#FDA #планы #указания #2020 #вдохновение #лекарства #регуляторика

В начале года Центр экспертизы и изучения лекарств (Center for drug evaluation and research, CDER) Администрации по продуктам питания и лекарствам (FDA) публикует свои планы по выпуску новых указаний для отрасли или указаний для отрасли и сотрудников FDA в окончательной редакции, проектов указаний и пересмотренных проектов указаний.

2020 г. не является исключением, что отражает планомерность работы этого подразделения и агентства в целом. План на новые указания, которые будут опубликованы в 2020 г. разбит на категории:

#Биостатистика
Из интересного: (1) поправки на ковариаты в рандомизированных КИ с использованием нелинейных моделей, (2) КИ с несколькими конечными точками

#Клинико_медицинские
Наиболее интересные: (1) составление информации об онкологических лекарствах, применяемых в комбинированных режимах, (2) децентрализованные КИ, (3) использование комитетов по мониторингу данных в контролируемых КИ, (4) использование технологий цифрового здравоохранения для удаленного получения данных в КИ

#Клиническая_фармакология
Здесь интересно почти все: (1) оценки влияния пищи на лекарства, (2) выбор доз при разработке лекарств, (3) лекарственные взаимодействия терапевтических белков, (4) лекарственные взаимодействия для (a) пероральных контрацептивов, (b) антацидов, (5) зависимости экспозиция — ответ, (6) общие вопросы клинической фармакологии в педиатрических исследованиях, (7) фармакокинетика у пациентов с нарушением функции почек

#Безопасность
Интересными являются: (1) разработка коммерческих названий лекарств, (2) обязанности исследователя по репортированию безопасности, (3) пострегистрационное репортирование безопасности лекарств, включая вакцины

#Генерики
Опять же интересно почти все, но особо хочется отметить: (1) стандарты отказа в приеме заявления (ANDA), (2) БЭ по ФК-конечным точкам, (3) оценка терапевтической эквивалентности (!), (4) обращение и сохранение образцов для оценки БД и БЭ, (5) in vitro-испытания на проникающую способность для препаратов в мягких лекарственных формах, (6) Оранжевая книга — вопросы и ответы, (7) установление физико-структурных характеристик (Q3) воспроизведенных топических дерматологических препаратов, (8) оценка одинаковости воспроизведенных препаратов — активные ингредиенты, (9) статистические подходы к установлению биоэквивалентности

#Качество
И снова много хороших документов: (1) оценка стабильности воспроизведенных препаратов — ВиО, (2) CMC для индивидуализированных антисмысловых олигонуклеотидов (АСО), (3) качество препаратов, вводимых через энтеральные зонды, (4) Визуальная оценка инъекционных препаратов на видимые частицы (в России этот вопрос так и не решен), (5) вопросы качества топических офтальмологических препаратов, (6) управление рисками для ослабления риска дефицита лекарств, (7) PBPK для биофармацевтики

#Процедурные
Интересны: (1) штрафы за невыполнение пострегистрационных обязанностей в рамках ускоренных процедур, (2) IND для индивидуализированных АСО — КИ, проводимые спонсорами-исследователями, (3) ключевые сведения и улучшение понятности информированного согласия, (4) планы управления рисками для ослабления потенциальных дефицитов лекарств

Будем с нетерпением ждать всю эту массу документов, которую сложно будет даже успеть прочитать

#Nature #ИИ #AI #ML #лекарства #химия #Россия

В январской статье Nature Biotechnology «Оценка влияния генеративного ИИ на лекарственную химию» авторы в своем обращении к редактору обсуждают вопрос, насколько технологии искусственного интеллекта (ИИ) и машинного обучения (МО) позволили продвинуться в области поиска новых лекарственных веществ путем подбора наиболее оптимальных с химической точки зрения структур для воздействия на соответствующие рецепторы.

Статья (и ответ на нее) привлекла тем, что в ней обсуждается работа наших соотечественников, которым удалось с помощью ИИ и МО успешно подобрать структуру аналога понатиниба (ингибитора тирозинкиназы для лечения хронического миелолейкоза и др.) для дальнейшей доклинической/клинической разработки.

Алекс Жаворонков, Артур Кадурин, Сергей Николенко, Кузьма Храбров, Рауф Курбанов, Станислав Беляев и др. представляют ВШЭ, СПб; Математический институт Стеклова, СПб; Мейл.ру Груп, Мск; Казанский федеральный университет, Казань и др. российские организации. Большинство также работают в зарубежных вузах и (или) компаниях.

В другой статье Nature Biotechnology Жаворонков и др. подробно описывают метод, с помощью которого в течение 21 дня удалось получить несколько хитов, активных в биохимических анализах, настроенных на оценку активности ингибиторов рецептора домена дискодина 1-го типа (DDR1).

Еще в одной работе авторов в журнале Молекулярная фармацевтика рассматривает система друГАН (druGAN), направленная на тренировку ИИ для поиска и нахождения молекул с требуемой лекарственной активностью. Есть и другие работы.

Было бы полезно отечественным компаниям обратить внимание на эти труды и этих специалистов, чтобы выводить на российский рынок вещества с реальным терапевтическим потенциалом. Роль математики и вычислений в фармакологии будет только повышаться, а Россия в этой области достаточно сильна.

#FDA #CBER #генная_терапия #указания #6

На прошлой неделе Офис тканевых и передовых терапий (OTAT) Центра экспертизы и изучения биопрепаратов (CBER) Администрации по продуктам питания и лекарствам (FDA) опубликовал — с небольшим запозданием — комплект из шести указаний для отрасли, посвященных разработке и изучению генотерапевтических лекарственных препаратов. Когда были опубликованы проекты указаний в июне 2018 г., американский регулятор обещал (следуя директивам тогдашнего комиссионера агентства), что в окончательной редакции все шесть документов будут опубликованы до конца 2019 г. В итоге задержка составила всего около месяца.

Шестью одобренными в окончательной редакции документами являются:

1. Сведения о химии, производстве и контроле (CMC) заявлений на исследуемые новые лекарства (IND) для генной терапии для медицинского применения. Это пересмотр документа от 2008 г. Документ претерпел существенные изменения, в результате которых он отформатирован по структуре общего технического документа (CTD), уделяется много внимания вопросам редактирования генома.

2. Долгосрочное последующее наблюдение после введения генотерапевтических препаратов для медицинского применения. Документ также является пересмотром указаний, принятых еще в 2006 г. В новом документе учтен опыт применения ретровирусных и лентивирусных векторов, интегрирующихся в геном. Такое применение в ряде случаев вызывало онкологические заболевания. Предусмотрены критерии и подходы для определения того, когда и в течение какого времени следует проводить такое наблюдение. Максимальная продолжительность наблюдения после введения — 15 лет.

3. Испытания генотерапевтических препаратов для медицинского применения на основе ретровирусных векторов на ретровирусы, способные к репликации, во время производства и последующего наблюдения за пациентами. В документе, также являющемся пересмотренной версией, в частности, подробно описаны субстраты, которые необходимо подвергать испытаниям (вирусный главный банк, рабочий банк, супернатант, послепроизводственные клетки либо клетки, подвергшиеся трансдукции).

