#Евросоюз #Фармкомитет #АФИ #регуляторика #перспективы #Россия_шансы

На 86-м заседании Фармацевтический комитет Европейской комиссии (о Фармкомитете ЕК см. посты от 17 и 18 сентября 2019 г., #предсказуемость) рассматривались:

1. Оценка эффективности орфанного (141/2000) и педиатрического (1901/2006) регламентов. В целом признано, что регламенты недостаточно эффективны и что требуются дополнительные меры поддержки (регуляторные и организационные), чтобы больше стимулировать компании разрабатывать эти группы лекарств. Начался сбор предложений со стороны государств-членов по совершенствованию законодательства.

2. Вопрос дефицита лекарств, который может возникнуть на фоне COVID-19. Пока в ЕС дефицита лекарств, обусловленного именно этой причиной, не наблюдается. Ведется сбор данных. Фармкомитет напоминает о положениях фармацевтического законодательства ЕС, нацеленных на устранение дефицита.

3. Вопрос начала продаж (market launch) лекарств, разрешенных по централизованной процедуре, включая подробную интерпретацию Sunset Clause — положения по отмене разрешения на продажу, если препарат не выводился на рынок ЕС в течение 3 лет. Описан замысел введения этого положения в законодательство. Обсуждалась необходимость повышения прозрачности маркетинговых намерений компаний, в том числе ведение общей ИТ-платформы для информирования регуляторов.

4. Зависимость ЕС от активных фармацевтических ингредиентов (АФИ) / действующих веществ, производимых в Китае. Текущее положение вещей:
- 31 % АФИ, используемых в США, закупается в ЕС

- почти 100 % производителей генериков закупают АФИ в Китае

- большинство производителей оригинальных препаратов производят АФИ в Европе, однако почти 100 % исходных/сырьевых материалов, из которых производители оригинальных препаратов производят свои АФИ, все равно закупается в Китае

Фармкомитет начал собирать предложения государств-членов для принятия мер по повышению самообеспеченности АФИ и исходных/сырьевых материалов. Здесь открывается возможность и для России начать сотрудничать с ЕС на этом поприще, организовать химические и биосинтетические производства европейского качества, производя продукции как на экспорт, так и для собственных нужд.

5. Проблема попадания лекарств в окружающую среду.

#PharmAdvisor #токсикокинетика #доклиника #S3 #GLP #безопасность #ICH

Руководство ICH S3A «Указания по токсикокинетике: оценка системной экспозиции в токсикологических исследованиях» в открытом доступе на русском языке

Сегодня мы выкладываем в открытый доступ руководство Международного совета по гармонизации (ICH) S3A «Указания по токсикокинетике: оценка системной экспозиции в токсикологических исследованиях», принятое в 1994 г., но актуальное и в настоящее время. В нем освещается то, в каких случаях и как следует определять концентрацию испытуемого вещества в крови животных, подвергаемых токсикологическим исследованиям.

Токсикокинетика — это получение фармакокинетических данных в рамках доклинических токсикологических исследований или специально спланированных вспомогательных исследований. Эти данные получают, чтобы оценить, были ли достигнуты токсические концентрации испытуемого вещества, а не для характеристики его фармакокинетики. Токсикокинетические данные используются для интерпретации результатов токсикологических исследований и их значимости для клинической безопасности.

Токсикокинетика является составной частью программы доклинических испытаний; она должна повышать ценность получаемых токсикологических данных как с точки зрения понимания токсикологических испытаний, так и при сопоставлении с клиническими данными в рамках оценки рисков и безопасности для человека. Благодаря интеграции токсикокинетики в токсикологические испытания и ее связующей роли между доклиническими и клиническими исследованиями, ее основной задачей является интерпретация результатов токсикологических испытаний, а не установлении характеристик базовых фармакокинетических параметров исследуемого вещества.

Токсикокинетические данные надлежит получать во всех GLP-исследованиях на животных, направленных на оценку безопасности, если используется #невнутривенный путь введения. Такими исследованиями, в частности, являются исследования общетоксических свойств, генотоксичности, репродуктивной и онтогенетической токсичности, канцерогенности, фотобезопасности, фармакологической безопасности и др. Методы оценки концентрации испытуемого вещества подлежат валидации. Отсутствие токсикокинетических данных, что нередко имеет место в случае проведения токсикологических исследований в России, делает результаты таких исследований недостоверными и неинтерпретируемыми.

Документ доступен в двуязычном формате (билингва), в котором английский оригинал и русская версия сопоставлены поабзацно. Это позволяет до конца осмыслить русскоязычный текст, подтянуть доклинический и регуляторный английский и сверить правильность перевода.

#лекарства #Россия #регуляторика #проблемы #2020 #№13

В серии постов представлены текущие системные проблемы отрасли, обусловленные низким качеством регулирования (или его полным отсутствием в ряде областей), которые и дальше будут мешать пациентам получать безопасные, эффективные и качественные лекарства.

13 (N). Требования к GMP составлены на основе требований Евросоюза (без официального признания), однако система лицензирования производства (отечественные производители) пока не связана с GMP; требования к лицензированию недостаточно проработаны. Вопросы инспектирования на соответствие GMP не регламентированы

В России правовые положения, регулирующие производство и импорт лекарственных препаратов, содержатся лишь в небольшом числе документов и относительно менее развиты, не детализированы и не систематизированы по сравнению с обширными нормами в Евросоюза, что не позволяет охватить все многообразие возникающих ситуаций, а также требует постоянного внесения точечных изменений в 61-ФЗ, нежели издания подзаконных актов. По нашим оценкам, в Евросоюзе регуляторных норм о производстве и импорте лекарственных препаратов примерно в 10–15 раз больше, чем в России.

В рамках законодательства ЕАЭС мы испытываем аналогичные сложности, поскольку несмотря на детальность самих требований к GMP, регуляторные вопросы производства и импорта в документах ЕАЭС практически не освещаются, а вопросы лицензирования производства вообще не входят сферу применения. Большим минусом правил ЕАЭС в области регулирования производства является необоснованно слабый контроль импортеров, регулирование которых (как и в России) низведено до уровня регулирования дистрибьюторов, являющееся гораздо более мягким, чем контроль производителей из ЕАЭС. При этом как никогда остро стоят проблемы адекватного контроля лекарств, поступающих из стран высокого риска, например, Индии и Китая (при этом в период пандемии риск фальсификации возрастает многократно). Наличие уполномоченного лица по фармаконадзору в ЕАЭС не компенсирует отсутствие уполномоченного лица, отвечающего за выпуск серий, поскольку первое не отвечает за качество продукции, тем самым здоровье населения подвергается неконтролируемым рискам применения некачественных лекарств, поступающих из стран высокого риска.

