#контроль #качество #лекарства #Росздравнадзор #лекарства_на_рынке #валидация #верификация #часть_I

У многих возникает вопрос, насколько эффективен пострегистрационный контроль качества лекарств, который осуществляет Росздравнадзор. Насколько оценка качества лекарств таким образом характеризует истинное качество лекарственных препаратов, находящихся на рынке.

Этот вопрос также является для нас болезненным. Контроль Росздравнадзора качества лекарственных препаратов, находящихся на рынке, не эффективен, а точнее он не информативен. На то есть две основные причины.

(1) Подведомственное учреждение Росздравнадзора проверяет качество отбираемых им лекарственных препаратов на соответствие т. н. нормативной документации. Этот документ согласуется во время государственной экспертизы. Такого документа нет в мировой практике контроля качества лекарственных препаратов, он является пережитком советской системы и составляется произвольно без соблюдения общепринятых международных подходов к формированию контрольной документации (мировой подход к составлению контрольной документации основан на свойствах лекарства, характеристиках процесса его производства и биологическом действии лекарства, а также на свойствах лекарственной формы). Основная цель составления нормативной документации (НД) — чтобы присланные на экспертизу образцы прошли лабораторный контроль в государственной лаборатории.

Другими словами, требования к качеству, содержащиеся в НД, оптимизируются сугубо под внутренние цели предрегистрационной государственной экспертизы и во многих случаях не учитывают особенности свойств лекарства, процесса его производства, биологического действия или характеристик лекарственной формы. (Тут следует также отметить, что предрегистрационная лабораторная экспертиза качества за рубежом не проводится ввиду ее бессмысленности.)

Подобный подход к составлению документа для контроля качества не имеет научных оснований, а соответствие характеристик лекарства этому документу во время выборочного пострегистрационного контроля качества Росздравнадзором не отражает истинное положение вещей и не позволяет оценить качество. То есть лекарство может соответствовать НД, но в реальности быть некачественным. Это объясняется тем, что ненаучно составленная НД предписывает контролировать не все требуемые показатели и может не предписывать при этом проверять реально нужные показатели, либо предусмотренные нормативной документацией методы могут не позволять выявить несоответствие качества (например, примеси), либо такие методы недостаточно отработаны (не валидированы), чтобы давать достоверные результаты. В итоге возникает ложное ощущение благополучия.

Продолжение следует…

#контроль #качество #лекарства #Росздравнадзор #лекарства_на_рынке #валидация #верификация #часть_II

(2) Когда Росздравнадзор осуществляет контроль качества лекарственных препаратов, находящихся на рынке, он просто обращается к ранее неправильно созданной нормативной документации.

Тут целесообразно описать, как подобный контроль осуществляется за рубежом, например в Евросоюзе. Для пострегистрационного контроля качества вначале составляется план, который предусматривает отбор препаратов по определенному принципу. Как правило, выбирают препараты, наиболее подверженные риску проблем с качеством, например в силу их быстрой порчи, более высокой вероятности наличия в их составе токсичных примесей или риска микробного загрязнения. Более того, план основывается на статистических подходах взятия образцов на анализ, чтобы формируемая выборка максимально отражала реальную ситуацию, происходящую на рынке.

Далее берется документация по контролю качества, содержащаяся в регистрационном досье и доступная европейским уполномоченным органам. Такой документацией является (1) спецификация и (2) описание методов анализа. Государственная лаборатория, которая будет выполнять анализ, изучает полученную документацию и проводит подготовку для воспроизведения методов, описанных в документации производителя. На это уходит определенное время, причем требуется запросить у производителя т. н. стандартные операционные процедуры (СОПы), а в особо сложных случаях производитель даже обучает аналитиков государственной лаборатории, как правильно выполнить методы (перенос методов). Все это занимает много времени и стоит больших усилий. Ни о каком НД речи не идет; контрольные органы опираются на документацию (спецификацию) производителя, которая была разработана производителем же на основании выполненных им фармацевтической разработки и разработки процесса производства и которая была согласована во время регистрации. На основании соответствия лекарственного препарата этой спецификации производитель выпускает свои препараты на рынок. Весь процесс научно обоснован.
(3) Результаты такой оценки очень детально документируются (включая результаты всех подготовительных работ — работ по верификации/валидации методов) и становятся общедоступными, что позволяет любому человеку узнать, какие лекарства оценивались, какие возникли несоответствия и какие были приняты меры реагирования.