4. Медицинская генная терапия редких заболеваний. Приводится краткое обобщение разработки генотерапевтического препарата для профилактики или лечения редких заболеваний с упором на планирование клинических исследований.

5 и 6 — Медицинская генная терапия нарушений со стороны сетчатки и Медицинская генная терапия гемофилии. В обоих документах в основном рассматриваются вопросы клинической разработки: конечные точки эффективности, дизайн исследования, исследуемая популяция, статистические аспекты, мониторинг исследования и опыт пациентов. Выпуск документов именно в этих клинических областях может свидетельствовать, что на подходе препараты для применения в офтальмологии и при гемофилии.

17–18 марта 2020 г. мы (Центр научного консультирования, CSA) вместе с нашими друзьями — Exacte Labs проведем #четвертую научно-практическую конференцию, которая в этом году будет сфокусирована на генерики и экспертизу по новым правилам.

Конференция будет посвящена наиболее острым вопросам в сфере разработки, испытаний и регулирования лекарственных препаратов в ЕАЭС, в частности качеству и биодоступности воспроизведенных препаратов, а также практическим аспектам экспертизы по стандартам EMA/FDA.

В рамках конференции запланированы не только наши выступления (CSA и Exacte Labs), но и ведущих специалистов в отрасли и регуляторов и экспертов государств — членов ЕАЭС.

Подать заявку на участие можно по ссылке.

#меритократия #аристократия #заслуги #достойность #ловушка #часть_I

В конце 2019 г. Дэниел Марковиц (Daniel Markovits) опубликовал книгу The Meritocracy Trap: How America's Foundational Myth Feeds Inequality, Dismantles the Middle Class, and Devours the Elite («Ловушка меритократии: как фундаментальный миф Америки питает неравенство, уничтожает средний класс и пожирает элиты»). Книга была рекомендована ведущими подкаста Slate Political Gabfest.

Меритократия (от лат. meritum — заслуга) — это форма правления, когда у власти находятся достойные люди, своими трудом и стараниями заслужившими властные полномочия. В США меритократия пришла на смену аристократия примерно во второй половине XX века, когда благодаря увеличению доступности всех форм образования руководящие должности стали постепенно замещаться не по принципу наследования (аристократия), а людьми из числа наиболее достойных, добившихся продвижения по карьерной лестнице знаниями и трудом. Это, по мнению автора, одна из причин резкого повышения производительности труда и роста общенационального благосостояния.

Тогда же все возрастающее число людей стало стараться получать образование. В эти годы ведущие высшие учебные заведения страны, включая Гарвард, Стэнфорд, Лига плюща (Йельский, Корнельский, Принстонский и др. университеты), а за ними и все остальные стали ориентироваться на успеваемость абитуриентов, нежели на их родословную и материальное положение. Несмотря на сильные протесты со стороны аристократических кругов, поступление в эти вузы стало основываться на академической успеваемости, а не династической принадлежности.

Люди с хорошим образованием стали зарабатывать больше, что подстегивало американские принципы: каждому по достоинству. При этом люди с хорошим заработком понимали, что залог успешности их детей лежит в хорошем образовании, в результате чего началась гонка в области образования. Родители стали тратить большие суммы денег на образование своих детей. При этом качество образования, которое могли позволить люди со средним и небольшим достатком, существенно отставало от уровня элитных работников с хорошим образованием.

Автор приводит такие цифры: в настоящее время родители с высоким достатком (элиты) тратят примерно 15 000 долл. в год на дошкольное обучение на ребенка, около 25 000–30 000 долл. в год на начальную и среднюю школу (в наиболее элитных школах преподают учителя, имеющих кандидатские и докторские степени) и до 90 000 долл. в год в высшей школе, что суммарно может доходить до 10 млн. долл. на ребенка на весь период 25–30-летнего обучения.

На выходе дети из семей с низким и средним достатком очень сильно отстают по уровню развития, знаний, способности решать проблемы, взаимодействовать с миром и т. д. от детей, получивших такое элитное образование. Люди с элитным образованием лучше справляются с проблемами, психологически более стабильны и выносливы (при прочих равных), поскольку элитные образовательные программы направлены не только на передачу академических знаний, но и на формирование сильной стабильной работоспособной личности.

Школьное образование является достаточно изнуряющим и предполагает непрерывную учебу как в школах, так и дома. Ряд программ нацеливают учащихся делать домашнее задание и в выходные, устраивать «образовательные каникулы» и т. д., чтобы длительные перерывы в обучении негативно не сказывались на академической успеваемости (так показано, что по окончании летних каникул школьная успеваемость снижается).

Только при таком тяжелом обучении с самых ранних лет можно успешно поступить в лучшие вузы страны. Другими словами, чтобы стать студентом Гарварда или Стэнфорда нужно не только родиться в семье хорошо зарабатывающих родителей, которые могут позволить дать ребенку качественное образование, но также и самому упорно трудиться с раннего детства до поступления и далее.

Вместе с тем такое обучение, на первый взгляд, оправдывает себя с точки зрения будущих заработков…

#меритократия #аристократия #заслуги #достойность #ловушка #часть_II

Получение высококачественного образования с самого детства с лихвой окупается в будущем. Выпускники передовых вузов США получают руководящие должности в самых высокотехнологичных компаниях страны. Высокая зарплата топ-менеджеров таких компаний объясняется следующим образом. Полученные знания и умения высокообразованные работники используют для оптимизации и сверхоптимизации бизнес-процессов (промышленное производство, цифровые технологии, финансовый сектор), в результате которой работники среднего звена заменяются алгоритмами и роботами. По мнению автора, это нанесло основной урон управленцам среднего звена, которые перестали быть нужны для координации процессов в компаниях, теперь за них аналитическую и координационную работу могут выполнять современные системы контроля и анализа с передачей агрегированных данных высшему звену для принятия решений.

Образовавшаяся экономия на зарплатах идет не на социальную защиту теряющих работу, а на увеличение зарплат топ-менеджеров, которая исчисляется миллионами, а иногда десятками миллионов долларов в год. Так финансовые служащие многих банков перестали быть нужны, поскольку алгоритмы стали лучше справляться со всей аналитической работой. Теперь люди в банках выступают в основном в роли интерфейса взаимодействия с клиентом. Аналогичная ситуация на производствах и других высоко- и даже среднетехнологичных (например, сельское хозяйство) областях. Именно это привело к сближению среднего класса с более низкими слоями и еще большему отрыву высшего класса от них в США.

Что характерно, топ-менеджеры отнюдь не наслаждаются своей жизнью, поскольку вынуждены извлекать прибыль из постоянной эксплуатации своих интеллектуальных способностей. Рабочие недели таких работников иногда составляют 70–80 часов (известное высказывание в банковских кругах США: работа с 9 до 5 — с 9 утра до 5 утра следующего дня). Корпоративные правила требуют отвечать на письма до позднего времени (например, до 2 часов ночи в Apple), работать в выходные, находиться на связи в отпуске и т. д.

