонаселения на мужские презервативы

Приложение 11. Технические спецификации ВОЗ / Фонда ООН в области народонаселения на простые лубрикаторы (смазки)

Приложение 12. Перечень ВОЗ для биовейвера: предложение по исключению требований к in vivo-биоэквивалентности для Модельного перечня основных лекарств ВОЗ, немедленное высвобождение, твердые пероральные формы дозирования

Приложение 13. Руководство по внедрению систем управления качеством для национальных регуляторных органов. (Нам бы такое.)

#статьи #наука #регуляторика #article #CurrentlyReading #КлинФарм #доклиника

Очередной дайджест статей (doi — по запросу) по разработке и регуляторике лекарств, а также по другим темам, которые показались интересными и полезными, прочитанных/просмотренных за последние 3 недели. Привел комментарии, поскольку содержащиеся в них сведения счел заслуживающими внимания.

#Биотех
The efficacy, safety and immunogenicity of switching between reference biopharmaceuticals and biosimilars: a systematic review
Комм.: хорошая большая статья с обзором 178 исследований чередования применения биоаналогов с референтными препаратами. Данные свидетельствуют, что проблемы с точки зрения иммуногенности, снижения эффективности или ухудшения безопасности в целом отсутствуют. Ограничениями в большинстве случаев является отсутствие формальных многократных перекрестов, однако даже если различия существуют, они столь малы, что не сказываются на клинической картине в общей популяции.

Small steps forward for HIV vaccine development
Комм.: разработка вакцин против ВИЧ продолжается. В целом данные свидетельствуют, что возможно добиться снижения вирусной нагрузки за счет стимуляции клеточного звена, однако пока такие методы лечения/профилактики уступают обычной ВААРТ.

Nonclinical safety assessment of repeated administration and biodistribution of a novel rabies self-amplifying mRNA vaccine in rats
Комм.: интересная статья по изучению доклинических свойств мРНК-вакцины против бешенства. Безопасность на крысах подтверждена, показано хорошее биораспределение, включая самоамплификацию.

Clinical Immunogenicity Risk Assessment for a Fusion Protein
Комм.: обсуждение вопросов клинической иммуногенности для гибридных белков (белков слияния). В целом риск иммуногенности в случае белков, получаемых на системах клеток яичника китайского хомячка, низкий, однако наличие антигенных детерминант двух разных белков в одной молекуле может повышать теоретический риск, который важно оценивать в доклинике и клинике.

#Неврология
Designer drugs: mechanism of action and adverse effects
Комм.: хороший обзор по существующим в настоящее время наркотическим веществам. Рассматриваются механизм действия и нежелательные реакции. В обзоре: стимуляторы (амфетамины, производные катинона и пировалерона, производные бензофурана и индола, аминоиданы, пиперазины, производные фенидата, аналоги аминорекса, производные фенметразина, производные тиофена, разные), седативные вещества (синтетические опиоиды, дизайнерские бензодиазепины, аналоги ГАМК), диссоциативные вещества (производные арилциклогексиламина и диарилэтиламина), синтетические каннабиноиды, психоделики (фенэтиламины, триптамины, лизергамиды), вещества, повышающие работоспособность, разные.

Leveraging preclinical models for the development of Alzheimer disease therapeutics
Комм.: обсуждение современных доклинических моделей болезни Альцгеймера, проблем трансляции в клинику, подходов по созданию адекватных моделей.

#лекарства #Россия #регуляторика #проблемы #2020 #29

В серии постов представлены текущие системные проблемы отрасли, обусловленные низким качеством регулирования (или его полным отсутствием в ряде областей), которые и дальше будут мешать пациентам получать безопасные, эффективные и качественные лекарства.

29 (AE). Низкие требования к информации о лекарствах (к инструкции по медицинскому применению); не предусмотрен документ, содержащий информацию для потребителей/пациентов

Аналогично рекламе информация о лекарствах в целом слабо урегулирована. В настоящее время в России не предусмотрен листок-вкладыш для пациента, поэтому людям без медицинского образования официальная информация о лекарственном препарате фактически недоступна. Требования к составлению и оформлению информации для специалиста содержатся в 4-страничном документе. Для сравнения: требования к составлению информации для специалиста (SmPC) в ЕС занимает около 150–200 страниц.

