#JoeRogan #vonHippel #эволюция #яички #приматы #18+

13 ноября к Джо Рогану приходил эволюционный психолог Уильям фон Хиппел, презентовавший свою книгу «Социальный скачок» (The Social Leap), посвященной (surprise, surprise)… эволюционной психологии 😊

Далее дисклеймер, потому что все сказанное является теориями различной степени доказанности, а где-то просто гипотезами.

Первое. Размер яичек человекообразных обезьян (высших приматов, гоминид: человек, шимпанзе и бонобо, горилла, орангутанг) определяется половым поведением. Самые маленькие яички (относительно размера тела) у горилл, потому что у самца-вожака нет конкурентов, поэтому достаточно небольшого объема семени для зачатия со 100 %-ной гарантией отцовства. У шимпанзе самый большой размер яичек, потому что самцы и самки полигамны, легко вступают в половой контакт. Задача самца — смыть своим семенем чужое семя (конкуренция не только на уровне особей, но и на уровне сперматозоидов), поэтому размер яичек большой, хотя ткань яичка дорого обходится организму: необходимо поддерживать высокий энергообмен. Яички человека гораздо меньше, чем у шимпанзе, но несколько крупнее, чем у гориллы. Эволюционно мы более моногамны, но не совсем.

Более того, есть теория, что возможны внутривидовые различия в поведении мужчин в зависимости от размера яичек. Возможно, чем меньше яички у мужчины, тем он более хороший отец (не уйдет из семьи), и наоборот. Хотите хорошего отца ребенку — берите с маленькими яичками. Не страшитесь самостоятельно растить ребенка и хотите, чтобы он получил гены, имеющие больший шанс шире распространиться в популяции — берите с яичками покрупнее 😊

Кстати, именно эволюционное давление в сторону заботливого отцовства привело к тому, что овуляция у человека протекает скрыто, в результате мужчина вынужден долгое время находиться с женщиной, чтобы гарантировать, что отец именно он 😊

Второе. Существуют разные теории, почему мы отделились от наших общих предков с шимпанзе. Доминирующая — дефорестация (уменьшение площади лесов) в Долине Рифт (Африка). В результате этого часть особей спустилась на землю и начала свое движение в сторону Homo sapiens (шимпанзе —> австралопитек —> Ч. прямоходящий —> Ч. разумный).

На земле выживали те особи, которые лучше взаимодействовали в группах, поскольку деревья больше не предоставляли защиты от хищников Африки. Это потребовало увеличения размера головного мозга и привело к улучшению отношений между особями в малых группах (племенах). Так шимпанзе в 50 раз более агрессивны по отношению к другим представителям своих же групп, чем люди. Вместе с тем это не распространялось на представителей других групп: агрессивность как у шимпанзе, так и у человека к чужакам одинаковая.

Вместе с тем само отношение к чужакам нейтрально-агрессивное. Если чужаки сами не проявляют агрессии (или агрессия не мнится), то отношение нейтральное. Это позволяло обмениваться членами во избежание проблем близкородственного скрещивания. В случае же (мнимой) агрессии отношение к чужакам было достаточно нетерпимым, вплоть до истребления…

Продолжение — завтра.

https://www.youtube.com/watch?v=7Dtv8ibI1vk&feature=em-lbcastemail

#JoeRogan #vonHippel #эволюция #социальность #приматы #разум

Продолжение вчерашнего поста об эволюции рода Homo.

Снова дисклеймер, потому что все сказанное является теориями, хотя и довольно убедительными.

Третье. Белки глаз — изобретение человека (среди приматов). Они позволяют видеть направление взгляда и лучше осуществлять коммуникацию с соплеменниками для организации коллективной охоты или отражения агрессии. Как раз по причине высокого индивидуализма у других приматов их склеры темные, чтобы не позволить соплеменнику увидеть направление взгляда. Взгляд отражает то, что заинтересовало особь, поэтому детекция взгляда другой особью может воспрепятствовать в получении желаемого первой увидевшей особью.

Четвертое. У шимпанзе есть разум, однако у них развита лишь частичная теория разума (theory of mind, понимание чужого мышления). Это означает, что шимпанзе понимает, что другая особь тоже мыслит, но шимпанзе не может понять, что другая особь может мыслить по-другому. По этой причине у шимпанзе часто возникают конфликты: из-за отсутствия взаимопонимания.

Дети усваивают теорию разума / начинают понимать чужое мышление примерно в 4 года. До 4 лет (точнее, до усвоения теории разума) дети не умеют играть в прятки, потому что не знают, что другой человек имеет или может иметь другие мысли. По мнению ребенка, не владеющего теорией разума, о его местоположении знают все, поэтому играть не удается, ибо на шутливый вопрос родителя: «где ты?», он отвечает «я здесь!».

Как только дети усваивают теорию разума, они научаются играть в прятки и лгать. Ребенок, владеющий теорией разума, знает, что другой человек может не знать то, что знает он. Поэтому, чтобы получить желаемое, он старается убедить другого человека в чем-то, что является неправдой, чтобы извлечь для себя выгоду, потому что знает, что другой человек не распознает, о чем думает ребенок.

Именно поэтому любая ложная мысль токсична, потому что она вредит индивиду, которому она была подсажена, но в итоге она вредит и всему обществу. Ложь могла бы быть полезна, если бы речь шла о выживании (как в случае связки «хищник — жертва»), но в случае непрерывного взаимодействия в обществе, ложь — инструмент эксплуатации.

Наконец, пятое и, пожалуй, самое важное. Мы эволюционировали не для поиска и нахождения истины (реального порядка вещей), а с целью убеждения других действовать так, как выгодно себе. Вот почему нам сложно отделять собственные идеи и мысли от своей личности; нам кажется, что они тождественны. Кажется, что если мысль опровергли, то оскорбили и унизили личность. Это прямое следствие нашей эволюции как коллективных животных, но эволюционного времени не хватило, чтобы преодолеть возникновения шквала негативных эмоций / переживаний в случае собственной неправоты. Однако теперь, понимая это и понимая первопричины такого поведения, можно усилием воли преодолевать эти ограничения для установления реального порядка вещей.

https://www.youtube.com/watch?v=7Dtv8ibI1vk&feature=em-lbcastemail

#RegulatoryAffairs #EMA #Strategy2025 #НовыеЛекарства #Инновации #Конкурентоспособность

24 октября 2018 г. в EMA прошло многостороннее стартовое совещание по совершенствованию регуляторной научной деятельности Европейского агентства по лекарственным средствам (EMA) 2025 г. 8-часовое видео выложено в Facebook.

