#ЕС #регуляторика #консультирование #лекарства #консенсус
В дополнение к имеющимся вариантам научного консультирования, которые существуют в Евросоюзе (i. консультирование отдельными национальными органами, ii. консультирование в рамках централизованной процедуры рабочей группой по научному консультированию Европейского агентства по лекарствам (EMA), включая варианты совместного консультирования с органами оценки технологий здравоохранения и параллельного консультирования с FDA) национальные уполномоченные органы государств — членов ЕС и Европейской экономической зоны (ЕЭЗ) запустили пилотный проект по предоставлению научного консультирования сразу двумя уполномоченными органами в рамках одного заявления (на клиническое исследование или на разрешение на продажу).
Получение сразу двух заключений позволит оптимизировать работу с конфликтующими заключениями, которые нередко имеют место на сегодняшний день в рамках процедуры взаимного признания или децентрализованной процедуры, а также создаст основу для большей гармонизации подходов и принимаемых решений в Евросоюзе/ЕЭЗ в области разработки и выведении на рынок лекарственных препаратов.
В проекте участвуют: Австрия (AGES), Бельгия (FAHMP), Чехия (SUKL), Финляндия (FIMEA), Германия (PEI и BfArM), Венгрия (OGYEI), Италия (AIFA), Норвегия (NOMA), Польша (URPL), Испания (AEMPS) и СК (MHRA).
Что в ЕАЭС? Экспертный комитет пока не заработал. Аналог Рабочей группы по научному консультированию EMA в ЕАЭС пока отсутствует. Более того, научное консультирование в европейском или американском понимании, т. е. консультирование по программе разработки, выбору конечных точек, дизайнам исследований, методам анализа, моделированию и симуляциям, биостатистике и т. д., отсутствует и на национальном уровне. Вместо него в государствах — членах ЕАЭС существует официальное или неофициальное регуляторное консультирование (иногда с некоторыми поверхностными элементами научного). Вместе с тем Евразийская экономическая комиссия могла бы стать хорошей платформой для организации Рабочей группы по научному консультированию и предоставлению помощи разработчикам в этой области, в первую очередь в области воспроизведенных и гибридных лекарств. Этот проект мог бы снискать большую поддержку со стороны отрасли.
В дополнение к имеющимся вариантам научного консультирования, которые существуют в Евросоюзе (i. консультирование отдельными национальными органами, ii. консультирование в рамках централизованной процедуры рабочей группой по научному консультированию Европейского агентства по лекарствам (EMA), включая варианты совместного консультирования с органами оценки технологий здравоохранения и параллельного консультирования с FDA) национальные уполномоченные органы государств — членов ЕС и Европейской экономической зоны (ЕЭЗ) запустили пилотный проект по предоставлению научного консультирования сразу двумя уполномоченными органами в рамках одного заявления (на клиническое исследование или на разрешение на продажу).
Получение сразу двух заключений позволит оптимизировать работу с конфликтующими заключениями, которые нередко имеют место на сегодняшний день в рамках процедуры взаимного признания или децентрализованной процедуры, а также создаст основу для большей гармонизации подходов и принимаемых решений в Евросоюзе/ЕЭЗ в области разработки и выведении на рынок лекарственных препаратов.
В проекте участвуют: Австрия (AGES), Бельгия (FAHMP), Чехия (SUKL), Финляндия (FIMEA), Германия (PEI и BfArM), Венгрия (OGYEI), Италия (AIFA), Норвегия (NOMA), Польша (URPL), Испания (AEMPS) и СК (MHRA).
Что в ЕАЭС? Экспертный комитет пока не заработал. Аналог Рабочей группы по научному консультированию EMA в ЕАЭС пока отсутствует. Более того, научное консультирование в европейском или американском понимании, т. е. консультирование по программе разработки, выбору конечных точек, дизайнам исследований, методам анализа, моделированию и симуляциям, биостатистике и т. д., отсутствует и на национальном уровне. Вместо него в государствах — членах ЕАЭС существует официальное или неофициальное регуляторное консультирование (иногда с некоторыми поверхностными элементами научного). Вместе с тем Евразийская экономическая комиссия могла бы стать хорошей платформой для организации Рабочей группы по научному консультированию и предоставлению помощи разработчикам в этой области, в первую очередь в области воспроизведенных и гибридных лекарств. Этот проект мог бы снискать большую поддержку со стороны отрасли.
#GMP #GDP #инспектирование #ЕС #процедуры #правила #гармонизация #PharmAdvisor #лекарства
Сборник процедур Евросоюза по GMP- и GDP-инспектированию и обмену сведениями в открытом доступе на русском языке
Сегодня мы выкладываем в открытый доступ Сборник процедур Евросоюза по GMP- и GDP-инспектированию и обмену сведениями, 17-й пересмотр (от 2014 г.) которого размещен Европейской комиссией на ее портале.
Документ содержит описание большинства процедур и требований, соблюдаемых инспекторами GMP и GDP государств — членов Европейского союза. В частности, описаны общие требования к системе качества инспекторатов, процедурам инспектирования (включая классификацию выявленных несоответствий/недочетов); подходы, основанные на риске; процедуры выдачи и актуализации GMP/GDP-сертификатов и процедуры работы при обнаружении серьезного несоответствия надлежащим практикам. Кроме того, в документе приводятся формы, используемые регуляторами, в том числе для отчета о GMP или GDP-инспекции, форматы сертификатов, форматы разрешений (лицензий) на производство, формы заключений о несоответствии и т. д.
Документ является очень детальным (занимая 250 страниц!), по этой причины мы подумали, что будет полезно выложить его в открытый доступ как для повышения качества работы в нашей отрасли, так и уровня регулирования.
В редактировании перевода документа приняли участие Маргарита Прохорова (инспектор Управления надлежащих фармацевтических практик Центра экспертиз и испытаний в здравоохранении Республики Беларусь), Андрей Петрович Мешковский, а также Владимир Смирнов и Вячеслав Горячкин — инспекторы ГИЛС и НП Минпромторга России; отдельная благодарность руководству ГИЛС и НП Минпромторга России за участие в проекте.
Во время перевода и редактирования документа у нас возникали разногласия по поводу используемой терминологии (это отдельная большая проблема в русскоязычном сегменте нашей отрасли). В итоге результат работы представляет консенсусный вариант, но подчеркивается, что документ является переводом и может не в полной мере отражать устоявшуюся у нас терминологию. С любыми вопросами, предложениями или критикой вы можете обращаться к любому из участников данного переводного проекта.
В частности, вместо привычного термина «регистрация» используется европейский термин «разрешение на продажу», вместо активной фармацевтической субстанции — действующее вещество (active substance), вместо технологического процесса — обработка (processing), слово «контроль» в ряде случаев используется во множественном числе (как за рубежом), вместо эксперта как работника регулятора — оценщик (assessor), а слово эксперт (expert) используется в контексте внешних экспертов, вместо лицензии на производство — разрешение на производство (manufacturing authorization), вместо оптового дистрибьютора — оптовый торговец (wholesale dealer) и т. д. Это сделано для того, чтобы лучше понимать зарубежную терминологию и ее восприятие составителями документа.
Документ в обозримом будущем будет обновлен, что было анонсировано регуляторами ЕС, и мы постараемся соответствующим образом обновить и перевод. Также хочется надеется, что положения Сборника будут полезны в работе наших регуляторов в рамках ЕАЭС.
Документ доступен в двуязычном формате (билингва), в котором английский оригинал и русская версия сопоставлены поабзацно. Это позволяет до конца осмыслить русскоязычный текст, подтянуть фармацевтический и регуляторный английский и сверить правильность перевода.
Сборник процедур Евросоюза по GMP- и GDP-инспектированию и обмену сведениями в открытом доступе на русском языке
Сегодня мы выкладываем в открытый доступ Сборник процедур Евросоюза по GMP- и GDP-инспектированию и обмену сведениями, 17-й пересмотр (от 2014 г.) которого размещен Европейской комиссией на ее портале.
Документ содержит описание большинства процедур и требований, соблюдаемых инспекторами GMP и GDP государств — членов Европейского союза. В частности, описаны общие требования к системе качества инспекторатов, процедурам инспектирования (включая классификацию выявленных несоответствий/недочетов); подходы, основанные на риске; процедуры выдачи и актуализации GMP/GDP-сертификатов и процедуры работы при обнаружении серьезного несоответствия надлежащим практикам. Кроме того, в документе приводятся формы, используемые регуляторами, в том числе для отчета о GMP или GDP-инспекции, форматы сертификатов, форматы разрешений (лицензий) на производство, формы заключений о несоответствии и т. д.
Документ является очень детальным (занимая 250 страниц!), по этой причины мы подумали, что будет полезно выложить его в открытый доступ как для повышения качества работы в нашей отрасли, так и уровня регулирования.
В редактировании перевода документа приняли участие Маргарита Прохорова (инспектор Управления надлежащих фармацевтических практик Центра экспертиз и испытаний в здравоохранении Республики Беларусь), Андрей Петрович Мешковский, а также Владимир Смирнов и Вячеслав Горячкин — инспекторы ГИЛС и НП Минпромторга России; отдельная благодарность руководству ГИЛС и НП Минпромторга России за участие в проекте.
Во время перевода и редактирования документа у нас возникали разногласия по поводу используемой терминологии (это отдельная большая проблема в русскоязычном сегменте нашей отрасли). В итоге результат работы представляет консенсусный вариант, но подчеркивается, что документ является переводом и может не в полной мере отражать устоявшуюся у нас терминологию. С любыми вопросами, предложениями или критикой вы можете обращаться к любому из участников данного переводного проекта.
В частности, вместо привычного термина «регистрация» используется европейский термин «разрешение на продажу», вместо активной фармацевтической субстанции — действующее вещество (active substance), вместо технологического процесса — обработка (processing), слово «контроль» в ряде случаев используется во множественном числе (как за рубежом), вместо эксперта как работника регулятора — оценщик (assessor), а слово эксперт (expert) используется в контексте внешних экспертов, вместо лицензии на производство — разрешение на производство (manufacturing authorization), вместо оптового дистрибьютора — оптовый торговец (wholesale dealer) и т. д. Это сделано для того, чтобы лучше понимать зарубежную терминологию и ее восприятие составителями документа.
Документ в обозримом будущем будет обновлен, что было анонсировано регуляторами ЕС, и мы постараемся соответствующим образом обновить и перевод. Также хочется надеется, что положения Сборника будут полезны в работе наших регуляторов в рамках ЕАЭС.
Документ доступен в двуязычном формате (билингва), в котором английский оригинал и русская версия сопоставлены поабзацно. Это позволяет до конца осмыслить русскоязычный текст, подтянуть фармацевтический и регуляторный английский и сверить правильность перевода.
pharmadvisor.ru
Сборник процедур Сообщества по инспектированию и обмену сведениями
Приложение PharmAdvisor — научные руководства и правовые документы, регламентирующие все этапы жизненного цикла любого лекарственного препарата
#Европейский_суд #EMA #прозрачность #клинические_исследования #токсикологические_исследования #база_данных
22 января 2020 г. Суд Европейского союза (апелляционная инстанция), являющийся высшим судебным органом ЕС, отклонил оба иска от (1) PTC Therapeutics, США (лекарства для медицинского применения) и (2) MSD Animal Health (ветеринарные лекарства), которые оспаривали право Европейского агентства по лекарствам публиковать отчеты о клинических исследованиях лекарств для медицинского применения и отчеты о токсикологических исследованиях ветеринарных лекарств.
Суд четко и недвусмысленно подтвердил право граждан Евросоюза на доступ к отчетам о клинических и токсикологических исследованиях, подаваемых в EMA в целях выдачи разрешений на продажу лекарств для медицинского и ветеринарного применения. Суд, в частности, указал, что компании не смогли продемонстрировать, публикация какой именно информации, содержащейся в отчетах об указанных исследованиях, нарушает их коммерческие интересы (с учетом того, что EMA провело редактирование документов [незначительное с точки зрения научных данных]), и доказать это суду.
Следует ожидать, что Агентство возобновит публикацию отчетов о клинических и ветеринарных доклинических исследованиях в обозримом будущем, которая была приостановлена в декабре 2018 г. из-за этих исков, а также в связи с переездом в Амстердам и кадровыми сложностями, возникшими вследствие последнего. Отчеты о клинических исследованиях выкладываются EMA на этом ресурсе.
Более того, ожидается, что со вступления в силу Регламента (EU) № 536/2014 о клинических исследованиях лекарственных препаратов для медицинского применения, ожидающегося в этом году, существенно расширится спектр публикуемых отчетов (будут публиковаться отчеты, подаваемые в рамках национальных процедур, а не только централизованной) и сдвинутся сроки их публикации. См. ст. 81.
22 января 2020 г. Суд Европейского союза (апелляционная инстанция), являющийся высшим судебным органом ЕС, отклонил оба иска от (1) PTC Therapeutics, США (лекарства для медицинского применения) и (2) MSD Animal Health (ветеринарные лекарства), которые оспаривали право Европейского агентства по лекарствам публиковать отчеты о клинических исследованиях лекарств для медицинского применения и отчеты о токсикологических исследованиях ветеринарных лекарств.
Суд четко и недвусмысленно подтвердил право граждан Евросоюза на доступ к отчетам о клинических и токсикологических исследованиях, подаваемых в EMA в целях выдачи разрешений на продажу лекарств для медицинского и ветеринарного применения. Суд, в частности, указал, что компании не смогли продемонстрировать, публикация какой именно информации, содержащейся в отчетах об указанных исследованиях, нарушает их коммерческие интересы (с учетом того, что EMA провело редактирование документов [незначительное с точки зрения научных данных]), и доказать это суду.
