#PharmAdvisor #Евросоюз #взаимное_признание #регистрация #регуляторика #децентрализованная_процедура #ЕАЭС #недостатки #доверие #часть_II
2. Если в рамках процедуры взаимного признания или децентрализованной процедуры между референтным государством, составившем положительное заключение о выдаче разрешения на продажу, и любым государством — членом признания возникают разногласия и такие разногласия не снимаются в рамках обычного диалога во время экспертизы, инициируется необратимая процедура снятия разногласий (арбитраж), которая в обязательном порядке ведет к принятию единого решения по заявлению на регистрацию для всех государств-членов: как референтного государства, так и государств признания. Это позволяет сохранить гармонизацию регистрационных досье, научных критериев выдачи разрешения на продажу и информации о препарате (SmPC и листков-вкладышей).
В ЕАЭС также предусмотрены процедуры снятия разногласий между государствами-членами, возникшими во время экспертизы (процедура экспертного комитета). Однако такой арбитраж не является обязательным для государств-членов, поскольку допускается принятие разных решений (референтного государство принимает положительное решение, а государства признания — отрицательное). Вкупе с возможностью подачи нескольких заявлений на регистрацию мнимо разными юридическими лицами на один и тот же лекарственный препарат в разных государствах-членах, возникают идеальные условия для дисгармонии регистрационных досье, невыдерживания единых научных критериев регистрации и информации о препарате.
Помимо двух перечисленных кардинальных проблем, при прочтении главы 2 «Взаимное признание» можно увидеть и другие отличия между ЕС и ЕАЭС в проведении регистрационных процедур.
(A) В ЕС заявитель, как правило, заранее уведомляет уполномоченный орган о своих планах подать заявление на регистрацию, что позволяет уполномоченному органу спланировать свои экспертные ресурсы, подобрать оптимальную дату для подачи документов (в том числе чтобы можно было успеть рассмотреть проблемные вопросы в рамках двух заседаний Координационной группы по взаимного признания и децентрализованным процедурам (CMDh)), запросить при необходимости документы у других государств — членов Евросоюза, если в отношении воспроизведенного лекарственного препарата используется референтный препарат, не зарегистрированный в рассматриваемом референтном государстве (процедура европейского референтного препарата) и т. д.
В ЕАЭС это явно не предусмотрено, поэтому могут возникать сложности с нагрузкой на экспертов, могут подаваться проблемные досье, при валидации или рассмотрении которых будут возникать затруднения, которых можно было бы избежать за счет предварительного диалога.
(B) В ЕС в случае процедуры взаимного признания предусмотрено, что заявитель, прежде чем направить заявления на регистрацию в новое государство признания, обращается к референтному государству для актуализации экспертного отчета и консолидации регистрационного досье.
В ЕАЭС эта процедура не предусмотрена, точнее, процедура взаимного признания регламентирована только для случая, когда заявления в государства признания подаются (почти) сразу после выдачи разрешения референтным государством, тогда как вопросы подачи заявлений на признание спустя годы после регистрации референтным государством (т. н. процедура повторного использования — repeat-use procedure) Правилами регистрации и экспертизы не регламентированы.
(C) В документе Еврокомиссии изложен четкий и понятный график процедур со всеми сроками по дням, ответственностью исполнителей и т. д. (дополнения I–III), тогда как в случае ЕАЭС такой понятный график пока отсутствует.
(D) В главе 2 описаны процедуры диалога в случае разногласий как между государствами-членами, так и референтного государства с заявителем, в том числе в рамках устных слушаний. В ЕАЭС вопросы диалога практически не рассматриваются.
2. Если в рамках процедуры взаимного признания или децентрализованной процедуры между референтным государством, составившем положительное заключение о выдаче разрешения на продажу, и любым государством — членом признания возникают разногласия и такие разногласия не снимаются в рамках обычного диалога во время экспертизы, инициируется необратимая процедура снятия разногласий (арбитраж), которая в обязательном порядке ведет к принятию единого решения по заявлению на регистрацию для всех государств-членов: как референтного государства, так и государств признания. Это позволяет сохранить гармонизацию регистрационных досье, научных критериев выдачи разрешения на продажу и информации о препарате (SmPC и листков-вкладышей).
В ЕАЭС также предусмотрены процедуры снятия разногласий между государствами-членами, возникшими во время экспертизы (процедура экспертного комитета). Однако такой арбитраж не является обязательным для государств-членов, поскольку допускается принятие разных решений (референтного государство принимает положительное решение, а государства признания — отрицательное). Вкупе с возможностью подачи нескольких заявлений на регистрацию мнимо разными юридическими лицами на один и тот же лекарственный препарат в разных государствах-членах, возникают идеальные условия для дисгармонии регистрационных досье, невыдерживания единых научных критериев регистрации и информации о препарате.
Помимо двух перечисленных кардинальных проблем, при прочтении главы 2 «Взаимное признание» можно увидеть и другие отличия между ЕС и ЕАЭС в проведении регистрационных процедур.
(A) В ЕС заявитель, как правило, заранее уведомляет уполномоченный орган о своих планах подать заявление на регистрацию, что позволяет уполномоченному органу спланировать свои экспертные ресурсы, подобрать оптимальную дату для подачи документов (в том числе чтобы можно было успеть рассмотреть проблемные вопросы в рамках двух заседаний Координационной группы по взаимного признания и децентрализованным процедурам (CMDh)), запросить при необходимости документы у других государств — членов Евросоюза, если в отношении воспроизведенного лекарственного препарата используется референтный препарат, не зарегистрированный в рассматриваемом референтном государстве (процедура европейского референтного препарата) и т. д.
В ЕАЭС это явно не предусмотрено, поэтому могут возникать сложности с нагрузкой на экспертов, могут подаваться проблемные досье, при валидации или рассмотрении которых будут возникать затруднения, которых можно было бы избежать за счет предварительного диалога.
(B) В ЕС в случае процедуры взаимного признания предусмотрено, что заявитель, прежде чем направить заявления на регистрацию в новое государство признания, обращается к референтному государству для актуализации экспертного отчета и консолидации регистрационного досье.
В ЕАЭС эта процедура не предусмотрена, точнее, процедура взаимного признания регламентирована только для случая, когда заявления в государства признания подаются (почти) сразу после выдачи разрешения референтным государством, тогда как вопросы подачи заявлений на признание спустя годы после регистрации референтным государством (т. н. процедура повторного использования — repeat-use procedure) Правилами регистрации и экспертизы не регламентированы.
(C) В документе Еврокомиссии изложен четкий и понятный график процедур со всеми сроками по дням, ответственностью исполнителей и т. д. (дополнения I–III), тогда как в случае ЕАЭС такой понятный график пока отсутствует.
(D) В главе 2 описаны процедуры диалога в случае разногласий как между государствами-членами, так и референтного государства с заявителем, в том числе в рамках устных слушаний. В ЕАЭС вопросы диалога практически не рассматриваются.
pharmadvisor.ru
Глава 2
Приложение PharmAdvisor — научные руководства и правовые документы, регламентирующие все этапы жизненного цикла любого лекарственного препарата
Документ доступен в двуязычном формате (билингва), в котором английский оригинал и русская версия сопоставлены поабзацно. Это позволяет до конца осмыслить русскоязычный текст, подтянуть регуляторный английский и сверить правильность перевода.
#эффективность #воспроизводимость #стандарт #FDA #РКИ #указания #исключения #EMA #часть_I
Эффективность, т. е. способность лекарства достигать ожидаемой от него медицинской цели, является кардинальной характеристикой лекарства. Остальные: безопасность и качество — являются в некотором смысле инструментальными по отношению к эффективности, т. е., помимо эффективности, лекарство также должно быть безопасным и качественным. Вместе с тем в случае неэффективности материал (вещество) не может считаться лекарством (здесь, конечно, есть свои исключения, например гомеопатические препараты, однако в целом это не меняет сути).
Эффективность лекарства рассматривается с двух позиций: (1) с технической — по способности лекарства вызывать требуемые биохимические, физиологические, морфологические или генетические изменения с последующей реализацией клинического эффекта (терапевтического, профилактического или диагностического) и (2) с методологической — какие именно данные считать доказательством эффективности.
Подтверждение эффективности лекарства с технической точки зрения является в целом понятным. Вещество должно достигать своей мишени, связываться с ней и вызывать или блокировать изменения в ней, что в дальнейшем опосредует или должно опосредовать необходимые клинические изменения.
Подтверждение эффективности лекарства с методологической точки зрения менее проработано в нашей стране. Другими словами, в России (а также в других государствах — членах ЕАЭС) нет четкого критерия, какие данные —как с точки зрения их качества, так и количества — должны быть предоставлены, чтобы признать эффективность лекарства. В этой связи интересен зарубежный опыт, в первую очередь, Администрации по продуктам питания и лекарствам США (FDA) и — в чуть меньшей степени — Европейского союза.
В конце декабря 2019 г. FDA опубликовала проект пересмотренных указаний Demonstrating Substantial Evidence of Effectiveness for Human Drug and Biological Products («Получение существенного доказательства эффективности лекарств и биологических препаратов для медицинского применения»). Первая редакция документа датируется 1998 г., когда в ответ на запросы отрасли Конгресс обязал FDA подготовить разъяснения того, что есть существенное доказательство эффективности.
Сам стандарт эффективности был введен еще в 1962 г. (не столько в качестве ответа на непосредственно талидомидовую трагедию, сколько как создание барьера для выхода на рынок неэффективных лекарств, которых на то время в США было бесчисленное множество) и звучит следующим образом:
«доказательство, состоящее из адекватных и хорошо контролируемых исследований, включая клинические исследования, предоставленное экспертами, имеющими научную подготовку и опытность для оценки эффективности рассматриваемого лекарства, на основании которого такие эксперты могут справедливо и ответственно заключить, что лекарство будет обладать действием, которым оно должно обладать, в условиях, предписываемых, рекомендуемых или предлагаемых в информации о таком лекарстве…».
Данный стандарт интерпретируется FDA как необходимость предоставления результатов по меньшей мере двух адекватных и хорошо контролируемых исследований. Такими исследованиями являются опорные исследования III фазы с использованием твердой конечной точки (или в обоснованных случаях валидированной суррогатной конечной точки), результаты которых согласуются друг с другом и доказывают воспроизводимость исхода применения лекарства.
Вместе с тем стандарт эффективности, выработанный FDA, требует более сложной интерпретации в зависимости от рассматриваемого заболевания или состояния…
Эффективность, т. е. способность лекарства достигать ожидаемой от него медицинской цели, является кардинальной характеристикой лекарства. Остальные: безопасность и качество — являются в некотором смысле инструментальными по отношению к эффективности, т. е., помимо эффективности, лекарство также должно быть безопасным и качественным. Вместе с тем в случае неэффективности материал (вещество) не может считаться лекарством (здесь, конечно, есть свои исключения, например гомеопатические препараты, однако в целом это не меняет сути).
Эффективность лекарства рассматривается с двух позиций: (1) с технической — по способности лекарства вызывать требуемые биохимические, физиологические, морфологические или генетические изменения с последующей реализацией клинического эффекта (терапевтического, профилактического или диагностического) и (2) с методологической — какие именно данные считать доказательством эффективности.
Подтверждение эффективности лекарства с технической точки зрения является в целом понятным. Вещество должно достигать своей мишени, связываться с ней и вызывать или блокировать изменения в ней, что в дальнейшем опосредует или должно опосредовать необходимые клинические изменения.
Подтверждение эффективности лекарства с методологической точки зрения менее проработано в нашей стране. Другими словами, в России (а также в других государствах — членах ЕАЭС) нет четкого критерия, какие данные —как с точки зрения их качества, так и количества — должны быть предоставлены, чтобы признать эффективность лекарства. В этой связи интересен зарубежный опыт, в первую очередь, Администрации по продуктам питания и лекарствам США (FDA) и — в чуть меньшей степени — Европейского союза.
В конце декабря 2019 г. FDA опубликовала проект пересмотренных указаний Demonstrating Substantial Evidence of Effectiveness for Human Drug and Biological Products («Получение существенного доказательства эффективности лекарств и биологических препаратов для медицинского применения»). Первая редакция документа датируется 1998 г., когда в ответ на запросы отрасли Конгресс обязал FDA подготовить разъяснения того, что есть существенное доказательство эффективности.
Сам стандарт эффективности был введен еще в 1962 г. (не столько в качестве ответа на непосредственно талидомидовую трагедию, сколько как создание барьера для выхода на рынок неэффективных лекарств, которых на то время в США было бесчисленное множество) и звучит следующим образом:
«доказательство, состоящее из адекватных и хорошо контролируемых исследований, включая клинические исследования, предоставленное экспертами, имеющими научную подготовку и опытность для оценки эффективности рассматриваемого лекарства, на основании которого такие эксперты могут справедливо и ответственно заключить, что лекарство будет обладать действием, которым оно должно обладать, в условиях, предписываемых, рекомендуемых или предлагаемых в информации о таком лекарстве…».
Данный стандарт интерпретируется FDA как необходимость предоставления результатов по меньшей мере двух адекватных и хорошо контролируемых исследований. Такими исследованиями являются опорные исследования III фазы с использованием твердой конечной точки (или в обоснованных случаях валидированной суррогатной конечной точки), результаты которых согласуются друг с другом и доказывают воспроизводимость исхода применения лекарства.
Вместе с тем стандарт эффективности, выработанный FDA, требует более сложной интерпретации в зависимости от рассматриваемого заболевания или состояния…
U.S. Food and Drug Administration
Demonstrating Substantial Evidence of Effectiveness for Human Drug and Biological Products Draft Guidance for Industry December…
Draft Guidance for Industry: Demonstrating Substantial Evidence of Effectiveness for Human Drug and Biological Products
#эффективность #воспроизводимость #стандарт #FDA #РКИ #указания #исключения #EMA #часть_II
Во-первых, FDA разъясняет, что регулятор понимает под адекватными и хорошо контролируемыми исследованиями (adequate and well-controlled investigations). Критерии адекватности и хорошей контролируемости приведены в 21 CFR 314.126, однако детальнее и глубже они рассмотрены в руководствах ICH E9 «Статистические принципы для клинических исследований» и E10 «Выбор контрольной группы и связанные с ним вопросы в клинических исследованиях» (переводы на PharmAdvidor в открытом доступе).