Аналогично другим мероприятиям EMA, о его проведении стало известно примерно за полгода, то есть уже к этому моменту была сформирована повестка. Это значит, что об этих проблемах начали думать гораздо раньше: в течение более года EMA проводила различные мероприятия и собирало мнения, материалы, видение всех заинтересованных сторон для того, чтобы понять, в какую сторону, как и с какой скоростью двигаться.

Мероприятие было достаточно представительным, что отражает как серьезность поднятых вопросов, так и серьезность отношения к ним в Евросоюзе со стороны законодателей (были представлены членом Европарламента), евробюрократии (представитель Еврокомиссии), регуляторных чиновников (верхушка EMA во главе с исполнительным директором — Гидо Рази, председатели комитетов EMA, руководство CMDh, руководство национальных регуляторных органов), представителей крупнейших общеевропейских организаций пациентов (в т. ч. EURODIS) и сетей исследователей (в т. ч. EnPrEMA), представителей медицинских работников (Европейская ассоциация болезни Паркинсона (EPDA)) и, естественно, отрасли (EFPIA, EBE, EuropaBio, Medicines for Europe); были также ВОЗ, Сеть оценки технологий здравоохранения ЕС (EUnetHTA), BenevolentAI (благожелательный ИИ) и др.

Важно, что после того, как регуляторы открыли мероприятие, слово предоставили представителям пациентских организаций.

Мероприятие шло под девизом «Закон должен следовать за научными знаниями и реальностью». Регуляторная наука должна оптимизировать и стимулировать развитие науки, опираясь на основные познанные закономерности в области естественных наук, медицины, удовлетворения нужд пациентов и т. п.

Было дано #определение регуляторной науке в лекарствоведении — это комплекс научных дисциплин, применяющихся к оценке качества, безопасности и эффективности лекарственных препаратов и информирующих принятие регуляторных решений на протяжении всего жизненного цикла лекарства. Она охватывает фундаментальные и прикладные медицинские и социальные науки, а также вносит вклад в разработку регуляторных стандартов и инструментов.

Были сформулированы следующие 5 стратегических целей:

(1) ускорение интеграции науки и техники в области разработки лекарств;
(2) стимуляция кооперативного получения доказательств для улучшения научного качества экспертизы;
(3) улучшении пациент-центрированного доступа к лекарствам в партнерстве с системами здравоохранения;
(4) решение новых появляющихся угроз для здоровья населения;
(5) проведение и усиление изысканий и инноваций в регуляторной науке.

На заседании обсуждали злободневные вопросы из сегодняшней повестки мирового сообщества и, частности, Евросоюза в области регулирования лекарств. В частности, речь шла о поддержке публичными органами Евросоюза разработки и вывода на рынок лекарств, которые бы лучше всего удовлетворяли нужды здравоохранения. Обсуждались:
(1) трансляция научных открытий в полезные для людей продукты — лекарства за доступную цену;
(2) непрерывное научное консультирование и оптимизация методов ускоренного доступа на рынок,
(3) внедрение передовых инструментов моделирования и их квалификация и валидация на предмет соответствия целевому назначению, принятие результатов моделирования в качестве опорных данных для принятия регуляторных решений,
(4) использование больших данных, «глубокого обучения» и искусственного интеллекта в регуляторных целях,
(5) создание преемственности между регуляторами различных этапов жизненного пути ((i) выпускающими на рынок, (ii) оценивающих сравнительную полезность и (iii) принимающих решение о возмещении),

(6) укрепление международной гармонизации, чтобы разработчикам не приходилось повторять исследования по несколько раз с незначительными модификациями под местные нужды,
(7) повышение образованности медицинских работников и отрасли в сложных регуляторных требованиях,
(8) улучшение предоставления информации о лекарствах (в первую очередь пациентам и потребителям) за счет использования электронных инструментов,
(9) прозрачность данных.

Уровень дискуссии был высок, при этом был заметен высокий профессионализм собравшихся. Каждый из участвующих знал не только свою область, но и немного из смежных областей, причём еврочиновники в некоторых областях демонстрировали не только не меньшие знание, но где-то даже шли на опережение. На заседании объявили о непосредственных шагах для достижения регуляторных целей 2025 г.

Отдельно следует отметить, что почти каждый второй из выступавших подчеркивал важность математической обработки и моделирования. Выдвигались предположения, что в ближайшем будущем знание математики и умение пользоваться ее достижениями станет обязательным навыком для специалистов, работающих в области лекарств.

https://www.youtube.com/watch?v=-B_CzS4oYO8&list=PL7K5dNgKnawb63jcbbfeTDVf2ET30Le18

#Медицина #Фармация #Английский #LinguaFranca #БлижнийВосток #MENA

Коллеги-консультанты, представляющие регион MENA (Ближний Восток и Северная Африка), поведали мне, что у них медицинские и фармацевтические факультеты готовят врачей и фармацевтов главным образом на английском языке. Бывшие французские колонии (Морокко, Тунис, Алжир и Ливан) готовят кадры на французском, но наметилась тенденция на углубленное изучение английского в связи с его востребованностью в странах Персидского залива.

Единственной страной MENA, в которой преподают на арабском, является Сирия. В Иране преподают на персидском. В государственных учреждениях Турции (не MENA) преподавание ведется на турецком, но в частных вузах — на английском.

В странах Персидского залива работает много врачей из Индии, Пакистана и Бангладеш, которые говорят на английском (помимо своего родного языка), но не знают арабского. Поскольку качество оказываемой медицинской помощи для региона имеет первостепенное значение, к иностранным специалистам, говорящим по-английски, но не владеющих арабским, приставляются переводчики с английского на арабский, чтобы врач мог вести полноценный прием. То есть знание арабского не является обязательным для работы в регионе в качестве мединского работника, если специалист, владеющий английским, но не знающий арабского, оказывает помощь более высокого качества.