Следует ожидать, что Агентство возобновит публикацию отчетов о клинических и ветеринарных доклинических исследованиях в обозримом будущем, которая была приостановлена в декабре 2018 г. из-за этих исков, а также в связи с переездом в Амстердам и кадровыми сложностями, возникшими вследствие последнего. Отчеты о клинических исследованиях выкладываются EMA на этом ресурсе.
Более того, ожидается, что со вступления в силу Регламента (EU) № 536/2014 о клинических исследованиях лекарственных препаратов для медицинского применения, ожидающегося в этом году, существенно расширится спектр публикуемых отчетов (будут публиковаться отчеты, подаваемые в рамках национальных процедур, а не только централизованной) и сдвинутся сроки их публикации. См. ст. 81.
#взаимодействия #FDA #лекарства #клинфарм #регуляторика #in_vitro #in_vivo #контекст #перспектива
Вчера американский лекарственный регулятор (FDA) опубликовал в своей конечной редакции раз и два документа (указания для отрасли), посвященных оценке лекарственных взаимодействий. Один документ касается оценки потенциала взаимодействия на уровне цитохрома P450 (подвергают лекарство окислительной деградации, что облегчает их выведение) и переносчиков лекарств в условиях in vitro, а второй документ — в условиях in vivo на людях, т. е. в рамках клинических исследований.
Оценка лекарственных взаимодействий — это одно из самых важных направлений современной клинической фармакологии в связи с всё более возрастающим применением комбинаций лекарственных препаратов для лечения различных заболеваний, а также из-за частой необходимости одновременного лечения/профилактики сразу нескольких заболеваний у одного и того же человека.
Наибольший вклад в лекарственные взаимодействия вносят: (1) система окислительного метаболизма низкомолекулярных лекарств с участием ферментов цитохрома P450 (CYP) и (2) многочисленные переносчики (P-гликопротеин, BCRP, OCT, OATP и др.), опосредующие перенос лекарств из внеклеточного пространства в клетку или обратно. Наиболее важные с точки зрения фармакокинетики переносчики располагаются в кишечнике, печени, почках, гематоэнцефалическом барьере.
В настоящее время изучение лекарственных взаимодействий за рубежом обязательно как в условиях in vitro еще до клинических исследований, чтобы из разработки исключались наиболее чувствительные к взаимодействиям вещества (мощные ингибиторы, индукторы и субстраты указанных систем), и в клинических исследованиях I фазы для оценки потенциала взаимодействия у людей. Новые руководства вводят консенсусные стандарты того, как наиболее эффективно охарактеризовать профиль лекарственных взаимодействий на ранних этапах разработки с принятием решений go/no go.
Российские разработчики такие исследования, к сожалению, пока не проводят или почти не проводят, поэтому профиль лекарственных взаимодействий отечественных оригинальных веществ не известен или почти не известен, т. е. существует значительный пробел в профиле их безопасности.
Наконец, документ в принципе позволяет задуматься о взаимодействиях в целом и принципах их изучения. Лекарства сами по себе не являются чем-то особенным с точки зрения фармакокинетических систем организма: любые поступающие ксенобиотики, включая продукты питания (в т. ч. БАДы), косметику и средства гигиены, медицинские изделия, моющие средства, бытовую и агрохимию, дезинфектанты, вещества, выделяемые из упаковочных материалов, парфюмерию и промышленные и бытовые загрязнители, так или иначе вступают в сложный процесс взаимодействий с организмом, влияя на здоровье человека и на кинетику (токсикокинетику) друг друга. Положения, изложенные в этих документах, позволяют лучше представить все многообразие взаимодействий, а также подходы к их изучению и возникающие в процессе этого сложности, которые в числе прочего объясняются динамичностью взаимодействующих систем.
Вчера американский лекарственный регулятор (FDA) опубликовал в своей конечной редакции раз и два документа (указания для отрасли), посвященных оценке лекарственных взаимодействий. Один документ касается оценки потенциала взаимодействия на уровне цитохрома P450 (подвергают лекарство окислительной деградации, что облегчает их выведение) и переносчиков лекарств в условиях in vitro, а второй документ — в условиях in vivo на людях, т. е. в рамках клинических исследований.
Оценка лекарственных взаимодействий — это одно из самых важных направлений современной клинической фармакологии в связи с всё более возрастающим применением комбинаций лекарственных препаратов для лечения различных заболеваний, а также из-за частой необходимости одновременного лечения/профилактики сразу нескольких заболеваний у одного и того же человека.
Наибольший вклад в лекарственные взаимодействия вносят: (1) система окислительного метаболизма низкомолекулярных лекарств с участием ферментов цитохрома P450 (CYP) и (2) многочисленные переносчики (P-гликопротеин, BCRP, OCT, OATP и др.), опосредующие перенос лекарств из внеклеточного пространства в клетку или обратно. Наиболее важные с точки зрения фармакокинетики переносчики располагаются в кишечнике, печени, почках, гематоэнцефалическом барьере.
В настоящее время изучение лекарственных взаимодействий за рубежом обязательно как в условиях in vitro еще до клинических исследований, чтобы из разработки исключались наиболее чувствительные к взаимодействиям вещества (мощные ингибиторы, индукторы и субстраты указанных систем), и в клинических исследованиях I фазы для оценки потенциала взаимодействия у людей. Новые руководства вводят консенсусные стандарты того, как наиболее эффективно охарактеризовать профиль лекарственных взаимодействий на ранних этапах разработки с принятием решений go/no go.
Российские разработчики такие исследования, к сожалению, пока не проводят или почти не проводят, поэтому профиль лекарственных взаимодействий отечественных оригинальных веществ не известен или почти не известен, т. е. существует значительный пробел в профиле их безопасности.
Наконец, документ в принципе позволяет задуматься о взаимодействиях в целом и принципах их изучения. Лекарства сами по себе не являются чем-то особенным с точки зрения фармакокинетических систем организма: любые поступающие ксенобиотики, включая продукты питания (в т. ч. БАДы), косметику и средства гигиены, медицинские изделия, моющие средства, бытовую и агрохимию, дезинфектанты, вещества, выделяемые из упаковочных материалов, парфюмерию и промышленные и бытовые загрязнители, так или иначе вступают в сложный процесс взаимодействий с организмом, влияя на здоровье человека и на кинетику (токсикокинетику) друг друга. Положения, изложенные в этих документах, позволяют лучше представить все многообразие взаимодействий, а также подходы к их изучению и возникающие в процессе этого сложности, которые в числе прочего объясняются динамичностью взаимодействующих систем.
U.S. Food and Drug Administration
In Vitro Drug Interaction Studies — Cytochrome P450 Enzyme- and Transp
Guidance for evaluating drug-drug interaction potential in investigational drug studies.
#безопасность #мониторинг #черный_треугольник #Еврокомиссия #EMA #лекарства #SmPC
В соответствии со ст. 23(1) Регламента (EC) № 726/2004, узаконивающего централизованную процедуру выдачи разрешений на продажу лекарственных препаратов в Евросоюзе, Европейское агентство по лекарствам (EMA) совместно с государствами-членами обязано создать, поддерживать и публиковать перечень лекарственных препаратов, являющихся объектом дополнительного наблюдения. Дополнительное наблюдение подразумевает бо́льшую настороженность в отношении нежелательных реакций и их приоритетное репортирование.
Резюме характеристик препарата (SmPC) и листок-вкладыш таких лекарств должны содержать следующее указание «Данный лекарственный препарат — объект дополнительного наблюдения». К таким лекарствам в первую очередь относятся новые (с 2011 г.) действующие вещества и все биопрепараты, а также препараты с условным разрешением на продажу и разрешением в исключительных обстоятельствах.
Более того, в соответствии с параграфом 4a указанной статьи до 5 июня 2018 г., Еврокомиссия обязана предоставить Европейскому парламенту и Совету отчет об использовании перечня, опираясь на опыт и данные, предоставленные государствами-членами и EMA. Еврокомиссия обязана на основании указанного отчета и после консультации с государствами-членами и другими заинтересованными лицами дать предложения по исправлению положений, затрагивающих перечень.
21 ноября 2019 г. — с задержкой на примерно 1,5 года — отчет был направлен адресатам. Выводы:
- требуется больше времени и усилий для повышения осведомленности о концепции дополнительного мониторинга
- анализ базы данных EudraVigilance не позволил сделать однозначный вывод о корреляции между внедрением дополнительного мониторинга и повышенным репортированием НЛР
- внедрение дополнительного мониторинга в результате самого факта назначения/проведения пострегистрационного исследования безопасности негативно сказалось на размерах перечня и снизило бдительность.
Рекомендации:
1. Государствам-членам и EMA рекомендуется продолжить стимулировать репортирование НЛР и обмен опытом в этой сфере
2. Несмотря на отсутствие четких доказательств пользы дополнительного мониторинга на репортирование из-за недостаточности данных, рекомендуется продолжить оценку влияния, чтобы получить более однозначные результаты
3. Рекомендуется продолжить сбор данных о реализации дополнительного мониторинга для понимания его значения и влияния в отношении лекарств с одним и тем действующим веществом, а также в увязке с проведением пострегистрационного исследования безопасности.
Статья 23 Регламента (EC) № 726/2004.
В соответствии со ст. 23(1) Регламента (EC) № 726/2004, узаконивающего централизованную процедуру выдачи разрешений на продажу лекарственных препаратов в Евросоюзе, Европейское агентство по лекарствам (EMA) совместно с государствами-членами обязано создать, поддерживать и публиковать перечень лекарственных препаратов, являющихся объектом дополнительного наблюдения. Дополнительное наблюдение подразумевает бо́льшую настороженность в отношении нежелательных реакций и их приоритетное репортирование.
Резюме характеристик препарата (SmPC) и листок-вкладыш таких лекарств должны содержать следующее указание «Данный лекарственный препарат — объект дополнительного наблюдения». К таким лекарствам в первую очередь относятся новые (с 2011 г.) действующие вещества и все биопрепараты, а также препараты с условным разрешением на продажу и разрешением в исключительных обстоятельствах.
Более того, в соответствии с параграфом 4a указанной статьи до 5 июня 2018 г., Еврокомиссия обязана предоставить Европейскому парламенту и Совету отчет об использовании перечня, опираясь на опыт и данные, предоставленные государствами-членами и EMA. Еврокомиссия обязана на основании указанного отчета и после консультации с государствами-членами и другими заинтересованными лицами дать предложения по исправлению положений, затрагивающих перечень.
21 ноября 2019 г. — с задержкой на примерно 1,5 года — отчет был направлен адресатам. Выводы:
- требуется больше времени и усилий для повышения осведомленности о концепции дополнительного мониторинга
- анализ базы данных EudraVigilance не позволил сделать однозначный вывод о корреляции между внедрением дополнительного мониторинга и повышенным репортированием НЛР
- внедрение дополнительного мониторинга в результате самого факта назначения/проведения пострегистрационного исследования безопасности негативно сказалось на размерах перечня и снизило бдительность.
Рекомендации:
1. Государствам-членам и EMA рекомендуется продолжить стимулировать репортирование НЛР и обмен опытом в этой сфере
2. Несмотря на отсутствие четких доказательств пользы дополнительного мониторинга на репортирование из-за недостаточности данных, рекомендуется продолжить оценку влияния, чтобы получить более однозначные результаты
3. Рекомендуется продолжить сбор данных о реализации дополнительного мониторинга для понимания его значения и влияния в отношении лекарств с одним и тем действующим веществом, а также в увязке с проведением пострегистрационного исследования безопасности.
Статья 23 Регламента (EC) № 726/2004.
#язык #лингвистика #мышление #психология #английский #Pinker #КИ
В одной из своих самых известных книг лингвист и когнитивист Стивен Пинкер (Steven Pinker) рассматривает, как язык соотносится с мышлением. Книга The Stuff of Thought: Language as a Window into Human Nature (издана на русском языке под названием «Субстанция мышления: язык как окно в человеческую природу») посвящена тому, как люди с помощью языка выражают мысли и описывают объективную реальность.
Хотя свое изложение автор строит на анализе английского языка (также полезном любому, кто им интересуется или кому его знание требуется по каким-либо причинам), общие закономерности и выводы полезны для любого другого языка как инструмента выражения мыслей, коммуникаций, описания действительности, прошлого и будущего.
Пинкер обосновывает, что развитие языка началось с простого описания действительности: пространства (обстоятельства места), времени (обстоятельства времени), вещей различных форм (существительные) и глаголов для характеристики действий, выполняемых субъектами над объектами. При этом автор приводит очень интересный разбор спряжения английских глаголов, объясняя существование этой сложной системы с точки зрения не только времени, но аспекта (вида), а также отношения субъекта к некоторому событию во времени и некоторого второго события по отношению к первому.
Несмотря на то что язык постепенно усложнялся и стал в итоге описывать комплексные явления, невидимые глазу, словообразование не сильно изменилось. Так расширись смыслы многих слов с целью обозначения более сложных явлений (ушко иглы (the eye of a needle), спинка стула (the back of a chair) и др.). В результате приходиться усваивать все больше и больше значений, которые связаны иногда почти на невидимом уровне. Сильному расширению словарного запаса только за счет новых корней мешает ограниченность памяти человека (особенно в детском возрасте) и необходимость экономии слогов, чтобы не усложнять и не удлинять речь, в результате образуется замысловатая смесь правил, аналогий, полусмыслов и т. д.
Интересно, что при обсуждении выражения причинно-следственных связей между событиями и явлениями (используются соответствующие глаголы) Пинкер обращается к клинической эпидемиологии и life sciences в целом как источникам хорошо проработанных инструментов подтверждения причинно-следственных связей между событиями. Многие другие авторы, рассматривающие вопросы причинно-следственных связей, не будучи связанными с бионауками, непременно обращаются к клиническим исследованиям, рассматривая их как способ получения объективных знаний.