Данные в многих инструкциях очень сильно устарели и не соответствуют информации об этих же лекарствах, которая действует официально за рубежом. В ряде случаев инструкции могут содержать откровенно ненаучные и псевдонаучные данные, например как в случае цианокобаламина, в инструкции которого (препараты некоторых производителей) содержится указания, что он предназначен в числе прочего для лечения синдрома Дауна.

Большой проблемой является фрагментарность инструкций по медицинскому применению, размещенных в государственном реестре лекарственных средств. Инструкция по медицинскому применению, размещенная на портале, представляет собой многочисленные не консолидированные версии разных разделов документа, подвергшиеся изменению в разные годы, в результате чего практически невозможно получить актуальную информацию о лекарственном препарате сразу в одном документе.

Ситуация в ЕАЭС
Вопросы предоставления информации о лекарстве для медицинских работников и пациентов/потребителей глубоко проработаны в рамках отдельного большого документа, являющегося компиляцией более 20 документов EMA и MHRA.

Что нужно?
1. Актуализировать информацию о лекарствах, опираясь на данные ЕС/США

2. Дифференцировать информацию о препарате на информацию для пациентов и для специалистов

3. Консолидировать инструкции по медицинскому применению, размещенными на государственном реестре лекарственных средств

#FDA #плазма #указания #Китай #указания #антитела

1. Администрация по продуктам питания и лекарствам США (FDA) обновила свои рекомендации по клиническим исследования с целью экспериментального использования плазмы выздоровевших людей для лечения пациентов с COVID-19 (см. #плазма).

Несмотря на многообещающие признаки, плазма выздоровевших пока не подтвердила свою безопасность и эффективность в качестве средства для лечения COVID-19, пишет FDA, отмечая, что плазма выздоровевших также изучалась для лечения других респираторных вирусных заболеваний, включая SARS и MERS.

Обновленные указания разъясняют особенности подачи заявлений на новые исследуемые лекарства (IND), IND с расширенным доступом и однопациентские экстренные IND. В документе также смягчены требования к квалификации доноров: сокращен период после выздоровления с 28 до 14 дней и отменено требование, чтобы доноры имели отрицательный результат диагностического теста. FDA также уточнила требования к хранению образцов доноров при невозможности оценки нейтрализующей активности плазмы. В отношении однопациентских экстренных IND требование снято.

2. Центр экспертизы лекарств Китая (CDE) опубликовал проект технических требований для разработчиков антител против коронавируса SARS-CoV-2. Указания содержат рекомендации по тому, как разрабатывать и производить антитела, способные воспрепятствовать проникновению вируса в клетки.

Поскольку антитела являются одним из самых перспективных классов средств, механизм действия которых понятен, эта группа лекарств разрабатывается наиболее интенсивно, что требует упорядочивания и систематизации. Документ освещает вопросы выбора клеточных линий, ранней разработки и формирования банков клеток. Несмотря на допустимость ускоренных подходов к созданию банков клеток с целью экономии времени, CDE предупреждает о возможных рисках (например, отсутствии клональности, генетической нестабильности, низком выходе и т. д.).

В частности, CDE считает возможным использование переходных экспрессирующих систем и производство на немоноклональных клеточных популяциях, чтобы сэкономить на сроках разработки примерно на месяц. Вместе с тем это может привести к потенциальной неоднородности от серии к серии. Документ также рассматривает возможность проведения виртуальных клинических исследований, чтобы не останавливать разработку во время вспышки.

Публичное обсуждение проекта указаний продлится до 7 мая.