В результате меритократия превратилась в новую аристократию, поскольку другим классам невозможно угнаться ни за доходами, ни за скоростью жизни новых элит (в первую очередь из-за невозможности получить высококлассного образования). Однако и элиты могут воспроизводить свое положение только благодаря непрерывному обучению и изнуряющей работе. Новые меритократические элиты понимают, что только упорный труд может обеспечить благосостояние, поэтому в США нередки случаи, когда своим детям они не оставляют большого наследства. Так, Марк Цукерберг, Билл Гейтс, Джеф Безос и многие другие большую часть заработанного передали на благотворительность, при этом оставив возможность своим детям получить качественное образование, поскольку именно оно в дальнейшем позволит получать большие доходы, тогда как простое наследование будет развращать, демотивировать и даже может привести к полной утрате имущества, которое могут естественным образом отнять более образованные люди.

Крайности, до которых дошла меритократия, выражаются в одной из заметок одного из передовых журналов США New Yorker, в которой говорилось, что урожденные американцы привыкли получать все в готовом виде, что очень сильно их развратило и сделало неконкурентными. При этом приезжающие в страну эмигранты (те из них, которые хорошо образованы и являются специалистами) наоборот являются образцом для подражания и источником доходов для США. В этой связи, говорит автор, не настало ли время, когда таких урожденных американцев надо депортировать из страны, поскольку они мешают экономическому росту.

В заключение следует отметить, что талант, трудоспособность и др. навыки не только являются продуктом окружающей среды (например, образования), но и обусловлены генетически (об этом также говорил Пломин, поиск по Мета-Ф #Plomin, #Эволюционная_психология), поэтому дифференцировать людей (например, с точки зрения непропорциональных заработков) исключительно на основании внутренних качеств, пожалуй, не является оптимальной стратегией для борьбы с бедностью, невезением и несчастьем.

#статьи #наука #регуляторика #article #CurrentlyReading #КлинФарм #биотехнология #ФГБУ

Очередной дайджест статей (doi — по запросу) по разработке и регуляторике лекарств, а также по другим темам, которые показались интересными и полезными, прочитанных/просмотренных за последние 3 недели. Привел комментарии, поскольку содержащиеся в них сведения счел заслуживающими внимания.
#ИИ
Application of Machine Learning in Drug Development and Regulation: Current Status and Future Potential
Комм.: обзор прикладного применении ИИ и машинного обучения (МО) в получении данных о лекарствах; в настоящее время применение возможно в фармакометрике и количественной системной фармакологии, предсказании токсичности, анализе безопасности, оценке визуализационных данных.

MID3: Mission Impossible or Model‐Informed Drug Discovery and Development? Point‐Counterpoint Discussions on Key Challenges
Комм.: восприятие отраслью места моделирования и симуляций в разработке лекарств. В целом скепсис или осторожный оптимизм. Реальная польза пока в очень ограниченных областях. Биомедицинское образование является очень важным для data-scientists.

Will Artificial Intelligence for Drug Discovery Impact Clinical Pharmacology?
Комм.: в числе прочего приведено определение клинического фармаколога как практика с медицинской квалификацией, обучающегося, выполняющего исследования, формулирующего правила и предоставляющего сведения и консультации о влиянии и надлежащем применении лекарств людьми, а также применяющего знания в клинической практике.

#Регуляторика
FDA Approval and Regulation of Pharmaceuticals, 1983-2018
Комм.: статья в JAMA об эволюции правил допуска лекарств на рынок США. Показано, что благодаря новым процедурам регуляторный цикл сокращался, но длительность разработки в целом не изменилась.

Clinical trial reporting: compliance with US rules is poor and not improving, study finds
Комм.: репортирование результатов клинических исследований неудовлетворительное. FDA почему-то не торопится наказывать нарушителей.

Blindsided: challenging the dogma of masking in clinical trials
Комм.: интересная работа (и ее обсуждение) на тему того, что ослепление не всегда помогает получить объективные результаты.

#Биофармацевтика
Generics 2030: Where Are We Heading in 2030 for Generic Drug Science, Research, and Regulation?
Комм.: будущие перспективы для генериков. Гармонизация требований, углубление механистического понимания биофармацевтических характеристик и их влияния на биодоступность.

A Novel Systematic Approach for Selection of Prodrugs Designed to Improve Oral Absorption
Комм.: подход к созданию и выбору для дальнейшей разработки пролекарств, призванных обеспечить достаточную биодоступность активного метаболита.

#Биотех
Engineering Stability, Viscosity, and Immunogenicity of Antibodies by Computational Design
Комм.: японские ученые предлагают вычислительные методы проектирования стабильности, вязкости и иммуногенности моноклональных антител для первичного скрининга.

Integration of omics data sources to inform mechanistic modelling of immune‐oncology therapies: a tutorial for clinical pharmacologists
Комм.: алгоритмы для клинических фармакологов по моделированию динамики развития опухоли и ответа опухоли на терапевтическое вмешательство.

Immunogenicity Risk Assessment for PEGylated Therapeutics
Комм.: показано, что в ряде случаев пэгилированные терапевтики могут быть более иммуногенны, чем непэгилированные белки.

Development and Utility of an ELISA Method for Sensitive and Specific Detection of IgE Antidrug Antibodies
Комм.: статья о том, как разработать методы обнаружения IgE в доклинических и клинических исследованиях для оценки анафилактического потенциала.

#Ранняя_разработка
Challenges in Alzheimer Disease Drug Discovery and Development: The Role of Modeling, Simulation and Open Data
Комм.: статья от C-Path о современных подходах к поиску и разработке новых лекарств для лечения болезни Альцгеймера. Явные неудачи в поиске привели к переосмыслению подходов к разработке. Большая роль отводится к выведению новых животных моделей, моделированию/симуляциями и системной фармакологии. Проблемами также являются проникновение через ГЭБ, подбор доз, время начала терапии.

Genome-wide CRISPR–Cas9 screening reveals ubiquitous T cell cancer targeting via the monomorphic MHC class I-related protein MR1
Комм.: прорывная статья о том, что найдена популяция T-клеток, высокоселективно уничтожающая почти исключительно опухолевые клетки любых линий. Посмотрим, насколько будут воспроизведены результаты.

Comparative nonclinical assessments of the biosimilar PF-06410293 and originator adalimumab
Комм.: хорошее описание программы доклинической разработки адалимумаба (1 in vivo исследование)

#Compliance
Data Integrity in Global Clinical Trials: Discussions from Joint US FDA and MHRA UK Good Clinical Practice Workshop
Комм.: разбор интересных кейсов от GCP-инспекторов США и UK.

Neutrophils as emerging therapeutic targets
Комм.: обзор того, как путем перепрограммирования нейтрофилов можно получать новые лекарства.

Current trends in theranostics for Rheumatoid Arthritis
Комм.: обсуждение новых веществ, позволяющих одновременно диагностировать ревматоидный артрит и лечить его еще на ранних этапах заболевания.

#Качество
Prediction of precision for purity methods
Комм.: о проблеме обеспечения преемственности прецизионности во время разработки новых лекарств в рамках жизненного цикла аналитических методик. Отсутствие такой преемственности может вызывать проблемы в контроле примесей.