Также автор рассматривает ругательства, их появление и развитие (эволюция от богохульства к половым отношениям и человеческим экскрементам как запретным темам пуританских обществ), динамику изменения частоты использования человеческих имен и, наконец, противоречивое место метафор в нашей речи как способа объяснения сложных явлений. С одной стороны, метафоры могут улучшать понимание сложных концепций, с другой стороны, могут вводить ненужные смыслы, уводить в сторону или искажать их понимание, тем самым нарушая коммуникации между людьми.
Хорошее произведение, позволяющее глубже осмыслить, с помощью чего мы выражаем наши мысли и как этот инструмент (язык) влияет не только на возможность их выражения, но и на сами мысли, поскольку формулируются они при помощи все того же языка.
В одной из своих самых известных книг лингвист и когнитивист Стивен Пинкер (Steven Pinker) рассматривает, как язык соотносится с мышлением. Книга The Stuff of Thought: Language as a Window into Human Nature (издана на русском языке под названием «Субстанция мышления: язык как окно в человеческую природу») посвящена тому, как люди с помощью языка выражают мысли и описывают объективную реальность.
Хотя свое изложение автор строит на анализе английского языка (также полезном любому, кто им интересуется или кому его знание требуется по каким-либо причинам), общие закономерности и выводы полезны для любого другого языка как инструмента выражения мыслей, коммуникаций, описания действительности, прошлого и будущего.
Пинкер обосновывает, что развитие языка началось с простого описания действительности: пространства (обстоятельства места), времени (обстоятельства времени), вещей различных форм (существительные) и глаголов для характеристики действий, выполняемых субъектами над объектами. При этом автор приводит очень интересный разбор спряжения английских глаголов, объясняя существование этой сложной системы с точки зрения не только времени, но аспекта (вида), а также отношения субъекта к некоторому событию во времени и некоторого второго события по отношению к первому.
Несмотря на то что язык постепенно усложнялся и стал в итоге описывать комплексные явления, невидимые глазу, словообразование не сильно изменилось. Так расширись смыслы многих слов с целью обозначения более сложных явлений (ушко иглы (the eye of a needle), спинка стула (the back of a chair) и др.). В результате приходиться усваивать все больше и больше значений, которые связаны иногда почти на невидимом уровне. Сильному расширению словарного запаса только за счет новых корней мешает ограниченность памяти человека (особенно в детском возрасте) и необходимость экономии слогов, чтобы не усложнять и не удлинять речь, в результате образуется замысловатая смесь правил, аналогий, полусмыслов и т. д.
Интересно, что при обсуждении выражения причинно-следственных связей между событиями и явлениями (используются соответствующие глаголы) Пинкер обращается к клинической эпидемиологии и life sciences в целом как источникам хорошо проработанных инструментов подтверждения причинно-следственных связей между событиями. Многие другие авторы, рассматривающие вопросы причинно-следственных связей, не будучи связанными с бионауками, непременно обращаются к клиническим исследованиям, рассматривая их как способ получения объективных знаний.
Также автор рассматривает ругательства, их появление и развитие (эволюция от богохульства к половым отношениям и человеческим экскрементам как запретным темам пуританских обществ), динамику изменения частоты использования человеческих имен и, наконец, противоречивое место метафор в нашей речи как способа объяснения сложных явлений. С одной стороны, метафоры могут улучшать понимание сложных концепций, с другой стороны, могут вводить ненужные смыслы, уводить в сторону или искажать их понимание, тем самым нарушая коммуникации между людьми.
Хорошее произведение, позволяющее глубже осмыслить, с помощью чего мы выражаем наши мысли и как этот инструмент (язык) влияет не только на возможность их выражения, но и на сами мысли, поскольку формулируются они при помощи все того же языка.
Audible.com
The Stuff of Thought
Check out this great listen on Audible.com. Brought to you by Penguin. In The Stuff of Thought: Language as a Window into Human Nature, Steven Pinker looks at how the relationship between words and thoughts can help us understand who we are. Why do so many…
#FDA #коронавирус #разработка #лекарство #экстренность #ЧС #упрощенный_вывод_на_рынок #Евросоюз
27 января FDA (пресс-релиз нового комиссионера агентства — Стивена Хана) изложила меры, принимаемые Администрацией по поддержке разработки новых медицинских мер против коронавируса.
В первую очередь, Агентство обещает активнее оказывать регуляторную поддержку разработчикам, желающим использовать механизм экстренного разрешения на применение (Emergency Use Authorization (EUA)) — секция 564 Федерального закона о продуктах питания, лекарствах и косметике. Такая консультация будет осуществлять в рамках программы pre-IND-консультирования.
Кроме того, FDA перераспределила ресурсы для оценки заявлений на клинические исследования, направленные диагностику, профилактику или лечение коронавирусной инфекции. Подобные меры ранее уже принимались в случае инфекций, вызываемых вирусами Эбола и Зика. FDA уже начала активно распространять референтные материалы, необходимые для облечения разработки диагностикумов.
Вместе с тем экстренное разрешение на применение может выдаваться только при объявлении Департаментом обороны, Департаментом национальной безопасности или Департаментом здравоохранения и социальных услуг чрезвычайной ситуации.
В Евросоюзе также предусмотрены меры упрощенного выведения на рынок лекарств, не подтвердивших свою безопасность и эффективность в полной мере. В частности, параграфы 2, 3 и 4 ст. 5 Директивы 2001/83/EC предусматривают:
2. Государства-члены вправе временно разрешить реализацию неразрешенного лекарственного препарата в ответ на подозреваемое или подтвержденное распространение патогенных агентов, токсинов, химических соединений или радиоактивного излучения, которые могут причинить вред.
3. <…> государства-члены обязаны принять положения, обеспечивающие вывод держателей разрешений на продажу, производителей и медицинских работников из-под гражданской и административной ответственности за последствия, наступившие после применения лекарственного препарата по неразрешенным показаниям, или вследствие применения неразрешенного лекарственного препарата, если такое применение рекомендовано или затребовано уполномоченным органом в ответ на подозреваемое или подтвержденное распространение патогенных агентов, токсинов, химических агентов или радиоактивного излучения, которые могут причинить вред. <…>.
4. Параграф 3 не влияет на ответственность за препараты с несоответствием качества, предусмотренную Директивой Совета 85/374/EEC о согласовании законов, регламентов и административных положений государств-членов в части ответственности за препараты с несоответствием качества. [Т. е. параграф 4 не снимает с производителей лекарств ответственности за выпуск некачественных/бракованных препаратов даже в условиях чрезвычайных положений.]
В России, несмотря на то что ч. 8 ст. 13 Федерального закона «Об обращении лекарственных средств» предусмотрена специальная процедура вывода на рынок лекарств, предназначенных для применения в условиях военных действий, чрезвычайных ситуаций, профилактики и лечения заболеваний и поражений, полученных в результате воздействия неблагоприятных химических, биологических, радиационных факторов, соответствующий правительственный документ до сих пор не принят. Кроме того, такая специальная процедура предусмотрена только в отношении лекарств, разработанных по заданию МО или других органов, отвечающих за безопасность, и не распространяется на остальные случаи, например на коммерческие разработки.
27 января FDA (пресс-релиз нового комиссионера агентства — Стивена Хана) изложила меры, принимаемые Администрацией по поддержке разработки новых медицинских мер против коронавируса.
В первую очередь, Агентство обещает активнее оказывать регуляторную поддержку разработчикам, желающим использовать механизм экстренного разрешения на применение (Emergency Use Authorization (EUA)) — секция 564 Федерального закона о продуктах питания, лекарствах и косметике. Такая консультация будет осуществлять в рамках программы pre-IND-консультирования.
Кроме того, FDA перераспределила ресурсы для оценки заявлений на клинические исследования, направленные диагностику, профилактику или лечение коронавирусной инфекции. Подобные меры ранее уже принимались в случае инфекций, вызываемых вирусами Эбола и Зика. FDA уже начала активно распространять референтные материалы, необходимые для облечения разработки диагностикумов.
Вместе с тем экстренное разрешение на применение может выдаваться только при объявлении Департаментом обороны, Департаментом национальной безопасности или Департаментом здравоохранения и социальных услуг чрезвычайной ситуации.
В Евросоюзе также предусмотрены меры упрощенного выведения на рынок лекарств, не подтвердивших свою безопасность и эффективность в полной мере. В частности, параграфы 2, 3 и 4 ст. 5 Директивы 2001/83/EC предусматривают:
2. Государства-члены вправе временно разрешить реализацию неразрешенного лекарственного препарата в ответ на подозреваемое или подтвержденное распространение патогенных агентов, токсинов, химических соединений или радиоактивного излучения, которые могут причинить вред.
3. <…> государства-члены обязаны принять положения, обеспечивающие вывод держателей разрешений на продажу, производителей и медицинских работников из-под гражданской и административной ответственности за последствия, наступившие после применения лекарственного препарата по неразрешенным показаниям, или вследствие применения неразрешенного лекарственного препарата, если такое применение рекомендовано или затребовано уполномоченным органом в ответ на подозреваемое или подтвержденное распространение патогенных агентов, токсинов, химических агентов или радиоактивного излучения, которые могут причинить вред. <…>.
4. Параграф 3 не влияет на ответственность за препараты с несоответствием качества, предусмотренную Директивой Совета 85/374/EEC о согласовании законов, регламентов и административных положений государств-членов в части ответственности за препараты с несоответствием качества. [Т. е. параграф 4 не снимает с производителей лекарств ответственности за выпуск некачественных/бракованных препаратов даже в условиях чрезвычайных положений.]
В России, несмотря на то что ч. 8 ст. 13 Федерального закона «Об обращении лекарственных средств» предусмотрена специальная процедура вывода на рынок лекарств, предназначенных для применения в условиях военных действий, чрезвычайных ситуаций, профилактики и лечения заболеваний и поражений, полученных в результате воздействия неблагоприятных химических, биологических, радиационных факторов, соответствующий правительственный документ до сих пор не принят. Кроме того, такая специальная процедура предусмотрена только в отношении лекарств, разработанных по заданию МО или других органов, отвечающих за безопасность, и не распространяется на остальные случаи, например на коммерческие разработки.
#FDA #планы #указания #2020 #вдохновение #лекарства #регуляторика
В начале года Центр экспертизы и изучения лекарств (Center for drug evaluation and research, CDER) Администрации по продуктам питания и лекарствам (FDA) публикует свои планы по выпуску новых указаний для отрасли или указаний для отрасли и сотрудников FDA в окончательной редакции, проектов указаний и пересмотренных проектов указаний.
2020 г. не является исключением, что отражает планомерность работы этого подразделения и агентства в целом. План на новые указания, которые будут опубликованы в 2020 г. разбит на категории:
#Биостатистика
Из интересного: (1) поправки на ковариаты в рандомизированных КИ с использованием нелинейных моделей, (2) КИ с несколькими конечными точками
#Клинико_медицинские
Наиболее интересные: (1) составление информации об онкологических лекарствах, применяемых в комбинированных режимах, (2) децентрализованные КИ, (3) использование комитетов по мониторингу данных в контролируемых КИ, (4) использование технологий цифрового здравоохранения для удаленного получения данных в КИ
#Клиническая_фармакология
Здесь интересно почти все: (1) оценки влияния пищи на лекарства, (2) выбор доз при разработке лекарств, (3) лекарственные взаимодействия терапевтических белков, (4) лекарственные взаимодействия для (a) пероральных контрацептивов, (b) антацидов, (5) зависимости экспозиция — ответ, (6) общие вопросы клинической фармакологии в педиатрических исследованиях, (7) фармакокинетика у пациентов с нарушением функции почек
#Безопасность
Интересными являются: (1) разработка коммерческих названий лекарств, (2) обязанности исследователя по репортированию безопасности, (3) пострегистрационное репортирование безопасности лекарств, включая вакцины
#Генерики
Опять же интересно почти все, но особо хочется отметить: (1) стандарты отказа в приеме заявления (ANDA), (2) БЭ по ФК-конечным точкам, (3) оценка терапевтической эквивалентности (!), (4) обращение и сохранение образцов для оценки БД и БЭ, (5) in vitro-испытания на проникающую способность для препаратов в мягких лекарственных формах, (6) Оранжевая книга — вопросы и ответы, (7) установление физико-структурных характеристик (Q3) воспроизведенных топических дерматологических препаратов, (8) оценка одинаковости воспроизведенных препаратов — активные ингредиенты, (9) статистические подходы к установлению биоэквивалентности
#Качество
И снова много хороших документов: (1) оценка стабильности воспроизведенных препаратов — ВиО, (2) CMC для индивидуализированных антисмысловых олигонуклеотидов (АСО), (3) качество препаратов, вводимых через энтеральные зонды, (4) Визуальная оценка инъекционных препаратов на видимые частицы (в России этот вопрос так и не решен), (5) вопросы качества топических офтальмологических препаратов, (6) управление рисками для ослабления риска дефицита лекарств, (7) PBPK для биофармацевтики
#Процедурные
Интересны: (1) штрафы за невыполнение пострегистрационных обязанностей в рамках ускоренных процедур, (2) IND для индивидуализированных АСО — КИ, проводимые спонсорами-исследователями, (3) ключевые сведения и улучшение понятности информированного согласия, (4) планы управления рисками для ослабления потенциальных дефицитов лекарств
Будем с нетерпением ждать всю эту массу документов, которую сложно будет даже успеть прочитать
В начале года Центр экспертизы и изучения лекарств (Center for drug evaluation and research, CDER) Администрации по продуктам питания и лекарствам (FDA) публикует свои планы по выпуску новых указаний для отрасли или указаний для отрасли и сотрудников FDA в окончательной редакции, проектов указаний и пересмотренных проектов указаний.