#клиническая_фармакология #NIH #курс #сертификат #медицина

Вчера закончил курс по клинической фармакологии Национальных институтов здоровья США. Курс состоит из 67 видео общей продолжительностью около 100 часов. Курс составлен во многом по содержанию основного учебника по клинической фармакологии за рубежом — «Принципы клинической фармакологии» под редакцией Аткинсона и др. (в том числе в составе редакции Shiew-Mei Huang — ныне зам. директора офиса клинической фармакологии CDER, с которой удалось пообщаться в рамках конференции в ноябре 2019 г.). Сам Артур Аткинсон мл. читает несколько лекций курса. (Второе издание книги переведено на русский язык.)

Курс относительно не сложен, хотя в нем можно выделить как относительно простые (обзорные) видео, так и более сложные темы. Например, камерные/компартментные подходы требуют понимания дифференциальных уравнений в частных производных и основы линейной алгебры. Однако вопросы математики все же не стоят на первом месте, главное — механистическое понимание работы физиологических систем человека в условиях нормы и патологии и их влияния на лекарство (равно как ответное влияние лекарства на организм). Также немного требуется знаний статистики при освещении вопросов популяционной фармакокинетики, но эта тема опять же затрагивается только в 2 видео из 67.

Очень хорошо освещена тема переносчиков (ABC и SLC-белков), особенно в отношении работы гематоэнцефалического барьера.

Подробно освещаются вопросы разработки: от основ до молекулярного докинга, лекарственной химии и количественной системной фармакологии. Для полного понимания последней требуется знание теории графов (раздел дискретной математики), однако приводятся интуитивно понятные объяснения, в целом позволяющие обойтись без этих знаний, по крайней мере для вводного понимания.

Очень много обсуждается разработка противоопухолевых лекарств, поскольку именно в этой области наиболее активно ведется (велась) работа по изысканиям новых лекарств в США. Курс реально стоящий и будет полезен не только специалистам отрасли, но и врачам, поскольку многие вопросы, освещаемые в нем, рассматриваются с позиций клиницистов, правильного подбора и назначения лекарств, коррекции дозы, понимания влияния различных факторов, варьирующих от пациента к пациенту, на исход терапии тем или иным лекарством или их сочетанием (в принципе, это и есть определение клинической фармакологии).

Отдельное большое спасибо Борису Толкачеву из Волгоградского гос. медуниверситета за наводку. Приятно было узнать, что Борис занимается вопросами фармакометрики, т. е. численными подходами к моделированию фармакокинетических показателей.

Экзамен: 30 вопросов в виде тестов. Если смотреть все видео, то его несложно сдать.

Содержание видео здесь и здесь.

Сам сертификат

#PharmAdvisor #фармакологическая_безопасность #доклиника #S7A #GLP #безопасность #ICH

Руководство ICH S7A «Исследования фармакологической безопасности лекарств для медицинского применения» в открытом доступе на русском языке

Сегодня мы выкладываем в открытый доступ руководство Международного совета по гармонизации (ICH) S7A «Исследования фармакологической безопасности лекарств для медицинского применения», принятое в 2000 г., но актуальное и в настоящее время. В нем освещается принципы оценки фармакологической безопасности лекарств.

Фармакологическая безопасность — это потенциальные нежелательные фармакодинамические действия вещества на физиологические функции при экспозиции в терапевтическом диапазоне и выше. Таким образом, фармакологическая безопасность отличается от первичной фармакодинамики тем, что изучение способа действия и влияния вещества на его желаемую терапевтическую мишень — есть исследования первичной фармакодинамики. Изучение способа действия и влияния вещества, не связанные с желаемой терапевтической мишенью, — есть вторичные фармакодинамические исследования.

Цели исследований фармакологической безопасности:

1) выявление нежелательных фармакодинамических свойств вещества, которые могут быть релевантны для его безопасности для человека

2) оценка нежелательных фармакодинамических и (или) патофизиологических действий вещества, наблюдавшихся в токсикологических и (или) клинических исследованиях

3) изучение механизма наблюдаемых и (или) подозреваемых нежелательных фармакодинамических действий.