Global harmonization of vaccine testing requirements: Making elimination of the ATT and TABST a concrete global achievement
Комм.: международная статья, включая российских авторов, с призывом отказаться от испытания на аномальную токсичность и осторожной критикой ФГБУ НЦЭСМП, которое продолжает необоснованно истреблять животных

#Клиническая_фармакология
Open Models for Clinical Pharmacology
Комм.: открытый обмен данными позволяет лучше моделировать заболевания и искать новые лекарства, к чему и призывает автор статьи.

Faulty Cell Lines Can Befuddle Clinical Pharmacology Decision‐Making
Комм.: клеточные линии, на которых проводится раннее тестирование кандидатных молекул, нередко контаминированы другими клеточными линиями, что неоднократно приводило к получению неверных или невоспроизводимых результатов.

The role of clinical pharmacology across novel treatment modalities
Комм.: обсуждение роли клинической фармакологии в изучении свойств генных и клеточных терапий.

#Генная_терапия
Somatic gene editing ameliorates skeletal and cardiac muscle failure in pig and human models of Duchenne muscular dystrophy
Комм.: новые подходы к генной терапии МДД за счет нацеливания на экзон 51.

#FDA #IND #клиника #waiver #указания #регуляторика #off_label

Чтобы в США начать экспериментальное изучение нового ранее неизвестного вещества на людях, которое в дальнейшем планируется применять для лечения, профилактики или диагностики заболевания (т. е. в качестве лекарства), необходимо получить официальное разрешение американского регулятора (FDA). Разрешение выдается в случае положительной оценки документов, сопровождающих заявление на исследуемое новое лекарство (Investigational New Drug Application, IND). При этом разрешение требуется получать не на каждое клиническое исследование, а на группы исследований, например на исследования I фазы, II фазы и III фазы предрегистрационной клинической разработки. Требования к IND описаны в части 312 титула 21 Свода федеральных регламентов (21 CFR part 312).

Вместе с тем в ряде случаев получать официальное разрешение FDA и тем самым подавать IND не требуется. В своих указаниях для клинических исследователей, спонсоров и советов по этике исследований (IRB) «Заявления на исследуемые новые лекарства (IND): определение, можно ли проводить экспериментальные исследования на людях без IND» регулятор представляет разъяснения, в каких случаях можно приступить к исследованиям без согласия агентства.

1. Определенные виды клинических исследований для оценки продаваемых лекарственных препаратов. Для этого лекарство должно на законных основаниях продаваться в США. Исследование не должно быть направлено на оценку показаний или новых условий применения (включая новую дозировку, путь введения, режим дозирования и т. п.). Должно быть получено разрешение локального совета по этике исследований (IRB); информированное согласие должно отвечать федеральным требованиям. Оно не должно носить рекламный характер.

2. Исследования биодоступности и биоэквивалентности на людях. IND не требуется, если лекарство не содержит новую химическую сущность, не является радиоактивно меченым или цитотоксичным. Доза должна укладываться в одобренный диапазон. Должно быть получено разрешение локального IRB; ИС должно отвечать федеральным требованиям. Необходимо соблюдать требования по сохранению испытанных образцов.

3. Клинические исследования радиоактивных и холодных изотопов на людях возможны без IND, если исследования являются фундаментальными, а не фармакологическими/токсикологическими, если они одобрены Комитетом по исследования радиоактивных лекарств, если доза не вызывает обнаруживаемых клинических эффектов, а радиоактивная доза является минимально практически возможной.

Кроме того, FDA разъясняет, в каких случаях нужно получать разрешение на проведение клинического исследования косметического средства или продукта питания (включая диетическую добавку): если в конечном счете изучаются их терапевтические, профилактические или диагностические свойства.

Наконец, в документе FDA разъясняет, что медицинские работники вправе применять лекарства по неодобренному показанию (off-label) без подачи IND, поскольку это сфера медицинской практики, которую FDA не регулирует. Исключением является применение медицинским работником одобренного лекарства по off-label назначению, которое изучается в клиническом исследовании по тому же показанию.

В России все это серая зона, поскольку определение клинического исследования в законодательстве нечеткое; статус off-label применения до конца не прояснен, а вузы нередко инициируют исследования, которые носят экспериментальный характер, без получения официального разрешения; локальные этические комитеты имеют неопределенный юридический статус. Все это означает, что в ряде случаев права субъектов исследований могут быть незащищены.

#Weiss #антисемитизм #антисионизм #IDW

28 октября 2019 г. на подкаст Сэма Харриса (см. #Harris) под названием Making Sense («Создание смысла»; ранее Waking Up) приходила Bari Weiss. Считается, что она, как и Сэм Харрис, входит в неформальное сообщество «Интеллектуальная темная сеть» (Intellectual Dark Web), члены которой говорят о проблемах американского, западноевропейского и глобального общества в целом, не опасаясь замалчивания и лишения платформы для донесения своих мыслей (cancel out and deplatforming). На подкасте обсуждалась первая книга автора How to Fight Anti-Semitism («Как бороться с антисемитизмом»).

В произведении автор кратко останавливается на истории гонения на евреев в Европе, предпосылках этих гонений начиная с Древнего Египта, его апофеозе в нацистской Германии и возрождении антисемитских настроений сегодня. Также кратко описывается возникновение терминов антисемитизм и антисионизм в качестве бесформенных сущностей, которые кроме ненависти к людям определенного происхождения не содержат какой-либо идеи.

Примечательно, говорит автор, что идеи антисемитизма близки как правым течениям («евреи — недобелые и пачкают белую расу», «евреи являются вратами для небелых людей в США»), так и людям левых взглядов («евреи — средоточие жадности и трайбализма»), что лишний раз свидетельствует о несостоятельности идеологи и тех и других. Антисемитизм — новый вирус, поразивший вестернезированное общество. Отдельная глава посвящена радикальному исламу.

В книге описывается и методы борьбы с антисемитизмом. Это в первую очередь открытость, объяснение, диалог и отзывчивость на критику. Также важна поддержка ближнего независимо от национального происхождения: евреи всегда славились открытостью к беженцам, поскольку исторически всегда таковыми являлись сами. Все это позволяет укреплять связи между людьми и развеивать мифы.

Хорошая небольшая книга продолжительностью 6 часов.

#FDA #качество #лекарства #OPQ #Россия

На днях вышел ежегодный отчет Офиса фармацевтического качества (OPQ) Центра экспертизы и изучены лекарств (CDER) Администрации по продуктам питания и лекарствам (FDA) США за 2019 г. CDER проводит экспертизу большинства лекарств (низкомолекулярных, биотехнологических, природных, нанолекарств, олигонуклеотидных, синтетических и др.), за исключением вакцин, сывороток, генных и клеточных терапий и препаратов крови, за которые отвечает CBER. В свою очередь, OPQ оценивает вопросы производства и контроля качества лекарств, находящихся в ведении CDER.