Все конференции, заседания и т. п. касающиеся медицины и лекарств проводятся на английском.

#21_lessons #ЮвальНойХарари #проблемы #медитация 💁‍♂️ 👁

В своей последней книге «21 урок для 21-го века» Юваль Ной Харари делает попытку сформулировать основные сегодняшние проблемы в одном произведении. В связи со сжатостью формата обсуждение получилось недостаточно глубокое, поэтому чтобы поверить аргументации автора и глубже погрузиться в конкретную проблему, следует обращаться либо к другим его работам, либо к работам других мыслителей.

В частности, проблемы религии лучше освещены в работах Докинза, Хитченса и Хэрриса; проблемы искусственного интеллекта — у Тегмарка и Бострома; иммиграции — Дугласа Мюррея и Маджида Науаза; вопросы биотехнологии — в соответствующих изданиях, равно как и проблемы изменения климата, неравенства и безусловного базового дохода, национализма. Автор периодически делает попытки объяснения поведения особенностями эволюции приматов и антропогенеза, но без глубокого анализа.

Повествование довольно критично-пессимистичное, что тем не менее вполне объяснимо. При этом не оставляло впечатление, что изложение очень похоже на «Просвещение сегодня» Стивена Пинкера, но со знаком минус. Сходство тем более выражено, что в последней главе «Просвещения сегодня» Стивен Пинкер говорит, что свое произведение он мог бы построить с негативной точки зрения, приведя соответствующий пример. Такое негативное изложение Пинкера было бы очень похоже на 21 Lessons for the 21 Century Харари.

Вместе с тем автор оставляет приятное впечатление и притягивает своей образованностью, острым умом, самокритичностью, интернациональностью, критичному отношению к ложной правде (fake truth) и послеправде (post-truth), а также постмодернизму.

Наконец, в последней главе Харари рассказывает, что ему помогает просыпаться каждый день и не чувствовать постоянно (почти) неминуемой гибели нашей цивилизации и даже в какой-то степени с пониманием относиться к происходящему. Это медитация, техника Випассана (эту технику использую и я). По его мнению, интроспекция (необоснованно обросшая эзотерикой) является хорошим инструментом самоконтроля и самокритики, отделения себя от своих мыслей, более уравновешенного восприятия окружающей действительности, достижения сохранения «эффекта присутствия», подавления эмоций, которые во многом перестали служить своей эволюционно заложенной цели. Глубоко разделяю всё сказанное автором в последней главе. Кроме того, хочется отметить, что современные технологии позволяют медитировать «не выходя из дома», не устраивая длительное медитационное уединение (meditation retreat). В частности, одним из лучших, на мой взгляд, приложений по guided-медитации является Waking Up Сэма Харриса.

https://www.audible.com/pd/21-Lessons-for-the-21st-Century-Audiobook/B07DHS7PP5

#ВОЗ #АномальнаяТоксичность #3R #ЗащитаЖивотных #Отмена

Экспертный комитет по биологической стандартизации ВОЗ рекомендовал отказаться от включения теста на аномальную токсичность во все свои будущие руководства, а рекомендации о проведении теста, содержащиеся в ранее одобренных руководствах, считать утратившими силу.

Экспертный комитет по биологической стандартизации ВОЗ (ЭКБС) на своем 69-м заседании (29 октября — 2 ноября 2018 г., Женева) рекомендовал безотлагательно отказаться от включения теста на аномальную токсичность (= тест на общую безопасность, тест на безвредность, innocuity test, abnormal toxicity test, general safety test) во все свои будущие руководства, а рекомендацию о проведении теста, содержащуюся в прошлых руководствах, считать утратившей силу.

ЭКБС ВОЗ — научный орган, составляющий рекомендации по биологическим лекарственным препаратам (принимаются в форме технических докладов), его членами являются большинство передовых регуляторов со всего мира. ЭКБС составляет научные документы в области биотехнологических лекарств, биоаналогов, генотерапевтических и клеточных препаратов, тканевых препаратов, препаратов крови и плазмы, а также фракций плазмы, вакцин, иммуносывороток, других препаратов, получаемых из живых организмов (например, гепарины).

Формулировка рекомендации: «Комитетом обсуждалось научное основание и доказательства о необходимости проведения теста на безвредность (также называемого испытанием на аномальную токсичность или испытанием на общую безопасность) в качестве меры обеспечения безопасности вакцин и других биологических препаратов в целях регистрации и выпуска серий. Сегодняшние производственные процессы, которые предусматривают соблюдение надлежащих производственных практик (GMP) и принятие всесторонних мер по контролю качества (включая внутрипроизводственные контроли), признаны более подходящими для обеспечения качества и безопасности вакцин и других биологических препаратов, нежели тест на безвредность. Комитет рассмотрел историческое включение теста на безвредность в документы, опубликованные в рамках технических докладов ВОЗ, и пришел к заключению, что его полное исключение не скажется на качестве и безопасности вакцин и других биологических препаратов. В связи с этим Комитет рекомендует прекратить включать тест на безвредность во все будущие рекомендации, руководства и мануалы ВОЗ, посвященные биологическим препаратам, публикуемые в рамках технических докладов, а также четко обозначить позицию в своем отчете, что включение указанного теста в ранее опубликованные технические доклады ВОЗ следует считать утратившим силу».

Таким образом, за передовыми странами, отказавшимися от использования этого малоинформативного теста, предусматривающего массивное истребление животных, последовала и ВОЗ (т. е. не только передовые, но и непередовые страны согласились, что губить мышей 🐭 неэтично и неинформативно), поскольку сегодняшние технологии производства и контроля качества, а также понимание вопросов обеспечения качества и безопасности биологических препаратов делают этот тест мало отвечающим своему назначению.