Россия/ЕАЭС в основу требований, предъявляемых к GMP, взяли руководство GMP ЕС (EU GMP Guide). Эту разумную меру, можно было бы значительно усилить, открыто задекларировав такой подход (и заодно устранив некоторые несостыковки, связанные с погрешностями в переводе, который порой существенны), поскольку в этом случае мы бы сделали первый шаг в сторону признания Евросоюзом факта, что наши правила эквивалентны их правилам, а это движение в сторону облегчения импортно-экспортного режима (не только с самим ЕС, но и третьими странами).

Однако пока уровень гармонизации ограничен только самими GMP, но не регуляторной инфраструктурой. Это объясняется тем, что модель не перенесена в достаточном объеме, в частности в нашу правовую систему пока не перешли важные принципы и элементы регулирования, включая стандарты лицензирования национальных производителей, инспектирование на соответствие GMP, а также подходы к принуждению соблюдения правил GMP и назначения наказаний в случае несоблюдения указанных правил.

Система GMP в настоящее время понимается несколько упрощенно, поскольку при GMP-инспектировании не учитывается необходимость соблюдения условий, процессов и требований, которые были задекларированы и согласованы в рамках регистрационного досье.

Аналогично другим надлежащим практикам аудиторский след не верифицируется, что позволяет манипулировать любыми данными о производстве или контроле.

Ситуация в ЕАЭС
Основные проблемы с GMP в ЕАЭС не решены: отсутствуют четкие нормы по инспектированию, принудительному исполнению, санкциям, аудиторскому следу. Лицензирования производства в рамках ЕАЭС не регламентируется, поэтому правила лицензирования производства лекарств остаются архаичными.

Что нужно?
1. Полностью перенять модель ЕС (как это сделал Израиль) или сделать создать эквивалентную регуляторную инфраструктуру

2. Применять одинаковые подходы по инспектированию к собственным и зарубежным производителям

3. Повысить прозрачность, в том числе упорядочив процедуры инспектирования и лицензирования (см. пост по процедурам инспектирования)

4. Контролировать аудиторский след и применять пропорциональные санкции

5. Наладить взаимодействие с экспертизой

6. Контролировать импортеров по стандартам производителей, а не дистрибьюторов, в том числе обязать присутствие уполномоченного лица импортера на территории России/ЕАЭС

#COVID19 #ICMRA #вакцины #наука #разработка #регуляторика

18 марта 2020 г. Международная коалиция регуляторных органов по лекарствам (ICMRA) провела рабочее совещание по проблеме разработки вакцин против COVID-19. Присутствовали делегаты из 17 стран / 20 регуляторов (участвовала ли Россия, неизвестно).

В отношении доклинических данных о вакцинах, требуемых для инициации клинических исследований, впервые проводимых на человеке (КИ ВПЧ), высказано следующее:

- масштаб доклинических данных для обоснования КИ ВПЧ зависят от вакцинной конструкции, имеющихся данных о конструкции и данных о родственных препаратах

- необходимо попытаться использовать знания, накопленные в отношении платформенной технологии для ускорения разработки SARS-CoV-2-вакцины, производимой с использованием той же платформы

- если платформенная технология, используемая для производства одобренной вакцины или других исследуемых вакцин хорошо охарактеризована, можно использовать токсикологические данные (например, данные исследований токсичности повторных доз, исследований биораспределения) и клинические данные, накопленные в отношении других препаратов с использованием той же платформы для обоснования КИ ВПЧ для SARS-CoV-2-вакцинного кандидата

- производитель вакцины обязан предоставить объяснение, подкрепленное данными, для обоснования, почему для перехода к КИ ВПЧ определенные доклинические исследования, например токсикологические, проводить не требуется

- характеристика химической структуры, производства и контролей (CMC) должна быть достаточной для обоснования безопасности вакцинной конструкции, прежде чем перейти к КИ ВПЧ

- в отношении всех SARS-CoV-2-вакцинных кандидатов необходимо получить данные на животных и охарактеризовать иммунный ответ, индуцированный таким кандидатом

- не требуется демонстрировать эффективность SARS-CoV-2-вакцинного кандидата на животных моделях провокации, прежде чем перейти к КИ ВПЧ

Учет теоретического риска усиления заболевания, обусловленного SARS-CoV-2-вакциной, прежде чем перейти к КИ ВПЧ:

- несмотря на ограничения в текущих знаниях и понимании риска усиления заболевания и ценности этих моделей для предсказания вероятности возникновения у людей, исследования на животных моделях важны для понимания потенциала SARS-CoV-2-вакцинного кандидата вызывать усиление заболевания

- следует признать ограниченную доступность нечеловекообразных приматов, поэтому требование таких исследований для каждого SARS-CoV-2-вакцинного кандидата перед КИ ВПЧ невозможно и сильно отсрочит клиническую разработку вакцины

- необходимость оценки потенциала индуцируемого вакциной усиления заболевания перед КИ ВПЧ в отношении SARS-CoV-2-вакцин должна основываться на всей совокупности доступных данных, релевантных для конкретного SARS-CoV-2-вакцинного кандидата, включая вакцинную конструкцию, иммунный ответ, индуцируемый ей, например преобладание Th1-иммунных ответов и титры нейтрализующих антител, а также дизайн КИ ВПЧ

- несмотря на отсутствие единодушия, участники рабочего совещания согласились с тем, что:

* некоторые вакцинные конструкции, имеющие достаточные данные о вызываемом ими иммунном ответе, могут допускаться до КИ ВПЧ без проведения исследований на животных для оценки потенциала усиления заболевания при условии внедрения достаточных стратегий по ослаблению рисков в таких КИ ВПЧ

* в случае некоторых вакцин могут требоваться доклинические данные (например, данные о поствакцинальной провокации на животных моделях, исследования иммунопатологии на животных моделях и т. д.), прежде чем можно будет перейти к КИ ВПЧ

* в случае разрешения КИ ВПЧ в отсутствие исследований на животных, в которых оценивался потенциал усиления заболевания, такие доклинические исследования следует проводить параллельно с КИ ВПЧ, чтобы эти данные были доступны перед включением большого числа людей в КИ II и III фаз

- стратегии ослабления риска в КИ ВПЧ включают: привлечение здоровых молодых взрослых людей, надлежащее информированное согласие, чтобы убедиться, что субъекты осознают теоретические риски, и тщательное последующее наблюдение за безопасностью и частый мониторинг.