Оценка фармакологической безопасности является составной частью программы доклинических испытаний. Ее оценивают еще в рамках испытаний при подготовке к клиническим исследованиям, впервые проводимым на человеке. В дальнейшем исследования фармакологической безопасности могут проводиться для понимания механизма возникновения определенных рецептор-опосредованных токсических эффектов.

Исследования фармакологической безопасности должны проводиться в соответствии с GLP.

Исследования фармакологической безопасности низкомолекулярных соединений проводятся обычно в качестве самостоятельных (однократное дозирование). В случае биопрепаратов они могут включать в исследования общетоксических свойств, ибо токсичность и фармакологическая безопасность биопрепаратов — суть одно и то же, тогда как в случае низкомолекулярных лекарств, они опосредуются разными механизмами, поэтому требуют разной структуры экспериментов.

Документ доступен в двуязычном формате (билингва), в котором английский оригинал и русская версия сопоставлены поабзацно. Это позволяет до конца осмыслить русскоязычный текст, подтянуть доклинический и регуляторный английский и сверить правильность перевода.

#лекарства #Россия #регуляторика #проблемы #2020 #30

В серии постов представлены текущие системные проблемы отрасли, обусловленные низким качеством регулирования (или его полным отсутствием в ряде областей), которые и дальше будут мешать пациентам получать безопасные, эффективные и качественные лекарства.

30 (AF). Нет процедур для ускоренного/упрощенного вывода на рынок лекарств, удовлетворяющих острые потребности здоровья населения

Формально в России программы ускоренного доступа не действуют (кроме ускоренной экспертизы), но в реальности дела обстоят несколько иначе. Для понимания текущей ситуации и установления необходимости и возможности введения процедур ускоренного доступа следует рассмотреть способы ускорения с точки зрения российской действительности, а именно сроки разработки лекарств и осуществления регистрационных процедур, стандарты подтверждения эффективности / положительного баланса пользы и рисков, активное консультирование.

1. Продолжительность стандартной процедуры экспертизы в России составляет 110 рабочих дней, что примерно соответствует 150 календарным дням. Таким образом, обычная процедура экспертизы в России равна по продолжительности ускоренной процедуре экспертизы в Евросоюзе (150 дней) и короче американской приоритетной экспертизы (180 дней). Более того, в России предусмотрена процедура ускоренной экспертизы в отношении определенных категорий лекарств, она занимает всего 80 рабочих (112 календарных) дней.

Сроки экспертизы у нас одни из самых коротких в мире, при этом постоянно поступают предложения об их еще большем сокращении, тогда как необходимо, наоборот, принимать меры по увеличению продолжительности процедуры и повышению ее качества. Еще большее сокращение процедуры ставит под сомнение саму необходимость института научной экспертизы лекарств перед их выведением на рынок.

Отведение столь коротких сроков означает, что экспертиза перманентно проводится в авральном режиме, что, естественно, сказывается на качестве проводимой работы и является одной из причин текущей рыночной ситуации. Поэтому при обсуждении ускорения всегда необходимо понимать, что за этим кроется увеличение нагрузки на экспертов, которая в силу неоптимальной организации работы и так является запредельной.

За рубежом вопрос ускорения экспертизы и приоритетного рассмотрения важен потому, что есть понимание, что экспертный ресурс не безграничен, что для оптимального прохождения экспертных процедур необходимо хорошо планировать работу. Например, EMA рекомендует не позднее чем за 7 месяцев уведомлять агентство о намерении подать заявление на разрешение на продажу. Это нужно, чтобы EMA смогло правильно организовать свои экспертные ресурсы, согласовать ход экспертизы с заседаниями рабочих групп и комитетов, учесть предстоящие праздники и т. д. Аналогичный подход действует и в FDA, то есть нельзя подать заявление на регистрацию без согласования с регулятором.