Примечательно, что в нашей стране всеми силами пытаются сохранить тест, считая его важной составляющей государственного контроля качества. Вместо того, чтобы совершенствовать технологии производства и контроля качества, предпочтение отдается устаревшим испытаниям, которые позволяют оценить только очень грубый брак качества (мышь 🐭 должна умереть ☠️, чтобы констатировать, что испытание лекарством провалено). Это означает, что многие примеси, не вызывающие быстрой гибели животных, все еще могут содержаться в препарате и не обнаруживаться. Однако с российской точки зрения препарат будет признан качественным, потому что мыши не умерли. К сожалению, пока прогресса в этом направлении нет: ни с точки зрения защиты животных, ни с точки зрения использования современных технологий.

https://www.who.int/biologicals/expert_committee/ECBS_Executive_Summary_final_20_NOV_2018.IK.pdf

#ЦеныНаЛекарства #Евросоюз #Директива #Регуляторика #Баланс #Доступность

Базовые принципы регулирования цен на лекарственные препараты в Европейском союзе, закрепленные в директиве, теперь в #открытом доступе на #русском языке

Сегодня мы публикуем базовый документ Евросоюза, посвященный регулированию цен лекарства. Это Директива Совета 89/105/EEC от 21 декабря 1989 г., о прозрачности мер, регулирующих цены на лекарственные препараты для медицинского применения, и их включение в сферу национальных систем медицинского страхования.

Директива совсем короткая и содержит всего 12 статей, занимая вместе с преамбулой всего 6 страниц. Примечательно, что она была принята еще в 1989 г. и ни разу не подверглась изменению. То есть сформулированные тогда базовые принципы справедливы и по сей день. Вместе с тем само законодательство в области регулирования цен на лекарства достаточно комплексное и регулируется во многом на национальном уровне, поэтому в каждом государстве-члене ЕС приняты подробные положения, регулирующие многие аспекты доступности лекарств. Однако все они не должны противоречить принципам, сформулированным еще в 1989 г.

В частности, в преамбуле директивы сформулированы два взаимодополняющих принципа, призванных достичь баланса между доступностью лекарств для населения и рентабельностью производителей, поскольку в этом случае возможен прогресс в области обеспечения высокого уровня здоровья населения:

«…поскольку основная цель подобных мер состоит в улучшении здоровья населения за счет обеспечения доступности достаточных запасов лекарственных препаратов с разумной стоимостью; поскольку при этом подобные меры также должны быть направлены на повышение рентабельности производства лекарственных препаратов и на стимуляцию изысканий и разработки новых лекарственных препаратов, от которых в конечном счете зависит поддержание высокого уровня здоровья населения в Сообществе…».

Документ доступен в двуязычном формате (билингва), в котором английский оригинал и русская версия сопоставлены поабзацно, что позволяет сверить правильность перевода, до конца осмыслить русскоязычный текст и подтянуть регуляторный фармацевтико-фармакологический английский.

P.S. Спасибо Artem Luzik и Матвей Меркулов за техническую и веб-обработку, а также Александре Терёшкиной за филологическое сопровождение.

https://pharmadvisor.ru/document/tr3748/

#Эволюция #Космология #КвантоваяМеханика #Докинз #Грин

На YouTube-канале Pangburn Philosophy выложен диалог Р. Докинза и Б. Грина. Первый — всемирно известный эволюционный биолог, известный критик религии и религиозного мировоззрения. Второй — один из самых известных фундаментальных физиков, внесший большой вклад в становлении теории струн (теории, пытающейся объединить «необъединяемые» теории гравитации Эйнтшейна и квантовой механики Шредингера), работает в MIT.

Это был интересный разговор двух высокоинтеллектуальных личностей на разные темы науки и философии науки. Собеседники делились своим пониманием теорий друг друга, их использованием для объяснения своих теорий. Оба рассматривают элементарную физику и эволюционную биологию в качестве первого и второго этапа становления сознания.

Несколько раз громко смеялся от их тонкого юмора 😊

Вообще, Докинз постарел (к тому же недавно перенес инсульт), поэтому обязательно стоит хотя бы раз послушать этот выдающийся ум современности, пока есть возможность (с точки зрения сегодняшних проблем).

https://www.youtube.com/watch?v=7iQSJNI6zqI

#Нобелевская #Химия #ФаговыйДисплей #иммунотерапия

В этом году новости, касающиеся Нобелевской премии, преимущественно освещают достижения в области физиологии и медицины (иммунотерапия рака), хотя больший вклад в охрану здоровье человека, на мой взгляд, был достигнут с помощью открытий, за которые в этом году присудили премию по химии.

Нобелевская премия по химии в этом году была вручена за открытие в области эволюции ферментов и фагового дисплея, в основе которых лежат очень похожие принципы генной инженерии для получения нужных человеку ферментов или моноклональных антител. Чтобы лучше понять важность открытия и заслуженность столь высокой похвалы, рассмотрим кратко суть фагового дисплея. Фаговый дисплей является инструментом создания новых ранее не существовавших антител к определенному эпитопу (т. е. фрагменту некоторого белка). Создание таких моноклональных антител с возможностью их последующего промышленного производства (Нобелевская премия в области физиологии и медицины, 1984 г.) произвело революцию в медицине и позволило получить высокоэффективные лекарства, применяемые в разных терапевтических областях. Причем процесс создания новых моноклональных антител только расширяется.

В этой связи критически важно располагать возможностями для создания и отбора — эволюции — новых моноклональных антител в больших количествах. Впервые этого удалось добиться с помощью фагового дисплея.

Интересно кратко описать, как происходит фаговый дисплей. Для этого берутся гены человека, кодирующие антитела. Одно антитело кодируется несколькими генами, поэтому гены конкретного антитела комбинируют в одну цепочку ДНК. Одноцепочечная ДНК, содержащая гены антител, «пакуется» в белковую оболочку бактериофага (вируса, инфицирующего только бактерии). Бактериофагом заражается культура чувствительных бактерий, в которой бактериофаг «размножается». Новые вирионы содержат на своей поверхности антительную «шапочку». Такой комплекс называется «фаговое антитело». Фаговые антитела уникальны и специфичны по отношению к мишени антитела, т. е. некоторому белку (точнее, какому-то эпитопу). В зависимости от используемых генов получаются антитела, связывающиеся с различными мишенями. Нарабатывается множество таких фаговых антител, до сотен миллиардов. Все множество комплексов называется библиотекой.