К ним относятся: надлежащий контроль (плацебо, активный, доза — ответ и др.), рандомизация (стратификация при необходимости), ослепление (простое, двойное, ослепление оценщиков), конфигурация дизайна исследования (параллельный, перекрестный, репликативный) и др. Им должны предшествовать соответствующие доклинические и клинические исследования более ранних фаз. Кроме того, такие исследования должны быть спланированы, проведены, проанализированы и репортированы в соответствии с правилами надлежащей клинической практики.
Во-вторых, FDA считает, что исследования должны не просто воспроизводить результат друг друга, а расширять контекст применения лекарства, устанавливая благоприятное влияние на разные, но связанные клинические конечные точки, релевантные для рассматриваемого заболевания, т. е. достигать большей генерализуемости. Лекарство должно доказывать свою эффективность в разнообразных популяциях, формируемых по разным критериям: возрасту, полу/гендеру, этнической принадлежности, разным степеням органных недостаточностей, сопутствующим заболеваниям и лекарствам и т. д.
Помимо установления стандарта эффективности, интерпретируемого в качестве по меньшей мере двух адекватных и хорошо контролируемых исследований, FDA описывает ситуации, когда Администрация готова принимать одно опорное клиническое исследование III фазы. Например, исследование может быть многоцентровым, когда каждый из центров рассматривается фактически в качестве отдельного исследования. Однако в этом случае исследуемая популяция должна быть гетерогенной, не должно быть превалирующего вклада какого-то одного центра в положительный результат (ни по численности пациентов, ни по величине положительного эффекта). Более того, результат такого исследования не должен быть пограничным, т. е. должно быть четкое достижение конечной точки, значение которой вместе с неопределенностью вокруг нее значительно отстоит от установленной границы отвержения нулевой гипотезы.
Кроме того, в дополнение к одному исследованию FDA может принимать данные внешнего контроля (например, в случае орфанных заболеваний и если данные внешнего контроля высоко убедительны, как в случае, тяжелых инвалидизирующих или смертельных заболеваний), качественные механистические (доклинические или клинические клинико-фармакологические исследования), как в случае с ферментопатиями и др.
У Европейского агентства по лекарствам (EMA) есть аналогичное биостатистическое руководство — «Руководство по досье с 1. мета-анализами; 2. одним опорным исследованием». Вторая часть этого руководства разъясняет необходимость воспроизведения результата исследования, а также условия, когда может быть принято одно опорное клиническое исследование.
EMA при этом указывает, что в ЕС нет никакого официального требования включать в программу III фазы два и более опорных исследований. Вместе с тем в большинстве случаев программа, содержащая несколько исследований, — наиболее или, пожалуй, даже единственно возможный способ представить все разнообразие данных, необходимых для подтверждения пользы препарата для целевой популяции. В исключительном случае представления только одного опорного исследования оно должно быть особенно убедительным с точки зрения внутренней и внешней валидности, клинической значимости, статистической значимости, качества данных и внутренней согласованности.
Во-первых, FDA разъясняет, что регулятор понимает под адекватными и хорошо контролируемыми исследованиями (adequate and well-controlled investigations). Критерии адекватности и хорошей контролируемости приведены в 21 CFR 314.126, однако детальнее и глубже они рассмотрены в руководствах ICH E9 «Статистические принципы для клинических исследований» и E10 «Выбор контрольной группы и связанные с ним вопросы в клинических исследованиях» (переводы на PharmAdvidor в открытом доступе).
К ним относятся: надлежащий контроль (плацебо, активный, доза — ответ и др.), рандомизация (стратификация при необходимости), ослепление (простое, двойное, ослепление оценщиков), конфигурация дизайна исследования (параллельный, перекрестный, репликативный) и др. Им должны предшествовать соответствующие доклинические и клинические исследования более ранних фаз. Кроме того, такие исследования должны быть спланированы, проведены, проанализированы и репортированы в соответствии с правилами надлежащей клинической практики.
Во-вторых, FDA считает, что исследования должны не просто воспроизводить результат друг друга, а расширять контекст применения лекарства, устанавливая благоприятное влияние на разные, но связанные клинические конечные точки, релевантные для рассматриваемого заболевания, т. е. достигать большей генерализуемости. Лекарство должно доказывать свою эффективность в разнообразных популяциях, формируемых по разным критериям: возрасту, полу/гендеру, этнической принадлежности, разным степеням органных недостаточностей, сопутствующим заболеваниям и лекарствам и т. д.
Помимо установления стандарта эффективности, интерпретируемого в качестве по меньшей мере двух адекватных и хорошо контролируемых исследований, FDA описывает ситуации, когда Администрация готова принимать одно опорное клиническое исследование III фазы. Например, исследование может быть многоцентровым, когда каждый из центров рассматривается фактически в качестве отдельного исследования. Однако в этом случае исследуемая популяция должна быть гетерогенной, не должно быть превалирующего вклада какого-то одного центра в положительный результат (ни по численности пациентов, ни по величине положительного эффекта). Более того, результат такого исследования не должен быть пограничным, т. е. должно быть четкое достижение конечной точки, значение которой вместе с неопределенностью вокруг нее значительно отстоит от установленной границы отвержения нулевой гипотезы.
Кроме того, в дополнение к одному исследованию FDA может принимать данные внешнего контроля (например, в случае орфанных заболеваний и если данные внешнего контроля высоко убедительны, как в случае, тяжелых инвалидизирующих или смертельных заболеваний), качественные механистические (доклинические или клинические клинико-фармакологические исследования), как в случае с ферментопатиями и др.
У Европейского агентства по лекарствам (EMA) есть аналогичное биостатистическое руководство — «Руководство по досье с 1. мета-анализами; 2. одним опорным исследованием». Вторая часть этого руководства разъясняет необходимость воспроизведения результата исследования, а также условия, когда может быть принято одно опорное клиническое исследование.
EMA при этом указывает, что в ЕС нет никакого официального требования включать в программу III фазы два и более опорных исследований. Вместе с тем в большинстве случаев программа, содержащая несколько исследований, — наиболее или, пожалуй, даже единственно возможный способ представить все разнообразие данных, необходимых для подтверждения пользы препарата для целевой популяции. В исключительном случае представления только одного опорного исследования оно должно быть особенно убедительным с точки зрения внутренней и внешней валидности, клинической значимости, статистической значимости, качества данных и внутренней согласованности.
pharmadvisor.ru
Статистические принципы для клинических исследований (ICH E9)
Приложение PharmAdvisor — научные руководства и правовые документы, регламентирующие все этапы жизненного цикла любого лекарственного препарата
#ИИ #AI #роботы #предпочтения #горилла #эволюция #Рассл #Russel #Фридман
В октябре 2019 г. на подкаст Artificial Intelligence Лекса Фридмана (поиск по Мета-Ф #Fridman) приходил Стюарт Рассл (Stuart Russel) — один из виднейших специалистов в области искусственного интеллекта, занимающийся вопросами вычислений (машинное обучение, вероятностная логика, выбор предпочтений и др.). Он является «любимцем» журналистов в том смысле, что к нему часто обращаются по вопросам предсказания будущего влияния искусственного интеллекта на жизнь людей, причем нередко его осторожные высказывания упрощаются до апокалипсических формулировок о том, что ИИ покорит и уничтожит человечество. Вместе с тем автор не склонен настолько упрощать наше будущее.
В своей вышедшей в 2019 г. книге Human Compatible: Artificial Intelligence and the Problem of Control («Совместимый с человеком. Искусственный интеллект и проблема контроля») автор обобщает (наряду с другими исследователями этой области) текущий уровень развития систем искусственного интеллекта, риск создания независимых вычислительных систем, цели которых не будут совпадать с целями людей, и работу над мерами безопасности по недопущению появления ИИ, который мог бы уничтожить человечество.
В произведении Рассл много цитирует работы Макса Тегмарка (поиск по Мета-Ф #МаксТегмарк) и Ника Бострома (#Bostrom), а также Даниэла Канемана (#Kahneman), еще раз подчеркивая, что с одной стороны риск ИИ реален, однако, с другой стороны, не следует его воспринимать упрощенно: не будут созданы роботы, которые перестреляют людей. Сложность создания безопасного ИИ состоит в том, что крайне затруднительно выяснить реальные ценности, предпочтения и цели людей, поскольку они постоянно меняются, могут противоречить друг другу, а также между людьми. Системам с искусственным мышлением нужно будет как-то усвоить иерархию предпочтений (preferences), чтобы не навредить.
Вместе с тем очевидно, что сохранение человечества должно быть высшей ценностью. Более того, сохранение человечества не должно быть в форме простой защиты исчезающих видов животных, должна быть полноценная жизнь (а не та, что описана в мультфильме «WALL-E» (ВАЛЛИ)). С другой стороны, интересна аналогия между гориллами и людьми. Если бы горилл спросили, хотят ли они возникновения эволюционной ветки, которая превзойдет их по интеллекту и вынудит через несколько миллионов лет ютиться на задворках эволюции, то ответ был бы вполне очевидным. Однако люди возникли. Должны ли мы ограничивать появление новых созданий, восприятие мира которыми будет гораздо более глубоким, чем наше? Если они будут более интеллектуальными, чем мы, не обеспечат ли они нам достаточную защиту от различных угроз, включая космические?
Эти и многие вопросы автор детально рассматривает в своем 12-часовом произведении, уделяя большое внимание динамичности и контекстуальности человеческих предпочтений. Понимание человеческих предпочтений — первый шаг к созданию «понимающих» интеллектуальных систем, поэтому этот анализ очень важен и позволяет лучше понять человеческую биологию, поскольку мы также, по сути, являемся сложными машинами, в определенном смысле не сильно отличающимися от искусственных систем, способных обладать сознанием.
В октябре 2019 г. на подкаст Artificial Intelligence Лекса Фридмана (поиск по Мета-Ф #Fridman) приходил Стюарт Рассл (Stuart Russel) — один из виднейших специалистов в области искусственного интеллекта, занимающийся вопросами вычислений (машинное обучение, вероятностная логика, выбор предпочтений и др.). Он является «любимцем» журналистов в том смысле, что к нему часто обращаются по вопросам предсказания будущего влияния искусственного интеллекта на жизнь людей, причем нередко его осторожные высказывания упрощаются до апокалипсических формулировок о том, что ИИ покорит и уничтожит человечество. Вместе с тем автор не склонен настолько упрощать наше будущее.
В своей вышедшей в 2019 г. книге Human Compatible: Artificial Intelligence and the Problem of Control («Совместимый с человеком. Искусственный интеллект и проблема контроля») автор обобщает (наряду с другими исследователями этой области) текущий уровень развития систем искусственного интеллекта, риск создания независимых вычислительных систем, цели которых не будут совпадать с целями людей, и работу над мерами безопасности по недопущению появления ИИ, который мог бы уничтожить человечество.
В произведении Рассл много цитирует работы Макса Тегмарка (поиск по Мета-Ф #МаксТегмарк) и Ника Бострома (#Bostrom), а также Даниэла Канемана (#Kahneman), еще раз подчеркивая, что с одной стороны риск ИИ реален, однако, с другой стороны, не следует его воспринимать упрощенно: не будут созданы роботы, которые перестреляют людей. Сложность создания безопасного ИИ состоит в том, что крайне затруднительно выяснить реальные ценности, предпочтения и цели людей, поскольку они постоянно меняются, могут противоречить друг другу, а также между людьми. Системам с искусственным мышлением нужно будет как-то усвоить иерархию предпочтений (preferences), чтобы не навредить.
Вместе с тем очевидно, что сохранение человечества должно быть высшей ценностью. Более того, сохранение человечества не должно быть в форме простой защиты исчезающих видов животных, должна быть полноценная жизнь (а не та, что описана в мультфильме «WALL-E» (ВАЛЛИ)). С другой стороны, интересна аналогия между гориллами и людьми. Если бы горилл спросили, хотят ли они возникновения эволюционной ветки, которая превзойдет их по интеллекту и вынудит через несколько миллионов лет ютиться на задворках эволюции, то ответ был бы вполне очевидным. Однако люди возникли. Должны ли мы ограничивать появление новых созданий, восприятие мира которыми будет гораздо более глубоким, чем наше? Если они будут более интеллектуальными, чем мы, не обеспечат ли они нам достаточную защиту от различных угроз, включая космические?
Эти и многие вопросы автор детально рассматривает в своем 12-часовом произведении, уделяя большое внимание динамичности и контекстуальности человеческих предпочтений. Понимание человеческих предпочтений — первый шаг к созданию «понимающих» интеллектуальных систем, поэтому этот анализ очень важен и позволяет лучше понять человеческую биологию, поскольку мы также, по сути, являемся сложными машинами, в определенном смысле не сильно отличающимися от искусственных систем, способных обладать сознанием.
Audible.com
Human Compatible
Check out this great listen on Audible.com. "The most important book on AI this year." (The Guardian)
"Mr. Russell's exciting book goes deep, while sparkling with dry witticisms." (The Wall Street Journal)
"The most important book I have read in quite some…
"Mr. Russell's exciting book goes deep, while sparkling with dry witticisms." (The Wall Street Journal)
"The most important book I have read in quite some…
#статьи #наука #регуляторика #article #CurrentlyReading #КлинФарм #биотехнология 💊
Очередной дайджест статей (doi — по запросу) по разработке и регуляторике лекарств, а также по другим темам, которые показались интересными и полезными, прочитанных/просмотренных за последние 5 недель. Привел комментарии, поскольку содержащиеся в них сведения счел заслуживающими внимания.