#COVID19 #плазма #иммуноглобулин #лекарство #FDA #IND #Россия

Потенциальным лечением COVID-19 может быть плазма выздоровевших людей. В этой связи Администрация по продуктам питания и лекарствам (FDA) анонсировала, что она будет помогать предоставлять доступ пациентов к такой плазме в случае серьезного или непосредственно угрожающего жизни варианта COVID-19.

Считается, что плазма выздоровевших людей может содержать антитела к вирусу, которые могут быть эффективны для его инактивации. Несмотря на то что, по мнению FDA, важно обеспечивать безопасность и эффективность плазмы выздоровевших людей перед ее рутинным применением пациентами COVID-19, Администрация будет согласовывать т. н. однопациентские экстренные заявления на исследуемое новое лекарство (Investigational New Drug Application, IND).

IND — это разрешение на проведение клинических исследований, которое FDA выдает не на отдельное КИ, а на их группу. Однопациентское IND — это разрешение на экспериментальное изучение некоторого лекарства, ограниченное одним пациентом. Экстренное IND — IND, согласуемое в экстренном порядке без соблюдения всех стандартных разрешительных процедур (но с соблюдением критичных требований).

Разрешения на однопациентские экстренные IND будут выдаваться при направлении запроса в FDA по электронной почте, при этом регулятор будет стараться выдать разрешение в течение 4–8 часов. Базовые требования:

(1) сбор крови должен соответствовать стандартным требованиям по донорству

(2) должны выполняться стандартные предписания по концентрированию

(3) должны соблюдаться стандартные требования по обеспечению микробной и вирусной безопасности

(4) должны соблюдаться стандартные требования по фракционированию для выделения иммуноглобулиновой фракции

(5) сбор плазмы должен осуществляться только у выздоровевших от COVID-19, критерием которого является полное разрешение всех симптомов по меньшей мере за 14 дней до донации (лабораторно подтвержденное заболевание и выздоровление). Донорами должны быть женщины с отрицательными HLA-антителами или мужчины. В случае выполнимости тест на нейтрализующие анти-SARS-CoV-2 антитела должен быть положительным в достаточном титре

(6) пациенты должны иметь серьезный или непосредственно угрожающий жизни вариант COVID-19

Важно подчеркнуть, что донорская плазма выздоровевших людей не является средством с доказанной эффективностью.

FDA сотрудничает с Национальными институтами здоровья (NIH) и Центрами по контролю и профилактики заболеваний (CDC) для составления мастер-протоколов, которые могут быть использованы несколькими исследователями для координации сбора и использования плазмы выздоровевших от COVID-19

#COVID19 #лекарства #разработка #вакцины #РБК #Nature #EDQM

1. Небольшой обзор того, по какому пути обычно разрабатываются новые лекарства на примере лекарств и вакцин против COVID-19

2. Новости доклинической разработки
Исследователи составили обширный перечень мишеней для проведения исследований фармакологического перенацеливания (т. е. оценки возможности влияния на патогенез вирусной инфекции с помощью уже известных лекарств). С использованием 26 клонированных вирусных белков в качестве приманки в масс-спектрометрическом скрине аффинной очистке исследователи выделили 332 взаимодействующих белка человека, что позволило выявить 69 разных лекарства, одобренных Администрацией по продуктам питания и лекарствам, способных потенциально нарушать интерактом (interact — взаимодействие, -ome — совокупность, по аналогии с геномом, протеомом и т. п.) вирус — хозяин. Потребуется обширная in vivo-валидация мишеней.

Другая группа ученых обнаружила, что бета-D-N4-гидроксицитидин (N-ГЦ), являющийся рибонуклеозидным аналогом, ранее проявившем противовирусное действие против широкого спектра РНК-вирусов, снижал in vitro-репликацию MERS-CoV, SARS-CoV и SARS-CoV-2, а также обладал протективной эффективностью in vivo на мышиной модели SARS-CoV-2-инфекции. Более того, исследование показало, что N-ГЦ проявлял повышенную активность против ремдесивир-резистентных мутантов.

3. Европейский директорат по качеству лекарств и здравоохранения (EDQM) открывает доступ к двум монографиям Европейского педиатрического формуляра для экстемпорального изготовления педиатрических формуляций хлорохина и гидроксихлорохина в производственных аптеках, чтобы предоставить доступ детей к препаратам, которые могут потенциально обладать эффективностью.

#COVID19 #3Blue1Brown #FDA #пилот #КИ #экспертиза

1. Грант Сандерсон (см. #3Blue1Brown, #экспоненциальный_рост) выложил очередное видео, посвященное эпидемии COVID-19. В 23-минутном ролике Грант моделирует развитие эпидемии на популяции, показывая развитие ситуации в зависимости от изменения параметров, определяющих ее динамику, включая:

- число восприимчивых, заболевших/носителей и выбывших (выздоровевших или умерших)

- заразность (R или R0)

- изоляцию заболевших/носителей и ее эффективность, в том числе отсутствие изоляции (интересно отметить, что 50–60%-ная изоляция фактически равна ее отсутствию), и соблюдение гигиенических мер

- наличие центральных точек (хабов), в которых собирается большое число людей (например, магазинов)

- организацию популяции в небольшие сообщества, внутри которых индивиды общаются больше, чем между сообществами.

Все очень наглядно и интуитивно понятно. Очевидно, что это не моделирование реальной ситуации COVID-19, но видео позволяет лучше понимать вклад тех или иных факторов, их взаимодействие и последствия влияния (в том числе неполного) на них.

2. Администрация по продуктам питания и лекарствам США (FDA) завершает свой пилотный проект по публикации отчетов о клинических исследованиях в открытом доступе. Несмотря на то что только одна компания (Janssen) согласилась опубликовать отчет о клиническом исследовании в открытом доступе (включая протокол и план статистического анализа), FDA считает проект в целом успешный и продолжит работу в этом направлении с учетом того, что Европейское агентство по лекарствам (EMA) уже публикует отчеты, а результаты многих клинических исследований предоставляется во многие юрисдикции.