2020 г. не является исключением, что отражает планомерность работы этого подразделения и агентства в целом. План на новые указания, которые будут опубликованы в 2020 г. разбит на категории:
#Биостатистика
Из интересного: (1) поправки на ковариаты в рандомизированных КИ с использованием нелинейных моделей, (2) КИ с несколькими конечными точками
#Клинико_медицинские
Наиболее интересные: (1) составление информации об онкологических лекарствах, применяемых в комбинированных режимах, (2) децентрализованные КИ, (3) использование комитетов по мониторингу данных в контролируемых КИ, (4) использование технологий цифрового здравоохранения для удаленного получения данных в КИ
#Клиническая_фармакология
Здесь интересно почти все: (1) оценки влияния пищи на лекарства, (2) выбор доз при разработке лекарств, (3) лекарственные взаимодействия терапевтических белков, (4) лекарственные взаимодействия для (a) пероральных контрацептивов, (b) антацидов, (5) зависимости экспозиция — ответ, (6) общие вопросы клинической фармакологии в педиатрических исследованиях, (7) фармакокинетика у пациентов с нарушением функции почек
#Безопасность
Интересными являются: (1) разработка коммерческих названий лекарств, (2) обязанности исследователя по репортированию безопасности, (3) пострегистрационное репортирование безопасности лекарств, включая вакцины
#Генерики
Опять же интересно почти все, но особо хочется отметить: (1) стандарты отказа в приеме заявления (ANDA), (2) БЭ по ФК-конечным точкам, (3) оценка терапевтической эквивалентности (!), (4) обращение и сохранение образцов для оценки БД и БЭ, (5) in vitro-испытания на проникающую способность для препаратов в мягких лекарственных формах, (6) Оранжевая книга — вопросы и ответы, (7) установление физико-структурных характеристик (Q3) воспроизведенных топических дерматологических препаратов, (8) оценка одинаковости воспроизведенных препаратов — активные ингредиенты, (9) статистические подходы к установлению биоэквивалентности
#Качество
И снова много хороших документов: (1) оценка стабильности воспроизведенных препаратов — ВиО, (2) CMC для индивидуализированных антисмысловых олигонуклеотидов (АСО), (3) качество препаратов, вводимых через энтеральные зонды, (4) Визуальная оценка инъекционных препаратов на видимые частицы (в России этот вопрос так и не решен), (5) вопросы качества топических офтальмологических препаратов, (6) управление рисками для ослабления риска дефицита лекарств, (7) PBPK для биофармацевтики
#Процедурные
Интересны: (1) штрафы за невыполнение пострегистрационных обязанностей в рамках ускоренных процедур, (2) IND для индивидуализированных АСО — КИ, проводимые спонсорами-исследователями, (3) ключевые сведения и улучшение понятности информированного согласия, (4) планы управления рисками для ослабления потенциальных дефицитов лекарств
Будем с нетерпением ждать всю эту массу документов, которую сложно будет даже успеть прочитать
#Nature #ИИ #AI #ML #лекарства #химия #Россия
В январской статье Nature Biotechnology «Оценка влияния генеративного ИИ на лекарственную химию» авторы в своем обращении к редактору обсуждают вопрос, насколько технологии искусственного интеллекта (ИИ) и машинного обучения (МО) позволили продвинуться в области поиска новых лекарственных веществ путем подбора наиболее оптимальных с химической точки зрения структур для воздействия на соответствующие рецепторы.
Статья (и ответ на нее) привлекла тем, что в ней обсуждается работа наших соотечественников, которым удалось с помощью ИИ и МО успешно подобрать структуру аналога понатиниба (ингибитора тирозинкиназы для лечения хронического миелолейкоза и др.) для дальнейшей доклинической/клинической разработки.
Алекс Жаворонков, Артур Кадурин, Сергей Николенко, Кузьма Храбров, Рауф Курбанов, Станислав Беляев и др. представляют ВШЭ, СПб; Математический институт Стеклова, СПб; Мейл.ру Груп, Мск; Казанский федеральный университет, Казань и др. российские организации. Большинство также работают в зарубежных вузах и (или) компаниях.
В другой статье Nature Biotechnology Жаворонков и др. подробно описывают метод, с помощью которого в течение 21 дня удалось получить несколько хитов, активных в биохимических анализах, настроенных на оценку активности ингибиторов рецептора домена дискодина 1-го типа (DDR1).
Еще в одной работе авторов в журнале Молекулярная фармацевтика рассматривает система друГАН (druGAN), направленная на тренировку ИИ для поиска и нахождения молекул с требуемой лекарственной активностью. Есть и другие работы.
Было бы полезно отечественным компаниям обратить внимание на эти труды и этих специалистов, чтобы выводить на российский рынок вещества с реальным терапевтическим потенциалом. Роль математики и вычислений в фармакологии будет только повышаться, а Россия в этой области достаточно сильна.
В январской статье Nature Biotechnology «Оценка влияния генеративного ИИ на лекарственную химию» авторы в своем обращении к редактору обсуждают вопрос, насколько технологии искусственного интеллекта (ИИ) и машинного обучения (МО) позволили продвинуться в области поиска новых лекарственных веществ путем подбора наиболее оптимальных с химической точки зрения структур для воздействия на соответствующие рецепторы.
Статья (и ответ на нее) привлекла тем, что в ней обсуждается работа наших соотечественников, которым удалось с помощью ИИ и МО успешно подобрать структуру аналога понатиниба (ингибитора тирозинкиназы для лечения хронического миелолейкоза и др.) для дальнейшей доклинической/клинической разработки.
Алекс Жаворонков, Артур Кадурин, Сергей Николенко, Кузьма Храбров, Рауф Курбанов, Станислав Беляев и др. представляют ВШЭ, СПб; Математический институт Стеклова, СПб; Мейл.ру Груп, Мск; Казанский федеральный университет, Казань и др. российские организации. Большинство также работают в зарубежных вузах и (или) компаниях.
В другой статье Nature Biotechnology Жаворонков и др. подробно описывают метод, с помощью которого в течение 21 дня удалось получить несколько хитов, активных в биохимических анализах, настроенных на оценку активности ингибиторов рецептора домена дискодина 1-го типа (DDR1).
Еще в одной работе авторов в журнале Молекулярная фармацевтика рассматривает система друГАН (druGAN), направленная на тренировку ИИ для поиска и нахождения молекул с требуемой лекарственной активностью. Есть и другие работы.
Было бы полезно отечественным компаниям обратить внимание на эти труды и этих специалистов, чтобы выводить на российский рынок вещества с реальным терапевтическим потенциалом. Роль математики и вычислений в фармакологии будет только повышаться, а Россия в этой области достаточно сильна.
Nature
Assessing the impact of generative AI on medicinal chemistry
Nature Biotechnology - Assessing the impact of generative AI on medicinal chemistry
#FDA #CBER #генная_терапия #указания #6
На прошлой неделе Офис тканевых и передовых терапий (OTAT) Центра экспертизы и изучения биопрепаратов (CBER) Администрации по продуктам питания и лекарствам (FDA) опубликовал — с небольшим запозданием — комплект из шести указаний для отрасли, посвященных разработке и изучению генотерапевтических лекарственных препаратов. Когда были опубликованы проекты указаний в июне 2018 г., американский регулятор обещал (следуя директивам тогдашнего комиссионера агентства), что в окончательной редакции все шесть документов будут опубликованы до конца 2019 г. В итоге задержка составила всего около месяца.
Шестью одобренными в окончательной редакции документами являются:
1. Сведения о химии, производстве и контроле (CMC) заявлений на исследуемые новые лекарства (IND) для генной терапии для медицинского применения. Это пересмотр документа от 2008 г. Документ претерпел существенные изменения, в результате которых он отформатирован по структуре общего технического документа (CTD), уделяется много внимания вопросам редактирования генома.
2. Долгосрочное последующее наблюдение после введения генотерапевтических препаратов для медицинского применения. Документ также является пересмотром указаний, принятых еще в 2006 г. В новом документе учтен опыт применения ретровирусных и лентивирусных векторов, интегрирующихся в геном. Такое применение в ряде случаев вызывало онкологические заболевания. Предусмотрены критерии и подходы для определения того, когда и в течение какого времени следует проводить такое наблюдение. Максимальная продолжительность наблюдения после введения — 15 лет.
3. Испытания генотерапевтических препаратов для медицинского применения на основе ретровирусных векторов на ретровирусы, способные к репликации, во время производства и последующего наблюдения за пациентами. В документе, также являющемся пересмотренной версией, в частности, подробно описаны субстраты, которые необходимо подвергать испытаниям (вирусный главный банк, рабочий банк, супернатант, послепроизводственные клетки либо клетки, подвергшиеся трансдукции).
4. Медицинская генная терапия редких заболеваний. Приводится краткое обобщение разработки генотерапевтического препарата для профилактики или лечения редких заболеваний с упором на планирование клинических исследований.
5 и 6 — Медицинская генная терапия нарушений со стороны сетчатки и Медицинская генная терапия гемофилии. В обоих документах в основном рассматриваются вопросы клинической разработки: конечные точки эффективности, дизайн исследования, исследуемая популяция, статистические аспекты, мониторинг исследования и опыт пациентов. Выпуск документов именно в этих клинических областях может свидетельствовать, что на подходе препараты для применения в офтальмологии и при гемофилии.
На прошлой неделе Офис тканевых и передовых терапий (OTAT) Центра экспертизы и изучения биопрепаратов (CBER) Администрации по продуктам питания и лекарствам (FDA) опубликовал — с небольшим запозданием — комплект из шести указаний для отрасли, посвященных разработке и изучению генотерапевтических лекарственных препаратов. Когда были опубликованы проекты указаний в июне 2018 г., американский регулятор обещал (следуя директивам тогдашнего комиссионера агентства), что в окончательной редакции все шесть документов будут опубликованы до конца 2019 г. В итоге задержка составила всего около месяца.
Шестью одобренными в окончательной редакции документами являются:
1. Сведения о химии, производстве и контроле (CMC) заявлений на исследуемые новые лекарства (IND) для генной терапии для медицинского применения. Это пересмотр документа от 2008 г. Документ претерпел существенные изменения, в результате которых он отформатирован по структуре общего технического документа (CTD), уделяется много внимания вопросам редактирования генома.
2. Долгосрочное последующее наблюдение после введения генотерапевтических препаратов для медицинского применения. Документ также является пересмотром указаний, принятых еще в 2006 г. В новом документе учтен опыт применения ретровирусных и лентивирусных векторов, интегрирующихся в геном. Такое применение в ряде случаев вызывало онкологические заболевания. Предусмотрены критерии и подходы для определения того, когда и в течение какого времени следует проводить такое наблюдение. Максимальная продолжительность наблюдения после введения — 15 лет.
3. Испытания генотерапевтических препаратов для медицинского применения на основе ретровирусных векторов на ретровирусы, способные к репликации, во время производства и последующего наблюдения за пациентами. В документе, также являющемся пересмотренной версией, в частности, подробно описаны субстраты, которые необходимо подвергать испытаниям (вирусный главный банк, рабочий банк, супернатант, послепроизводственные клетки либо клетки, подвергшиеся трансдукции).
4. Медицинская генная терапия редких заболеваний. Приводится краткое обобщение разработки генотерапевтического препарата для профилактики или лечения редких заболеваний с упором на планирование клинических исследований.
5 и 6 — Медицинская генная терапия нарушений со стороны сетчатки и Медицинская генная терапия гемофилии. В обоих документах в основном рассматриваются вопросы клинической разработки: конечные точки эффективности, дизайн исследования, исследуемая популяция, статистические аспекты, мониторинг исследования и опыт пациентов. Выпуск документов именно в этих клинических областях может свидетельствовать, что на подходе препараты для применения в офтальмологии и при гемофилии.
U.S. Food and Drug Administration
Chemistry, Manufacturing, and Control (CMC) Information for Human Gene Therapy Investigational New Drug Applications (INDs) Guidance…
This is Guidance Document Chemistry, Manufacturing, and Control (CMC) Information for Human Gene Therapy Investigational New Drug Applications (INDs).
17–18 марта 2020 г. мы (Центр научного консультирования, CSA) вместе с нашими друзьями — Exacte Labs проведем #четвертую научно-практическую конференцию, которая в этом году будет сфокусирована на генерики и экспертизу по новым правилам.
Конференция будет посвящена наиболее острым вопросам в сфере разработки, испытаний и регулирования лекарственных препаратов в ЕАЭС, в частности качеству и биодоступности воспроизведенных препаратов, а также практическим аспектам экспертизы по стандартам EMA/FDA.
В рамках конференции запланированы не только наши выступления (CSA и Exacte Labs), но и ведущих специалистов в отрасли и регуляторов и экспертов государств — членов ЕАЭС.
Подать заявку на участие можно по ссылке.
Конференция будет посвящена наиболее острым вопросам в сфере разработки, испытаний и регулирования лекарственных препаратов в ЕАЭС, в частности качеству и биодоступности воспроизведенных препаратов, а также практическим аспектам экспертизы по стандартам EMA/FDA.
В рамках конференции запланированы не только наши выступления (CSA и Exacte Labs), но и ведущих специалистов в отрасли и регуляторов и экспертов государств — членов ЕАЭС.
Подать заявку на участие можно по ссылке.