Чтобы найти антитело к конкретной мишени заболевания, например к молекуле фактора некроза опухоли альфа, необходимо найти нужное фаговое антитело. Для этого мишень клонируется. Все множество одинаковых молекул мишени, будучи как бы наживкой, вносится в пул фаговых антител. С мишенью свяжется только то антитело, которое будет специфично связываться с мишенью. Поскольку антитело прикреплено к фагу, содержащему гены, кодирующие данное антитело, то вместе с антителом можно сразу «выудить» требуемые гены.

На этом фаговый дисплей завершается. Однако для общего понимания целесообразно кратко охарактеризовать дальнейший процесс создания антитела.

После выделения генов подбирают вектор, т. е. такую структуру, которая смогла бы обеспечить транскрипцию гена в клетке-хозяине. При внедрении целевых генов в вектор получают экспрессирующую конструкцию — молекулу рекомбинантной ДНК. Таким образом, экспрессирующая конструкция — это экспрессирующий вектор, содержащий кодирующую последовательность рекомбинантного белка и элементы, необходимые для его экспрессии. Экспрессирующая конструкция вносится в клетку-хозяин. Этот процесс называется #генетической модификацией, а образующаяся клетка является генетически модифицированным организмом (#ГМО).

После генетической модификации проводится анализ экспрессирующей конструкции внутри клетки-хозяина, проверяется постоянство экспрессии и генетическая стабильность. Генетическая стабильность означает, что экспрессирующая конструкция постоянно находится в генетическом материале клетки-хозяина и передается из поколения в поколение без тенденции к ее элиминации.

Затем из генетически стабильного клона клеток, содержащих требуемую экспрессирующую конструкцию, формируют банк клеток, способных синтезировать требуемый белок. Впоследствии клетки наращивают в промышленных масштабах, они синтезируют белок в культуру, из которого его выделяют и очищают с получением чистого моноклонального антитела, которое фасуется в индивидуальные упаковки и готово для применения.

В рамках всего процесса создание антитела является одним из самых трудоемких. Целесообразно отметить, что в настоящее время, помимо фагового дисплея, созданы и другие методы ускоренной эволюции белков, включая мРНК-дисплей, рибосомальный дисплей, бактериальный дисплей и дрожжевой дисплей.

Гораздо подробнее все эти процессы мы описываем на YouTube-канале PhED.

https://youtu.be/UWn-C7VaoGs?t=500

#ЭволюцияЧеловека #фонХиппел #вши #SocialLeap #часть_I

В своей интереснейшей книге «Социальный скачок: новая эволюционная наука о том, кто мы есть, откуда пришли и что делает нас счастливыми» (The Social Leap: The New Evolutionary Science of Who We Are, Where We Come from, and What Makes Us Happy) Уильям фон Хиппел анализирует эволюцию рода Homo с момента того, как мы спустились с деревьев и по настоящее время.

За 8,5 часов аудиокниги автор рассказал столько интересного и объясняющего те или иные аспекты нашего поведения, наших чувств и эмоций в отношении различных событий, а также того, что делает нас счастливыми и почему, что, конечно, в кратком посте невозможно осветить. По этой причине будет серия постов, но и она не в состоянии передать всю прелесть книги.

Важно, что все это получено с помощью научных методов, но в то же время поддается и выдерживает, на мой взгляд, критику. В частности, интересно узнать, что вши помогли нам выяснить, когда примерно человечество начало носить одежду. А произошло это примерно 70 000 лет назад.

Итак, известно 2 вида вшей человека. Вши перешли к нам от горилл примерно 3 миллиона лет назад, когда тело человека еще было покрыто относительно густой растительностью. После этого мы стали терять волосяной покров, поэтому чтобы выжить (вши откладывают яйца на человеческий волос), нашим вшам пришлось довольствоваться тем малым, что осталось от густой растительности. Те, кто перешел в северную часть тела, превратились в головных вшей. Насекомые, решившие жить в экваториальной части тела человека, стали лобковыми. Такую эволюцию позволяют проследить так называемые молекулярные часы, дающие возможность соотнести время со скоростью мутаций, возникающих в двух разных родственных организмов, имеющих общего предка. Разница между геномами вшей человека и горилл, представляющая собой накопленные мутации, и позволяет сделать вывод, что их эволюционные пути разошлись примерно 3 млн. лет назад.

Человеческая вошь (Pediculus humanus) обитает на голове человека и откладывает яйца на «живой» волос, однако когда люди стали носить одежду, появилась новая популяция P. humanus, которая смогла размножаться, откладывая яйца в складки одежды, покрывающей тело. Так образовалось два подвида: головная (P. humanus capitis) и платяная (P. humanus humanus) вши. Молекулярные часы свидетельствуют, что такое разделение произошло примерно 70 000 лет назад, на основании чего можно предположить, когда люди стали носить одежду.

В следующей части: почему в норме менопауза есть (почти) только у человека.

https://www.audible.com/pd/The-Social-Leap-Audiobook/0062866745?ref=a_author_Wi_c9_lProduct_1_1&pf_rd_p=e9e52ec0-c05e-4911-8746-2586073224ad&pf_rd_r=HYFT4PVANBKYWRFCBVDN&

#JAMA #BayesianStat #MHRA #FOIA #прозрачность

Сегодня две короткие новости:

(1) JAMA выложила подкаст про байесовскую статистику и ее место в работе врача. Сложная концепция объясняется просто и понятно. Приводится объяснение, почему частотная (frequentist) статистика менее логична с точки зрения задач, повседневно решаемых врачом. Объяснение приводится с позиций вероятностного характера постановки диагноза и успешности назначаемой терапии, именно поэтому байесовская статистика более привлекательна.

Отдельно интересно отметить, что за прослушивание подкаста американским врачам начисляется балл в рамках непрерывного медицинского образования.

https://jamanetwork.com/journals/jama/pages/jama-clinical-reviews

(2) MHRA выложило очередную порцию документов, раскрывающих работу агентства в рамках Закона о свободе информации (Freedom of Information Act). В отчете, к примеру, за июль–сентябрь 2018 г. видно, какие в MHRA поступали запросы о раскрытии информации и как агентство их удовлетворяло. В ряде случаев происходило полное раскрытие, например, если запросы касались ВПЧ- и других вакцин, затрат регулятора на публичные мероприятия, безопасности лекарств и т. п.; частично раскрывалась информация касательно отдельных разделов досье зарегистрированных лекарственных препаратов.