3. Кроме того, планируется реорганизация системы предоставления открытого доступа к системе экспертных отчетов, публикуемых Центром экспертизы и изучения лекарств (CDER) FDA, для улучшения наглядности предоставляемых данных. При этом регулятор обещает не сокращать объем сведений, к которым предоставляется доступ, по сравнению с текущей ситуацией, когда можно увидеть не только заключительные экспертные отчеты FDA по разным этапам экспертизы, но и промежуточные заключения, запросы к заявителю и переписку с ним, что позволяет лучше понять характер имевших место проблем и пути их устранения.

#лекарства #Россия #регуляторика #проблемы #2020 #14

В серии постов представлены текущие системные проблемы отрасли, обусловленные низким качеством регулирования (или его полным отсутствием в ряде областей), которые и дальше будут мешать пациентам получать безопасные, эффективные и качественные лекарства.

14 (AB). Упрощенные требования к планированию, инициации, проведению, анализу и представлению результатов клинических исследований, в результате инициировать клинические исследования в России можно с гораздо меньшим комплексом данных/досье, чем требовалось бы за рубежом

В России действует одна из самых либеральных систем выдачи разрешений на клинические исследования с точки зрения научно-технических требований, предъявляемых к исследуемому лекарственному препарату и досье на клиническое исследование.

В настоящее время в отличие от зарубежных систем не требуется подавать досье исследуемого лекарственного препарата, описывающего разработку, производство и контроль качества исследуемого лекарственного препарата. Это значит, что субъекты клинических исследований — граждане России — получают лекарственный препарат, не изученный / не охарактеризованный / не контролируемый в соответствии с требованиями, предъявляемыми к производству и контролю качества на соответствующей стадии разработки.

Кроме того, уровень доклинической экспертизы также остается крайне низким, особенно в отношении противомикробных лекарств (оценка противомикробной активности не соответствует современным подходам, способность формировать устойчивые формы не оценивается), биотехнологических препаратов, нанолекарств и генной терапии, о чем свидетельствуют недавние разрешения клинических исследований на основе вирусов, плазмидных, липомосальных и мицеллярных препаратов без серьезных дифференцированных исследований на животных.

Требования к клиническим исследованиям в зависимости от стадии разработки также не проработаны, в частности для инициации III клинических исследований не требуется предоставлять результаты абсолютной и относительной биодоступности, исследований лекарственных взаимодействий, внутренних фармакокинетических факторов, фармакокинетическо-фармакодинамических исследований, результатов моделирования и т. п.

Сложности в выдаче разрешений на клинические исследования связаны во многом с непрозрачными несогласованными регуляторными требованиями, а не с высокими стандартами, предъявляемыми к испытаниям и исследованиям, включаемым в досье для обоснования получения разрешения на проведение клинических исследований.

Ситуация в ЕАЭС
Вопросы назначения клинических исследований в ЕАЭС пока не регламентированы. Планируется принятие документа, который будет регламентировать эти вопросы. Документ будет составляться на основании Регламента Евросоюза (EU) № 536/2014. Пока государства — члены ЕАЭС по необоснованным причинам противятся введению строгих научных стандартов

Что нужно?
1. Ввести требования к подтверждению качества и описания производства на этапе выдачи разрешений на клинические исследования

2. Повысить качество экспертизы доклинических исследований, наняв соответствующих специалистов

3. Предъявлять актуальные научные требования к стадиям как доклинической, так и клинической разработки, активно пользуясь международными наработками и достижениями в этой сфере

4. Повысить прозрачность процессов

#COVID19 #лекарства #трекер #FDA

Общество специалистов по регуляторным вопросам ведет трекер лекарств, исследуемых на предмет активности против SARS-CoV-2. На сегодняшний день в трекере:

1. Ремдисивир
Противовирусное средство, изначально разрабатывавшееся против инфекций, вызываемых вирусами Эбола и Марбург. Вводится внутривенно. В экспериментах in vitro и in vivo проявил активность против SARS-CoV-2, но обладал меньшей эффективностью против других коронавирусов в исследованиях на животных. Сейчас проводятся 5 клинических исследований III фазы, идет набор пациентов. Ожидаемая дата завершения — май 2020 г.

2. Гидроксихлорохин и хлорохин
Противомалярийные средства из химического класса хинолинов. В экспериментах in vitro и in vivo проявил активность против SARS-CoV-2, хлорохин блокировал репликацию SARS-CoV по данным исследования 2005 г. Инициировано более 20 клинических исследований. Клинические данные пока не позволяют сделать однозначный вывод об эффективности ни того, ни другого. В большинство исследований идет набор.

3. Лопинавир/ритонавир
Противовирусное средство для лечения ВИЧ. Проявлял активность против прежних штаммов SARS. Изучается в более чем 12 исследованиях. Результаты на сегодняшний день неоднозначные. Показано, что в тяжелых случаях препарат, вероятно, не эффективен. Ожидается, что в мае 2020 г. завершится южнокорейское исследование.

4. Фавилавир (ранее — фапилавир)
Противовирусное средство, одобрен для лечения COVID-19 в Китае и Италии на основании сообщений официальных лиц Китая о его эффективности. Эффективность оценивается в сравнении с балоксавиром (одобрен в США, ЕС и Японии для лечения гриппа). Рандомизированные исследования завершатся не ранее конца апреля. Убедительные данные об эффективности отсутствуют.

5. Тоцилизумаб
Антагонист (моноклональное антитело) против интерлейкина-6 (ИЛ-6). Изначально показано для лечения ревматоидного артрита в качестве болезньмодифицирующего средства, а также ювенильного идиопатического артрита и синдрома высвобождения цитокинов при применении CAR-T. Применение при COVID-19 стало изучаться после сообщений из Китая о применении препарата при тяжелых случаях заболевания. Инициированы клинические исследованиях.

6. Сарилумаб
Антагонист (моноклональное антитело) рецепторов ИЛ-6. Показан для лечения ревматоидного артрита. Основанием применения при COVID-19, как и в случае тоцилизумаба, является подавление гиперергических иммунных реакций при тяжелом течении инфекции. Проводится 2 исследования, идет набор.

#COVID19 #лекарства #вакцины #разработка #NIAID #сроки

1. Энтони Фаучи (директор Национального института аллергии и инфекционных заболеваний — в структуре Национальных институтов здоровья США [NIAID] и основной рупор по донесению научных данных об эпидемии в этой стране) отметил, вакцину от COVID-19 можно ожидать не раньше 12–18 месяцев.