#Биотех_гены_клетки
PCSK9-gene-silencing, cholesterol-lowering drug impresses
Комм.: новые технологии по замалчиванию гена PCSK9 (миРНК) проявили многообещающие результаты в снижении содержания холестерина и профилактики сердечно-сосудистых заболеваний.
A DNA-of-things storage architecture to create materials with embedded memory
Комм.: потрясающая статья о хранении информации в ДНК (требует предварительного клонирования). Описаны 2 примера: (1) хранение инструкций для 3D-печати кролика в самом кролике, что позволяет использовать кусочки напечатанного кролика для печати новых кроликов, и (2) кодирование видео в ДНК. Много перспектив, включая хранение секретов в повседневных вещах и создание самовоссоздающихся роботов. ДНК вещей.
Tissue Chips in Space: Modeling Human Diseases in Microgravity
Pharmaceutical Research Enabled Through Microgravity: Perspectives on the Use of the International Space Station U.S. National Laboratory
Комм.: 2 статьи по изучение поведения микрофизиологических систем (органы на чипе и тканевые чипы) в условиях невесомости (совместно с НАСА). Оценка возможности использования таких систем для разработки новых лекарств «для землян».
‘Off-the-shelf’ allogeneic CAR T cells: development and challenges
Комм.: рассматриваются преимущества и ограничения универсальных CAR T, т. е. масштабированных для промышленного выпуска и не являющихся аутологичными (индивидуальными).
In Vivo Stability of Therapeutic Proteins
Комм.: хорошая статья по методам оценки стабильности белковых препаратов (во многом антител) в крови/плазме, мышечной ткани, под кожей и в СМЖ. In vivo-нестабильность может быть одним из препятствий для биодоступности, а также служить источником иммуногенности. Выявление нестабильности на ранних стадиях улучшает поиск качественных кандидатов.
The therapeutic landscape for cells engineered with chimeric antigen receptors
Комм.: еще одна статья от Nature Biotechnology о текущих достижениях модификации T-клеточных рецепторов. Анализ 4 поколений, по географическим местностям, областям онкологии и т. д.
NK cells for cancer immunotherapy
Комм.: статья от Nature Reviews Drug Discovery о применении естественных киллеров для элиминации патологических (опухолевых) клеток. Рассматриваются различные субпопуляции NK-клеток, этапы их созревания (лицензирования), молекулярная биология иммунитета и т. д.
#Клиническая_фармакология
On the Design of Food Effect Studies in Adults for Extrapolating Oral Drug Absorption Data to Infants: an Exploratory Study Highlighting the Importance of Infant Food
Комм.: характер пищи может влиять на биодоступность лекарств, поэтому для экстраполяции биодоступности на грудных детей следует проводить исследования, имитирующие грудное (жидкое) питание.
AAPS Workshop Report on ICH M10
Комм.: критика и совершенствование нового руководства ICH по валидации биоаналитических методов, результаты рабочего совещания.
Sizing up the Next Generation of Nanomedicines
Комм.: обзор текущего состояния области нанолекарств. Основные темы: (1) выбор аналитических методов для определения размера частиц и важность ортогонального анализа, (2) выбор соответствующих сред для измерения релевантных размеров частиц, (3) референтные материалы и стандарты для аналитических целей.
Does Hepatic Impairment Affect the Exposure of Monoclonal Antibodies?
Комм.: в статье показано, что печеночная недостаточность приводит к изменению (повышению) экспозиции моноклональных антител, поэтому подлежит учету при дозировании.
Очередной дайджест статей (doi — по запросу) по разработке и регуляторике лекарств, а также по другим темам, которые показались интересными и полезными, прочитанных/просмотренных за последние 5 недель. Привел комментарии, поскольку содержащиеся в них сведения счел заслуживающими внимания.
#Биотех_гены_клетки
PCSK9-gene-silencing, cholesterol-lowering drug impresses
Комм.: новые технологии по замалчиванию гена PCSK9 (миРНК) проявили многообещающие результаты в снижении содержания холестерина и профилактики сердечно-сосудистых заболеваний.
A DNA-of-things storage architecture to create materials with embedded memory
Комм.: потрясающая статья о хранении информации в ДНК (требует предварительного клонирования). Описаны 2 примера: (1) хранение инструкций для 3D-печати кролика в самом кролике, что позволяет использовать кусочки напечатанного кролика для печати новых кроликов, и (2) кодирование видео в ДНК. Много перспектив, включая хранение секретов в повседневных вещах и создание самовоссоздающихся роботов. ДНК вещей.
Tissue Chips in Space: Modeling Human Diseases in Microgravity
Pharmaceutical Research Enabled Through Microgravity: Perspectives on the Use of the International Space Station U.S. National Laboratory
Комм.: 2 статьи по изучение поведения микрофизиологических систем (органы на чипе и тканевые чипы) в условиях невесомости (совместно с НАСА). Оценка возможности использования таких систем для разработки новых лекарств «для землян».
‘Off-the-shelf’ allogeneic CAR T cells: development and challenges
Комм.: рассматриваются преимущества и ограничения универсальных CAR T, т. е. масштабированных для промышленного выпуска и не являющихся аутологичными (индивидуальными).
In Vivo Stability of Therapeutic Proteins
Комм.: хорошая статья по методам оценки стабильности белковых препаратов (во многом антител) в крови/плазме, мышечной ткани, под кожей и в СМЖ. In vivo-нестабильность может быть одним из препятствий для биодоступности, а также служить источником иммуногенности. Выявление нестабильности на ранних стадиях улучшает поиск качественных кандидатов.
The therapeutic landscape for cells engineered with chimeric antigen receptors
Комм.: еще одна статья от Nature Biotechnology о текущих достижениях модификации T-клеточных рецепторов. Анализ 4 поколений, по географическим местностям, областям онкологии и т. д.
NK cells for cancer immunotherapy
Комм.: статья от Nature Reviews Drug Discovery о применении естественных киллеров для элиминации патологических (опухолевых) клеток. Рассматриваются различные субпопуляции NK-клеток, этапы их созревания (лицензирования), молекулярная биология иммунитета и т. д.
#Клиническая_фармакология
On the Design of Food Effect Studies in Adults for Extrapolating Oral Drug Absorption Data to Infants: an Exploratory Study Highlighting the Importance of Infant Food
Комм.: характер пищи может влиять на биодоступность лекарств, поэтому для экстраполяции биодоступности на грудных детей следует проводить исследования, имитирующие грудное (жидкое) питание.
AAPS Workshop Report on ICH M10
Комм.: критика и совершенствование нового руководства ICH по валидации биоаналитических методов, результаты рабочего совещания.
Sizing up the Next Generation of Nanomedicines
Комм.: обзор текущего состояния области нанолекарств. Основные темы: (1) выбор аналитических методов для определения размера частиц и важность ортогонального анализа, (2) выбор соответствующих сред для измерения релевантных размеров частиц, (3) референтные материалы и стандарты для аналитических целей.
Does Hepatic Impairment Affect the Exposure of Monoclonal Antibodies?
Комм.: в статье показано, что печеночная недостаточность приводит к изменению (повышению) экспозиции моноклональных антител, поэтому подлежит учету при дозировании.
A Scoping Review of the Evidence Behind CYP2D6 Inhibitor Classifications
Комм.: обсуждается неточность присвоения класса ингибирования (высокий, умеренный, низкий) лекарствам — ингибиторам CYP2D6, предложены корректировки к классификации, создававшейся FDA годами, на основании анализа литературы.
Is “Slow Inhalation” Always Suitable for Pressurized Metered Dose Inhaler?
Комм.: показано, что медленный вдох в случае аэрозольных ингаляторов может не обеспечивать индивидуальную биодоступность, поэтому требуются клинические исследования для определения рекомендаций по дозирования для конкретного препарата.
#Регуляторика
Therapies for rare diseases: therapeutic modalities, progress and challenges ahead
Комм.: совместная статья EMA, FDA, юридических компаний и орфанных CRO о существующих подходах к разработке и одобрению орфанных лекарств, существенном прогрессе, но в то же время отсутствии нужных препаратов при 95 % патологий. Разбор современных методов (низкомолекулярные вещества, биотех, РНК-лекарства, генная терапия).
Big data – How to realise the promise
Комм.: очередная статья от EMA о том, как использовать большие данные в регуляторике и оценке медицинских технологий.
#Токсикология
Toxicity testing in the 21st century: progress in the past decade and future perspectives
Комм.: статья Томаса Хартунга и др. по результатам более 10-летнего изменения подходов к оценке токсичности ксенобиотиков, исчисляющихся миллионами. Направление развития: высокопроизводительные анализы, токсикогеномика, пути нежелательного исхода, оценка рисков.
#Качество
Quality by Design in Pharmaceutical Manufacturing: a systematic review of current status, challenges and future perspectives
Комм.: обзор текущего состояния проектирования качества в производстве лекарств. Статистика использования в производстве лекарственных веществ и препаратов, описание наиболее используемых методов. В основном оригинаторы.
#Клиника
Effects of Intermittent Fasting on Health, Aging, and Disease
Комм.: статья в NEJM о пользе интермиттирующего голодания. Рассматриваются разные подходы ограничения потребления калорий, польза которого практически не оспаривается. Описывается польза почти для всех систем организма, а также освещаются направления приложения в клинической практике (ожирение, диабет, СС, рак, нейродегенерация, аутоиммунные расстройства, хирургия и травмы).
Комм.: обсуждается неточность присвоения класса ингибирования (высокий, умеренный, низкий) лекарствам — ингибиторам CYP2D6, предложены корректировки к классификации, создававшейся FDA годами, на основании анализа литературы.
Is “Slow Inhalation” Always Suitable for Pressurized Metered Dose Inhaler?
Комм.: показано, что медленный вдох в случае аэрозольных ингаляторов может не обеспечивать индивидуальную биодоступность, поэтому требуются клинические исследования для определения рекомендаций по дозирования для конкретного препарата.
#Регуляторика
Therapies for rare diseases: therapeutic modalities, progress and challenges ahead
Комм.: совместная статья EMA, FDA, юридических компаний и орфанных CRO о существующих подходах к разработке и одобрению орфанных лекарств, существенном прогрессе, но в то же время отсутствии нужных препаратов при 95 % патологий. Разбор современных методов (низкомолекулярные вещества, биотех, РНК-лекарства, генная терапия).
Big data – How to realise the promise
Комм.: очередная статья от EMA о том, как использовать большие данные в регуляторике и оценке медицинских технологий.
#Токсикология
Toxicity testing in the 21st century: progress in the past decade and future perspectives
Комм.: статья Томаса Хартунга и др. по результатам более 10-летнего изменения подходов к оценке токсичности ксенобиотиков, исчисляющихся миллионами. Направление развития: высокопроизводительные анализы, токсикогеномика, пути нежелательного исхода, оценка рисков.
#Качество
Quality by Design in Pharmaceutical Manufacturing: a systematic review of current status, challenges and future perspectives
Комм.: обзор текущего состояния проектирования качества в производстве лекарств. Статистика использования в производстве лекарственных веществ и препаратов, описание наиболее используемых методов. В основном оригинаторы.
#Клиника
Effects of Intermittent Fasting on Health, Aging, and Disease
Комм.: статья в NEJM о пользе интермиттирующего голодания. Рассматриваются разные подходы ограничения потребления калорий, польза которого практически не оспаривается. Описывается польза почти для всех систем организма, а также освещаются направления приложения в клинической практике (ожирение, диабет, СС, рак, нейродегенерация, аутоиммунные расстройства, хирургия и травмы).
#NASEM #США #преквалификация #ВОЗ #расширение #FDA #доступность
Национальные академии наук, инженерии и медицины США (NASEM) опубликовали отчет о необходимости усиления регуляторов во всеми мире. Одной из рекомендаций отчета является расширение программы Всемирной организации здравоохранения (ВОЗ) по преквалификации лекарственных препаратов.
Преквалификация — это режим одобрения производителей лекарств экспертами в области качества и производства, биодоступности, безопасности и эффективности, координируемого ВОЗ, чтобы такие преквалифицированные лекарства могли импортировать страны с недостаточными собственными возможностями по выполнению всего спектра инспекционно-экспертных работ.
Программа сосредоточена на лекарствах для лечения/профилактики ВИЧ/СПИДа, малярии, туберкулеза и др. воспроизведенных лекарств, требуемых странам с низкими или средними доходами.
Программа необходима потому, что, по оценкам NASEM, низкое качество вакцин приводит примерно к 70 000 детских смертей от пневмонии ежегодно, а также до 20 000 смертей из-за некачественных противомалярийных средств. Каждый доллар, потраченный на программу, окупается 30–40 раз за счет экономии на закупках и получения производителями из разных стран доступа к глобальным рынкам.
NASEM предлагает расширить программу для включения в нее лекарств от рака, диабета и других заболеваний с высокой нагрузкой на здравоохранение. В 2019 г. только 17 % лекарств из Перечня основных лекарств ВОЗ имели хотя бы одного преквалифицированного поставщика. Пользу от преквалификации могли бы также получить особо комплексные лекарства, вызывающие затруднения у регуляторов.
Проблема дефицита лекарств, пишет NASEM, характерна не только для Африки, на которую в первую очередь нацелена преквалификация. В тех же Индии и Китае существует большой неудовлетворенный спрос на лекарства в том числе и по причине отсутствия одобренных поставщиков.
Наконец, расширение программы преквалификации могло бы помочь в борьбе с нелегальными рынками лекарств.
Отчет составлен по заказу и при финансировании Администрации по продуктам питания и лекарствам США (FDA).
Россия тоже могла бы выиграть от преквалификации в определенных областях, в первую очередь за счет независимой экспертизы и инспектирования отдельных групп лекарств.
Национальные академии наук, инженерии и медицины США (NASEM) опубликовали отчет о необходимости усиления регуляторов во всеми мире. Одной из рекомендаций отчета является расширение программы Всемирной организации здравоохранения (ВОЗ) по преквалификации лекарственных препаратов.