Интересно проследить, какую информацию запрашивают у агентства и как агентство реагирует на это. Следует признать, в большинстве случае оно выдает всю или часть информации.

https://www.gov.uk/government/publications/mhra-requests-under-the-freedom-of-information-act-foia

#PhED #ICH_E9 #Биостатистика #КлиническиеИсследования

Сегодня мы выпускаем 5 видео, посвященных статистическим принципам для клинических исследований. Видео составлены на основе руководства Международного совета по гармонизации технических требований к регистрации лекарственных препаратов (ICH) E9.

В данном блоке видео мы рассматриваем следующие разделы документа:

1. глоссарий ICH E9;
2. цель и сфера применения ICH E9;
3. клиническую разработку как единое целое:
– контекст и предмет исследований;
– ослепление и рандомизацию;
4. дизайны исследований:
– конфигурацию дизайна;
– многоцентровые исследования;
– вид сравнений [превосходство, эквивалентность, НМЭ];
– групповые последовательные дизайны
– размер выборки
– сбор и обработку данных.

Видео представляет собой почти полное цитирование руководства ICH E9 на русском языке с добавлением некоторых наших пояснений и комментариев относительно того, как мы понимаем написанное.

Мы надеемся, что видео будут способствовать повышению качества клинических исследований в нашем регионе.

Руководство ICH E9 в скором времени будет одобрено в рамках ЕАЭС.

https://www.youtube.com/watch?v=0AR9xy8oGxE&list=PLhdKqBuYUp5vYxKeRbCtXa1UfKs49TCrN

#статьи #наука #регуляторика #article #CurrentlyReading #КФ #биофармацевтика #инсулин #ICH 💊

Дайджест статей по разработке и регуляторике лекарств, которые показались интересными и полезными, прочитанных / просмотренных за последние 3 недели. К некоторым статьям привел комментарии, поскольку содержащиеся в них сведения показались мне особо интересными и полезными

#Клиническая_фармакология
A Challenge for Clinical Pharmacologists: How Can We Measure Scientific Impact of Publications in Drug Development and in Regulatory Decision Making?
10.1002/cpt.1236

The Irrelevance of In Vitro Dissolution in Setting Product Specifications for Drugs Like Dextromethorphan That are Subject to Lysosomal Trapping
10.1016/j.xphs.2018.09.036
Комм: интересно было узнать про такой феномен и его влияние на оценку абсорбции. Статья могла быть помещена и в раздел «Биофармацевтика».

Physiologically Based Absorption Modeling to Predict Bioequivalence of Controlled Release and Immediate Release Oral Products
10.1016/j.ejpb.2018.11.019
Комм: PBPK во всей красе, все больше захватывается биофармацевтика.

Overlooked Issues on Pharmacokinetics Data Interpretation of Protein Drugs—a Case Example of Erythropoietin
10.1208/s12248-018-0269-7

Mapping biologically active chemical space to accelerate drug discovery
10.1038/d41573-018-00007-2

Therapeutic potential of ectopic olfactory and taste receptors
10.1038/s41573-018-0002-3
Комм: всегда интересно взглянуть, как происходят фундаментальные изыскания, открывающие путь для создания новых лекарств в некоторой терапевтической области исходя из современного понимания физиологии и биохимии организма человека.

Plasma Protein Binding of Highly Bound Drugs Determined With Equilibrium Gel Filtration of Nonradiolabeled Compounds and LC-MS/MS Detection
10.1016/j.xphs.2018.10.004

Improving Confidence in the Determination of Free Fraction for Highly Bound Drugs Using Bidirectional Equilibrium Dialysis
10.1016/j.xphs.2018.10.011

Role of Modeling and Simulation in the Development of Novel and Biosimilar Therapeutic Proteins
10.1016/j.xphs.2018.10.053
Комм: FDA рассказывает о важности моделирования и симуляций для разработки инновационных и биоаналогичных белковых препаратов.

#Биофармацевтика
Novel Bioequivalence Approach for Narrow Therapeutic Index Drugs
10.1002/cpt.28
Комм: статья FDA, в которой излагается текущий подход агентства к подтверждению БЭ лекарств с узким терапевтическим индексом.

Bioequivalence Study Methods with Pharmacokinetic Endpoints for Topical Ophthalmic Corticosteroid Suspensions and Effects of Subject Demographics
10.1007/s11095-018-2537-8

Suggestions for Streamlining and Optimizing Clinical End-Point Bioequivalence Studies for US Abbreviated New Drug Application Submissions
10.1002/cpt.1252
Комм: в последнее время возросло число статей по КИ БЭ по клиническим конечным точкам (в РФ неправильно называемыми исследованиями терапевтической эквивалентности). Вероятно, назревает очередная реформа в сторону сдвига в область биомаркеров.

Clinical Endpoint Bioequivalence Studies Are Not Sensitive: A Perspective From Generic Drugs
10.1002/cpt.1244
Комм: еще одна статья по КИ БЭ по клиническим конечным точкам.

Clinical Endpoint Bioequivalence Studies Are Needed: A Perspective From Brand Drugs
10.1002/cpt.1245
Комм: и еще одна статья по КИ БЭ по клиническим конечным точкам.

Bioequivalence and therapeutic equivalence of generic and brand bupropion in adults with major depression: A randomized clinical trial
10.1002/cpt.1309
Комм: статья ставит точку (возможно) в многолетнем обсуждении биоэквивалентности препаратов бупропиона.

Interchangeability of Generics—Experiences and Outlook Toward Pharmacokinetics Variability and Generic-Generic Substitution
10.1002/cpt.1250

Non-invasive delivery strategies for biologics
10.1038/nrd.2018.183
Комм: в том числе про ингаляционный инсулин.

#Регуляторика
Recognizing that Evidence is Made, not Born
10.1002/cpt.1317
Комм: флагманская статья большого международного коллектива отрасли, регуляторов, НКО и др., в которой предпринимается подход перевода разработки лекарств в более механистическое русло исходя из потребностей здравоохранения. QbD в квадрате.