Exactelabs
Научно-практическая конференция
Разработка, испытания и регулирование лекарственных препаратов в ЕАЭС: качество и биодоступность воспроизведенных препаратов / экспертиза по стандартам EMA/FDA
#меритократия #аристократия #заслуги #достойность #ловушка #часть_I
В конце 2019 г. Дэниел Марковиц (Daniel Markovits) опубликовал книгу The Meritocracy Trap: How America's Foundational Myth Feeds Inequality, Dismantles the Middle Class, and Devours the Elite («Ловушка меритократии: как фундаментальный миф Америки питает неравенство, уничтожает средний класс и пожирает элиты»). Книга была рекомендована ведущими подкаста Slate Political Gabfest.
Меритократия (от лат. meritum — заслуга) — это форма правления, когда у власти находятся достойные люди, своими трудом и стараниями заслужившими властные полномочия. В США меритократия пришла на смену аристократия примерно во второй половине XX века, когда благодаря увеличению доступности всех форм образования руководящие должности стали постепенно замещаться не по принципу наследования (аристократия), а людьми из числа наиболее достойных, добившихся продвижения по карьерной лестнице знаниями и трудом. Это, по мнению автора, одна из причин резкого повышения производительности труда и роста общенационального благосостояния.
Тогда же все возрастающее число людей стало стараться получать образование. В эти годы ведущие высшие учебные заведения страны, включая Гарвард, Стэнфорд, Лига плюща (Йельский, Корнельский, Принстонский и др. университеты), а за ними и все остальные стали ориентироваться на успеваемость абитуриентов, нежели на их родословную и материальное положение. Несмотря на сильные протесты со стороны аристократических кругов, поступление в эти вузы стало основываться на академической успеваемости, а не династической принадлежности.
Люди с хорошим образованием стали зарабатывать больше, что подстегивало американские принципы: каждому по достоинству. При этом люди с хорошим заработком понимали, что залог успешности их детей лежит в хорошем образовании, в результате чего началась гонка в области образования. Родители стали тратить большие суммы денег на образование своих детей. При этом качество образования, которое могли позволить люди со средним и небольшим достатком, существенно отставало от уровня элитных работников с хорошим образованием.
Автор приводит такие цифры: в настоящее время родители с высоким достатком (элиты) тратят примерно 15 000 долл. в год на дошкольное обучение на ребенка, около 25 000–30 000 долл. в год на начальную и среднюю школу (в наиболее элитных школах преподают учителя, имеющих кандидатские и докторские степени) и до 90 000 долл. в год в высшей школе, что суммарно может доходить до 10 млн. долл. на ребенка на весь период 25–30-летнего обучения.
На выходе дети из семей с низким и средним достатком очень сильно отстают по уровню развития, знаний, способности решать проблемы, взаимодействовать с миром и т. д. от детей, получивших такое элитное образование. Люди с элитным образованием лучше справляются с проблемами, психологически более стабильны и выносливы (при прочих равных), поскольку элитные образовательные программы направлены не только на передачу академических знаний, но и на формирование сильной стабильной работоспособной личности.
Школьное образование является достаточно изнуряющим и предполагает непрерывную учебу как в школах, так и дома. Ряд программ нацеливают учащихся делать домашнее задание и в выходные, устраивать «образовательные каникулы» и т. д., чтобы длительные перерывы в обучении негативно не сказывались на академической успеваемости (так показано, что по окончании летних каникул школьная успеваемость снижается).
Только при таком тяжелом обучении с самых ранних лет можно успешно поступить в лучшие вузы страны. Другими словами, чтобы стать студентом Гарварда или Стэнфорда нужно не только родиться в семье хорошо зарабатывающих родителей, которые могут позволить дать ребенку качественное образование, но также и самому упорно трудиться с раннего детства до поступления и далее.
Вместе с тем такое обучение, на первый взгляд, оправдывает себя с точки зрения будущих заработков…
В конце 2019 г. Дэниел Марковиц (Daniel Markovits) опубликовал книгу The Meritocracy Trap: How America's Foundational Myth Feeds Inequality, Dismantles the Middle Class, and Devours the Elite («Ловушка меритократии: как фундаментальный миф Америки питает неравенство, уничтожает средний класс и пожирает элиты»). Книга была рекомендована ведущими подкаста Slate Political Gabfest.
Меритократия (от лат. meritum — заслуга) — это форма правления, когда у власти находятся достойные люди, своими трудом и стараниями заслужившими властные полномочия. В США меритократия пришла на смену аристократия примерно во второй половине XX века, когда благодаря увеличению доступности всех форм образования руководящие должности стали постепенно замещаться не по принципу наследования (аристократия), а людьми из числа наиболее достойных, добившихся продвижения по карьерной лестнице знаниями и трудом. Это, по мнению автора, одна из причин резкого повышения производительности труда и роста общенационального благосостояния.
Тогда же все возрастающее число людей стало стараться получать образование. В эти годы ведущие высшие учебные заведения страны, включая Гарвард, Стэнфорд, Лига плюща (Йельский, Корнельский, Принстонский и др. университеты), а за ними и все остальные стали ориентироваться на успеваемость абитуриентов, нежели на их родословную и материальное положение. Несмотря на сильные протесты со стороны аристократических кругов, поступление в эти вузы стало основываться на академической успеваемости, а не династической принадлежности.
Люди с хорошим образованием стали зарабатывать больше, что подстегивало американские принципы: каждому по достоинству. При этом люди с хорошим заработком понимали, что залог успешности их детей лежит в хорошем образовании, в результате чего началась гонка в области образования. Родители стали тратить большие суммы денег на образование своих детей. При этом качество образования, которое могли позволить люди со средним и небольшим достатком, существенно отставало от уровня элитных работников с хорошим образованием.
Автор приводит такие цифры: в настоящее время родители с высоким достатком (элиты) тратят примерно 15 000 долл. в год на дошкольное обучение на ребенка, около 25 000–30 000 долл. в год на начальную и среднюю школу (в наиболее элитных школах преподают учителя, имеющих кандидатские и докторские степени) и до 90 000 долл. в год в высшей школе, что суммарно может доходить до 10 млн. долл. на ребенка на весь период 25–30-летнего обучения.
На выходе дети из семей с низким и средним достатком очень сильно отстают по уровню развития, знаний, способности решать проблемы, взаимодействовать с миром и т. д. от детей, получивших такое элитное образование. Люди с элитным образованием лучше справляются с проблемами, психологически более стабильны и выносливы (при прочих равных), поскольку элитные образовательные программы направлены не только на передачу академических знаний, но и на формирование сильной стабильной работоспособной личности.
Школьное образование является достаточно изнуряющим и предполагает непрерывную учебу как в школах, так и дома. Ряд программ нацеливают учащихся делать домашнее задание и в выходные, устраивать «образовательные каникулы» и т. д., чтобы длительные перерывы в обучении негативно не сказывались на академической успеваемости (так показано, что по окончании летних каникул школьная успеваемость снижается).
Только при таком тяжелом обучении с самых ранних лет можно успешно поступить в лучшие вузы страны. Другими словами, чтобы стать студентом Гарварда или Стэнфорда нужно не только родиться в семье хорошо зарабатывающих родителей, которые могут позволить дать ребенку качественное образование, но также и самому упорно трудиться с раннего детства до поступления и далее.
Вместе с тем такое обучение, на первый взгляд, оправдывает себя с точки зрения будущих заработков…
Audible.com
The Meritocracy Trap
Check out this great listen on Audible.com. A revolutionary new argument from eminent Yale Law professor Daniel Markovits attacking the false promise of meritocracy It is an axiom of American life that advantage should be earned through ability and effort.…
#меритократия #аристократия #заслуги #достойность #ловушка #часть_II
Получение высококачественного образования с самого детства с лихвой окупается в будущем. Выпускники передовых вузов США получают руководящие должности в самых высокотехнологичных компаниях страны. Высокая зарплата топ-менеджеров таких компаний объясняется следующим образом. Полученные знания и умения высокообразованные работники используют для оптимизации и сверхоптимизации бизнес-процессов (промышленное производство, цифровые технологии, финансовый сектор), в результате которой работники среднего звена заменяются алгоритмами и роботами. По мнению автора, это нанесло основной урон управленцам среднего звена, которые перестали быть нужны для координации процессов в компаниях, теперь за них аналитическую и координационную работу могут выполнять современные системы контроля и анализа с передачей агрегированных данных высшему звену для принятия решений.
Образовавшаяся экономия на зарплатах идет не на социальную защиту теряющих работу, а на увеличение зарплат топ-менеджеров, которая исчисляется миллионами, а иногда десятками миллионов долларов в год. Так финансовые служащие многих банков перестали быть нужны, поскольку алгоритмы стали лучше справляться со всей аналитической работой. Теперь люди в банках выступают в основном в роли интерфейса взаимодействия с клиентом. Аналогичная ситуация на производствах и других высоко- и даже среднетехнологичных (например, сельское хозяйство) областях. Именно это привело к сближению среднего класса с более низкими слоями и еще большему отрыву высшего класса от них в США.
Что характерно, топ-менеджеры отнюдь не наслаждаются своей жизнью, поскольку вынуждены извлекать прибыль из постоянной эксплуатации своих интеллектуальных способностей. Рабочие недели таких работников иногда составляют 70–80 часов (известное высказывание в банковских кругах США: работа с 9 до 5 — с 9 утра до 5 утра следующего дня). Корпоративные правила требуют отвечать на письма до позднего времени (например, до 2 часов ночи в Apple), работать в выходные, находиться на связи в отпуске и т. д.
В результате меритократия превратилась в новую аристократию, поскольку другим классам невозможно угнаться ни за доходами, ни за скоростью жизни новых элит (в первую очередь из-за невозможности получить высококлассного образования). Однако и элиты могут воспроизводить свое положение только благодаря непрерывному обучению и изнуряющей работе. Новые меритократические элиты понимают, что только упорный труд может обеспечить благосостояние, поэтому в США нередки случаи, когда своим детям они не оставляют большого наследства. Так, Марк Цукерберг, Билл Гейтс, Джеф Безос и многие другие большую часть заработанного передали на благотворительность, при этом оставив возможность своим детям получить качественное образование, поскольку именно оно в дальнейшем позволит получать большие доходы, тогда как простое наследование будет развращать, демотивировать и даже может привести к полной утрате имущества, которое могут естественным образом отнять более образованные люди.
Крайности, до которых дошла меритократия, выражаются в одной из заметок одного из передовых журналов США New Yorker, в которой говорилось, что урожденные американцы привыкли получать все в готовом виде, что очень сильно их развратило и сделало неконкурентными. При этом приезжающие в страну эмигранты (те из них, которые хорошо образованы и являются специалистами) наоборот являются образцом для подражания и источником доходов для США. В этой связи, говорит автор, не настало ли время, когда таких урожденных американцев надо депортировать из страны, поскольку они мешают экономическому росту.
Получение высококачественного образования с самого детства с лихвой окупается в будущем. Выпускники передовых вузов США получают руководящие должности в самых высокотехнологичных компаниях страны. Высокая зарплата топ-менеджеров таких компаний объясняется следующим образом. Полученные знания и умения высокообразованные работники используют для оптимизации и сверхоптимизации бизнес-процессов (промышленное производство, цифровые технологии, финансовый сектор), в результате которой работники среднего звена заменяются алгоритмами и роботами. По мнению автора, это нанесло основной урон управленцам среднего звена, которые перестали быть нужны для координации процессов в компаниях, теперь за них аналитическую и координационную работу могут выполнять современные системы контроля и анализа с передачей агрегированных данных высшему звену для принятия решений.
Образовавшаяся экономия на зарплатах идет не на социальную защиту теряющих работу, а на увеличение зарплат топ-менеджеров, которая исчисляется миллионами, а иногда десятками миллионов долларов в год. Так финансовые служащие многих банков перестали быть нужны, поскольку алгоритмы стали лучше справляться со всей аналитической работой. Теперь люди в банках выступают в основном в роли интерфейса взаимодействия с клиентом. Аналогичная ситуация на производствах и других высоко- и даже среднетехнологичных (например, сельское хозяйство) областях. Именно это привело к сближению среднего класса с более низкими слоями и еще большему отрыву высшего класса от них в США.
Что характерно, топ-менеджеры отнюдь не наслаждаются своей жизнью, поскольку вынуждены извлекать прибыль из постоянной эксплуатации своих интеллектуальных способностей. Рабочие недели таких работников иногда составляют 70–80 часов (известное высказывание в банковских кругах США: работа с 9 до 5 — с 9 утра до 5 утра следующего дня). Корпоративные правила требуют отвечать на письма до позднего времени (например, до 2 часов ночи в Apple), работать в выходные, находиться на связи в отпуске и т. д.
В результате меритократия превратилась в новую аристократию, поскольку другим классам невозможно угнаться ни за доходами, ни за скоростью жизни новых элит (в первую очередь из-за невозможности получить высококлассного образования). Однако и элиты могут воспроизводить свое положение только благодаря непрерывному обучению и изнуряющей работе. Новые меритократические элиты понимают, что только упорный труд может обеспечить благосостояние, поэтому в США нередки случаи, когда своим детям они не оставляют большого наследства. Так, Марк Цукерберг, Билл Гейтс, Джеф Безос и многие другие большую часть заработанного передали на благотворительность, при этом оставив возможность своим детям получить качественное образование, поскольку именно оно в дальнейшем позволит получать большие доходы, тогда как простое наследование будет развращать, демотивировать и даже может привести к полной утрате имущества, которое могут естественным образом отнять более образованные люди.
Крайности, до которых дошла меритократия, выражаются в одной из заметок одного из передовых журналов США New Yorker, в которой говорилось, что урожденные американцы привыкли получать все в готовом виде, что очень сильно их развратило и сделало неконкурентными. При этом приезжающие в страну эмигранты (те из них, которые хорошо образованы и являются специалистами) наоборот являются образцом для подражания и источником доходов для США. В этой связи, говорит автор, не настало ли время, когда таких урожденных американцев надо депортировать из страны, поскольку они мешают экономическому росту.