Преквалификация — это режим одобрения производителей лекарств экспертами в области качества и производства, биодоступности, безопасности и эффективности, координируемого ВОЗ, чтобы такие преквалифицированные лекарства могли импортировать страны с недостаточными собственными возможностями по выполнению всего спектра инспекционно-экспертных работ.
Программа сосредоточена на лекарствах для лечения/профилактики ВИЧ/СПИДа, малярии, туберкулеза и др. воспроизведенных лекарств, требуемых странам с низкими или средними доходами.
Программа необходима потому, что, по оценкам NASEM, низкое качество вакцин приводит примерно к 70 000 детских смертей от пневмонии ежегодно, а также до 20 000 смертей из-за некачественных противомалярийных средств. Каждый доллар, потраченный на программу, окупается 30–40 раз за счет экономии на закупках и получения производителями из разных стран доступа к глобальным рынкам.
NASEM предлагает расширить программу для включения в нее лекарств от рака, диабета и других заболеваний с высокой нагрузкой на здравоохранение. В 2019 г. только 17 % лекарств из Перечня основных лекарств ВОЗ имели хотя бы одного преквалифицированного поставщика. Пользу от преквалификации могли бы также получить особо комплексные лекарства, вызывающие затруднения у регуляторов.
Проблема дефицита лекарств, пишет NASEM, характерна не только для Африки, на которую в первую очередь нацелена преквалификация. В тех же Индии и Китае существует большой неудовлетворенный спрос на лекарства в том числе и по причине отсутствия одобренных поставщиков.
Наконец, расширение программы преквалификации могло бы помочь в борьбе с нелегальными рынками лекарств.
Отчет составлен по заказу и при финансировании Администрации по продуктам питания и лекарствам США (FDA).
Россия тоже могла бы выиграть от преквалификации в определенных областях, в первую очередь за счет независимой экспертизы и инспектирования отдельных групп лекарств.
The National Academies Press
Stronger Food and Drug Regulatory Systems Abroad
Download a PDF of "Stronger Food and Drug Regulatory Systems Abroad" by the National Academies of Sciences, Engineering, and Medicine for free.
#PhED #биопрепараты #вектор #экспрессия #ген #рДНК #Q5B #ЕАЭС #ICH
Сегодня мы выпускаем 20-минутное видео, посвященное созданию и анализу экспрессирующих конструкций, внедренных в клетки для выработки последними требуемого терапевтического белка, т. е. генетической разработке. Экспрессирующая конструкция — это экспрессирующий вектор, содержащий кодирующую последовательность рекомбинантного белка и элементы, необходимые для его экспрессии.
Это видео основано на руководстве Международного совета по гармонизации (ICH) Q5B «Анализ экспрессирующей конструкции в клетках, используемых для производства белковых препаратов, полученных по технологии рДНК», 1995 г. В данном видео мы рассматриваем:
1. Глоссарий руководства ICH Q5B
2. Причины анализа экспрессирующей конструкции
3. Установление характеристик экспрессирующей системы, начиная с создания и заканчивая послепроизводственными клетками
ICH Q5B содержит принципы, лежащие в основе создания и испытаний экспрессирующих конструкций, внедряемых в клеточный субстрат для дальнейшего производства белковых лекарственных препаратов. Хорошо документированная генетическая разработка и всесторонние испытания позволяют подтвердить генетическую стабильность экспрессирующей конструкции и вносят в клад в обеспечение качества получаемого биотехнологического белка. Несмотря на то что документ принят 25 лет назад, его актуальность не только не снижается, но и повышается в связи с увеличением роли биотехнологий в медицине, включая генотерапевтические препараты.
Видео представляют собой цитирование руководства ICH Q5B на русском языке с добавлением наших пояснений и комментариев касательно современных регуляторных требований, предъявляемых к генетической разработке, включая оценку генетической стабильности. Мы надеемся, что видео будут способствовать повышению качества биотехнологических производств в нашем регионе.
Руководство ICH Q5B входит в Правила проведения исследований биологических лекарственных средств ЕАЭС (глава 5.1), поэтому видео поможет в интерпретации положений, содержащихся в этом документе Союза и подготовке заявлений на регистрацию.
Сегодня мы выпускаем 20-минутное видео, посвященное созданию и анализу экспрессирующих конструкций, внедренных в клетки для выработки последними требуемого терапевтического белка, т. е. генетической разработке. Экспрессирующая конструкция — это экспрессирующий вектор, содержащий кодирующую последовательность рекомбинантного белка и элементы, необходимые для его экспрессии.
Это видео основано на руководстве Международного совета по гармонизации (ICH) Q5B «Анализ экспрессирующей конструкции в клетках, используемых для производства белковых препаратов, полученных по технологии рДНК», 1995 г. В данном видео мы рассматриваем:
1. Глоссарий руководства ICH Q5B
2. Причины анализа экспрессирующей конструкции
3. Установление характеристик экспрессирующей системы, начиная с создания и заканчивая послепроизводственными клетками
ICH Q5B содержит принципы, лежащие в основе создания и испытаний экспрессирующих конструкций, внедряемых в клеточный субстрат для дальнейшего производства белковых лекарственных препаратов. Хорошо документированная генетическая разработка и всесторонние испытания позволяют подтвердить генетическую стабильность экспрессирующей конструкции и вносят в клад в обеспечение качества получаемого биотехнологического белка. Несмотря на то что документ принят 25 лет назад, его актуальность не только не снижается, но и повышается в связи с увеличением роли биотехнологий в медицине, включая генотерапевтические препараты.
Видео представляют собой цитирование руководства ICH Q5B на русском языке с добавлением наших пояснений и комментариев касательно современных регуляторных требований, предъявляемых к генетической разработке, включая оценку генетической стабильности. Мы надеемся, что видео будут способствовать повышению качества биотехнологических производств в нашем регионе.
Руководство ICH Q5B входит в Правила проведения исследований биологических лекарственных средств ЕАЭС (глава 5.1), поэтому видео поможет в интерпретации положений, содержащихся в этом документе Союза и подготовке заявлений на регистрацию.
YouTube
5. ICH Q5B: анализ экспрессирующей конструкции в генетически модифицированных клетках
Данное видео основано на руководстве ICH Q5B «Качество биотехнологических препаратов: Анализ экспрессирующей конструкции в клетках, используемых для производства белковых препаратов, полученных по технологии рДНК», 1995 г.
Видео посвящено созданию и анализу…
Видео посвящено созданию и анализу…
#Attia #Drive #фруктоза #натрий #часть_I
В 87-м выпуске подкаста Drive Питера Атии (поиск по Мета-Ф #Drive #Attia) к нему приходил нефролог Рик Джонсон и поделился последними научными данными в области артериальной гипертензии, метаболического синдрома и здоровья в целом.
1. Известно, что соль (хлорид натрия) может повышать артериальное давление, но не всегда. Сейчас более четко установлено, что для регулирования артериального давления значение имеет градиент концентрации, т. е. скорость нарастания содержания хлорида натрия в крови. Очень соленая пища вызывает скачок артериального давления (например, с 120 до 125 мм рт. ст.) в течение нескольких часов при быстром нарастании концентрации ионов натрия в крови, поэтому прием повышенного количества пресной жидкости может нивелировать этот эффект. Говоря фармакокинетически, важнее Cmax/AUC (скорость поступления), нежели AUC (доза) натрия хлоирда.
2. Одним из самых токсичных компонентов пищи — с точки зрения современного образа жизни и достатка и с позиций нарушения метаболизма углеводов и липидов — является фруктоза. Фруктоза используется многими млекопитающими, впадающими в зимнюю спячку, или мигрирующими птицами для быстрого накопления запасов жира за счет отсутствия ингибирования фруктокиназы высоким содержанием АТФ в клетке.
Расщепление глюкозы в гликолизе регулируется по типу отрицательной обратной связи фосфофруктокиназой 1-го типа (PPK1). PPK1 фосфорилирует глюкозо-6-фосфат до глюкозо-1,6-бифосфата. Эта реакция является необратимой и устремляет глюкозу по пути ее расщепления. PPK1 ингибируется высоким содержанием АТФ, в результате чего глюкоза начинает запасаться. В случае избытка глюкозы фосфофруктокиназа 2-го типа (PPK2) — под воздействием инсулина — устраняет ингибирующее влияние АТФ на PPK1, в результате глюкоза продолжает метаболизироваться по гликолитическому пути. Однако наличие регулирования тем не менее создает запас сопротивляемости избыточному поступлению глюкозы, в том числе через опосредуемые инсулином механизмы насыщения.
Если в организм поступает фруктоза, то она фосфорилируется фруктокиназой без отрицательного регулирования со стороны АТФ. То есть даже если в клетке есть излишки энергии (в виде АТФ), фруктокиназа продолжает фосфорилировать фруктозу, также направляя ее по гликолитическому пути. В результате накапливающиеся запасы ацетилкофермента A (ацетил-КоА) используются для синтеза жирных кислот. Именно такой механизм быстрого накопления жира у млекопитающих. Фруктоза не влияет на содержание инсулина и лептинов, поэтому насыщения не происходит или оно происходит гораздо медленнее.
В условиях отсутствия дефицита энергии (а это многие современные развитые общества людей) потребление фруктозы, особенно избыточное потребление фруктозы, гораздо быстрее приводит к жировой дегенерации печени (неалкогольная жировая болезнь печени) и к ожирению. Распространение ожирения в США, к примеру, может быть связано не только с повышением потребления сахара — дисахарида, состоящего из глюкозы и фруктозы, но и широким использованием т. н. кукурузного сиропа с высоким содержанием фруктозы (high-fructose corn syrup).
Продолжение следует…
В 87-м выпуске подкаста Drive Питера Атии (поиск по Мета-Ф #Drive #Attia) к нему приходил нефролог Рик Джонсон и поделился последними научными данными в области артериальной гипертензии, метаболического синдрома и здоровья в целом.
1. Известно, что соль (хлорид натрия) может повышать артериальное давление, но не всегда. Сейчас более четко установлено, что для регулирования артериального давления значение имеет градиент концентрации, т. е. скорость нарастания содержания хлорида натрия в крови. Очень соленая пища вызывает скачок артериального давления (например, с 120 до 125 мм рт. ст.) в течение нескольких часов при быстром нарастании концентрации ионов натрия в крови, поэтому прием повышенного количества пресной жидкости может нивелировать этот эффект. Говоря фармакокинетически, важнее Cmax/AUC (скорость поступления), нежели AUC (доза) натрия хлоирда.
2. Одним из самых токсичных компонентов пищи — с точки зрения современного образа жизни и достатка и с позиций нарушения метаболизма углеводов и липидов — является фруктоза. Фруктоза используется многими млекопитающими, впадающими в зимнюю спячку, или мигрирующими птицами для быстрого накопления запасов жира за счет отсутствия ингибирования фруктокиназы высоким содержанием АТФ в клетке.
Расщепление глюкозы в гликолизе регулируется по типу отрицательной обратной связи фосфофруктокиназой 1-го типа (PPK1). PPK1 фосфорилирует глюкозо-6-фосфат до глюкозо-1,6-бифосфата. Эта реакция является необратимой и устремляет глюкозу по пути ее расщепления. PPK1 ингибируется высоким содержанием АТФ, в результате чего глюкоза начинает запасаться. В случае избытка глюкозы фосфофруктокиназа 2-го типа (PPK2) — под воздействием инсулина — устраняет ингибирующее влияние АТФ на PPK1, в результате глюкоза продолжает метаболизироваться по гликолитическому пути. Однако наличие регулирования тем не менее создает запас сопротивляемости избыточному поступлению глюкозы, в том числе через опосредуемые инсулином механизмы насыщения.
Если в организм поступает фруктоза, то она фосфорилируется фруктокиназой без отрицательного регулирования со стороны АТФ. То есть даже если в клетке есть излишки энергии (в виде АТФ), фруктокиназа продолжает фосфорилировать фруктозу, также направляя ее по гликолитическому пути. В результате накапливающиеся запасы ацетилкофермента A (ацетил-КоА) используются для синтеза жирных кислот. Именно такой механизм быстрого накопления жира у млекопитающих. Фруктоза не влияет на содержание инсулина и лептинов, поэтому насыщения не происходит или оно происходит гораздо медленнее.
В условиях отсутствия дефицита энергии (а это многие современные развитые общества людей) потребление фруктозы, особенно избыточное потребление фруктозы, гораздо быстрее приводит к жировой дегенерации печени (неалкогольная жировая болезнь печени) и к ожирению. Распространение ожирения в США, к примеру, может быть связано не только с повышением потребления сахара — дисахарида, состоящего из глюкозы и фруктозы, но и широким использованием т. н. кукурузного сиропа с высоким содержанием фруктозы (high-fructose corn syrup).
Продолжение следует…
Peter Attia
#87 - Rick Johnson, M.D.: Metabolic Effects of Fructose - Peter Attia
“Fructose turns out to be used by animals as a mechanism to store fat.” — Rick Johnson
#Attia #Drive #фруктоза #натрий #часть_II
3. Важным метаболитом, значение которого до конца пока непонятно, является мочевая кислота. Другими словами, мочевая кислота является не просто конечным продуктом обмена, ненужным организму, она обладает регуляторными свойствами. Показано, что ее высокие концентрации приводят не только к подагре (отложению нерастворимых кристаллов мочевой кислоты в суставах), но также к хроническому воспалению паренхимы почек, задержке натрия, которые ведут к дисрегуляции артериального давления и его повышению в конечном счете.
Следует отметить, что для людей и других высших приматов характерны более высокие концентрации мочевой кислоты, вероятно, из-за мутации в гене уриказы. Одна из теорий предполагает, что мутация произошла у общего предка всех высших приматов (около 20 млн. лет назад) в качестве защитного механизма для обеспечения сохранения натрия в организме в периоды сезонного дефицита еды (когда прапредки проживали в Европе, в которой из-за начинающегося ледникового периода в период зимы многие растения прекратили плодоносить).