При этом Питер Хотец (ведущий эксперт по инфекционным заболеваниям и разработке вакцины в медицинском колледже Бейлора, см. #Hotez) отметил, что оценка «18 месяцев» является оптимистичной и возможна, только если совпадут звезды. Д-р Пол Офит (Paul Offit) — соизобретатель успешной ротавирусной вакцины считает, что оценка 12–18 абсурдно оптимистична.

Д-р Амеш Адалджа (старший специалист по новым инфекционным заболеваниям в Центре охраны здоровья при Университете Джона Хопкинза, поиск по каналу «Amesh») считает, что создать вакцину в промышленном масштабе за 18 месяцев невозможно.

Д-р Эмили Эрбелдинг (подчиненная Энтони Фаучи в NIAID) говорит, что обычно разработка вакцины занимает 8–10 лет, а 18 месяцев — это при максимально удачном сценарии развития. Оценка безопасности занимает долгое время. Например, стандартом является мониторинг безопасности добровольцев на протяжении по меньшей мере одного года на предмет нежелательных иммунологических реакций.

Д-р Уолт Оренстайн (профессор медицины в Эмори) и бывший директор Национальной программы иммунизации США говорит, что завершить разработку за 18 месяцев затруднительно.

Истории вакцинологии известны крупные неудачи. Например, в 1960-х годах вакцина против респираторно-синцитиального вируса (РСВ) оказалась неэффективной и приводила к более тяжелому течению заболевания у вакцинированных.

В 1976 г. Администрация президента Джеральда Форда в попытках пресечь вспышку нового свиного гриппа проигнорировала предостережения ВОЗ и развернула активную кампанию по вакцинации. После того, как было вакцинировано 45 млн. человек, оказалось, что заболевание протекает в мягкой форме, а у 450 вакцинированных развился синдром Гийена-Барре (редкое иммунологическое нарушение, при котором поражаются нервы с развитием паралича).

В 2017 г. ВОЗ одобрила «на скорую руку» кампанию по вакцинации против лихорадки Денге на Филиппинах, где было вакцинировано около 1 млн. детей. Кампанию пришлось прервать из-за проблем с безопасностью: из-за реактогенности вакцины погибли 10 детей.

В 2019 г. ВОЗ преквалифицировала 1 вакцину для профилактики лихорадки Эбола компании Merck (вакцин, анонсированных в России Скворцовой и Поповой, и в помине нет). По словам Сета Беркли, директора Gavi, Вакцинного альянса, разработка была сверхбыстрой и длилась всего 5 лет.

Даже в прошлом, когда регулирование было относительно мягким, разработка вакцины против кори и эпидемического паротита длилась 4 года.

Вакцинный кандидат против SARS — возбудителя эпидемии 2003 г. был готов для испытаний на людях только в 2016 г. (разработчик — Питер Хотец), отчасти из-за незаинтересованности общественности в препарате.

#COVID19 #ранитидин #FDA #EMA #регуляторика

1. Администрация по продуктам питания и лекарствам США (FDA) потребовала от отозвать с рынка все препараты ранитидина из-за образования канцерогенных нитрозаминовых примесей при его ненадлежащем хранении: даже небольшие температурные выбеги приводят к стремительной деградации ранитидина и нарастанию соответствующей генотоксичной примеси. Это продолжении истории, описанной здесь, здесь, здесь и здесь.

2. FDA завершила расследование против разработчика генотерапевтического лекарственного препарата Zolgensma (онасемногена абепарвовек-xioi), предназначенного для лечения спинальной мышечной атрофии I типа. Регулятор обнаружил недочеты, которые требуют добровольных действий со стороны компании, поэтому никаких регуляторных санкций к Novartis приняты не будут. Эта ситуация рассматривалась ранее здесь и здесь.

3. Европейское агентство по лекарствам после 3-летнего обсуждения и доработки одобрило в окончательной редакции Стратегию в области регуляторной науки до 2025 г. Проект стратегии ранее подробно рассмотрен здесь. Стратегия предусматривает:

- повышение роли пациентов в получении доказательств

- стимулирование использования высококачественных данных реального мира в принятии решений и создании сети компетенций и сотрудничества специалистов, работающих в области больших данных

- разработку регуляторных рамок для генерации новых клинических данных

- вклад органов оценки здравоохранения в готовность и нижестоящее принятие решений в отношении инновационных лекарств и привлечение плательщиков к совместной оценке

4. FDA организовала программу по ускорению разработке лекарств против COVID-19 (CTAP). По данным регулятора, 10 разработок уже вошли в клиническую разработку, еще 15 — на стадии планирования.

#COVID19 #NEJM #вакцина #разработка

В Медицинском журнале Новой Англии (New England Journal of Medicine) также обсуждались проблемы разработки вакцины против COVID-19.

1. Несмотря на то что шипиковый белок вируса является многообещающим иммуногеном для профилактической защиты, оптимизация дизайна антигена является критичной для обеспечения иммунного ответа. Продолжаются споры относительно наилучшего подхода, например стоит выбор, что лучше: полноразмерный белок или только его рецептор-связывающий домен.

2. Доклинический опыт применения вакцинных кандидатов для профилактики тяжелого острого респираторного синдрома (SARS) и ближневосточного респираторного синдрома (MERS) выявил опасения относительно обострения легочных заболеваний: либо непосредственно, либо в результате антителозависимого усиления. Такая нежелательная реакция может быть связана с иммунным ответом, опосредованным T-хелперами 2-го типа (Th2). В связи с этим критичны испытания на подходящей животной модели и пристальный мониторинг безопасности в клинических исследованиях. Пока еще рано говорить о хороших надежных предиктивных животных моделях; макаки-резус выглядят многообещающими, а также хомячки и хорьки.

3. Несмотря на то что корреляты профилактической защиты могут быть выведены из опыта применения SARS- и MERS-вакцин, они не являются доказанными. Подобно естественно приобретенной инфекции, потенциальная продолжительность иммунитета неизвестна; трудно сказать, будут ли однодозные вакцины обеспечивать иммунитет.

Отдельной большой проблемой, рассматриваемой в статье, является отсутствие достаточных мощностей для крупномасштабного производства новых вакцин, которые еще пока даже не подтвердили свою эффективность. Вероятнее всего, производство на куриных эмбрионах, как в случае гриппозных вакцин, не будет подходящим методом производства. Строительство новых мощностей, отвечающих требованиям GMP, может требовать от полугода и сотен миллионов долларов на площадку.