В OPQ работают больше 1300 экспертов, проводящих экспертизу как новых (т. е. оригинальных), так и воспроизведенных и биоаналогичных (генериков и биоаналогов) лекарственных препаратов; при этом вопросы безопасности и эффективности, биодоступности, биоэквивалентности, биоаналогичной сопоставимости решаются самостоятельными подразделениями, в которых работают в основном клинические фармакологии, клиницисты и специалисты в области доклинических исследований.

Эксперты OPQ сопровождали инспекторов GMP в 30 % предрегистрационных инспекций или даже вели их, чтобы лично убедиться в возможностях производителя осуществлять производство и вести контроль в соответствии с описанным заявлении на разрешение на продажу. Это имело место особенно в случае высокотехнологичных производств.

Документальная экспертиза ведется по меньшей тремя экспертами: лекарственное вещество, лекарственный препарат, производство при необходимости с подключением эксперта по микробиологии (стерильность), биофармацевтике (абсорбция лекарств) и инспектированию объекта.

Специалисты OPQ усиленно работают над предотвращением дефицита лекарств, если он обусловлен проблемами качества или производства, при необходимости ускоряя сроки экспертизы с сокращением их до 3 месяцев. Такой гибкости способствует внедрение «поддерживаемой знаниями экспертизы и структурированных заявлений» (knowledge-aided assessment & structured applications, KASA), которая резко повышает возможности эксперта для обработки предоставленной информации.

К своим задачам OPQ также относит улучшение коммуникаций с врачами и пациентами для объяснения им концепций фармацевтического качества, влияния производства на характеристики лекарственного препарата, возможности получения лекарственных препаратов с сопоставимыми характеристики при помощи разных процессов. Кроме того, OPQ активно обучает отрасль методам правильного обеспечения надлежащего производства и качества и документирования их в досье.

OPQ играет большую роль и в нитрозаминовом кризисе, являясь, по сути, одним из основных координаторов по выявлению и расследованию причин появления в лекарствах канцерогенных примесей.

В России же мало чего из вышесказанного делается. Экспертов по качеству не больше 30 при не сильно меньших по сравнению с США объемах подачи документов. Бо́льшая часть экспертов по качеству не имеет ни производственного, ни аналитического опыта. Досье обычно оценивается по большему счету одним экспертом, а внимание уделяется только документу, называемому нормативной документацией, которого нет в международной/зарубежной системе обеспечения фармацевтического качества. Разделение экспертизы по направлениям, как в OPQ отсутствует, равно как и взаимодействие с инспекторами GMP. Обучение экспертов практически отсутствует, при том что каждый день появляются препараты, создаваемые с помощью новых технологий; уровень английского низкий, хотя по Правилам ЕАЭС больше половины досье по качеству будет на английском. Это означает, что мы не защищены от некачественных лекарств на уровне экспертизы.

#вирусы #коронавирус #разработка #лекарства #противопирусный #FDA #указания #Россия

Сегодня мы выкладываем в открытый доступ перевод на русский язык указаний Администрации по продуктам питания и лекарствам (FDA) США «Разработка противовирусных препаратов: проведение вирусологических исследований и предоставление их в Агентство» (2006 г.), чтобы помочь русскоязычным разработчикам правильно подойти к планированию и организации разработки новых противовирусных препаратов и полноценно документировать ее результаты.

Разработка любого противовирусного препарата требует масштабных доклинических исследований, чтобы определить механизм действия, для чего могут быть изучены связывание с рецептором, ингибирование ферментативной активности, структура связанного ингибиторного комплекса с помощью рентгеновской кристаллографии и характеристики мутаций резистентности в гене, кодирующем мишень. Противовирусная активность, как правило, оценивается как in vitro, так и in vivo. Важно определить цитотоксический и терапевтический индексы, чтобы терапевтическая концентрация противовирусного препарата не приводила к неприемлемой токсичности.

Кроме того, в доклинических исследованиях важно изучить влияние на противовирусную активность исследуемого препарата одобренных противовирусных лекарств, с которыми он может применяться в комбинации, поскольку противовирусная терапия, как правило, является комбинированной. Наконец, важным аспектом является изучение механизма, скорости и факторов формирования вирусом-мишенью резистентности как в моно-, так и комбинированной терапии. В отношении всего этого американский регулятор приводит соответствующие рекомендации.

Кроме того, FDA отмечает, что иммуномодулирующие препараты вызывают дополнительные затруднения. Они могут обладать потенциалом незапланированного влияния на репликацию вируса и другими нежелательными эффектами, обусловленными влиянием на иммунную систему. В случае исследуемых препаратов, действующих посредством общеиммунных стимулирующих механизмов, FDA рекомендует спонсорам подтверждать снижение противовирусной активности и выявлять конкретные задействуемые компоненты иммунной системы.

Следует отметить, что ни один противовирусный или иммуномодулирующий препарат, являющийся отечественной (союзной) разработкой, даже зарегистрированный после 2006 г., не соответствует требованиям, содержащимся в документе FDA, поэтому есть веские основания подозревать, что они могут быть не только неэффективны, но и формировать резистентные вирусы и приводить к иммунологическим нарушениям.

Документ доступен в двуязычном формате (билингва), в котором английский оригинал и русская версия сопоставлены поабзацно. Это позволяет до конца осмыслить русскоязычный текст, подтянуть фармацевтический и регуляторный английский и сверить правильность перевода.

При необходимости word-версии пишите личные сообщения.

#госзакупки #США #лекарства #отечественный_производитель #суд

FDA Law Blog освещает очередное интересное судебное разбирательство, в котором апелляционный суд встал на сторону истца — фармацевтической компании Acetris Health LLC и указал суду первой инстанции пересмотреть решение Департамента по делам ветеранов (VA) о недопуске компании к государственным закупкам.

Acetris Health LLC является производителем лекарственных препаратов, в частности, пероральных. Компания хотела участвовать в поставках лекарств государству, поставляя таблетки, произведенные с использованием активных фармацевтических ингредиентов (АФИ), произведенных в Индии. VA посчитал, что лекарственные препараты, пусть и произведенные в США, но из ингредиентов, произведенных в других странах, признаются импортными товарами, и поэтому не допустил Acetris Health LLC до торгов.

VA мотивировал свое решение положениями законодательства США: (1) Закона о торговых соглашениях от 1979 г. (TAA) и (2) Регламента о федеральных закупках (FAR). Вместе с тем суд обратил внимание ответчика на статутные стандарты, содержащиеся в указанных актах, которые позволяют определить, в каких случаях продукцию следует считать отечественной или зарубежной.

TAA устанавливает, что предмет является продукцией страны, только если (i) она всецело выращена, получена или произведена в такой стране или (ii) в случае предмета, состоящего всецело или в части из материалов из другой страны, он было существенно трансформирован в новый и другой предмет торговли с названием, характеристиками или назначением, отличными от таковых предмета или предметов, из которых он был трансформирован.

Кроме того, суд отметил, что FAR применительно к TAA устанавливает, что исполнитель обязан на основании контракта поставить только произведенные в США готовые (конечные) продукты. При этом под произведенным в США готовым (конечным) продуктом в FAR понимается предмет, добытый, полученный или произведенный в Соединенных Штатах или таковой, значительно трансформированный в Соединенных Штатах.