Показано, что применение аллопуринола положительно влияет на артериальное давление при его повышении при гиперурекемии. Более того, показано, что избыточное потребление фруктозы приводит к гиперурекемии, а значит и к артериальной гипертензии.
В эпизоде рассмотрены значения хлорида натрия (поваренной соли), фруктозы и мочевой кислоты в патогенезе метаболического синдрома и нарушения регуляции артериального давления. Кроме того, уяснение биохимических механизмов сподвигло фармацевтические компании к разработке соответствующих подходов для ингибирования таких патологических процессов, включая разработку ингибиторов фруктокиназы (Пфайзер) и подходы к повышению активности уриказы (кардиопротективное действие).
3. Важным метаболитом, значение которого до конца пока непонятно, является мочевая кислота. Другими словами, мочевая кислота является не просто конечным продуктом обмена, ненужным организму, она обладает регуляторными свойствами. Показано, что ее высокие концентрации приводят не только к подагре (отложению нерастворимых кристаллов мочевой кислоты в суставах), но также к хроническому воспалению паренхимы почек, задержке натрия, которые ведут к дисрегуляции артериального давления и его повышению в конечном счете.
Следует отметить, что для людей и других высших приматов характерны более высокие концентрации мочевой кислоты, вероятно, из-за мутации в гене уриказы. Одна из теорий предполагает, что мутация произошла у общего предка всех высших приматов (около 20 млн. лет назад) в качестве защитного механизма для обеспечения сохранения натрия в организме в периоды сезонного дефицита еды (когда прапредки проживали в Европе, в которой из-за начинающегося ледникового периода в период зимы многие растения прекратили плодоносить).
Показано, что применение аллопуринола положительно влияет на артериальное давление при его повышении при гиперурекемии. Более того, показано, что избыточное потребление фруктозы приводит к гиперурекемии, а значит и к артериальной гипертензии.
В эпизоде рассмотрены значения хлорида натрия (поваренной соли), фруктозы и мочевой кислоты в патогенезе метаболического синдрома и нарушения регуляции артериального давления. Кроме того, уяснение биохимических механизмов сподвигло фармацевтические компании к разработке соответствующих подходов для ингибирования таких патологических процессов, включая разработку ингибиторов фруктокиназы (Пфайзер) и подходы к повышению активности уриказы (кардиопротективное действие).
#ЕС #регуляторика #консультирование #лекарства #консенсус
В дополнение к имеющимся вариантам научного консультирования, которые существуют в Евросоюзе (i. консультирование отдельными национальными органами, ii. консультирование в рамках централизованной процедуры рабочей группой по научному консультированию Европейского агентства по лекарствам (EMA), включая варианты совместного консультирования с органами оценки технологий здравоохранения и параллельного консультирования с FDA) национальные уполномоченные органы государств — членов ЕС и Европейской экономической зоны (ЕЭЗ) запустили пилотный проект по предоставлению научного консультирования сразу двумя уполномоченными органами в рамках одного заявления (на клиническое исследование или на разрешение на продажу).
Получение сразу двух заключений позволит оптимизировать работу с конфликтующими заключениями, которые нередко имеют место на сегодняшний день в рамках процедуры взаимного признания или децентрализованной процедуры, а также создаст основу для большей гармонизации подходов и принимаемых решений в Евросоюзе/ЕЭЗ в области разработки и выведении на рынок лекарственных препаратов.
В проекте участвуют: Австрия (AGES), Бельгия (FAHMP), Чехия (SUKL), Финляндия (FIMEA), Германия (PEI и BfArM), Венгрия (OGYEI), Италия (AIFA), Норвегия (NOMA), Польша (URPL), Испания (AEMPS) и СК (MHRA).
Что в ЕАЭС? Экспертный комитет пока не заработал. Аналог Рабочей группы по научному консультированию EMA в ЕАЭС пока отсутствует. Более того, научное консультирование в европейском или американском понимании, т. е. консультирование по программе разработки, выбору конечных точек, дизайнам исследований, методам анализа, моделированию и симуляциям, биостатистике и т. д., отсутствует и на национальном уровне. Вместо него в государствах — членах ЕАЭС существует официальное или неофициальное регуляторное консультирование (иногда с некоторыми поверхностными элементами научного). Вместе с тем Евразийская экономическая комиссия могла бы стать хорошей платформой для организации Рабочей группы по научному консультированию и предоставлению помощи разработчикам в этой области, в первую очередь в области воспроизведенных и гибридных лекарств. Этот проект мог бы снискать большую поддержку со стороны отрасли.
В дополнение к имеющимся вариантам научного консультирования, которые существуют в Евросоюзе (i. консультирование отдельными национальными органами, ii. консультирование в рамках централизованной процедуры рабочей группой по научному консультированию Европейского агентства по лекарствам (EMA), включая варианты совместного консультирования с органами оценки технологий здравоохранения и параллельного консультирования с FDA) национальные уполномоченные органы государств — членов ЕС и Европейской экономической зоны (ЕЭЗ) запустили пилотный проект по предоставлению научного консультирования сразу двумя уполномоченными органами в рамках одного заявления (на клиническое исследование или на разрешение на продажу).
Получение сразу двух заключений позволит оптимизировать работу с конфликтующими заключениями, которые нередко имеют место на сегодняшний день в рамках процедуры взаимного признания или децентрализованной процедуры, а также создаст основу для большей гармонизации подходов и принимаемых решений в Евросоюзе/ЕЭЗ в области разработки и выведении на рынок лекарственных препаратов.
В проекте участвуют: Австрия (AGES), Бельгия (FAHMP), Чехия (SUKL), Финляндия (FIMEA), Германия (PEI и BfArM), Венгрия (OGYEI), Италия (AIFA), Норвегия (NOMA), Польша (URPL), Испания (AEMPS) и СК (MHRA).
Что в ЕАЭС? Экспертный комитет пока не заработал. Аналог Рабочей группы по научному консультированию EMA в ЕАЭС пока отсутствует. Более того, научное консультирование в европейском или американском понимании, т. е. консультирование по программе разработки, выбору конечных точек, дизайнам исследований, методам анализа, моделированию и симуляциям, биостатистике и т. д., отсутствует и на национальном уровне. Вместо него в государствах — членах ЕАЭС существует официальное или неофициальное регуляторное консультирование (иногда с некоторыми поверхностными элементами научного). Вместе с тем Евразийская экономическая комиссия могла бы стать хорошей платформой для организации Рабочей группы по научному консультированию и предоставлению помощи разработчикам в этой области, в первую очередь в области воспроизведенных и гибридных лекарств. Этот проект мог бы снискать большую поддержку со стороны отрасли.
#GMP #GDP #инспектирование #ЕС #процедуры #правила #гармонизация #PharmAdvisor #лекарства
Сборник процедур Евросоюза по GMP- и GDP-инспектированию и обмену сведениями в открытом доступе на русском языке
Сегодня мы выкладываем в открытый доступ Сборник процедур Евросоюза по GMP- и GDP-инспектированию и обмену сведениями, 17-й пересмотр (от 2014 г.) которого размещен Европейской комиссией на ее портале.
Документ содержит описание большинства процедур и требований, соблюдаемых инспекторами GMP и GDP государств — членов Европейского союза. В частности, описаны общие требования к системе качества инспекторатов, процедурам инспектирования (включая классификацию выявленных несоответствий/недочетов); подходы, основанные на риске; процедуры выдачи и актуализации GMP/GDP-сертификатов и процедуры работы при обнаружении серьезного несоответствия надлежащим практикам. Кроме того, в документе приводятся формы, используемые регуляторами, в том числе для отчета о GMP или GDP-инспекции, форматы сертификатов, форматы разрешений (лицензий) на производство, формы заключений о несоответствии и т. д.
Документ является очень детальным (занимая 250 страниц!), по этой причины мы подумали, что будет полезно выложить его в открытый доступ как для повышения качества работы в нашей отрасли, так и уровня регулирования.
В редактировании перевода документа приняли участие Маргарита Прохорова (инспектор Управления надлежащих фармацевтических практик Центра экспертиз и испытаний в здравоохранении Республики Беларусь), Андрей Петрович Мешковский, а также Владимир Смирнов и Вячеслав Горячкин — инспекторы ГИЛС и НП Минпромторга России; отдельная благодарность руководству ГИЛС и НП Минпромторга России за участие в проекте.
Во время перевода и редактирования документа у нас возникали разногласия по поводу используемой терминологии (это отдельная большая проблема в русскоязычном сегменте нашей отрасли). В итоге результат работы представляет консенсусный вариант, но подчеркивается, что документ является переводом и может не в полной мере отражать устоявшуюся у нас терминологию. С любыми вопросами, предложениями или критикой вы можете обращаться к любому из участников данного переводного проекта.
В частности, вместо привычного термина «регистрация» используется европейский термин «разрешение на продажу», вместо активной фармацевтической субстанции — действующее вещество (active substance), вместо технологического процесса — обработка (processing), слово «контроль» в ряде случаев используется во множественном числе (как за рубежом), вместо эксперта как работника регулятора — оценщик (assessor), а слово эксперт (expert) используется в контексте внешних экспертов, вместо лицензии на производство — разрешение на производство (manufacturing authorization), вместо оптового дистрибьютора — оптовый торговец (wholesale dealer) и т. д. Это сделано для того, чтобы лучше понимать зарубежную терминологию и ее восприятие составителями документа.
Документ в обозримом будущем будет обновлен, что было анонсировано регуляторами ЕС, и мы постараемся соответствующим образом обновить и перевод. Также хочется надеется, что положения Сборника будут полезны в работе наших регуляторов в рамках ЕАЭС.
Документ доступен в двуязычном формате (билингва), в котором английский оригинал и русская версия сопоставлены поабзацно. Это позволяет до конца осмыслить русскоязычный текст, подтянуть фармацевтический и регуляторный английский и сверить правильность перевода.
Сборник процедур Евросоюза по GMP- и GDP-инспектированию и обмену сведениями в открытом доступе на русском языке
Сегодня мы выкладываем в открытый доступ Сборник процедур Евросоюза по GMP- и GDP-инспектированию и обмену сведениями, 17-й пересмотр (от 2014 г.) которого размещен Европейской комиссией на ее портале.
Документ содержит описание большинства процедур и требований, соблюдаемых инспекторами GMP и GDP государств — членов Европейского союза. В частности, описаны общие требования к системе качества инспекторатов, процедурам инспектирования (включая классификацию выявленных несоответствий/недочетов); подходы, основанные на риске; процедуры выдачи и актуализации GMP/GDP-сертификатов и процедуры работы при обнаружении серьезного несоответствия надлежащим практикам. Кроме того, в документе приводятся формы, используемые регуляторами, в том числе для отчета о GMP или GDP-инспекции, форматы сертификатов, форматы разрешений (лицензий) на производство, формы заключений о несоответствии и т. д.
Документ является очень детальным (занимая 250 страниц!), по этой причины мы подумали, что будет полезно выложить его в открытый доступ как для повышения качества работы в нашей отрасли, так и уровня регулирования.
В редактировании перевода документа приняли участие Маргарита Прохорова (инспектор Управления надлежащих фармацевтических практик Центра экспертиз и испытаний в здравоохранении Республики Беларусь), Андрей Петрович Мешковский, а также Владимир Смирнов и Вячеслав Горячкин — инспекторы ГИЛС и НП Минпромторга России; отдельная благодарность руководству ГИЛС и НП Минпромторга России за участие в проекте.
Во время перевода и редактирования документа у нас возникали разногласия по поводу используемой терминологии (это отдельная большая проблема в русскоязычном сегменте нашей отрасли). В итоге результат работы представляет консенсусный вариант, но подчеркивается, что документ является переводом и может не в полной мере отражать устоявшуюся у нас терминологию. С любыми вопросами, предложениями или критикой вы можете обращаться к любому из участников данного переводного проекта.
В частности, вместо привычного термина «регистрация» используется европейский термин «разрешение на продажу», вместо активной фармацевтической субстанции — действующее вещество (active substance), вместо технологического процесса — обработка (processing), слово «контроль» в ряде случаев используется во множественном числе (как за рубежом), вместо эксперта как работника регулятора — оценщик (assessor), а слово эксперт (expert) используется в контексте внешних экспертов, вместо лицензии на производство — разрешение на производство (manufacturing authorization), вместо оптового дистрибьютора — оптовый торговец (wholesale dealer) и т. д. Это сделано для того, чтобы лучше понимать зарубежную терминологию и ее восприятие составителями документа.
Документ в обозримом будущем будет обновлен, что было анонсировано регуляторами ЕС, и мы постараемся соответствующим образом обновить и перевод. Также хочется надеется, что положения Сборника будут полезны в работе наших регуляторов в рамках ЕАЭС.
Документ доступен в двуязычном формате (билингва), в котором английский оригинал и русская версия сопоставлены поабзацно. Это позволяет до конца осмыслить русскоязычный текст, подтянуть фармацевтический и регуляторный английский и сверить правильность перевода.
pharmadvisor.ru
Сборник процедур Сообщества по инспектированию и обмену сведениями
Приложение PharmAdvisor — научные руководства и правовые документы, регламентирующие все этапы жизненного цикла любого лекарственного препарата
#Европейский_суд #EMA #прозрачность #клинические_исследования #токсикологические_исследования #база_данных
22 января 2020 г. Суд Европейского союза (апелляционная инстанция), являющийся высшим судебным органом ЕС, отклонил оба иска от (1) PTC Therapeutics, США (лекарства для медицинского применения) и (2) MSD Animal Health (ветеринарные лекарства), которые оспаривали право Европейского агентства по лекарствам публиковать отчеты о клинических исследованиях лекарств для медицинского применения и отчеты о токсикологических исследованиях ветеринарных лекарств.