Многие предлагаемые вакцинные дизайны (например, РНК-вакцины) никогда еще не разрешались в качестве лекарственных препаратов. Опыт их промышленного производства отсутствует. Другими словами, если изучаемые кандидаты окажутся успешными, то мощности для их промышленного производства нужно создавать уже сейчас, однако высокая вероятность неудачи в разработке делает такое строительство очень рискованным. Американские власти обещают поддержку своим производителям.

Даже если вакцина появится, есть высокий риск, что страны с низким достатком и отсутствием надлежащей инфраструктуры для производства получат вакцину позже тех стран, в которых быстрее удастся организовать крупномасштабное производство вакцины.

#FDA #генерики #поддержка #разработка #COVID19

В марте 2020 г. Офис воспроизведенных лекарств (OGD) Администрации по продуктам питания и лекарствам США (FDA) опубликовал в окончательной редакции указания для отрасли «Конкурентные воспроизведенные терапии».

Указания подробно описывают процесс, которому должны следовать заявители для номинирования своих разрабатываемых воспроизведенных лекарственных препаратов в качестве конкурентной воспроизведенной терапии (Competitive Generic Therapy). FDA может присвоить разрабатываемому воспроизведенному лекарственному препарату статус CGT, если на рынке отмечается нехватка генерической конкуренции.

В случае присвоения разрабатываемому генерическому лекарству статуса CGT разработчик вправе претендовать на регуляторную и научную поддержку FDA для ускорения разработки и выведения на рынок такого лекарственного препарата с целью создания конкурентного положения и снижения цен на рынке. Кроме того, экспертиза такого воспроизведенного препарата может выполняться в приоритетном и ускоренном порядке с проведением дополнительных встреч с OGD для быстрого снятия возникающих проблем.

Наконец, генерик, успешно зарегистрированный по программе CGT, получает 180-дневный срок рыночной исключительности по отношению к последующим генерикам.

Кратко о COVID-19:

1. Волшебной таблетки не будет

2. Бостонская Модерна готова перейти ко II фазе клинических испытаний своей РНК-вакцины весной — ранним летом

3. Хорьки хорошо моделируют патофизиологию инфекции

4. Китайские ученые выделили 206 идиотипов антител к рецептор-связывающемуся домену (RBD) шипикового белка вируса. Считается, что блокирование этого домена позволит экранировать связывание вируса с ACE2-рецептором.

#Peterson #правила #Хэррис #философия

Джордан Питерсон (Jordan Peterson) — канадский психолог, ставший популярным благодаря своим взглядам и активной позиции по поводу того, как правильно жить. Имеет многомиллионную аудиторию последователей. Часто апеллирует к библии, хотя вроде бы считает себя ученым, верящим в эволюцию. Решил ознакомиться с его трудом, чтобы составить более четкую точку зрения и перепроверить свои первые впечатления о его жизненной позиции. Сэм Харрис является его последовательным критиком, говоря, что Питерсон придумывает какие-то невероятно сложные конструкции для обоснования того, почему надо вести себя хорошо и не надо вести себя плохо.

В книге 12 Rules for Life: An Antidote to Chaos (12 правил в жизни: антидот хаоса) Питерсон выдает труизмы за откровения (не надо лгать; надо жить, расправив плечи, и т. д.), многие из них объясняя как поверхностно понимаемой нейробиологией, так и текстами священного писания. Использует много некорректных аналогий, например то, что человеческая психология похожа на пересыщенный солевой раствор. Порой читает текст навзрыд.

С трудом выдержал 15 часов, от идеи прослушивания второй 30-часовой книги отказался.

#лекарства #Россия #регуляторика #проблемы #2020 #15

В серии постов представлены текущие системные проблемы отрасли, обусловленные низким качеством регулирования (или его полным отсутствием в ряде областей), которые и дальше будут мешать пациентам получать безопасные, эффективные и качественные лекарства.

15 (O). Низкая прозрачность системы: публичные версии экспертных отчетов (регистрация, клинические исследования, внесение изменений и др.), в которых бы содержалась оценка соответствия заявителей требованиям законодательства, отсутствуют

В отличие от зарубежных баз данных в России не предусмотрена публикация

(1) оснований принятия любых регуляторных решений (как положительных, так и отрицательных) вместе с резюме оценки поданных досье

(2) резюме результатов клинических исследований после их завершения

(3) полных отчетов о клинических исследованиях (как в случае ЕС или клинических исследований, финансируемых из бюджета правительства США).

Не предусмотрена публикация экспертных отчетов, в которых были бы отражены основания регистрации, а именно:

(i) доклиническая и клиническая программа разработки

(ii) основные элементы дизайна и результаты ключевых клинических исследований, включая результаты изучения безопасности и переносимости (в том числе поиск диапазона безопасных доз), фармакокинетических свойств, фармакокинетических лекарственных взаимодействий, результатов по проверке концепции эффективности и подбору эффективных доз, результатов опорных исследований безопасности и эффективности

(iii) обобщенный анализ данных доклинических и клинических исследований, позволивший сделать заключение о том, что польза лекарственного препарата по заявленному показанию к применению превышает риски при применении в соответствии с условиями, отраженными в предложенной инструкции по медицинскому применению.

Ситуация в ЕАЭС
В ЕАЭС предусмотрена публикация заключительных экспертных отчетов, как в ЕС. Россия начала игнорировать это требование и отчеты не публикует.

Что нужно?
Начать публиковать развернутые публичные экспертные отчеты по образцу EMA и FDA, в которых прослеживалась вся регуляторная судьба лекарственного препарата, содержалась бы аргументация в пользу регистрации и внесения изменений с описанием ключевых элементов данных, позволивших принимать положительные решения по лекарству.

Такая публикация станет сильной поддержкой как для отечественной отрасли, так и будет полезна медицинскому и пациентскому сообществам

#лекарства #Россия #регуляторика #проблемы #2020 #16

В серии постов представлены текущие системные проблемы отрасли, обусловленные низким качеством регулирования (или его полным отсутствием в ряде областей), которые и дальше будут мешать пациентам получать безопасные, эффективные и качественные лекарства.