Исходя из этих двух положений законодательства, суд счел, что претензии VA к фармацевтической компании, произведшей в США таблетки из индийского активного фармацевтического ингредиента, не обоснованы, а таблетки являются продукцией США для целей TAA и FAR, и вернул дело на рассмотрение суду первой инстанции, указав, что:

(1) на основании TAA лекарственный препарат, содержащий АФИ, произведенный в Индии, не становится, только в связи с этим, продукцией Индии и (2) на основании FAR понятие «произведенный в США готовый продукт» может включать продукцию, произведенную в США с использованием АФИ, произведенного в другой стране.

#качество #контроль #спецификация #НД #фальсификация #фармакопея #неэффективность #часть_I

При рассмотрении проблемы того, почему лекарства в клинической практике оказываются менее эффективными или менее безопасными, при этом показывая хорошие результаты при контроле качества, целесообразно еще раз остановиться на понятии «нормативная документация», ее составлении, целях, а также использовании на пострегистрационном этапе.

1. В мире на лекарственные препараты составляется спецификация, т. е. перечень критериев и норм, которым должен соответствовать лекарственный препарат на момент его выпуска на рынок производителем и во время нахождения на рынке вплоть до введения пациенту. Спецификация является одним из инструментом контроля качества (наряду с соблюдением GMP, внутрипроизводственным контролем, оценкой стабильности, валидацией производства и др.). Спецификация составляется на основании: (1) результатов доклинических и клинических исследований (в них подтверждается биодоступность — т. е. правильность выполненной фармацевтической разработки, безопасность с точки зрения примесей, связь биологической активности и с фармакологической активностью и др.), (2) результатов исследований стабильности, (3) результатов испытаний серий, полученных в рамках валидации процесса производства, исходя из свойств действующего вещества, вспомогательных веществ, лекарственной формы, пути введения, дозировки и целевой популяции.

В России вместо спецификации составляется нормативная документация [хотя нормативная документация (НД) содержит спецификацию, принципы составления спецификации в НД не являются научными], перечень критериев и норм которой — в отличие от спецификации — опирается только на свойства действующего вещества и лекарственной формы, т. е. не принимаются в расчет данные доклинических и клинических исследований, данные о стабильности, результаты валидации процесса производства (нет сравнения процессов производства и подтверждения их совершенствования с точки зрения биологических и фармацевтических свойств лекарства), свойства вспомогательных веществ и потребности целевой популяции.

2. Основная задача спецификации — обеспечение производителем того, чтобы на рынок выходили только качественные лекарственные препараты, а некачественные, т. е. не соответствующие спецификации, браковались. Кроме того, после выпуска на рынок лекарственный препарат также должен оставаться качественным, т. е. соответствовать своей спецификации, вплоть до его введения пациенту, демонстрируя тем самым стабильность на протяжении срока годности.

В России же нормативная документация фактически не предназначена для целей контроля качества и выпуска лекарственных препаратов производителем, поскольку не учитывает данные, перечисленные в п. 1, а для удовлетворения пожеланий государственной лаборатории, которая проводит лабораторные испытания на предрегистрационном этапе и оптимизирует нормативную документацию под себя, а не под производственный процесс производителя и возможности его аналитической лаборатории.

3. За рубежом спецификации на воспроизведенные лекарственные препараты составляются на основании фармакопейных монографий (например, Американской, Британской или Японской фармакопеи). При этом фармакопейные монографии этих фармакопей составляются на основании спецификаций оригинальных лекарственных препаратов. Фармакопейные монографии фактически являются шаблонами для спецификаций для генериков, однако фармакопейные критерии и нормы в спецификации конкретного препарата уточняются, дополняются и оптимизируются под конкретный препарат, в результате чего на выходе получается спецификация, которая шире фармакопейного текста. В отношении многих биопрепаратов фармакопейные монографии вообще отсутствуют.

Продолжение следует.

#качество #контроль #спецификация #НД #фальсификация #фармакопея #неэффективность #часть_II

В России нормативная документация также составляется во многом на основании предписаний государственной фармакопеи. Однако составление государственной фармакопеи имеет много методологических изъянов. В основе частных монографий не лежат спецификации оригинального препарата, аналитические методики включаются без должного метрологического контроля, подразумевающего проведение масштабных межлабораторных экспериментов, чтобы добиться воспроизводимости в разных лабораториях, т. е. произвольно. Кроме того, государственная фармакопея не гармонизирована с ведущими мировыми фармакопеями, поэтому тексты государственной фармакопеи могут не характеризовать качество отдельного лекарства. Следовательно, требования государственной фармакопеи, включаемые в нормативную документацию на лекарственный препарат, также могут не отражать качество лекарственного препарата, т. е. требовать включения не тех показателей, неправильных норм или методик.

4. Кроме того, нормативная документация позиционируется в качестве свода критериев и норм, на соответствие которым государственные лаборатории оценивают, является ли лекарственный препарат, находящийся на рынке или в распоряжении дистрибьюторов качественным. На основании нормативной документации оценивается, не является ли лекарственный препарат фальсифицированным (фальсифицированный лекарственный препарат — лекарственный препарат, сопровождаемый ложной информацией о его составе и (или) производителе). Такое использование нормативной документации также не обосновано.

За рубежом качество лекарств, находящихся на рынке, проверяется не только на соответствие спецификации. Это связано с тем, что спецификация в первую очередь нужна, чтобы (1) производитель проверил, обосновано ли его решение выпустить лекарственный препарат на рынок, (2) убедиться, что качество выпущенного на рынок лекарства остается удовлетворительным. При этом само решение о выпуске производитель принимает на основании не только оценки на соответствие спецификации, но и по результатам различных внутрипроизводственных проверок, включая подтверждение стабильности производства.

Однако государственные лаборатории призваны решать не столько задачи перепроверки того, насколько обоснованно производитель выпустил лекарственный препарат, сколько то, является ли лекарственный препарат, находящийся на рынке, качественным и не является ли он фальсифицированным. Такая оценка за рубежом не ограничивается оценкой на соответствие спецификации по следующим причинам:

- спецификация контролирует состав только по действующему веществу, но не по вспомогательным веществам;

- спецификация контролирует только те примеси, которые заявлены и изучены самим разработчиком, и не контролирует примеси в результате стороннего неизвестного загрязнения или примеси, которые производитель не счел нужным включить в спецификацию;

- спецификация контролирует подлинность действующего вещества по ограниченному числу критериев, которые не всегда могут гарантировать реальную подлинность (это особенно значимо для биопрепаратов, нанолекарств, растительных препаратов и других сложных препаратов). Это связано с тем, что спецификация нужна самому производителю для оценки качества при выпуске, полную подлинность же он обеспечивает и другими средствами из своего арсенала (см. выше). Таким образом, показателей, включенных в спецификацию, может быть недостаточно для оценки факта фальсификации.

Чтобы проконтролировать подлинность лекарственного препарата по составу вспомогательных веществ или на предмет отсутствия каких-либо подозреваемых примесей, зарубежные государственные лаборатории используют дополнительные критерии и методы испытаний, которые не включены в спецификацию.