Nanomedicines: The magic bullets reaching their target?
10.1016/j.ejps.2018.11.019
Комм: регуляторный обзор нанолекарств

ICH: Recent Reforms as a Driver of Global Regulatory Harmonization and Innovation in Medical Products
10.1002/cpt.1289

Commentary on Fit-For-Purpose Models for Regulatory Applications
10.1016/j.xphs.2018.09.009
Комм: снова про моделирование и его место в принятии регуляторных решений.

Global Challenges in Regulatory Capacity and Capability Building: Extrapolating Lessons Learned From the HSA
10.1002/cpt.1253

The confluence of accelerated regulatory and health technology assessment access pathways
10.1002/cpt.1315
Комм: о необходимости сближения регуляторного допуска на рынок и фармакоэкономики

#Биотехнология
2018 INTERNATIONAL CONFERENCE ON BIOTECHNOLOGY AND BIOENGINEERING (ICBB2018)
10.1111/bcpt.13165

Biopharmaceutical Drug Development Pillars: Begin With the End in Mind
10.1002/cpt.1273
Комм: QbD-подход стал основополагающим в нашей отрасли, в том числе в области биотехнологических лекарств.

Biopharmaceutical benchmarks 2018
10.1038/nbt.4305
Комм: биотехнологические лекарства сегодня: инновационные, биоаналоги, ферменты, передовая терапия. Эра рассвета моноклональных антител.

#Качество
In-Use Photostability Practice and Regulatory Evaluation for Pharmaceutical Products in an Age of Light-Emitting Diode Light Sources
10.1016/j.xphs.2018.10.003
Комм: статья о том, что новые энергосберегающие лампы, которые почти не испускают свет в коротковолновом диапазоне, обеспечивают большую стабильность фоточувствительных лекарств, особенно биологических. Авторы призывают смягчить стандарты оценки фотостабильности.

#Токсикология
Photochemical and Pharmacokinetic Characterization of Orally Administered Chemicals to Evaluate Phototoxic Risk
10.1016/j.xphs.2018.10.013

#Биостатистика
The Assessment of Quality Attributes for Biosimilars: a Statistical Perspective on Current Practice and a Proposal
10.1208/s12248-018-0275-9
Комм: долгожданная статья по статистическому сравнению показателей качества биоаналогов.

Defining Treatment Effects: A Primer for Non-Statisticians
10.1002/cpt.1313
Комм: понятное объяснение некоторых концепций, которое приводят биостатистики FDA.

#Передовая_терапия
Highlight report: Stem cell-based developmental toxicity tests
10.1007/s00204-018-2357-y

#Фармаконадзор
Identifiability of biologicals in adverse drug reaction reports received from European clinical practice
10.1002/cpt.1310

#Клиника
A Model-Based Meta-Analysis of 24 Antihyperglycemic Drugs for Type 2 Diabetes: Comparison of Treatment Effects at Therapeutic Doses
10.1002/cpt.1307

Increasing the Participation of PregnantWomen in Clinical Trials
10.1001/jama.2018.17716

#Фармакоэкономика
Generic prescription drug price increases: which products will be affected by proposed anti-gouging legislation?
10.1186/s40545-018-0156-8

Generic Drugs in the United States: Policies to Address Pricing and Competition
10.1002/cpt.1314

#ЭволюцияЧеловека #фонХиппел #менопауза #половой_отбор #SocialLeap #часть_II

Человеку требуется длительное время, чтобы стать половозрелой особью и успешно размножиться. В течение этого времени происходит развитие головного мозга — основного инструмента эволюции человека. Для успешного выживания человека важны социальные сверхсложные социальные взаимодействия, которые не могут быть закодированы генетически, в связи с чем с рождения человеку дается лишь аппаратное обеспечение, тогда как большая часть программного обеспечения «устанавливается» в рамках онтогенеза. Это сильно отличает нас от других животных.

Например, только люди способы думать наперед, готовиться к будущему. Те же белки заготавливают на зиму орехи не потому, что они знают о наступлении зимы, а потому что это заложено их генами. Люди делают заготовки на будущее, вполне понимая или стараясь предвосхитить будущие обстоятельства.

Поскольку для такого созревания головного мозга требуется длительное время, у самок наших предков, преждевременно потерявших фертильность, образовывалось свободное от деторождения время. Такое свободное время оказалось эволюционно более выигрышным с точки зрения оставления потомства, нежели сохранение фертильности до конца жизни, как, например, обстоят дела у шимпанзе 🐵. Так у человека, единственного вида из отряда приматов🐒, появилась менопауза, которая дала возможность женщинам воспитывать своих внуков. Эта гипотеза нашла свое подтверждение в финском исследовании, в котором по результатам анализа данных переписи населения, начиная с середины 18 века, было показало, что в семьях, в которых были живы бабушки (мамы мам и пап), было больше детей 👶👧🧒.

https://www.harpercollins.com/9780062740397/the-social-leap/

#EMA #лекарства #ФК #ФКОФ #PBPK #моделирование

Европейское агентство по лекарствам (EMA) опубликовало руководство репортированию основанного на физиологии фармакокинетического (ФКОВ) моделирования и симуляции (reporting of physiologically based pharmacokinetic (PBPK) modelling and simulation).

Это означает, что уровень математического анализа фармакокинетических процессов столь высок, что такое ФКОФ-моделирование и симуляции стали повседневностью, поэтому требуется специальный документ, регламентирующий способ предоставления его результатов.

ФКОФ-моделирование (моделирование снизу вверх, а частного к общему) позволяет успешно решать многие задачи разработки лекарств, включая подбор доз на разных этапах (ранняя безопасность / переносимость, диапазон эффективных доз), определение лекарственных взаимодействий, влияние внутренних факторов (возраст, пол, генетический полиморфизм и т. д.), разработке спецификаций на растворение, подтверждение биоэквивалентности / биоаналогичности и др., не прибегая в каждом случае к обширным клиническим исследованиям. ФКОФ одинаково важен и для новых лекарств, и для генериков / биоаналогов.

Сама суть ФКОФ-моделирования и симуляций строится на механистическом понимании (т. е. понимании механизмов) протекания ФК-процессов: наши знания в этой области таковы, что уже можно успешно предсказывать динамику экспозиции в организме, зная характеристики лекарственного вещества и лекарственного препарата, и молекулярные механизмы ФК-процессов.