16 (P). Отсутствует официальное научно-регуляторное консультирование до подачи заявления на регистрацию или на клиническое исследование

Отсутствует научное консультирование — важный инструмент открытого и прозрачного взаимодействия государства и отрасли по вопросам разработки и регистрации лекарственных препаратов. Под научным консультированием следует понимать консультирование по вопросам составления программы разработки, по выбору конечных точек, дизайнам исследований, методам анализа, моделированию и симуляциям, биостатистике и т. д. Вместо него существует полуофициальное ad hoc регуляторное консультирование (иногда с некоторыми поверхностными элементами научного).

Более того, в настоящее время экспертная организация не обладает на системном уровне научным потенциалом, сопоставимым с научной мощью FDA, EMA или даже отдельного национального европейского регулятора. Отставание особенно заметно в области ранней доклинической и клинической разработки, трансляционной медицины, фармакогеномики, фармацевтического качества (включая вопросы проектирования качества (QbD), аддитивного производства [3D-печати] и непрерывного производства), биотехнологии, клеточной технологии и генной инженерии, биостатистики (включая комплексные дизайны), т. е. в тех дисциплинах, которые могут обеспечивать прорыв в фармакологии и медицине.

В связи с загруженностью экспертов текущей работой без существенной модернизации системы, обучения современным подходам и привлечения высококлассных специалистов невозможно реализовать индивидуализированный подход к проектам, которые могли извлечь пользу из такого консультирования, с предоставлением действительно полезной научно-регуляторной консультативной помощи и проведением поэтапной экспертизы с возможностью обоснованного использования суррогатных конечных точек и современных математических/биостатистических концепций.
На сегодняшний день нет (и не может быть) активного консультирования (и уполномоченный орган всячески противится такому консультированию), хотя и существует реагирование на письма заявителей и даже изредка проводятся заседания с участием экспертов, но в рамках таких заседаний, как правило, происходит не научный диалог, в котором нуждаются разработчики, а обсуждение преимущественно регуляторных вопросов.

Лучшее, что могут делать в нынешней ситуации эксперты и разработчики, — обращаться к зарубежным руководствам по разработке лекарств (FDA, EMA, ВОЗ), а также смотреть и воспроизводить индивидуальные программы разработки, описанные в публичных экспертных отчетах зарубежных регуляторов и статьях в научных журналах. Тот факт, что научно-методические руководства EMA или FDA не имеют в России юридической силы, не отменяет ценность научных методов и критериев, которые в нем содержатся.

Ситуация в ЕАЭС
1. Правила регистрации и экспертизы обязывают регуляторов осуществлять консультирование, однако Россия пока не начала этого делать.

2. Существует проблема искажения текстов зарубежных научных руководств при их переводе на русский язык и включении в фармацевтическое право ЕАЭС, в результате чего частично создается альтернативная несуществующая реальность.

Что нужно?
1. Инвестировать в экспертизу: нанимать и обучать людей базовым и продвинутым научным концепциям

2. Расширить штат экспертов по всем направлениям

3. Повысить прозрачность взаимодействия регуляторов и отрасли

#лекарства #Россия #регуляторика #проблемы #2020 #17

В серии постов представлены текущие системные проблемы отрасли, обусловленные низким качеством регулирования (или его полным отсутствием в ряде областей), которые и дальше будут мешать пациентам получать безопасные, эффективные и качественные лекарства.

17 (R). Предписания государственной фармакопеи не согласуются ни с одной из ведущих фармакопей; система фармакопейных требований не согласуется с требованиями к разработке, производству и контролю

Государственной фармакопее России характерна методологическая слабость, поскольку не описаны подробные процедуры ее составления и пересмотра, методы обеспечения качества составляемых текстов, методология ее использования как инструмента контроля качества, как это сделано в отношении Ph. Eur., USP или другой ведущей фармакопеи.

В частности, нигде в законодательстве не закреплена прямая связь между фармакопейными статьями и спецификациями. Сам фармакопейный процесс построен на переносе зарубежных фармакопейных текстов (USP, Ph. Eur., Международная фармакопея) и произвольной корректировке описанных в них предписаний под нужды самых слабых игроков отечественной фармацевтической отрасли без каких-либо дополнительных подтверждений приемлемости заниженных норм с точки зрения безопасности и эффективности, стабильности и устойчивости производства.

Любые корректировки аналитических методов и методик не подвергаются межлабораторной валидации, чтобы стать по-настоящему фармакопейными. В результате создаются технические псевдостандарты, не обеспечивающие достаточные безопасность, эффективность и качество лекарств.

Кроме того, на сегодняшний день в России фармакопея многими представителями фармацевтической отрасли и регуляторами воспринимается в качестве непреложного источника знаний о качестве лекарств, которому необходимо беспрекословно следовать. На этом, в частности, основываются университетские курсы фармацевтического образования. Однако такой подход необоснованно сужен, особенно в случае разработки новых лекарственных препаратов, новых действующих веществ и новых технологий производства. Именно поэтому составление спецификации (в том числе как раздела нормативной документации (см. также посты от 16, 17 и 18 февраля, а также проблему № 4)) исключительно на основании фармакопеи не обеспечивает оптимального контроля качества, а в некоторых случаях, особенно если информация, содержащаяся в фармакопее, не подкреплена твердыми научными экспериментальными данными (как обстоит дело с российской фармакопеей), может противоречить этой цели.

Более того, сведения, содержащиеся в фармакопее, нельзя воспринимать в качестве достаточных для контроля качества, упуская из внимания такие аспекты, как GMP, валидация процесса производства и установление характеристик используемых материалов и процессов в рамках фармацевтической разработки, оценка стабильности, однако именно это зачастую происходит в отечественной отрасли и системе регулирования.

Ситуация в ЕАЭС
Благодаря стараниям российских членов фармакопейного комитета ЕАЭС многие тексты Фармакопеи Союза — есть копия монографий из государственной фармакопеи, в результате чего Фармакопея ЕАЭС сильно дискредитирована. Вместе с тем ряд текстов союзной фармакопеи являются переводом текстов Европейской фармакопеи. Таким образом, сделан шаг в правильном направлении, но не полный.

Что нужно?
1. Отказаться от упрощенного подхода к восприятию фармакопейных текстов и их составлению

2. В основу системы контроля качества положить европейскую фармакопею и начать активное сотрудничество с EDQM (как поступили в Беларуси и Казахстане)

3. Создавать свои тексты и предписания только в качестве надстройки там, где существуют пробелы (т. е. Ph. Eur., USP и др. не имеют соответствующих указаний).