Amazon
The Meritocracy Trap: How America's Foundational Myth Feeds Inequality, Dismantles the Middle Class, and Devours the Elite
The Meritocracy Trap: How America's Foundational Myth Feeds Inequality, Dismantles the Middle Class, and Devours the Elite [Markovits, Daniel] on Amazon.com. *FREE* shipping on qualifying offers. The Meritocracy Trap: How America's Foundational Myth Feeds…
В заключение следует отметить, что талант, трудоспособность и др. навыки не только являются продуктом окружающей среды (например, образования), но и обусловлены генетически (об этом также говорил Пломин, поиск по Мета-Ф #Plomin, #Эволюционная_психология), поэтому дифференцировать людей (например, с точки зрения непропорциональных заработков) исключительно на основании внутренних качеств, пожалуй, не является оптимальной стратегией для борьбы с бедностью, невезением и несчастьем.
#статьи #наука #регуляторика #article #CurrentlyReading #КлинФарм #биотехнология #ФГБУ
Очередной дайджест статей (doi — по запросу) по разработке и регуляторике лекарств, а также по другим темам, которые показались интересными и полезными, прочитанных/просмотренных за последние 3 недели. Привел комментарии, поскольку содержащиеся в них сведения счел заслуживающими внимания.
#ИИ
Application of Machine Learning in Drug Development and Regulation: Current Status and Future Potential
Комм.: обзор прикладного применении ИИ и машинного обучения (МО) в получении данных о лекарствах; в настоящее время применение возможно в фармакометрике и количественной системной фармакологии, предсказании токсичности, анализе безопасности, оценке визуализационных данных.
MID3: Mission Impossible or Model‐Informed Drug Discovery and Development? Point‐Counterpoint Discussions on Key Challenges
Комм.: восприятие отраслью места моделирования и симуляций в разработке лекарств. В целом скепсис или осторожный оптимизм. Реальная польза пока в очень ограниченных областях. Биомедицинское образование является очень важным для data-scientists.
Will Artificial Intelligence for Drug Discovery Impact Clinical Pharmacology?
Комм.: в числе прочего приведено определение клинического фармаколога как практика с медицинской квалификацией, обучающегося, выполняющего исследования, формулирующего правила и предоставляющего сведения и консультации о влиянии и надлежащем применении лекарств людьми, а также применяющего знания в клинической практике.
#Регуляторика
FDA Approval and Regulation of Pharmaceuticals, 1983-2018
Комм.: статья в JAMA об эволюции правил допуска лекарств на рынок США. Показано, что благодаря новым процедурам регуляторный цикл сокращался, но длительность разработки в целом не изменилась.
Clinical trial reporting: compliance with US rules is poor and not improving, study finds
Комм.: репортирование результатов клинических исследований неудовлетворительное. FDA почему-то не торопится наказывать нарушителей.
Blindsided: challenging the dogma of masking in clinical trials
Комм.: интересная работа (и ее обсуждение) на тему того, что ослепление не всегда помогает получить объективные результаты.
#Биофармацевтика
Generics 2030: Where Are We Heading in 2030 for Generic Drug Science, Research, and Regulation?
Комм.: будущие перспективы для генериков. Гармонизация требований, углубление механистического понимания биофармацевтических характеристик и их влияния на биодоступность.
A Novel Systematic Approach for Selection of Prodrugs Designed to Improve Oral Absorption
Комм.: подход к созданию и выбору для дальнейшей разработки пролекарств, призванных обеспечить достаточную биодоступность активного метаболита.
#Биотех
Engineering Stability, Viscosity, and Immunogenicity of Antibodies by Computational Design
Комм.: японские ученые предлагают вычислительные методы проектирования стабильности, вязкости и иммуногенности моноклональных антител для первичного скрининга.
Integration of omics data sources to inform mechanistic modelling of immune‐oncology therapies: a tutorial for clinical pharmacologists
Комм.: алгоритмы для клинических фармакологов по моделированию динамики развития опухоли и ответа опухоли на терапевтическое вмешательство.
Immunogenicity Risk Assessment for PEGylated Therapeutics
Комм.: показано, что в ряде случаев пэгилированные терапевтики могут быть более иммуногенны, чем непэгилированные белки.
Development and Utility of an ELISA Method for Sensitive and Specific Detection of IgE Antidrug Antibodies
Комм.: статья о том, как разработать методы обнаружения IgE в доклинических и клинических исследованиях для оценки анафилактического потенциала.
Очередной дайджест статей (doi — по запросу) по разработке и регуляторике лекарств, а также по другим темам, которые показались интересными и полезными, прочитанных/просмотренных за последние 3 недели. Привел комментарии, поскольку содержащиеся в них сведения счел заслуживающими внимания.
#ИИ
Application of Machine Learning in Drug Development and Regulation: Current Status and Future Potential
Комм.: обзор прикладного применении ИИ и машинного обучения (МО) в получении данных о лекарствах; в настоящее время применение возможно в фармакометрике и количественной системной фармакологии, предсказании токсичности, анализе безопасности, оценке визуализационных данных.
MID3: Mission Impossible or Model‐Informed Drug Discovery and Development? Point‐Counterpoint Discussions on Key Challenges
Комм.: восприятие отраслью места моделирования и симуляций в разработке лекарств. В целом скепсис или осторожный оптимизм. Реальная польза пока в очень ограниченных областях. Биомедицинское образование является очень важным для data-scientists.
Will Artificial Intelligence for Drug Discovery Impact Clinical Pharmacology?
Комм.: в числе прочего приведено определение клинического фармаколога как практика с медицинской квалификацией, обучающегося, выполняющего исследования, формулирующего правила и предоставляющего сведения и консультации о влиянии и надлежащем применении лекарств людьми, а также применяющего знания в клинической практике.
#Регуляторика
FDA Approval and Regulation of Pharmaceuticals, 1983-2018
Комм.: статья в JAMA об эволюции правил допуска лекарств на рынок США. Показано, что благодаря новым процедурам регуляторный цикл сокращался, но длительность разработки в целом не изменилась.
Clinical trial reporting: compliance with US rules is poor and not improving, study finds
Комм.: репортирование результатов клинических исследований неудовлетворительное. FDA почему-то не торопится наказывать нарушителей.
Blindsided: challenging the dogma of masking in clinical trials
Комм.: интересная работа (и ее обсуждение) на тему того, что ослепление не всегда помогает получить объективные результаты.
#Биофармацевтика
Generics 2030: Where Are We Heading in 2030 for Generic Drug Science, Research, and Regulation?
Комм.: будущие перспективы для генериков. Гармонизация требований, углубление механистического понимания биофармацевтических характеристик и их влияния на биодоступность.
A Novel Systematic Approach for Selection of Prodrugs Designed to Improve Oral Absorption
Комм.: подход к созданию и выбору для дальнейшей разработки пролекарств, призванных обеспечить достаточную биодоступность активного метаболита.
#Биотех
Engineering Stability, Viscosity, and Immunogenicity of Antibodies by Computational Design
Комм.: японские ученые предлагают вычислительные методы проектирования стабильности, вязкости и иммуногенности моноклональных антител для первичного скрининга.
Integration of omics data sources to inform mechanistic modelling of immune‐oncology therapies: a tutorial for clinical pharmacologists
Комм.: алгоритмы для клинических фармакологов по моделированию динамики развития опухоли и ответа опухоли на терапевтическое вмешательство.
Immunogenicity Risk Assessment for PEGylated Therapeutics
Комм.: показано, что в ряде случаев пэгилированные терапевтики могут быть более иммуногенны, чем непэгилированные белки.
Development and Utility of an ELISA Method for Sensitive and Specific Detection of IgE Antidrug Antibodies
Комм.: статья о том, как разработать методы обнаружения IgE в доклинических и клинических исследованиях для оценки анафилактического потенциала.
#Ранняя_разработка
Challenges in Alzheimer Disease Drug Discovery and Development: The Role of Modeling, Simulation and Open Data
Комм.: статья от C-Path о современных подходах к поиску и разработке новых лекарств для лечения болезни Альцгеймера. Явные неудачи в поиске привели к переосмыслению подходов к разработке. Большая роль отводится к выведению новых животных моделей, моделированию/симуляциями и системной фармакологии. Проблемами также являются проникновение через ГЭБ, подбор доз, время начала терапии.
Genome-wide CRISPR–Cas9 screening reveals ubiquitous T cell cancer targeting via the monomorphic MHC class I-related protein MR1
Комм.: прорывная статья о том, что найдена популяция T-клеток, высокоселективно уничтожающая почти исключительно опухолевые клетки любых линий. Посмотрим, насколько будут воспроизведены результаты.
Comparative nonclinical assessments of the biosimilar PF-06410293 and originator adalimumab
Комм.: хорошее описание программы доклинической разработки адалимумаба (1 in vivo исследование)
#Compliance
Data Integrity in Global Clinical Trials: Discussions from Joint US FDA and MHRA UK Good Clinical Practice Workshop
Комм.: разбор интересных кейсов от GCP-инспекторов США и UK.
Neutrophils as emerging therapeutic targets
Комм.: обзор того, как путем перепрограммирования нейтрофилов можно получать новые лекарства.
Current trends in theranostics for Rheumatoid Arthritis
Комм.: обсуждение новых веществ, позволяющих одновременно диагностировать ревматоидный артрит и лечить его еще на ранних этапах заболевания.
#Качество
Prediction of precision for purity methods
Комм.: о проблеме обеспечения преемственности прецизионности во время разработки новых лекарств в рамках жизненного цикла аналитических методик. Отсутствие такой преемственности может вызывать проблемы в контроле примесей.
Global harmonization of vaccine testing requirements: Making elimination of the ATT and TABST a concrete global achievement
Комм.: международная статья, включая российских авторов, с призывом отказаться от испытания на аномальную токсичность и осторожной критикой ФГБУ НЦЭСМП, которое продолжает необоснованно истреблять животных
#Клиническая_фармакология
Open Models for Clinical Pharmacology
Комм.: открытый обмен данными позволяет лучше моделировать заболевания и искать новые лекарства, к чему и призывает автор статьи.
Faulty Cell Lines Can Befuddle Clinical Pharmacology Decision‐Making
Комм.: клеточные линии, на которых проводится раннее тестирование кандидатных молекул, нередко контаминированы другими клеточными линиями, что неоднократно приводило к получению неверных или невоспроизводимых результатов.
The role of clinical pharmacology across novel treatment modalities
Комм.: обсуждение роли клинической фармакологии в изучении свойств генных и клеточных терапий.
#Генная_терапия
Somatic gene editing ameliorates skeletal and cardiac muscle failure in pig and human models of Duchenne muscular dystrophy
Комм.: новые подходы к генной терапии МДД за счет нацеливания на экзон 51.
Challenges in Alzheimer Disease Drug Discovery and Development: The Role of Modeling, Simulation and Open Data
Комм.: статья от C-Path о современных подходах к поиску и разработке новых лекарств для лечения болезни Альцгеймера. Явные неудачи в поиске привели к переосмыслению подходов к разработке. Большая роль отводится к выведению новых животных моделей, моделированию/симуляциями и системной фармакологии. Проблемами также являются проникновение через ГЭБ, подбор доз, время начала терапии.
Genome-wide CRISPR–Cas9 screening reveals ubiquitous T cell cancer targeting via the monomorphic MHC class I-related protein MR1
Комм.: прорывная статья о том, что найдена популяция T-клеток, высокоселективно уничтожающая почти исключительно опухолевые клетки любых линий. Посмотрим, насколько будут воспроизведены результаты.
Comparative nonclinical assessments of the biosimilar PF-06410293 and originator adalimumab
Комм.: хорошее описание программы доклинической разработки адалимумаба (1 in vivo исследование)
#Compliance
Data Integrity in Global Clinical Trials: Discussions from Joint US FDA and MHRA UK Good Clinical Practice Workshop
Комм.: разбор интересных кейсов от GCP-инспекторов США и UK.
Neutrophils as emerging therapeutic targets
Комм.: обзор того, как путем перепрограммирования нейтрофилов можно получать новые лекарства.
Current trends in theranostics for Rheumatoid Arthritis
Комм.: обсуждение новых веществ, позволяющих одновременно диагностировать ревматоидный артрит и лечить его еще на ранних этапах заболевания.
#Качество
Prediction of precision for purity methods
Комм.: о проблеме обеспечения преемственности прецизионности во время разработки новых лекарств в рамках жизненного цикла аналитических методик. Отсутствие такой преемственности может вызывать проблемы в контроле примесей.
Global harmonization of vaccine testing requirements: Making elimination of the ATT and TABST a concrete global achievement
Комм.: международная статья, включая российских авторов, с призывом отказаться от испытания на аномальную токсичность и осторожной критикой ФГБУ НЦЭСМП, которое продолжает необоснованно истреблять животных
#Клиническая_фармакология
Open Models for Clinical Pharmacology
Комм.: открытый обмен данными позволяет лучше моделировать заболевания и искать новые лекарства, к чему и призывает автор статьи.
Faulty Cell Lines Can Befuddle Clinical Pharmacology Decision‐Making
Комм.: клеточные линии, на которых проводится раннее тестирование кандидатных молекул, нередко контаминированы другими клеточными линиями, что неоднократно приводило к получению неверных или невоспроизводимых результатов.
The role of clinical pharmacology across novel treatment modalities
Комм.: обсуждение роли клинической фармакологии в изучении свойств генных и клеточных терапий.
#Генная_терапия
Somatic gene editing ameliorates skeletal and cardiac muscle failure in pig and human models of Duchenne muscular dystrophy
Комм.: новые подходы к генной терапии МДД за счет нацеливания на экзон 51.