Суд четко и недвусмысленно подтвердил право граждан Евросоюза на доступ к отчетам о клинических и токсикологических исследованиях, подаваемых в EMA в целях выдачи разрешений на продажу лекарств для медицинского и ветеринарного применения. Суд, в частности, указал, что компании не смогли продемонстрировать, публикация какой именно информации, содержащейся в отчетах об указанных исследованиях, нарушает их коммерческие интересы (с учетом того, что EMA провело редактирование документов [незначительное с точки зрения научных данных]), и доказать это суду.
Следует ожидать, что Агентство возобновит публикацию отчетов о клинических и ветеринарных доклинических исследованиях в обозримом будущем, которая была приостановлена в декабре 2018 г. из-за этих исков, а также в связи с переездом в Амстердам и кадровыми сложностями, возникшими вследствие последнего. Отчеты о клинических исследованиях выкладываются EMA на этом ресурсе.
Более того, ожидается, что со вступления в силу Регламента (EU) № 536/2014 о клинических исследованиях лекарственных препаратов для медицинского применения, ожидающегося в этом году, существенно расширится спектр публикуемых отчетов (будут публиковаться отчеты, подаваемые в рамках национальных процедур, а не только централизованной) и сдвинутся сроки их публикации. См. ст. 81.
22 января 2020 г. Суд Европейского союза (апелляционная инстанция), являющийся высшим судебным органом ЕС, отклонил оба иска от (1) PTC Therapeutics, США (лекарства для медицинского применения) и (2) MSD Animal Health (ветеринарные лекарства), которые оспаривали право Европейского агентства по лекарствам публиковать отчеты о клинических исследованиях лекарств для медицинского применения и отчеты о токсикологических исследованиях ветеринарных лекарств.
Суд четко и недвусмысленно подтвердил право граждан Евросоюза на доступ к отчетам о клинических и токсикологических исследованиях, подаваемых в EMA в целях выдачи разрешений на продажу лекарств для медицинского и ветеринарного применения. Суд, в частности, указал, что компании не смогли продемонстрировать, публикация какой именно информации, содержащейся в отчетах об указанных исследованиях, нарушает их коммерческие интересы (с учетом того, что EMA провело редактирование документов [незначительное с точки зрения научных данных]), и доказать это суду.
Следует ожидать, что Агентство возобновит публикацию отчетов о клинических и ветеринарных доклинических исследованиях в обозримом будущем, которая была приостановлена в декабре 2018 г. из-за этих исков, а также в связи с переездом в Амстердам и кадровыми сложностями, возникшими вследствие последнего. Отчеты о клинических исследованиях выкладываются EMA на этом ресурсе.
Более того, ожидается, что со вступления в силу Регламента (EU) № 536/2014 о клинических исследованиях лекарственных препаратов для медицинского применения, ожидающегося в этом году, существенно расширится спектр публикуемых отчетов (будут публиковаться отчеты, подаваемые в рамках национальных процедур, а не только централизованной) и сдвинутся сроки их публикации. См. ст. 81.
#взаимодействия #FDA #лекарства #клинфарм #регуляторика #in_vitro #in_vivo #контекст #перспектива
Вчера американский лекарственный регулятор (FDA) опубликовал в своей конечной редакции раз и два документа (указания для отрасли), посвященных оценке лекарственных взаимодействий. Один документ касается оценки потенциала взаимодействия на уровне цитохрома P450 (подвергают лекарство окислительной деградации, что облегчает их выведение) и переносчиков лекарств в условиях in vitro, а второй документ — в условиях in vivo на людях, т. е. в рамках клинических исследований.
Оценка лекарственных взаимодействий — это одно из самых важных направлений современной клинической фармакологии в связи с всё более возрастающим применением комбинаций лекарственных препаратов для лечения различных заболеваний, а также из-за частой необходимости одновременного лечения/профилактики сразу нескольких заболеваний у одного и того же человека.
Наибольший вклад в лекарственные взаимодействия вносят: (1) система окислительного метаболизма низкомолекулярных лекарств с участием ферментов цитохрома P450 (CYP) и (2) многочисленные переносчики (P-гликопротеин, BCRP, OCT, OATP и др.), опосредующие перенос лекарств из внеклеточного пространства в клетку или обратно. Наиболее важные с точки зрения фармакокинетики переносчики располагаются в кишечнике, печени, почках, гематоэнцефалическом барьере.
В настоящее время изучение лекарственных взаимодействий за рубежом обязательно как в условиях in vitro еще до клинических исследований, чтобы из разработки исключались наиболее чувствительные к взаимодействиям вещества (мощные ингибиторы, индукторы и субстраты указанных систем), и в клинических исследованиях I фазы для оценки потенциала взаимодействия у людей. Новые руководства вводят консенсусные стандарты того, как наиболее эффективно охарактеризовать профиль лекарственных взаимодействий на ранних этапах разработки с принятием решений go/no go.
Российские разработчики такие исследования, к сожалению, пока не проводят или почти не проводят, поэтому профиль лекарственных взаимодействий отечественных оригинальных веществ не известен или почти не известен, т. е. существует значительный пробел в профиле их безопасности.
Наконец, документ в принципе позволяет задуматься о взаимодействиях в целом и принципах их изучения. Лекарства сами по себе не являются чем-то особенным с точки зрения фармакокинетических систем организма: любые поступающие ксенобиотики, включая продукты питания (в т. ч. БАДы), косметику и средства гигиены, медицинские изделия, моющие средства, бытовую и агрохимию, дезинфектанты, вещества, выделяемые из упаковочных материалов, парфюмерию и промышленные и бытовые загрязнители, так или иначе вступают в сложный процесс взаимодействий с организмом, влияя на здоровье человека и на кинетику (токсикокинетику) друг друга. Положения, изложенные в этих документах, позволяют лучше представить все многообразие взаимодействий, а также подходы к их изучению и возникающие в процессе этого сложности, которые в числе прочего объясняются динамичностью взаимодействующих систем.
Вчера американский лекарственный регулятор (FDA) опубликовал в своей конечной редакции раз и два документа (указания для отрасли), посвященных оценке лекарственных взаимодействий. Один документ касается оценки потенциала взаимодействия на уровне цитохрома P450 (подвергают лекарство окислительной деградации, что облегчает их выведение) и переносчиков лекарств в условиях in vitro, а второй документ — в условиях in vivo на людях, т. е. в рамках клинических исследований.
Оценка лекарственных взаимодействий — это одно из самых важных направлений современной клинической фармакологии в связи с всё более возрастающим применением комбинаций лекарственных препаратов для лечения различных заболеваний, а также из-за частой необходимости одновременного лечения/профилактики сразу нескольких заболеваний у одного и того же человека.
Наибольший вклад в лекарственные взаимодействия вносят: (1) система окислительного метаболизма низкомолекулярных лекарств с участием ферментов цитохрома P450 (CYP) и (2) многочисленные переносчики (P-гликопротеин, BCRP, OCT, OATP и др.), опосредующие перенос лекарств из внеклеточного пространства в клетку или обратно. Наиболее важные с точки зрения фармакокинетики переносчики располагаются в кишечнике, печени, почках, гематоэнцефалическом барьере.
В настоящее время изучение лекарственных взаимодействий за рубежом обязательно как в условиях in vitro еще до клинических исследований, чтобы из разработки исключались наиболее чувствительные к взаимодействиям вещества (мощные ингибиторы, индукторы и субстраты указанных систем), и в клинических исследованиях I фазы для оценки потенциала взаимодействия у людей. Новые руководства вводят консенсусные стандарты того, как наиболее эффективно охарактеризовать профиль лекарственных взаимодействий на ранних этапах разработки с принятием решений go/no go.
Российские разработчики такие исследования, к сожалению, пока не проводят или почти не проводят, поэтому профиль лекарственных взаимодействий отечественных оригинальных веществ не известен или почти не известен, т. е. существует значительный пробел в профиле их безопасности.
Наконец, документ в принципе позволяет задуматься о взаимодействиях в целом и принципах их изучения. Лекарства сами по себе не являются чем-то особенным с точки зрения фармакокинетических систем организма: любые поступающие ксенобиотики, включая продукты питания (в т. ч. БАДы), косметику и средства гигиены, медицинские изделия, моющие средства, бытовую и агрохимию, дезинфектанты, вещества, выделяемые из упаковочных материалов, парфюмерию и промышленные и бытовые загрязнители, так или иначе вступают в сложный процесс взаимодействий с организмом, влияя на здоровье человека и на кинетику (токсикокинетику) друг друга. Положения, изложенные в этих документах, позволяют лучше представить все многообразие взаимодействий, а также подходы к их изучению и возникающие в процессе этого сложности, которые в числе прочего объясняются динамичностью взаимодействующих систем.
U.S. Food and Drug Administration
In Vitro Drug Interaction Studies — Cytochrome P450 Enzyme- and Transp
Guidance for evaluating drug-drug interaction potential in investigational drug studies.
#безопасность #мониторинг #черный_треугольник #Еврокомиссия #EMA #лекарства #SmPC
В соответствии со ст. 23(1) Регламента (EC) № 726/2004, узаконивающего централизованную процедуру выдачи разрешений на продажу лекарственных препаратов в Евросоюзе, Европейское агентство по лекарствам (EMA) совместно с государствами-членами обязано создать, поддерживать и публиковать перечень лекарственных препаратов, являющихся объектом дополнительного наблюдения. Дополнительное наблюдение подразумевает бо́льшую настороженность в отношении нежелательных реакций и их приоритетное репортирование.
Резюме характеристик препарата (SmPC) и листок-вкладыш таких лекарств должны содержать следующее указание «Данный лекарственный препарат — объект дополнительного наблюдения». К таким лекарствам в первую очередь относятся новые (с 2011 г.) действующие вещества и все биопрепараты, а также препараты с условным разрешением на продажу и разрешением в исключительных обстоятельствах.
Более того, в соответствии с параграфом 4a указанной статьи до 5 июня 2018 г., Еврокомиссия обязана предоставить Европейскому парламенту и Совету отчет об использовании перечня, опираясь на опыт и данные, предоставленные государствами-членами и EMA. Еврокомиссия обязана на основании указанного отчета и после консультации с государствами-членами и другими заинтересованными лицами дать предложения по исправлению положений, затрагивающих перечень.
21 ноября 2019 г. — с задержкой на примерно 1,5 года — отчет был направлен адресатам. Выводы:
- требуется больше времени и усилий для повышения осведомленности о концепции дополнительного мониторинга
- анализ базы данных EudraVigilance не позволил сделать однозначный вывод о корреляции между внедрением дополнительного мониторинга и повышенным репортированием НЛР
- внедрение дополнительного мониторинга в результате самого факта назначения/проведения пострегистрационного исследования безопасности негативно сказалось на размерах перечня и снизило бдительность.
Рекомендации:
1. Государствам-членам и EMA рекомендуется продолжить стимулировать репортирование НЛР и обмен опытом в этой сфере
2. Несмотря на отсутствие четких доказательств пользы дополнительного мониторинга на репортирование из-за недостаточности данных, рекомендуется продолжить оценку влияния, чтобы получить более однозначные результаты
3. Рекомендуется продолжить сбор данных о реализации дополнительного мониторинга для понимания его значения и влияния в отношении лекарств с одним и тем действующим веществом, а также в увязке с проведением пострегистрационного исследования безопасности.
Статья 23 Регламента (EC) № 726/2004.
В соответствии со ст. 23(1) Регламента (EC) № 726/2004, узаконивающего централизованную процедуру выдачи разрешений на продажу лекарственных препаратов в Евросоюзе, Европейское агентство по лекарствам (EMA) совместно с государствами-членами обязано создать, поддерживать и публиковать перечень лекарственных препаратов, являющихся объектом дополнительного наблюдения. Дополнительное наблюдение подразумевает бо́льшую настороженность в отношении нежелательных реакций и их приоритетное репортирование.
Резюме характеристик препарата (SmPC) и листок-вкладыш таких лекарств должны содержать следующее указание «Данный лекарственный препарат — объект дополнительного наблюдения». К таким лекарствам в первую очередь относятся новые (с 2011 г.) действующие вещества и все биопрепараты, а также препараты с условным разрешением на продажу и разрешением в исключительных обстоятельствах.
Более того, в соответствии с параграфом 4a указанной статьи до 5 июня 2018 г., Еврокомиссия обязана предоставить Европейскому парламенту и Совету отчет об использовании перечня, опираясь на опыт и данные, предоставленные государствами-членами и EMA. Еврокомиссия обязана на основании указанного отчета и после консультации с государствами-членами и другими заинтересованными лицами дать предложения по исправлению положений, затрагивающих перечень.
21 ноября 2019 г. — с задержкой на примерно 1,5 года — отчет был направлен адресатам. Выводы:
- требуется больше времени и усилий для повышения осведомленности о концепции дополнительного мониторинга
- анализ базы данных EudraVigilance не позволил сделать однозначный вывод о корреляции между внедрением дополнительного мониторинга и повышенным репортированием НЛР
- внедрение дополнительного мониторинга в результате самого факта назначения/проведения пострегистрационного исследования безопасности негативно сказалось на размерах перечня и снизило бдительность.
Рекомендации:
1. Государствам-членам и EMA рекомендуется продолжить стимулировать репортирование НЛР и обмен опытом в этой сфере
2. Несмотря на отсутствие четких доказательств пользы дополнительного мониторинга на репортирование из-за недостаточности данных, рекомендуется продолжить оценку влияния, чтобы получить более однозначные результаты
3. Рекомендуется продолжить сбор данных о реализации дополнительного мониторинга для понимания его значения и влияния в отношении лекарств с одним и тем действующим веществом, а также в увязке с проведением пострегистрационного исследования безопасности.
Статья 23 Регламента (EC) № 726/2004.
#язык #лингвистика #мышление #психология #английский #Pinker #КИ
В одной из своих самых известных книг лингвист и когнитивист Стивен Пинкер (Steven Pinker) рассматривает, как язык соотносится с мышлением. Книга The Stuff of Thought: Language as a Window into Human Nature (издана на русском языке под названием «Субстанция мышления: язык как окно в человеческую природу») посвящена тому, как люди с помощью языка выражают мысли и описывают объективную реальность.