В нашей стране ситуация противоположная. Подача заявлений на регистрацию происходит без согласования с регулятором и без учета операционных возможностей экспертов. Принимаются все документы (при их минимальном соответствии требованиям) без расстановки приоритетов, назначения сроков начала процедуры и без понимания конечности экспертного ресурса (иначе можно было бы перейти на более понятное календарное планирование сроков экспертизы). Это приводит к тому, что экспертно-регуляторные возможности всегда находятся на пределе, поскольку считается, что большое число заявлений на регистрацию (независимо от их качества) — это хороший показатель, что ни только не обоснованно, но даже вредно.

Продолжение завтра

#лекарства #Россия #регуляторика #проблемы #2020 #30

Продолжение

2. В России четкие стандарты подтверждения эффективности (необходимости проведения по меньшей мере двух клинических исследований III фазы, согласованно подтверждающих положительное клинически и статистически значимое влияние на твердые конечные точки) не сформулированы. Более того, доклиническая и клиническая разработка рассматриваются не как исключающий отбор наиболее безопасного и эффективного кандидатного лекарства, а как некоторая разрешительная процедура с обязательным изучением лекарства в трех фазах клинических исследований, причем каждая фаза мысленно приравнивается к одному исследованию.

В результате большинство лекарств, разработанных в нашей стране и в других странах с недостаточным регулированием, вышли на наш рынок без проведения полноценной разработки (на основании 2–3, редко 4 клинических исследований с участием в общей сложности зачастую не более 100–200 человек). Тогда как для выхода на европейский или американский рынок нередко проводятся 15–30 клинических исследований с участием тысяч и десятков тысяч человек.

Например, даже в случае с софосбувиром, который в США шел по программе «прорывная терапия», а затем подвергся приоритетной экспертизе (в ЕС была ускоренная экспертиза), было проведено 23 предрегистрационных клинических исследования с участием 2730 пациентов. Другими словами, в нашей стране большинство локально разрабатываемых лекарств нередко регистрируются без полноценной предрегистрационной (а равно и пострегистрационной) оценки особенностей фармакокинетики и фармакодинамики в различных популяциях (женщины, мужчины, пожилые, дети, лица с хроническими заболеваниями, лица с генетическими особенностями метаболизма и т. п.), без оценки лекарственных взаимодействий и других внешних факторов, без должного изучения зависимости «экспозиция — ответ» и т. д.

В России отсутствуют подходы и механизмы переоценки баланса пользы и рисков лекарственных препаратов, которые уже вышли на рынок, независимо от того, были ли в полном объеме соблюдены стандарты подтверждения безопасности и эффективности. В частности, в рамках подтверждения регистрации переоценка баланса пользы и рисков не предусмотрена, достаточно предоставить лишь периодический отчет о безопасности, в котором обычно указано, что никаких новых или ранее неизвестных нежелательных реакций не возникало. Возможность наложения каких-либо пострегистрационных обязательств вообще не предусмотрена.

Следует также учитывать, что в нашей стране нередко буквально интерпретируют положения фармацевтического законодательства, не оставляя место гибкости. Анализируя критерии и определения, составляющие правовую основу ускоренного доступа в ЕС и США, нельзя не отметить обилие таких оценочных формулировок, как «достаточно», «в целом», «значимо», «серьезное заболевание», «клинически значимый», «суждение», «обоснованно». У нас такие формулировки не любят, потому что они иногда могут оправдывать недобросовестное отношение к конкретному разработчику или заявителю. Вместе с тем в научных изысканиях, медицине и биологии (в которых многие явления неизбежно высоковариабельны и носят вероятностный характер, а протекающие процессы могут со временем изменяться, могут возникать долгосрочные непредвиденные исходы) нельзя сформулировать четкое правило, которое не имело бы исключений и которое можно было бы жестко соблюдать во всех ситуациях. Здесь требуется добросовестная оценка, научная дискуссия, коллегиальность и гласность, открытое обсуждение и обмен мнениями, конструктивное реагирование на критику; нужны механизмы пересмотра решений при поступлении новых данных, воспроизведение экспериментов и другие подходы, позволяющие работать в условиях неустранимой неопределенности.

Ситуация в ЕАЭС
Запланировано начало работы над процедурами.