#FDA #IND #клиника #waiver #указания #регуляторика #off_label
Чтобы в США начать экспериментальное изучение нового ранее неизвестного вещества на людях, которое в дальнейшем планируется применять для лечения, профилактики или диагностики заболевания (т. е. в качестве лекарства), необходимо получить официальное разрешение американского регулятора (FDA). Разрешение выдается в случае положительной оценки документов, сопровождающих заявление на исследуемое новое лекарство (Investigational New Drug Application, IND). При этом разрешение требуется получать не на каждое клиническое исследование, а на группы исследований, например на исследования I фазы, II фазы и III фазы предрегистрационной клинической разработки. Требования к IND описаны в части 312 титула 21 Свода федеральных регламентов (21 CFR part 312).
Вместе с тем в ряде случаев получать официальное разрешение FDA и тем самым подавать IND не требуется. В своих указаниях для клинических исследователей, спонсоров и советов по этике исследований (IRB) «Заявления на исследуемые новые лекарства (IND): определение, можно ли проводить экспериментальные исследования на людях без IND» регулятор представляет разъяснения, в каких случаях можно приступить к исследованиям без согласия агентства.
1. Определенные виды клинических исследований для оценки продаваемых лекарственных препаратов. Для этого лекарство должно на законных основаниях продаваться в США. Исследование не должно быть направлено на оценку показаний или новых условий применения (включая новую дозировку, путь введения, режим дозирования и т. п.). Должно быть получено разрешение локального совета по этике исследований (IRB); информированное согласие должно отвечать федеральным требованиям. Оно не должно носить рекламный характер.
2. Исследования биодоступности и биоэквивалентности на людях. IND не требуется, если лекарство не содержит новую химическую сущность, не является радиоактивно меченым или цитотоксичным. Доза должна укладываться в одобренный диапазон. Должно быть получено разрешение локального IRB; ИС должно отвечать федеральным требованиям. Необходимо соблюдать требования по сохранению испытанных образцов.
3. Клинические исследования радиоактивных и холодных изотопов на людях возможны без IND, если исследования являются фундаментальными, а не фармакологическими/токсикологическими, если они одобрены Комитетом по исследования радиоактивных лекарств, если доза не вызывает обнаруживаемых клинических эффектов, а радиоактивная доза является минимально практически возможной.
Кроме того, FDA разъясняет, в каких случаях нужно получать разрешение на проведение клинического исследования косметического средства или продукта питания (включая диетическую добавку): если в конечном счете изучаются их терапевтические, профилактические или диагностические свойства.
Наконец, в документе FDA разъясняет, что медицинские работники вправе применять лекарства по неодобренному показанию (off-label) без подачи IND, поскольку это сфера медицинской практики, которую FDA не регулирует. Исключением является применение медицинским работником одобренного лекарства по off-label назначению, которое изучается в клиническом исследовании по тому же показанию.
В России все это серая зона, поскольку определение клинического исследования в законодательстве нечеткое; статус off-label применения до конца не прояснен, а вузы нередко инициируют исследования, которые носят экспериментальный характер, без получения официального разрешения; локальные этические комитеты имеют неопределенный юридический статус. Все это означает, что в ряде случаев права субъектов исследований могут быть незащищены.
Чтобы в США начать экспериментальное изучение нового ранее неизвестного вещества на людях, которое в дальнейшем планируется применять для лечения, профилактики или диагностики заболевания (т. е. в качестве лекарства), необходимо получить официальное разрешение американского регулятора (FDA). Разрешение выдается в случае положительной оценки документов, сопровождающих заявление на исследуемое новое лекарство (Investigational New Drug Application, IND). При этом разрешение требуется получать не на каждое клиническое исследование, а на группы исследований, например на исследования I фазы, II фазы и III фазы предрегистрационной клинической разработки. Требования к IND описаны в части 312 титула 21 Свода федеральных регламентов (21 CFR part 312).
Вместе с тем в ряде случаев получать официальное разрешение FDA и тем самым подавать IND не требуется. В своих указаниях для клинических исследователей, спонсоров и советов по этике исследований (IRB) «Заявления на исследуемые новые лекарства (IND): определение, можно ли проводить экспериментальные исследования на людях без IND» регулятор представляет разъяснения, в каких случаях можно приступить к исследованиям без согласия агентства.
1. Определенные виды клинических исследований для оценки продаваемых лекарственных препаратов. Для этого лекарство должно на законных основаниях продаваться в США. Исследование не должно быть направлено на оценку показаний или новых условий применения (включая новую дозировку, путь введения, режим дозирования и т. п.). Должно быть получено разрешение локального совета по этике исследований (IRB); информированное согласие должно отвечать федеральным требованиям. Оно не должно носить рекламный характер.
2. Исследования биодоступности и биоэквивалентности на людях. IND не требуется, если лекарство не содержит новую химическую сущность, не является радиоактивно меченым или цитотоксичным. Доза должна укладываться в одобренный диапазон. Должно быть получено разрешение локального IRB; ИС должно отвечать федеральным требованиям. Необходимо соблюдать требования по сохранению испытанных образцов.
3. Клинические исследования радиоактивных и холодных изотопов на людях возможны без IND, если исследования являются фундаментальными, а не фармакологическими/токсикологическими, если они одобрены Комитетом по исследования радиоактивных лекарств, если доза не вызывает обнаруживаемых клинических эффектов, а радиоактивная доза является минимально практически возможной.
Кроме того, FDA разъясняет, в каких случаях нужно получать разрешение на проведение клинического исследования косметического средства или продукта питания (включая диетическую добавку): если в конечном счете изучаются их терапевтические, профилактические или диагностические свойства.
Наконец, в документе FDA разъясняет, что медицинские работники вправе применять лекарства по неодобренному показанию (off-label) без подачи IND, поскольку это сфера медицинской практики, которую FDA не регулирует. Исключением является применение медицинским работником одобренного лекарства по off-label назначению, которое изучается в клиническом исследовании по тому же показанию.
В России все это серая зона, поскольку определение клинического исследования в законодательстве нечеткое; статус off-label применения до конца не прояснен, а вузы нередко инициируют исследования, которые носят экспериментальный характер, без получения официального разрешения; локальные этические комитеты имеют неопределенный юридический статус. Все это означает, что в ряде случаев права субъектов исследований могут быть незащищены.
U.S. Food and Drug Administration
Determining If Human Research Studies Can Be Conducted Without IND
This guidance is intended to assist clinical investigators, sponsors, sponsor-investigators, and institutional review boards (IRBs) in determining whether research studies involving human subjects must be conducted under an investigational new drug application…
#Weiss #антисемитизм #антисионизм #IDW
28 октября 2019 г. на подкаст Сэма Харриса (см. #Harris) под названием Making Sense («Создание смысла»; ранее Waking Up) приходила Bari Weiss. Считается, что она, как и Сэм Харрис, входит в неформальное сообщество «Интеллектуальная темная сеть» (Intellectual Dark Web), члены которой говорят о проблемах американского, западноевропейского и глобального общества в целом, не опасаясь замалчивания и лишения платформы для донесения своих мыслей (cancel out and deplatforming). На подкасте обсуждалась первая книга автора How to Fight Anti-Semitism («Как бороться с антисемитизмом»).
В произведении автор кратко останавливается на истории гонения на евреев в Европе, предпосылках этих гонений начиная с Древнего Египта, его апофеозе в нацистской Германии и возрождении антисемитских настроений сегодня. Также кратко описывается возникновение терминов антисемитизм и антисионизм в качестве бесформенных сущностей, которые кроме ненависти к людям определенного происхождения не содержат какой-либо идеи.
Примечательно, говорит автор, что идеи антисемитизма близки как правым течениям («евреи — недобелые и пачкают белую расу», «евреи являются вратами для небелых людей в США»), так и людям левых взглядов («евреи — средоточие жадности и трайбализма»), что лишний раз свидетельствует о несостоятельности идеологи и тех и других. Антисемитизм — новый вирус, поразивший вестернезированное общество. Отдельная глава посвящена радикальному исламу.
В книге описывается и методы борьбы с антисемитизмом. Это в первую очередь открытость, объяснение, диалог и отзывчивость на критику. Также важна поддержка ближнего независимо от национального происхождения: евреи всегда славились открытостью к беженцам, поскольку исторически всегда таковыми являлись сами. Все это позволяет укреплять связи между людьми и развеивать мифы.
Хорошая небольшая книга продолжительностью 6 часов.
28 октября 2019 г. на подкаст Сэма Харриса (см. #Harris) под названием Making Sense («Создание смысла»; ранее Waking Up) приходила Bari Weiss. Считается, что она, как и Сэм Харрис, входит в неформальное сообщество «Интеллектуальная темная сеть» (Intellectual Dark Web), члены которой говорят о проблемах американского, западноевропейского и глобального общества в целом, не опасаясь замалчивания и лишения платформы для донесения своих мыслей (cancel out and deplatforming). На подкасте обсуждалась первая книга автора How to Fight Anti-Semitism («Как бороться с антисемитизмом»).
В произведении автор кратко останавливается на истории гонения на евреев в Европе, предпосылках этих гонений начиная с Древнего Египта, его апофеозе в нацистской Германии и возрождении антисемитских настроений сегодня. Также кратко описывается возникновение терминов антисемитизм и антисионизм в качестве бесформенных сущностей, которые кроме ненависти к людям определенного происхождения не содержат какой-либо идеи.
Примечательно, говорит автор, что идеи антисемитизма близки как правым течениям («евреи — недобелые и пачкают белую расу», «евреи являются вратами для небелых людей в США»), так и людям левых взглядов («евреи — средоточие жадности и трайбализма»), что лишний раз свидетельствует о несостоятельности идеологи и тех и других. Антисемитизм — новый вирус, поразивший вестернезированное общество. Отдельная глава посвящена радикальному исламу.
В книге описывается и методы борьбы с антисемитизмом. Это в первую очередь открытость, объяснение, диалог и отзывчивость на критику. Также важна поддержка ближнего независимо от национального происхождения: евреи всегда славились открытостью к беженцам, поскольку исторически всегда таковыми являлись сами. Все это позволяет укреплять связи между людьми и развеивать мифы.
Хорошая небольшая книга продолжительностью 6 часов.
Audible.com
How to Fight Anti-Semitism
Check out this great listen on Audible.com. The prescient New York Times writer delivers an urgent wake-up call to all Americans exposing the alarming rise of anti-Semitism in this country - and explains what we can do to defeat it.
WINNER OF THE NATIONAL…
WINNER OF THE NATIONAL…
#FDA #качество #лекарства #OPQ #Россия
На днях вышел ежегодный отчет Офиса фармацевтического качества (OPQ) Центра экспертизы и изучены лекарств (CDER) Администрации по продуктам питания и лекарствам (FDA) США за 2019 г. CDER проводит экспертизу большинства лекарств (низкомолекулярных, биотехнологических, природных, нанолекарств, олигонуклеотидных, синтетических и др.), за исключением вакцин, сывороток, генных и клеточных терапий и препаратов крови, за которые отвечает CBER. В свою очередь, OPQ оценивает вопросы производства и контроля качества лекарств, находящихся в ведении CDER.
В OPQ работают больше 1300 экспертов, проводящих экспертизу как новых (т. е. оригинальных), так и воспроизведенных и биоаналогичных (генериков и биоаналогов) лекарственных препаратов; при этом вопросы безопасности и эффективности, биодоступности, биоэквивалентности, биоаналогичной сопоставимости решаются самостоятельными подразделениями, в которых работают в основном клинические фармакологии, клиницисты и специалисты в области доклинических исследований.
Эксперты OPQ сопровождали инспекторов GMP в 30 % предрегистрационных инспекций или даже вели их, чтобы лично убедиться в возможностях производителя осуществлять производство и вести контроль в соответствии с описанным заявлении на разрешение на продажу. Это имело место особенно в случае высокотехнологичных производств.
Документальная экспертиза ведется по меньшей тремя экспертами: лекарственное вещество, лекарственный препарат, производство при необходимости с подключением эксперта по микробиологии (стерильность), биофармацевтике (абсорбция лекарств) и инспектированию объекта.
Специалисты OPQ усиленно работают над предотвращением дефицита лекарств, если он обусловлен проблемами качества или производства, при необходимости ускоряя сроки экспертизы с сокращением их до 3 месяцев. Такой гибкости способствует внедрение «поддерживаемой знаниями экспертизы и структурированных заявлений» (knowledge-aided assessment & structured applications, KASA), которая резко повышает возможности эксперта для обработки предоставленной информации.
К своим задачам OPQ также относит улучшение коммуникаций с врачами и пациентами для объяснения им концепций фармацевтического качества, влияния производства на характеристики лекарственного препарата, возможности получения лекарственных препаратов с сопоставимыми характеристики при помощи разных процессов. Кроме того, OPQ активно обучает отрасль методам правильного обеспечения надлежащего производства и качества и документирования их в досье.
OPQ играет большую роль и в нитрозаминовом кризисе, являясь, по сути, одним из основных координаторов по выявлению и расследованию причин появления в лекарствах канцерогенных примесей.
В России же мало чего из вышесказанного делается. Экспертов по качеству не больше 30 при не сильно меньших по сравнению с США объемах подачи документов. Бо́льшая часть экспертов по качеству не имеет ни производственного, ни аналитического опыта. Досье обычно оценивается по большему счету одним экспертом, а внимание уделяется только документу, называемому нормативной документацией, которого нет в международной/зарубежной системе обеспечения фармацевтического качества. Разделение экспертизы по направлениям, как в OPQ отсутствует, равно как и взаимодействие с инспекторами GMP. Обучение экспертов практически отсутствует, при том что каждый день появляются препараты, создаваемые с помощью новых технологий; уровень английского низкий, хотя по Правилам ЕАЭС больше половины досье по качеству будет на английском. Это означает, что мы не защищены от некачественных лекарств на уровне экспертизы.