Хотя свое изложение автор строит на анализе английского языка (также полезном любому, кто им интересуется или кому его знание требуется по каким-либо причинам), общие закономерности и выводы полезны для любого другого языка как инструмента выражения мыслей, коммуникаций, описания действительности, прошлого и будущего.
Пинкер обосновывает, что развитие языка началось с простого описания действительности: пространства (обстоятельства места), времени (обстоятельства времени), вещей различных форм (существительные) и глаголов для характеристики действий, выполняемых субъектами над объектами. При этом автор приводит очень интересный разбор спряжения английских глаголов, объясняя существование этой сложной системы с точки зрения не только времени, но аспекта (вида), а также отношения субъекта к некоторому событию во времени и некоторого второго события по отношению к первому.
Несмотря на то что язык постепенно усложнялся и стал в итоге описывать комплексные явления, невидимые глазу, словообразование не сильно изменилось. Так расширись смыслы многих слов с целью обозначения более сложных явлений (ушко иглы (the eye of a needle), спинка стула (the back of a chair) и др.). В результате приходиться усваивать все больше и больше значений, которые связаны иногда почти на невидимом уровне. Сильному расширению словарного запаса только за счет новых корней мешает ограниченность памяти человека (особенно в детском возрасте) и необходимость экономии слогов, чтобы не усложнять и не удлинять речь, в результате образуется замысловатая смесь правил, аналогий, полусмыслов и т. д.
Интересно, что при обсуждении выражения причинно-следственных связей между событиями и явлениями (используются соответствующие глаголы) Пинкер обращается к клинической эпидемиологии и life sciences в целом как источникам хорошо проработанных инструментов подтверждения причинно-следственных связей между событиями. Многие другие авторы, рассматривающие вопросы причинно-следственных связей, не будучи связанными с бионауками, непременно обращаются к клиническим исследованиям, рассматривая их как способ получения объективных знаний.
Также автор рассматривает ругательства, их появление и развитие (эволюция от богохульства к половым отношениям и человеческим экскрементам как запретным темам пуританских обществ), динамику изменения частоты использования человеческих имен и, наконец, противоречивое место метафор в нашей речи как способа объяснения сложных явлений. С одной стороны, метафоры могут улучшать понимание сложных концепций, с другой стороны, могут вводить ненужные смыслы, уводить в сторону или искажать их понимание, тем самым нарушая коммуникации между людьми.
Хорошее произведение, позволяющее глубже осмыслить, с помощью чего мы выражаем наши мысли и как этот инструмент (язык) влияет не только на возможность их выражения, но и на сами мысли, поскольку формулируются они при помощи все того же языка.
В одной из своих самых известных книг лингвист и когнитивист Стивен Пинкер (Steven Pinker) рассматривает, как язык соотносится с мышлением. Книга The Stuff of Thought: Language as a Window into Human Nature (издана на русском языке под названием «Субстанция мышления: язык как окно в человеческую природу») посвящена тому, как люди с помощью языка выражают мысли и описывают объективную реальность.
Хотя свое изложение автор строит на анализе английского языка (также полезном любому, кто им интересуется или кому его знание требуется по каким-либо причинам), общие закономерности и выводы полезны для любого другого языка как инструмента выражения мыслей, коммуникаций, описания действительности, прошлого и будущего.
Пинкер обосновывает, что развитие языка началось с простого описания действительности: пространства (обстоятельства места), времени (обстоятельства времени), вещей различных форм (существительные) и глаголов для характеристики действий, выполняемых субъектами над объектами. При этом автор приводит очень интересный разбор спряжения английских глаголов, объясняя существование этой сложной системы с точки зрения не только времени, но аспекта (вида), а также отношения субъекта к некоторому событию во времени и некоторого второго события по отношению к первому.
Несмотря на то что язык постепенно усложнялся и стал в итоге описывать комплексные явления, невидимые глазу, словообразование не сильно изменилось. Так расширись смыслы многих слов с целью обозначения более сложных явлений (ушко иглы (the eye of a needle), спинка стула (the back of a chair) и др.). В результате приходиться усваивать все больше и больше значений, которые связаны иногда почти на невидимом уровне. Сильному расширению словарного запаса только за счет новых корней мешает ограниченность памяти человека (особенно в детском возрасте) и необходимость экономии слогов, чтобы не усложнять и не удлинять речь, в результате образуется замысловатая смесь правил, аналогий, полусмыслов и т. д.
Интересно, что при обсуждении выражения причинно-следственных связей между событиями и явлениями (используются соответствующие глаголы) Пинкер обращается к клинической эпидемиологии и life sciences в целом как источникам хорошо проработанных инструментов подтверждения причинно-следственных связей между событиями. Многие другие авторы, рассматривающие вопросы причинно-следственных связей, не будучи связанными с бионауками, непременно обращаются к клиническим исследованиям, рассматривая их как способ получения объективных знаний.
Также автор рассматривает ругательства, их появление и развитие (эволюция от богохульства к половым отношениям и человеческим экскрементам как запретным темам пуританских обществ), динамику изменения частоты использования человеческих имен и, наконец, противоречивое место метафор в нашей речи как способа объяснения сложных явлений. С одной стороны, метафоры могут улучшать понимание сложных концепций, с другой стороны, могут вводить ненужные смыслы, уводить в сторону или искажать их понимание, тем самым нарушая коммуникации между людьми.
Хорошее произведение, позволяющее глубже осмыслить, с помощью чего мы выражаем наши мысли и как этот инструмент (язык) влияет не только на возможность их выражения, но и на сами мысли, поскольку формулируются они при помощи все того же языка.
Audible.com
The Stuff of Thought
Check out this great listen on Audible.com. Brought to you by Penguin. In The Stuff of Thought: Language as a Window into Human Nature, Steven Pinker looks at how the relationship between words and thoughts can help us understand who we are. Why do so many…
#FDA #коронавирус #разработка #лекарство #экстренность #ЧС #упрощенный_вывод_на_рынок #Евросоюз
27 января FDA (пресс-релиз нового комиссионера агентства — Стивена Хана) изложила меры, принимаемые Администрацией по поддержке разработки новых медицинских мер против коронавируса.
В первую очередь, Агентство обещает активнее оказывать регуляторную поддержку разработчикам, желающим использовать механизм экстренного разрешения на применение (Emergency Use Authorization (EUA)) — секция 564 Федерального закона о продуктах питания, лекарствах и косметике. Такая консультация будет осуществлять в рамках программы pre-IND-консультирования.
Кроме того, FDA перераспределила ресурсы для оценки заявлений на клинические исследования, направленные диагностику, профилактику или лечение коронавирусной инфекции. Подобные меры ранее уже принимались в случае инфекций, вызываемых вирусами Эбола и Зика. FDA уже начала активно распространять референтные материалы, необходимые для облечения разработки диагностикумов.
Вместе с тем экстренное разрешение на применение может выдаваться только при объявлении Департаментом обороны, Департаментом национальной безопасности или Департаментом здравоохранения и социальных услуг чрезвычайной ситуации.
В Евросоюзе также предусмотрены меры упрощенного выведения на рынок лекарств, не подтвердивших свою безопасность и эффективность в полной мере. В частности, параграфы 2, 3 и 4 ст. 5 Директивы 2001/83/EC предусматривают:
2. Государства-члены вправе временно разрешить реализацию неразрешенного лекарственного препарата в ответ на подозреваемое или подтвержденное распространение патогенных агентов, токсинов, химических соединений или радиоактивного излучения, которые могут причинить вред.
3. <…> государства-члены обязаны принять положения, обеспечивающие вывод держателей разрешений на продажу, производителей и медицинских работников из-под гражданской и административной ответственности за последствия, наступившие после применения лекарственного препарата по неразрешенным показаниям, или вследствие применения неразрешенного лекарственного препарата, если такое применение рекомендовано или затребовано уполномоченным органом в ответ на подозреваемое или подтвержденное распространение патогенных агентов, токсинов, химических агентов или радиоактивного излучения, которые могут причинить вред. <…>.
4. Параграф 3 не влияет на ответственность за препараты с несоответствием качества, предусмотренную Директивой Совета 85/374/EEC о согласовании законов, регламентов и административных положений государств-членов в части ответственности за препараты с несоответствием качества. [Т. е. параграф 4 не снимает с производителей лекарств ответственности за выпуск некачественных/бракованных препаратов даже в условиях чрезвычайных положений.]
В России, несмотря на то что ч. 8 ст. 13 Федерального закона «Об обращении лекарственных средств» предусмотрена специальная процедура вывода на рынок лекарств, предназначенных для применения в условиях военных действий, чрезвычайных ситуаций, профилактики и лечения заболеваний и поражений, полученных в результате воздействия неблагоприятных химических, биологических, радиационных факторов, соответствующий правительственный документ до сих пор не принят. Кроме того, такая специальная процедура предусмотрена только в отношении лекарств, разработанных по заданию МО или других органов, отвечающих за безопасность, и не распространяется на остальные случаи, например на коммерческие разработки.
27 января FDA (пресс-релиз нового комиссионера агентства — Стивена Хана) изложила меры, принимаемые Администрацией по поддержке разработки новых медицинских мер против коронавируса.
В первую очередь, Агентство обещает активнее оказывать регуляторную поддержку разработчикам, желающим использовать механизм экстренного разрешения на применение (Emergency Use Authorization (EUA)) — секция 564 Федерального закона о продуктах питания, лекарствах и косметике. Такая консультация будет осуществлять в рамках программы pre-IND-консультирования.
Кроме того, FDA перераспределила ресурсы для оценки заявлений на клинические исследования, направленные диагностику, профилактику или лечение коронавирусной инфекции. Подобные меры ранее уже принимались в случае инфекций, вызываемых вирусами Эбола и Зика. FDA уже начала активно распространять референтные материалы, необходимые для облечения разработки диагностикумов.
Вместе с тем экстренное разрешение на применение может выдаваться только при объявлении Департаментом обороны, Департаментом национальной безопасности или Департаментом здравоохранения и социальных услуг чрезвычайной ситуации.
В Евросоюзе также предусмотрены меры упрощенного выведения на рынок лекарств, не подтвердивших свою безопасность и эффективность в полной мере. В частности, параграфы 2, 3 и 4 ст. 5 Директивы 2001/83/EC предусматривают:
2. Государства-члены вправе временно разрешить реализацию неразрешенного лекарственного препарата в ответ на подозреваемое или подтвержденное распространение патогенных агентов, токсинов, химических соединений или радиоактивного излучения, которые могут причинить вред.
3. <…> государства-члены обязаны принять положения, обеспечивающие вывод держателей разрешений на продажу, производителей и медицинских работников из-под гражданской и административной ответственности за последствия, наступившие после применения лекарственного препарата по неразрешенным показаниям, или вследствие применения неразрешенного лекарственного препарата, если такое применение рекомендовано или затребовано уполномоченным органом в ответ на подозреваемое или подтвержденное распространение патогенных агентов, токсинов, химических агентов или радиоактивного излучения, которые могут причинить вред. <…>.
4. Параграф 3 не влияет на ответственность за препараты с несоответствием качества, предусмотренную Директивой Совета 85/374/EEC о согласовании законов, регламентов и административных положений государств-членов в части ответственности за препараты с несоответствием качества. [Т. е. параграф 4 не снимает с производителей лекарств ответственности за выпуск некачественных/бракованных препаратов даже в условиях чрезвычайных положений.]
В России, несмотря на то что ч. 8 ст. 13 Федерального закона «Об обращении лекарственных средств» предусмотрена специальная процедура вывода на рынок лекарств, предназначенных для применения в условиях военных действий, чрезвычайных ситуаций, профилактики и лечения заболеваний и поражений, полученных в результате воздействия неблагоприятных химических, биологических, радиационных факторов, соответствующий правительственный документ до сих пор не принят. Кроме того, такая специальная процедура предусмотрена только в отношении лекарств, разработанных по заданию МО или других органов, отвечающих за безопасность, и не распространяется на остальные случаи, например на коммерческие разработки.
#FDA #планы #указания #2020 #вдохновение #лекарства #регуляторика
В начале года Центр экспертизы и изучения лекарств (Center for drug evaluation and research, CDER) Администрации по продуктам питания и лекарствам (FDA) публикует свои планы по выпуску новых указаний для отрасли или указаний для отрасли и сотрудников FDA в окончательной редакции, проектов указаний и пересмотренных проектов указаний.