Продолжение следует.

#качество #контроль #спецификация #НД #фальсификация #фармакопея #неэффективность #часть_III

В России же нормативная документация (со всеми перечисленными выше недостатками) является единственным документом, на соответствие которому государственные лаборатории контролируют качество лекарственного препарата, в том числе с точки зрения фальсификации.

Однако нормативная документация не контролирует качество по составу вспомогательных веществ, поэтому соответствие нормативной документации еще не означает, что лекарственный препарат не является фальсифицированным. Кроме того, нормативная документация нередко не контролирует генотоксичные примеси и хиральные родственные примеси, поэтому соответствие лекарственного препарата нормативной документации еще не означает, что лекарство не содержит токсичных загрязнений. Именно поэтому нельзя сводить контроль качества лекарства только контролю соответствия нормативной документации. Необходимо оценивать все риски для качества и использовать методы выявления несоответствий, даже если они не включены в нормативную документацию / спецификацию; так работают за рубежом.

Так, контроль на основании нормативной документации, никогда не позволил бы выявить генотоксичные примеси в валсартане и других сартанах, ранитидине и др. В ряде случаев он не позволит выявить и проблемы с подлинностью/чистотой биопрепаратов из-за использования устаревших методов, о чем написала ВОЗ в международном журнале, в статье которого представители зарубежных стран высказали опасения по поводу подходов, используемых в России для лабораторной оценки качества лекарств.

Следовательно, использование данных производителя (нормативной документации или спецификации), которые предназначены для подтверждения качества при выпуске, не является достаточным, для выявления фальсифицированных лекарств на рынке. Это два разных вида контроля. Государственные лаборатории должны разрабатывать подходы к проведению пострегистрационного контроля качества, которые должны базироваться не только на контроле качества в соответствии с нормативной документации, но и на комплексной оценке рисков и проведении других испытаний, например теста кинетики растворения in vitro, проверки производственной документации на предмет выявления примесей, разработке при необходимости дополнительные методики для подтверждения подлинности. Именно так проводится работа в Евросоюзе сетью официальных лабораторий по контролю качества лекарств (OMCL).

Кроме того, надо менять подходы к проведению испытаний. Испытания должны проводиться с помощью валидированных методик и методов. Если государственная лаборатория самостоятельно не проводила валидацию, она должна провести верификацию/трансфер. Для проведения верификации/трансфера необходимо иметь доступ к валидации методик производителя, а данные по валидации методик, включая СОПы, должны быть доступны лабораториям.

Таким образом, соответствие нормативной документации не гарантирует качество лекарственного препарата, а лаборатории, осуществляющие пострегистрационный контроль, должны использовать более широкий комплекс исследований и оценивать лекарства по тем показателям, которые представляют наибольший риск с точки зрения качества, безопасности, эффективности и фальсификации. В целом нормативная документация является бессмысленным документам, потому что использование только ее на современном уровне является недостаточным для оценки качества и выявления фальсификации. Кроме того, масштабный опыт показывает, что лабораторная проверка лекарственного препарата на предрегистрационном этапе по нормативной документации в экспертном учреждении никак не помогает оценке на пострегистрационном этапе, а лишь вызывает дополнительные проблемы.

#обучение #ультраобучение #подготовка #квалификация #Young

В книге Ultralearning: Master Hard Skills, Outsmart the Competition, and Accelerate Your Career («Ультраобучение: освоить сложные навыки, перехитрить конкуренцию и ускорить свою карьеру) Scott Young (Скот Янг) делится опытом и описывает техники, как за достаточно короткий срок можно усвоить большой пласт знаний или умений.

Первый пример Янга действительно впечатляющий: он, не поступая на факультет информационных технологий MIT, смог освоить 4-летнюю программу по этой специальности за 12 (!) месяцев, сдать экзамены экстерном и получить диплом (условия MIT это позволяют). Важным условием успешности такого предприятия является тщательная подготовка: выяснение того, что является критерием успешного освоения программы, основные закономерности и правила осваиваемой области и т. д. Время, затрачиваемое на это, может занимать до 10 % от времени на саму программу обучения.

Вторым примером Янга является изучение французского, испанского, китайского и корейского, каждый за 3 месяца. Особо успешными оказались первые два, экзамены по которым удалось «сдать язык» на втором (следующем после высшего) уровне сложности. Китайский на третьем (т. е. очень высоком уровне). Метод Янга: полностью отказаться от английского, максимально погрузиться в среду, не бояться и не стесняться говорить неправильно с местными, учиться по 8–10 часов в день.

Янг приводит в пример и других людей, которых он начал коллекционировать. Его знакомый с нуля за 3 месяца освоил программу ораторского искусства и занял 10-е место на мировом первенстве ораторов, в котором участвовало 30 000 человек. Другой пример: человек захотел создать компьютерную игру, но понимал, что команда специалистов не сможет в полной мере воплотить его видение игры в жизнь, поэтому он сам научился программировать, игровому дизайну, писать сюжеты, технике, маркетингу и т. д. и в итоге самостоятельно создал компьютерную игру, объем продаж которой составил более 200 млн. долларов.

Янг дает советы по тому, как правильно подходить к ультраобучению. Это серьезное испытание, требующее времени, внимания и упорства. В день необходимо тратить по меньшей 8 часов на освоение материала, при этом стараться погружаться в самые сложные непонятные вопросы, которые страшат и вызывают неприятие. Именно там обычно проблемы, решение которых добиться существенного прогресса.

В целом, рассматривая опыт Янга и других людей, быстро освоивших какие-либо навык или программу, свидетельствует, что можно в целом относительно быстро стать хорошим специалистом какого-либо дела, если этому посвятить время и подойти к процессу обучения со всей серьезностью.

#FDA #биоаналоги #регуляторика #биология #белок #определение

Перед большим регуляторным переходом, который состоится 20 марта 2020 г. в США, выражающимся в том, что ряд биологических препаратов (самыми значимыми из которых являются инсулины), одобренных в США в рамках заявления на новое лекарство (NDA, т. е. в рамках Закона о продуктах питания, лекарствах и косметике), станут считаться одобренными в рамках заявления на лицензирование биопрепарата (BLA, т. е. в рамках Закона о службе здравоохранения). Это позволит в отношении таких «новых» биопрепаратов также одобрять биоаналоги в США, поскольку на них станет распространяться процедура, предусмотренная секций 351(k) Закона о службе здравоохранения. Переход нужен потому, что на препараты, одобренные в рамках NDA секцией 351(k) не распространяется.

В рамках этого регуляторного перехода FDA в свете текущего научного прогресса решила пересмотреть определение понятия «белок» с точки зрения вывода на рынок лекарственных препаратов, представляющих собой белки. До изменения определение белка, данное законодательством, исключало «любой химически синтезированный полипептид».