#COVID19 #FDA #плазма #хлорка #указания #предупреждение

I. Центр экспертизы и изучения лекарств (CBER) Администрации по продуктам питания и лекарствам выпустил указания по экспериментальному применению плазмы выздоровевших от COVID-19. Предлагаются три режима применения, предусмотренные законодательством:

a) Стандартные клинические исследования (подача в рамках IND по 21 CFR 312). Такое изучение, пусть и длительное, позволяет в дальнейшем подать заявление на лицензирование биопрепарата (Biologic License Application), чтобы вывести биопрепарат на рынок. IND (Investigational New Drug Application, заявление на исследуемое новое лекарство) — правовой режим, в рамках которого в США проводятся клинические исследования лекарств, пока не разрешенных для продажи

b) Расширенный доступ. Предоставление препаратов анти-COVID-19-плазмы пациентам, которые в силу своего состояния (невыдерживания критериев отбора) не могут участвовать в рандомизированных клинических исследованиях

c) Однопациентское экстренное IND, см. пост от 27 марта

Требования к реципиенту: тяжелое или непосредственно угрожающее жизни COVID-19. Тяжелое заболевание, согласно FDA, характеризуется одним или более из нижеследующих
:

- одышкой (диспноэ)

- частотой дыхания ≥30/мин

- насыщением крови кислородом ≤93 %

- отношением парциального давления кислорода в артериальной крови к доле вдыхаемого кислорода <300

- легочными инфильтратами >50 % за 24–48 часов

Жизнеугрожающее заболевание характеризуется одним или более из нижеследующих:

- дыхательной недостаточностью

- септическим шоком

- полиорганной дисфункцией или недостаточностью

Требования к донорам:

1. Подтвержденный с помощью лабораторного теста COVID-19 в момент заболевания ИЛИ положительная серологическая проба на антитела после выздоровления, если до этого тест на вирус не выполнялся

2. Полное разрешение симптомов по меньшей мере за 28 дней до донации ИЛИ полное разрешение симптомов по меньшей мере за 14 дней до донации И отрицательные молекулярные тесты на вирус (носоглоточный мазок или анализ крови)

3. Мужчины или женщины, никогда не беременевшие либо с отрицательными HLA-антителами

4. Установленные анти-SARS-CoV-2 антитела в нейтрализующих титрах: по меньшей мере 1:160. Нейтрализующие титры антител невозможно получить заранее, поэтому целесообразно хранить архивный образец для определения титра позднее.

II. FDA предупреждает об опасности употребления продуктов оксида хлора IV (ClO2), которые продаются в США для «лечения» инфекционных заболеваний, профилактики микробных и вирусных инфекций и даже средства от аутизма, рака, ВИЧ/СПИД, гепатита, гриппа и других состояний.

Препараты оксида хлора IV небезопасны и никогда не изучались на предмет эффективности в качестве средств профилактики и лечения инфекционных, в том числе любых вирусных заболеваний. Употребление отбеливателя наносит вред здоровью.

FDA совместно с Федеральной торговой комиссией (FTC) вынесло предупреждение производителям этих продуктов о недопустимости нарушения федерального законодательства и продаже неодобренных и сопровождающихся ложной информацией продуктов, имеющих притязания в отношении COVID-19

#COVID19 #вакцина #разработка #NRDD #регуляторика #ICMRA

I. Nature Reviews Drug Discovery обновил данные о разрабатываемых вакцинах для профилактики COVID19.

В настоящее время на I фазе клинической разработки находятся 5 вакцин:

1. mRNA-1273 — инкапсулированная в липидную наночастицу мРНК-вакцина, кодирующая S-(шипиковый) белок вируса; разработчик — Moderna

2. Ad5-nCoV — аденовирусный вектор 5-го типа, экспрессирующий S-белок; CanSino Biologicals

3. INO-4800 — ДНК-плазмида, кодирующая S-белок, доставляемая при помощи электропорации; Inovio Pharmaceuticals

4. LV-SMENP-DC — дендритные клетки, модифицированные лентивирусным вектором, экспрессирующие синтетические минигены, основанные на доменах отдельных вирусных белков, вводится с антигенспецифичными цитотоксическими T-лимфоцитами; Shenzhen Geno-Immune Medical Institute

5. Патогенспецифичные иАПК — иАПК (искусственные антигенпредставляющие клетки), модифицированные лентивирусным вектором, экспрессирующие синтетические минигены, основанные на доменах отдельных вирусных белков; Shenzhen Geno-Immune Medical Institute

Остальные вакцины находятся на доклинических стадиях или даже на преддоклинических (стадиях изысканий и дизайна конструкции). Наиболее распространенные платформы для разработки вакцин: РНК-вакцины, ДНК-вакцины, вирусоподобные частицы, вакцины на основе пептидов, рекомбинантные белки, реплицирующийся вирусный вектор, нереплицирующийся вирусный вектор, инактивированный вирус, живой аттенуированный вирус.

Больше всего разработчиков в США, далее Китай, затем Европа и оставшаяся часть Азии, Австралия. В большинстве случаев разработчиками являются частные компании. Даже в Китае только 3–4 разработчика государственные, 24 — частные.

II. Международная коалиция регуляторных органов по лекарствам (ICMRA) провела второе рабочее совещание, посвященное разработке терапевтиков против COVID-19 (первое совещание — см. пост от 26 марта). Основные моменты:

1. Ни один лекарственный препарат пока четко не доказал свою эффективность против вируса. Требуется сбор качественных и надежных данных для установления безопасности и эффективности.

2. Достигнуто согласие о включении в рандомизированные клинические исследования (РКИ) соответствующей контрольной группы (т. е. не включающей противовирусные препараты или иммуномодуляторы), они должны иметь соответствующий дизайн, чтобы отвечать регуляторным требованиям, предъявляемым к одобрению, что будет ускорять принятие регуляторных решений и помогать врачам подбирать оптимальные терапевтические подходы.

В этом ключе целессобразны клинические исследования с несколькими группами для одновременной оценки разных средств.

3. Участники согласились, что небольшие исследования или программы сочувственного применения не позволят получить требуемый уровень доказательств, чтобы сформулировать четкие рекомендации. Тем не менее программы сочувственного применения оказывают положительное влияние на здоровье населения во время пандемии и должны быть разрешены до тех пор, пока они не угрожают привлечению субъектов в клинические исследования.

4. Была подчеркнута первостепенная важность обмена данными о клинических исследованиях, которые активно проводятся во многих странах.