2020 г. не является исключением, что отражает планомерность работы этого подразделения и агентства в целом. План на новые указания, которые будут опубликованы в 2020 г. разбит на категории:
#Биостатистика
Из интересного: (1) поправки на ковариаты в рандомизированных КИ с использованием нелинейных моделей, (2) КИ с несколькими конечными точками
#Клинико_медицинские
Наиболее интересные: (1) составление информации об онкологических лекарствах, применяемых в комбинированных режимах, (2) децентрализованные КИ, (3) использование комитетов по мониторингу данных в контролируемых КИ, (4) использование технологий цифрового здравоохранения для удаленного получения данных в КИ
#Клиническая_фармакология
Здесь интересно почти все: (1) оценки влияния пищи на лекарства, (2) выбор доз при разработке лекарств, (3) лекарственные взаимодействия терапевтических белков, (4) лекарственные взаимодействия для (a) пероральных контрацептивов, (b) антацидов, (5) зависимости экспозиция — ответ, (6) общие вопросы клинической фармакологии в педиатрических исследованиях, (7) фармакокинетика у пациентов с нарушением функции почек
#Безопасность
Интересными являются: (1) разработка коммерческих названий лекарств, (2) обязанности исследователя по репортированию безопасности, (3) пострегистрационное репортирование безопасности лекарств, включая вакцины
#Генерики
Опять же интересно почти все, но особо хочется отметить: (1) стандарты отказа в приеме заявления (ANDA), (2) БЭ по ФК-конечным точкам, (3) оценка терапевтической эквивалентности (!), (4) обращение и сохранение образцов для оценки БД и БЭ, (5) in vitro-испытания на проникающую способность для препаратов в мягких лекарственных формах, (6) Оранжевая книга — вопросы и ответы, (7) установление физико-структурных характеристик (Q3) воспроизведенных топических дерматологических препаратов, (8) оценка одинаковости воспроизведенных препаратов — активные ингредиенты, (9) статистические подходы к установлению биоэквивалентности
#Качество
И снова много хороших документов: (1) оценка стабильности воспроизведенных препаратов — ВиО, (2) CMC для индивидуализированных антисмысловых олигонуклеотидов (АСО), (3) качество препаратов, вводимых через энтеральные зонды, (4) Визуальная оценка инъекционных препаратов на видимые частицы (в России этот вопрос так и не решен), (5) вопросы качества топических офтальмологических препаратов, (6) управление рисками для ослабления риска дефицита лекарств, (7) PBPK для биофармацевтики
#Процедурные
Интересны: (1) штрафы за невыполнение пострегистрационных обязанностей в рамках ускоренных процедур, (2) IND для индивидуализированных АСО — КИ, проводимые спонсорами-исследователями, (3) ключевые сведения и улучшение понятности информированного согласия, (4) планы управления рисками для ослабления потенциальных дефицитов лекарств
Будем с нетерпением ждать всю эту массу документов, которую сложно будет даже успеть прочитать
В начале года Центр экспертизы и изучения лекарств (Center for drug evaluation and research, CDER) Администрации по продуктам питания и лекарствам (FDA) публикует свои планы по выпуску новых указаний для отрасли или указаний для отрасли и сотрудников FDA в окончательной редакции, проектов указаний и пересмотренных проектов указаний.
2020 г. не является исключением, что отражает планомерность работы этого подразделения и агентства в целом. План на новые указания, которые будут опубликованы в 2020 г. разбит на категории:
#Биостатистика
Из интересного: (1) поправки на ковариаты в рандомизированных КИ с использованием нелинейных моделей, (2) КИ с несколькими конечными точками
#Клинико_медицинские
Наиболее интересные: (1) составление информации об онкологических лекарствах, применяемых в комбинированных режимах, (2) децентрализованные КИ, (3) использование комитетов по мониторингу данных в контролируемых КИ, (4) использование технологий цифрового здравоохранения для удаленного получения данных в КИ
#Клиническая_фармакология
Здесь интересно почти все: (1) оценки влияния пищи на лекарства, (2) выбор доз при разработке лекарств, (3) лекарственные взаимодействия терапевтических белков, (4) лекарственные взаимодействия для (a) пероральных контрацептивов, (b) антацидов, (5) зависимости экспозиция — ответ, (6) общие вопросы клинической фармакологии в педиатрических исследованиях, (7) фармакокинетика у пациентов с нарушением функции почек
#Безопасность
Интересными являются: (1) разработка коммерческих названий лекарств, (2) обязанности исследователя по репортированию безопасности, (3) пострегистрационное репортирование безопасности лекарств, включая вакцины
#Генерики
Опять же интересно почти все, но особо хочется отметить: (1) стандарты отказа в приеме заявления (ANDA), (2) БЭ по ФК-конечным точкам, (3) оценка терапевтической эквивалентности (!), (4) обращение и сохранение образцов для оценки БД и БЭ, (5) in vitro-испытания на проникающую способность для препаратов в мягких лекарственных формах, (6) Оранжевая книга — вопросы и ответы, (7) установление физико-структурных характеристик (Q3) воспроизведенных топических дерматологических препаратов, (8) оценка одинаковости воспроизведенных препаратов — активные ингредиенты, (9) статистические подходы к установлению биоэквивалентности
#Качество
И снова много хороших документов: (1) оценка стабильности воспроизведенных препаратов — ВиО, (2) CMC для индивидуализированных антисмысловых олигонуклеотидов (АСО), (3) качество препаратов, вводимых через энтеральные зонды, (4) Визуальная оценка инъекционных препаратов на видимые частицы (в России этот вопрос так и не решен), (5) вопросы качества топических офтальмологических препаратов, (6) управление рисками для ослабления риска дефицита лекарств, (7) PBPK для биофармацевтики
#Процедурные
Интересны: (1) штрафы за невыполнение пострегистрационных обязанностей в рамках ускоренных процедур, (2) IND для индивидуализированных АСО — КИ, проводимые спонсорами-исследователями, (3) ключевые сведения и улучшение понятности информированного согласия, (4) планы управления рисками для ослабления потенциальных дефицитов лекарств
Будем с нетерпением ждать всю эту массу документов, которую сложно будет даже успеть прочитать
#Nature #ИИ #AI #ML #лекарства #химия #Россия
В январской статье Nature Biotechnology «Оценка влияния генеративного ИИ на лекарственную химию» авторы в своем обращении к редактору обсуждают вопрос, насколько технологии искусственного интеллекта (ИИ) и машинного обучения (МО) позволили продвинуться в области поиска новых лекарственных веществ путем подбора наиболее оптимальных с химической точки зрения структур для воздействия на соответствующие рецепторы.
Статья (и ответ на нее) привлекла тем, что в ней обсуждается работа наших соотечественников, которым удалось с помощью ИИ и МО успешно подобрать структуру аналога понатиниба (ингибитора тирозинкиназы для лечения хронического миелолейкоза и др.) для дальнейшей доклинической/клинической разработки.
Алекс Жаворонков, Артур Кадурин, Сергей Николенко, Кузьма Храбров, Рауф Курбанов, Станислав Беляев и др. представляют ВШЭ, СПб; Математический институт Стеклова, СПб; Мейл.ру Груп, Мск; Казанский федеральный университет, Казань и др. российские организации. Большинство также работают в зарубежных вузах и (или) компаниях.
В другой статье Nature Biotechnology Жаворонков и др. подробно описывают метод, с помощью которого в течение 21 дня удалось получить несколько хитов, активных в биохимических анализах, настроенных на оценку активности ингибиторов рецептора домена дискодина 1-го типа (DDR1).
Еще в одной работе авторов в журнале Молекулярная фармацевтика рассматривает система друГАН (druGAN), направленная на тренировку ИИ для поиска и нахождения молекул с требуемой лекарственной активностью. Есть и другие работы.
Было бы полезно отечественным компаниям обратить внимание на эти труды и этих специалистов, чтобы выводить на российский рынок вещества с реальным терапевтическим потенциалом. Роль математики и вычислений в фармакологии будет только повышаться, а Россия в этой области достаточно сильна.
В январской статье Nature Biotechnology «Оценка влияния генеративного ИИ на лекарственную химию» авторы в своем обращении к редактору обсуждают вопрос, насколько технологии искусственного интеллекта (ИИ) и машинного обучения (МО) позволили продвинуться в области поиска новых лекарственных веществ путем подбора наиболее оптимальных с химической точки зрения структур для воздействия на соответствующие рецепторы.
Статья (и ответ на нее) привлекла тем, что в ней обсуждается работа наших соотечественников, которым удалось с помощью ИИ и МО успешно подобрать структуру аналога понатиниба (ингибитора тирозинкиназы для лечения хронического миелолейкоза и др.) для дальнейшей доклинической/клинической разработки.
Алекс Жаворонков, Артур Кадурин, Сергей Николенко, Кузьма Храбров, Рауф Курбанов, Станислав Беляев и др. представляют ВШЭ, СПб; Математический институт Стеклова, СПб; Мейл.ру Груп, Мск; Казанский федеральный университет, Казань и др. российские организации. Большинство также работают в зарубежных вузах и (или) компаниях.
В другой статье Nature Biotechnology Жаворонков и др. подробно описывают метод, с помощью которого в течение 21 дня удалось получить несколько хитов, активных в биохимических анализах, настроенных на оценку активности ингибиторов рецептора домена дискодина 1-го типа (DDR1).
Еще в одной работе авторов в журнале Молекулярная фармацевтика рассматривает система друГАН (druGAN), направленная на тренировку ИИ для поиска и нахождения молекул с требуемой лекарственной активностью. Есть и другие работы.
Было бы полезно отечественным компаниям обратить внимание на эти труды и этих специалистов, чтобы выводить на российский рынок вещества с реальным терапевтическим потенциалом. Роль математики и вычислений в фармакологии будет только повышаться, а Россия в этой области достаточно сильна.
Nature
Assessing the impact of generative AI on medicinal chemistry
Nature Biotechnology - Assessing the impact of generative AI on medicinal chemistry
#FDA #CBER #генная_терапия #указания #6
На прошлой неделе Офис тканевых и передовых терапий (OTAT) Центра экспертизы и изучения биопрепаратов (CBER) Администрации по продуктам питания и лекарствам (FDA) опубликовал — с небольшим запозданием — комплект из шести указаний для отрасли, посвященных разработке и изучению генотерапевтических лекарственных препаратов. Когда были опубликованы проекты указаний в июне 2018 г., американский регулятор обещал (следуя директивам тогдашнего комиссионера агентства), что в окончательной редакции все шесть документов будут опубликованы до конца 2019 г. В итоге задержка составила всего около месяца.
Шестью одобренными в окончательной редакции документами являются:
1. Сведения о химии, производстве и контроле (CMC) заявлений на исследуемые новые лекарства (IND) для генной терапии для медицинского применения. Это пересмотр документа от 2008 г. Документ претерпел существенные изменения, в результате которых он отформатирован по структуре общего технического документа (CTD), уделяется много внимания вопросам редактирования генома.
2. Долгосрочное последующее наблюдение после введения генотерапевтических препаратов для медицинского применения. Документ также является пересмотром указаний, принятых еще в 2006 г. В новом документе учтен опыт применения ретровирусных и лентивирусных векторов, интегрирующихся в геном. Такое применение в ряде случаев вызывало онкологические заболевания. Предусмотрены критерии и подходы для определения того, когда и в течение какого времени следует проводить такое наблюдение. Максимальная продолжительность наблюдения после введения — 15 лет.
3. Испытания генотерапевтических препаратов для медицинского применения на основе ретровирусных векторов на ретровирусы, способные к репликации, во время производства и последующего наблюдения за пациентами. В документе, также являющемся пересмотренной версией, в частности, подробно описаны субстраты, которые необходимо подвергать испытаниям (вирусный главный банк, рабочий банк, супернатант, послепроизводственные клетки либо клетки, подвергшиеся трансдукции).
4. Медицинская генная терапия редких заболеваний. Приводится краткое обобщение разработки генотерапевтического препарата для профилактики или лечения редких заболеваний с упором на планирование клинических исследований.
5 и 6 — Медицинская генная терапия нарушений со стороны сетчатки и Медицинская генная терапия гемофилии. В обоих документах в основном рассматриваются вопросы клинической разработки: конечные точки эффективности, дизайн исследования, исследуемая популяция, статистические аспекты, мониторинг исследования и опыт пациентов. Выпуск документов именно в этих клинических областях может свидетельствовать, что на подходе препараты для применения в офтальмологии и при гемофилии.
На прошлой неделе Офис тканевых и передовых терапий (OTAT) Центра экспертизы и изучения биопрепаратов (CBER) Администрации по продуктам питания и лекарствам (FDA) опубликовал — с небольшим запозданием — комплект из шести указаний для отрасли, посвященных разработке и изучению генотерапевтических лекарственных препаратов. Когда были опубликованы проекты указаний в июне 2018 г., американский регулятор обещал (следуя директивам тогдашнего комиссионера агентства), что в окончательной редакции все шесть документов будут опубликованы до конца 2019 г. В итоге задержка составила всего около месяца.
Шестью одобренными в окончательной редакции документами являются:
1. Сведения о химии, производстве и контроле (CMC) заявлений на исследуемые новые лекарства (IND) для генной терапии для медицинского применения. Это пересмотр документа от 2008 г. Документ претерпел существенные изменения, в результате которых он отформатирован по структуре общего технического документа (CTD), уделяется много внимания вопросам редактирования генома.
2. Долгосрочное последующее наблюдение после введения генотерапевтических препаратов для медицинского применения. Документ также является пересмотром указаний, принятых еще в 2006 г. В новом документе учтен опыт применения ретровирусных и лентивирусных векторов, интегрирующихся в геном. Такое применение в ряде случаев вызывало онкологические заболевания. Предусмотрены критерии и подходы для определения того, когда и в течение какого времени следует проводить такое наблюдение. Максимальная продолжительность наблюдения после введения — 15 лет.
3. Испытания генотерапевтических препаратов для медицинского применения на основе ретровирусных векторов на ретровирусы, способные к репликации, во время производства и последующего наблюдения за пациентами. В документе, также являющемся пересмотренной версией, в частности, подробно описаны субстраты, которые необходимо подвергать испытаниям (вирусный главный банк, рабочий банк, супернатант, послепроизводственные клетки либо клетки, подвергшиеся трансдукции).
4. Медицинская генная терапия редких заболеваний. Приводится краткое обобщение разработки генотерапевтического препарата для профилактики или лечения редких заболеваний с упором на планирование клинических исследований.
5 и 6 — Медицинская генная терапия нарушений со стороны сетчатки и Медицинская генная терапия гемофилии. В обоих документах в основном рассматриваются вопросы клинической разработки: конечные точки эффективности, дизайн исследования, исследуемая популяция, статистические аспекты, мониторинг исследования и опыт пациентов. Выпуск документов именно в этих клинических областях может свидетельствовать, что на подходе препараты для применения в офтальмологии и при гемофилии.
U.S. Food and Drug Administration
Chemistry, Manufacturing, and Control (CMC) Information for Human Gene Therapy Investigational New Drug Applications (INDs) Guidance…
This is Guidance Document Chemistry, Manufacturing, and Control (CMC) Information for Human Gene Therapy Investigational New Drug Applications (INDs).