На днях вышел ежегодный отчет Офиса фармацевтического качества (OPQ) Центра экспертизы и изучены лекарств (CDER) Администрации по продуктам питания и лекарствам (FDA) США за 2019 г. CDER проводит экспертизу большинства лекарств (низкомолекулярных, биотехнологических, природных, нанолекарств, олигонуклеотидных, синтетических и др.), за исключением вакцин, сывороток, генных и клеточных терапий и препаратов крови, за которые отвечает CBER. В свою очередь, OPQ оценивает вопросы производства и контроля качества лекарств, находящихся в ведении CDER.
В OPQ работают больше 1300 экспертов, проводящих экспертизу как новых (т. е. оригинальных), так и воспроизведенных и биоаналогичных (генериков и биоаналогов) лекарственных препаратов; при этом вопросы безопасности и эффективности, биодоступности, биоэквивалентности, биоаналогичной сопоставимости решаются самостоятельными подразделениями, в которых работают в основном клинические фармакологии, клиницисты и специалисты в области доклинических исследований.
Эксперты OPQ сопровождали инспекторов GMP в 30 % предрегистрационных инспекций или даже вели их, чтобы лично убедиться в возможностях производителя осуществлять производство и вести контроль в соответствии с описанным заявлении на разрешение на продажу. Это имело место особенно в случае высокотехнологичных производств.
Документальная экспертиза ведется по меньшей тремя экспертами: лекарственное вещество, лекарственный препарат, производство при необходимости с подключением эксперта по микробиологии (стерильность), биофармацевтике (абсорбция лекарств) и инспектированию объекта.
Специалисты OPQ усиленно работают над предотвращением дефицита лекарств, если он обусловлен проблемами качества или производства, при необходимости ускоряя сроки экспертизы с сокращением их до 3 месяцев. Такой гибкости способствует внедрение «поддерживаемой знаниями экспертизы и структурированных заявлений» (knowledge-aided assessment & structured applications, KASA), которая резко повышает возможности эксперта для обработки предоставленной информации.
К своим задачам OPQ также относит улучшение коммуникаций с врачами и пациентами для объяснения им концепций фармацевтического качества, влияния производства на характеристики лекарственного препарата, возможности получения лекарственных препаратов с сопоставимыми характеристики при помощи разных процессов. Кроме того, OPQ активно обучает отрасль методам правильного обеспечения надлежащего производства и качества и документирования их в досье.
OPQ играет большую роль и в нитрозаминовом кризисе, являясь, по сути, одним из основных координаторов по выявлению и расследованию причин появления в лекарствах канцерогенных примесей.
В России же мало чего из вышесказанного делается. Экспертов по качеству не больше 30 при не сильно меньших по сравнению с США объемах подачи документов. Бо́льшая часть экспертов по качеству не имеет ни производственного, ни аналитического опыта. Досье обычно оценивается по большему счету одним экспертом, а внимание уделяется только документу, называемому нормативной документацией, которого нет в международной/зарубежной системе обеспечения фармацевтического качества. Разделение экспертизы по направлениям, как в OPQ отсутствует, равно как и взаимодействие с инспекторами GMP. Обучение экспертов практически отсутствует, при том что каждый день появляются препараты, создаваемые с помощью новых технологий; уровень английского низкий, хотя по Правилам ЕАЭС больше половины досье по качеству будет на английском. Это означает, что мы не защищены от некачественных лекарств на уровне экспертизы.
#вирусы #коронавирус #разработка #лекарства #противопирусный #FDA #указания #Россия
Сегодня мы выкладываем в открытый доступ перевод на русский язык указаний Администрации по продуктам питания и лекарствам (FDA) США «Разработка противовирусных препаратов: проведение вирусологических исследований и предоставление их в Агентство» (2006 г.), чтобы помочь русскоязычным разработчикам правильно подойти к планированию и организации разработки новых противовирусных препаратов и полноценно документировать ее результаты.
Разработка любого противовирусного препарата требует масштабных доклинических исследований, чтобы определить механизм действия, для чего могут быть изучены связывание с рецептором, ингибирование ферментативной активности, структура связанного ингибиторного комплекса с помощью рентгеновской кристаллографии и характеристики мутаций резистентности в гене, кодирующем мишень. Противовирусная активность, как правило, оценивается как in vitro, так и in vivo. Важно определить цитотоксический и терапевтический индексы, чтобы терапевтическая концентрация противовирусного препарата не приводила к неприемлемой токсичности.
Кроме того, в доклинических исследованиях важно изучить влияние на противовирусную активность исследуемого препарата одобренных противовирусных лекарств, с которыми он может применяться в комбинации, поскольку противовирусная терапия, как правило, является комбинированной. Наконец, важным аспектом является изучение механизма, скорости и факторов формирования вирусом-мишенью резистентности как в моно-, так и комбинированной терапии. В отношении всего этого американский регулятор приводит соответствующие рекомендации.
Кроме того, FDA отмечает, что иммуномодулирующие препараты вызывают дополнительные затруднения. Они могут обладать потенциалом незапланированного влияния на репликацию вируса и другими нежелательными эффектами, обусловленными влиянием на иммунную систему. В случае исследуемых препаратов, действующих посредством общеиммунных стимулирующих механизмов, FDA рекомендует спонсорам подтверждать снижение противовирусной активности и выявлять конкретные задействуемые компоненты иммунной системы.
Следует отметить, что ни один противовирусный или иммуномодулирующий препарат, являющийся отечественной (союзной) разработкой, даже зарегистрированный после 2006 г., не соответствует требованиям, содержащимся в документе FDA, поэтому есть веские основания подозревать, что они могут быть не только неэффективны, но и формировать резистентные вирусы и приводить к иммунологическим нарушениям.
Документ доступен в двуязычном формате (билингва), в котором английский оригинал и русская версия сопоставлены поабзацно. Это позволяет до конца осмыслить русскоязычный текст, подтянуть фармацевтический и регуляторный английский и сверить правильность перевода.
При необходимости word-версии пишите личные сообщения.
Сегодня мы выкладываем в открытый доступ перевод на русский язык указаний Администрации по продуктам питания и лекарствам (FDA) США «Разработка противовирусных препаратов: проведение вирусологических исследований и предоставление их в Агентство» (2006 г.), чтобы помочь русскоязычным разработчикам правильно подойти к планированию и организации разработки новых противовирусных препаратов и полноценно документировать ее результаты.
Разработка любого противовирусного препарата требует масштабных доклинических исследований, чтобы определить механизм действия, для чего могут быть изучены связывание с рецептором, ингибирование ферментативной активности, структура связанного ингибиторного комплекса с помощью рентгеновской кристаллографии и характеристики мутаций резистентности в гене, кодирующем мишень. Противовирусная активность, как правило, оценивается как in vitro, так и in vivo. Важно определить цитотоксический и терапевтический индексы, чтобы терапевтическая концентрация противовирусного препарата не приводила к неприемлемой токсичности.
Кроме того, в доклинических исследованиях важно изучить влияние на противовирусную активность исследуемого препарата одобренных противовирусных лекарств, с которыми он может применяться в комбинации, поскольку противовирусная терапия, как правило, является комбинированной. Наконец, важным аспектом является изучение механизма, скорости и факторов формирования вирусом-мишенью резистентности как в моно-, так и комбинированной терапии. В отношении всего этого американский регулятор приводит соответствующие рекомендации.
Кроме того, FDA отмечает, что иммуномодулирующие препараты вызывают дополнительные затруднения. Они могут обладать потенциалом незапланированного влияния на репликацию вируса и другими нежелательными эффектами, обусловленными влиянием на иммунную систему. В случае исследуемых препаратов, действующих посредством общеиммунных стимулирующих механизмов, FDA рекомендует спонсорам подтверждать снижение противовирусной активности и выявлять конкретные задействуемые компоненты иммунной системы.
Следует отметить, что ни один противовирусный или иммуномодулирующий препарат, являющийся отечественной (союзной) разработкой, даже зарегистрированный после 2006 г., не соответствует требованиям, содержащимся в документе FDA, поэтому есть веские основания подозревать, что они могут быть не только неэффективны, но и формировать резистентные вирусы и приводить к иммунологическим нарушениям.
Документ доступен в двуязычном формате (билингва), в котором английский оригинал и русская версия сопоставлены поабзацно. Это позволяет до конца осмыслить русскоязычный текст, подтянуть фармацевтический и регуляторный английский и сверить правильность перевода.
При необходимости word-версии пишите личные сообщения.
pharmadvisor.ru
Разработка противовирусных препаратов: проведение вирусологических исследований и представление их в Агентство
Приложение PharmAdvisor — научные руководства и правовые документы, регламентирующие все этапы жизненного цикла любого лекарственного препарата
#госзакупки #США #лекарства #отечественный_производитель #суд
FDA Law Blog освещает очередное интересное судебное разбирательство, в котором апелляционный суд встал на сторону истца — фармацевтической компании Acetris Health LLC и указал суду первой инстанции пересмотреть решение Департамента по делам ветеранов (VA) о недопуске компании к государственным закупкам.
Acetris Health LLC является производителем лекарственных препаратов, в частности, пероральных. Компания хотела участвовать в поставках лекарств государству, поставляя таблетки, произведенные с использованием активных фармацевтических ингредиентов (АФИ), произведенных в Индии. VA посчитал, что лекарственные препараты, пусть и произведенные в США, но из ингредиентов, произведенных в других странах, признаются импортными товарами, и поэтому не допустил Acetris Health LLC до торгов.
VA мотивировал свое решение положениями законодательства США: (1) Закона о торговых соглашениях от 1979 г. (TAA) и (2) Регламента о федеральных закупках (FAR). Вместе с тем суд обратил внимание ответчика на статутные стандарты, содержащиеся в указанных актах, которые позволяют определить, в каких случаях продукцию следует считать отечественной или зарубежной.
TAA устанавливает, что предмет является продукцией страны, только если (i) она всецело выращена, получена или произведена в такой стране или (ii) в случае предмета, состоящего всецело или в части из материалов из другой страны, он было существенно трансформирован в новый и другой предмет торговли с названием, характеристиками или назначением, отличными от таковых предмета или предметов, из которых он был трансформирован.
Кроме того, суд отметил, что FAR применительно к TAA устанавливает, что исполнитель обязан на основании контракта поставить только произведенные в США готовые (конечные) продукты. При этом под произведенным в США готовым (конечным) продуктом в FAR понимается предмет, добытый, полученный или произведенный в Соединенных Штатах или таковой, значительно трансформированный в Соединенных Штатах.
Исходя из этих двух положений законодательства, суд счел, что претензии VA к фармацевтической компании, произведшей в США таблетки из индийского активного фармацевтического ингредиента, не обоснованы, а таблетки являются продукцией США для целей TAA и FAR, и вернул дело на рассмотрение суду первой инстанции, указав, что:
(1) на основании TAA лекарственный препарат, содержащий АФИ, произведенный в Индии, не становится, только в связи с этим, продукцией Индии и (2) на основании FAR понятие «произведенный в США готовый продукт» может включать продукцию, произведенную в США с использованием АФИ, произведенного в другой стране.
FDA Law Blog освещает очередное интересное судебное разбирательство, в котором апелляционный суд встал на сторону истца — фармацевтической компании Acetris Health LLC и указал суду первой инстанции пересмотреть решение Департамента по делам ветеранов (VA) о недопуске компании к государственным закупкам.
Acetris Health LLC является производителем лекарственных препаратов, в частности, пероральных. Компания хотела участвовать в поставках лекарств государству, поставляя таблетки, произведенные с использованием активных фармацевтических ингредиентов (АФИ), произведенных в Индии. VA посчитал, что лекарственные препараты, пусть и произведенные в США, но из ингредиентов, произведенных в других странах, признаются импортными товарами, и поэтому не допустил Acetris Health LLC до торгов.
VA мотивировал свое решение положениями законодательства США: (1) Закона о торговых соглашениях от 1979 г. (TAA) и (2) Регламента о федеральных закупках (FAR). Вместе с тем суд обратил внимание ответчика на статутные стандарты, содержащиеся в указанных актах, которые позволяют определить, в каких случаях продукцию следует считать отечественной или зарубежной.
TAA устанавливает, что предмет является продукцией страны, только если (i) она всецело выращена, получена или произведена в такой стране или (ii) в случае предмета, состоящего всецело или в части из материалов из другой страны, он было существенно трансформирован в новый и другой предмет торговли с названием, характеристиками или назначением, отличными от таковых предмета или предметов, из которых он был трансформирован.
Кроме того, суд отметил, что FAR применительно к TAA устанавливает, что исполнитель обязан на основании контракта поставить только произведенные в США готовые (конечные) продукты. При этом под произведенным в США готовым (конечным) продуктом в FAR понимается предмет, добытый, полученный или произведенный в Соединенных Штатах или таковой, значительно трансформированный в Соединенных Штатах.
Исходя из этих двух положений законодательства, суд счел, что претензии VA к фармацевтической компании, произведшей в США таблетки из индийского активного фармацевтического ингредиента, не обоснованы, а таблетки являются продукцией США для целей TAA и FAR, и вернул дело на рассмотрение суду первой инстанции, указав, что:
(1) на основании TAA лекарственный препарат, содержащий АФИ, произведенный в Индии, не становится, только в связи с этим, продукцией Индии и (2) на основании FAR понятие «произведенный в США готовый продукт» может включать продукцию, произведенную в США с использованием АФИ, произведенного в другой стране.