Схожее руководство приняло и FDA, еще в августе 2018 г.

У нас этот вопрос в регуляторной повестке и у основных отечественных игроков не стоит. Фармакокинетику и так многие недолюбливают из-за формул, а добавление слова «моделирование» ведет еще к большому отчуждению. Вместе с тем в России все же есть люди, работающие в этом направлении. Ждем, когда будет открыто признана важность их работы для создания нужных населению лекарств.

https://www.ema.europa.eu/documents/scientific-guideline/guideline-reporting-physiologically-based-pharmacokinetic-pbpk-modelling-simulation_en.pdf

https://www.fda.gov/downloads/Drugs/GuidanceComplianceRegulatoryInformation/Guidances/UCM531207.pdf

#Эволюция #Половой_отбор #Вайнстайн #JoeRogan

В начале 2018 г. у Джо Рогана (см. хештеги) были Брет Вайнстайн и его жена Хизер Хейинг. Оба эволюционные биологи. Все три часа обсуждение было преимущественно посвящено тому, как половые паттерны поведения, доставшиеся нам от наших предков, то есть сформированные эволюционно, влияют на нашу теперешнюю жизнь и как понимая закономерности полового поведения приматов, включая человека, избегать некоторых проблем повседневности, которые прямо или косвенно обусловлены половым отбором.

Интересно было вспомнить, что у птиц определение пола происходит противоположно млекопитающим: Y хромосома определяет женский пол. Также интересно было узнать, что длительное одиночество у некоторых видов животных, например, варанов, толкает их в сторону партеногенеза. Длительное нахождение в группе особей одного пола может приводить к прижизненному изменению пола. Такие наблюдения, в частности, были зафиксированы в зоопарках.

Было интересно обсуждение, почему овуляция у человека протекает скрыто: возможно, во избежание изнасилований. Также интересно было послушать рассуждение о биологическом восприятии флирта. Для мужчин — обыденность, ибо одной из стратегий размножения является быстрое осеменение без будущих обязательств. Для женщин же беременность означает неминуемую нагрузку на ближайшие десятки лет, поэтому флирт большинством из них воспринимается гораздо более серьезно и является признаком агрессии. Только контрацепция, относительно недавно ставшая общедоступной, кардинально поменяла ситуацию, что несколько уравняло взаимоотношения полов. Вообще наше половое поведение в целом вполне вписывается в варианты, встречающиеся у других видов животных и даже растений.

Было обсуждение промискуитета, моно- и полигамии (полиамории — polyamory). Поскольку наш вид зародился в малых группах, то супружеская верность была в некоторой степени вынужденным явлением, но интерес, в том числе половой, к новым индивидам всегда имел место. Однако он сложно поддавался реализации при обыденном отсутствии новых особей в группе. Все изменилось с появлением городов, создающих ситуацию почти ежедневных встреч с новыми людьми. Тем самым постоянно включаются программы быстрого осеменения. Именно поэтому (теория!) люди в городах чаще разводятся, чем люди, проживающие в сельской местности; именно поэтому (т. е. потому что больше встречают новых людей) знаменитости разводятся чаще, чем обычные люди. Кстати, проблема разводов и их генетический характер описывается в книге R. Plomin “Blueprint. How DNA makes us who we are”, которую сейчас слушаю. По ней точно будет один пост или даже более.

Обсуждались и другие интересные вопросы, включая проблемы социального равенства при биологическом неравенстве, проблемы отрицания и т. п.

https://www.youtube.com/watch?v=HYJFgyqs0sM

#Прорывная #Breakthrough #Ускоренный #Accelerated #Unmet_Medical_Needs #Нужды_здравоохранения #Экспертиза #Критика_но_не_только 💊

В журнале Ремедиум опубликована наша статья 📃 «Проблемы прорывной терапии и ускоренной регистрации в России и ЕАЭС», посвященная проблемам ускоренного доступа на рынок лекарств, призванных удовлетворить насущные нужды здравоохранения🚑.

В ней мы привели обзор регуляторных подходов, обеспечивающих ускоренный доступ на рынок лекарств, действующих в США🇺🇸 и Европейском союзе🇪🇺, а потом детально проанализировали, как эти подходы преломляются в нашей текущей действительности (российской 🇷🇺и евразийской).

В данной работе мы анализируем, критикуем, оправдываем, предлагаем и призываем 😊

Если вы глубоко не погружены в эти вопросы, но слышали о них (а кто сегодня не слышал?), то статья позволит относительно быстро (всего-то 14 страниц текста с таблицами 😊) начать ориентироваться в вопросах ускоренного и расширенного доступа на рынок.

Если по какой-либо причине нет доступа к статье, отправляйте запросы Андрею Никифоровичу, мне или на [email protected] 😊

https://www.remedium-journal.ru/arhiv/detail.php?ID=54348&num=%B911&sec_id=5790

#Harris #Attia #подкаст #медитация

Сегодняшним гостем подкаста Сэма Харриса Waking Up (пробуждение) является известный врач, занимающийся проблемами долголетия, Питер Атия (Peter Attia). (технически это подкаст Атии, в котором участвовал Харрис, но Харрис выложил и у себя).

Сэм Харрис почти каждую неделю приглашает интересных собеседников, чтобы поговорить на темы, которые сегодня волнуют людей. Как он точно отметил в одном из своих Question & Answers, сегодня некоторые люди ищут место или условия, где можно было бы погрузиться в более глубокое обсуждение окружающего нас бытия, нежели мы имеем дело в обыденной жизни. Сэм Харрис и старается создать одно из таких мест, где можно послушать, «как люди говорят о проблемах современности».

Сегодняшний выпуск хорош тем, что два ученых: Харрис (neuroscientist) и Атия (онколог-хирург) обсуждают вопросы медитации, ее смысл и значение, возможности и ограничения. Здесь же обсуждаются психоделики, проблемы лжи, медицинские аспекты настроения и психических расстройств.

У Атии есть свой подкаст, на который я собираюсь перейти (придётся распрощаться с Freakonomics, который я слушал 5 лет).

https://samharris.org/podcasts/drive-interview-peter-attia/