Вместе с тем в свете успехов синтетической биологии и расширении возможности получения белков небиотехнологическими или полубиотехнологическими методами возникла необходимость исключения этого уточнения. FDA предложила закрепить определение белка, которое агентство использует в своих научных указаниях, касающихся биоаналогов, и звучащее следующим образом: под «белком» понимается любой альфа-аминокислотный полимер с заданной последовательностью, превышающей 40 аминокислот.

Нижняя планка отсечения, равная 40 аминокислотам выбрана FDA потому, что агентство считает, что если пептид имеет меньшее число аминокислот, то он, скорее всего, не будет обладать третичной структурой. Вместе с тем недавние открытия свидетельствуют о существовании большой группы микробелков, первичная структура которых может иметь меньшее чем 40 число аминокислот. Все это еще раз свидетельствует об условности регуляторных понятий белок, олигопептид и т. д.

#лекарства #Россия #регуляторика #проблемы #2020 #№1

1. Разрозненность регулирования: несколько регуляторов, отсутствие полной кодификации правовых норм; межведомственное взаимодействие на низком уровне

В настоящее время в России регулированием обращения лекарств занимается по меньшей мере 4 государственных органа, полномочия которых разделены нелогично с точки зрения обеспечения качества, безопасности и эффективности лекарств и с точки зрения контроля достоверности информации, включаемой в регистрационное досье.

(1) Минздрав России отвечает за выдачу разрешений на клинические исследования и регистрацию (выдачу разрешений на продажу), а также пострегистрационный контроль регистрационного досье (внесение изменений в регистрационное досье, перерегистрация).

(2) Минпромторг России отвечает за лицензирование производства готовых лекарственных препаратов и действующих веществ (активных фармацевтических субстанций), а также за GMP-контроль зарубежных производителей лекарственных препаратов, импортирующих их в Россию.

(3) Росздравнадзор отвечает за пострегистрационный контроль качества лекарств, находящихся на рынке, и за фармаконадзор, а также за GCP-инспектирование клинических центров, располагающихся в России. Росздравнадзор также осуществляет контроль испытательных центров, выполняющих доклинические исследования (псевдо-GLP).

(4) ФАС: цены и реклама.

1. Минздрав России не взаимодействует ни с Минпромторгом России, ни с Росздравнадзором в отношении достоверности данных, содержащихся в регистрационном досье: эксперты в случае возникновения сомнений в достоверности предоставленных данных не могут обратиться в Минпромторг России или Росздравнадзор для проведения внепланового инспектирования с целью проверки достоверности предоставленных данных.

2. Ни Минпромторг России, ни Росздравнадзор не ведут информационный обмен с Минздравом России для выработки своих программ планового инспектирования на основании соответствующих рисков лекарственных препаратов и их производителей или исследователей.

3. В случае обнаружения проблем в рамках инспектирования или пострегистрационного контроля качества лекарств на рынке ведомства не взаимодействуют друг с другом для выработки единого подхода для решения проблемы. В частности, выявление Росздравнадзором на рынке лекарств, несоответствующих качеству, не ведет к инициации внеплановой GMP-инспекции, поскольку это сфера закреплена за Минпромторгом России.

Ситуация в ЕАЭС
Правила ЕАЭС не влияют на распределение полномочий между национальными уполномоченными органами, поэтому на описанную ситуацию не повлияют.

Что нужно
Создать единого регулятора, отвечающего за лекарства, включая ветеринарные. Желательно, чтобы этот же орган отвечал за медицинские изделия, поскольку квалификация специалистов перекрывается. Это позволило бы создать регулятора по численности персонала и мощи, сопоставимого с EMA или MHRA.

#лекарства #Россия #регуляторика #проблемы #2020 #№2

В серии постов представлены текущие системные проблемы отрасли, обусловленные низким качеством регулирования (или его полным отсутствием в ряде областей), которые и дальше будут мешать пациентам получать безопасные, эффективные и качественные лекарства.

B. Нечеткость определений (многие определения не согласуются с международными/зарубежными), требований (много пробелов в области детальной регламентации) и ответственности

Определения, содержащиеся в Федеральном законе от 12 апреля 2010 г. № 61-ФЗ «Об обращении лекарственных средств» (далее — 61-ФЗ), выработаны без учета смежного законодательства (в области медицинских изделий, косметики, продуктов питания, включая БАДы) и не гармонизированы с зарубежными определениями, в результате чего возникают пробелы в регулировании или, наоборот, регулирование разных препаратов накладывается друг на друга.

В частности, определение лекарственного средства содержит противоречивую формулировку, что лекарственными средствами являются фармацевтические субстанции и лекарственные препараты. Фармацевтическая субстанция — это обладающее фармакологической активностью действующее вещество, что не учитывает ситуацию пролекарств. Лекарственная форма — состояние лекарственного препарата, соответствующее способам его введения и применения, хотя многие лекарственные формы требуют предварительного приготовления (например, концентраты, лиофилизаты и т. п.), прежде чем стать соответствующими для введения и применения. Определение дозировки не учитывает выражение с помощью активности. Определение орфанных лекарств не учитывает профилактическое применение (например, генная терапия), не предусматривает ситуации, когда орфанным лекарство может признаваться из экономических соображений и т. д.

В отличие от зарубежного регулирования 61-ФЗ распространяется на применение лекарств, что закреплено в статье 1, однако реально документ не содержит каких-либо положений, регламентирующих применение лекарств врачами или пациентами (такие положения содержатся в законодательстве об охране здоровья граждан).

Отсутствуют в 61-ФЗ какие-либо исключения применительно к кустарно производимым лекарствам (маломасштабное производства), а также лекарствам, производимым домохозяйствами для удовлетворения личных нужд, хотя в реальности положения 61-ФЗ к ним не применяются. Требования ст. 13 о необходимости регистрации лекарств еще до их производства или клинических исследований свидетельствует о низкой юридической проработке текста.

Важным упущением является тот факт, что Россия — одна из немногих стран, которая не ввела у себя формат общего технического документа для представления регистрационного досье, а подробные документы, разъясняющие как формировать регистрационное досье до сих пор отсутствуют.

Ситуация в ЕАЭС
Несмотря на то что достигнут большой прогресс в исправлении терминологии и внедрении многих положений зарубежного (в первую очередь европейского) законодательства в области регулирования лекарственных препаратов, так и не были решены следующие вопросы:

1. Базовые определения (лекарственное средство, фармацевтическая субстанция, лекарственный препарат);

2. Сфера применения Правил регистрации и экспертизы лекарственных средств в ЕАЭС (во многом осталась российской);

3. В рамках документов права Союза не гармонизировано и не регламентируется в должной степени полномочия по инспектированию, принудительному исполнению правил (особенно с точки зрения надлежащих практик) и по санкциям за нарушение законодательства. К примеру, базовый документ ЕАЭС по GMP основан, как и соответствующий приказ Минпромторга России, на European GMP Guide, тогда как в Евросоюзе это документ 3-его уровня, над которым стоит Директива 2003/94/EC, узаконивающая принципы и руководства по GMP, а над ней стоит Директива 2001/83/EC, вводящая требования о лицензировании производства, соответствии разработчиков минимальным стандартам и гармонизирующая полномочия по инспектированию и принудительному исполнению (enforcement).