Что нужно
1. Прежде чем ввести соответствующие процедуры, целесообразно отказаться от необоснованных требований, не имеющих добавленной ценности для обеспечения безопасности, эффективности и качества лекарств (сплошная предрегистрационная лабораторная экспертиза качества, локальные КИ, составление НД, сплошное GMP-инспектирование, соответствие негармонизированным текстам ГФ, проведение исследований биоэквивалентности там, где возможен биовейвер, и др.)

2. Ввести процедуры, эквивалентные зарубежным для ускорения доступа к нужным для пациентов лекарствам, а не для ускорения доступа бесперспективным (нередко отечественным) разработкам

3. Укрепление научной экспертизы, которая могла бы совладать с наукоемкими лекарствами.

#COVID19 #FDA #указания #лекарства #разработка #лечение #профилактика

Администрация по продуктам питания и лекарствам США (FDA) опубликовала указания для отрасли «COVID-19: разработка лекарств и биопрепаратов для лечения или профилактики». Документ вступает в силу немедленно, но возможно его комментирование с целью доработки с учетом накапливающегося опыта.

В указаниях FDA формулирует требования, предъявляемые к клиническим исследованиям II или III фазы. Эти исследования рассматриваются с точки зрения: исследуемой популяции, дизайна исследования, конечных точек эффективности, вопросов безопасности и статистических аспектов. В документе не рассматриваются раннефазные исследования и животные модели, при этом чтобы приступить к позднефазным клиническим исследованиям, необходимо успешно завершить раннюю разработку.

Исследуемая популяция. Амбулаторные или госпитализированные пациенты, в том числе на механической вентиляции. Желательно, чтобы диагноз был установлен лабораторно. Рекомендуется категоризация по тяжести. В случае профилактических препаратов исследования необходимо проводить в сообществах с документально подтвержденным распространением инфекции SARS-CoV-2. Профилактика может быть как пред-, так и постэкспозиционной (например, у медицинских работников, работающих в очаге). Необходимо учитывать ожидаемые сезонные колебания. Должна быть стратификация с учетом неравномерного поражения различных субпопуляций.

Дизайн исследования. Настоятельно рекомендуется проводить рандомизированные плацебоконтролируемые двойные слепые исследования с дизайном превосходства на фоне стандартной терапии. В определенных случаях могут быть оправданны децентрализованные и (или) платформенные КИ. Максимально возможное количество данных рекомендуется собирать удаленно. КИ должно иметь достаточную продолжительность, например 4-недельное исследование должное позволить зафиксировать большинство важных исходов. Допустимы пилотные исследования небольшого масштаба для проверки концепции. Целесообразно использовать услуги независимых комитетов по мониторингу данных (DMC) для защиты субъектов и обеспечения целостности исследования. Возможные адаптивные дизайны.

Конечные точки. Примеры: (1) смертность от всех причин, (2) дыхательная недостаточность (потребность в механической вентиляции, ЭКМО, неинвазивная вентиляция, кислородотерапия), (3) потребность в переводе в отделение интенсивной терапии, (4) потребность в госпитализации на основании строгих критериев, (5) объективные меры устойчивого улучшения (например, возобновление самостоятельного дыхания). Выбор, сроки оценки и интерпретация конечных точек может различаться в зависимости от оцениваемой популяции. При формулировке конечных точек необходимо оценивать потенциальные рецидивы.

Безопасность. Стандартные подходы: рекомендуется максимально широкое включения в исследование различных популяций пациентов.

Статистика. Первичный анализ: популяция «по намерению лечить» (полная анализируемая совокупность). План необходимо выработать до начала исследования. Целесообразно обосновать размер выборки. Возможные подходы: бинарный анализ (успех/неуспех), порядковый анализ, анализ «время до наступления события». Целесообразны поправка на оправданные ковариаты, а также анализ в подгруппах, если они сильно различаются между собой. Важны подходы к работе с недостающими данными. В первичном анализе смерть не должна рассматриваться в качестве недостающих данных или подлежать цензурированию.