Что у нас: (a) особые планы по тому, какие именно лекарственные препараты будут подвергаться оценке, не вырабатываются, статистические принципы не используются. (b) Оценка осуществляется не на основании научно обоснованной спецификации производителя, а на основании НД, созданной под нужды лаборатории, занимающейся предрегистрационной экспертизы. Такая НД не отражает качество лекарственного препарата, а кроме того, при воспроизведении включенных в нее методов у лабораторий Росздравнадзора могут возникать затруднения, ибо включенные в НД методы были заточены под другую лабораторию.

(c) Лаборатории Росздравнадзора, как правило, не проводят подготовительную работу по воспроизведению методов, не запрашивают СОПы производителя и не делают так называемую верификацию или валидацию методов (т. е. не убеждаются, что описанные в НД методы будут правильно воспроизведены в лабораториях Росздравнадзора). В результате этого получаемые лабораториями результаты соответствия или несоответствия НД являются недостоверными, поскольку не были выполнены соответствующие метрологические требования.

(d) Надлежащая документация о выполненных подготовительных работах не ведется (это, кстати, нарушение надлежащих практик, соблюдение которых лабораториями может игнорироваться), а публикуемые скудные результаты не позволяют построить полной картины.

В итоге во время государственного контроля качества проверяются не те показатели, которые следовало бы контролировать (из-за неправильного составления НД), и сама проверка осуществляется без соблюдения метрологических требований, обеспечивающих чистоту эксперимента, поэтому получаемые результаты (как положительные, так и отрицательные) недостоверны.

Проверки в независимых лабораториях могли бы помочь узнать реальное положение вещей, но следует помнить, что лабораторное подтверждение качества еще не гарантирует истинного качества (хотя в большинстве случаев это хороший инструмент контроля). Иногда требуются проверки в клинических исследованиях; так, к примеру, поступают в США.

#PharmAdvisor #Евросоюз #взаимное_признание #регистрация #регуляторика #децентрализованная_процедура #ЕАЭС #недостатки #доверие #часть_I

Пояснения Еврокомиссии для заявителей выдачи разрешений на продажу лекарственных препаратов по процедуре взаимного признания или децентрализованной процедуре на русском языке в открытом доступе

Сегодня мы выкладываем в открытый доступ главу 2 «Взаимное признание» тома 2A «Пояснение для заявителей» Правил регулирования лекарственных препаратов в Евросоюзе (Eudralex), составленную Европейской комиссией. Документ датирован февралем 2007 г.

В соответствии с законодательством Евросоюза Европейская комиссия обязана публиковать пояснения для заявителей, касающиеся процедур выдачи разрешений на продажу (регистрации) и смежных процедур (внесение изменений, обновление и т. д.). Такие пояснения для заявителей находятся в томе 2 свода документов Евросоюза, посвященных регулированию лекарственных препаратов (Eudralex). В частности, ранее мы уже опубликовали в открытом доступе на PharmAdvisor главу 1 тома 2, которая посвящена процедурам выдачи разрешений на продажу (т. е. регистрации) в целом.

В главе 2 тома 2 приводятся пояснения относительного того, как протекают процедуры взаимного признания (собственного процедура взаимного признания и децентрализованная процедура) в Евросоюзе, а именно описываются критерии, процессы и сроки процедур, а также разъясняются права и обязанности референтного государства-члена, государств — членов признания и заявителей.

Глава 2 важна для нас не только с точки зрения того, как протекают эти процедуры в ЕС, но и потому, что в основе процедур регистрации лекарственных препаратов в Евразийском экономическом союзе (ЕАЭС) лежат указанные две процедуры ЕС.

Прочитав главу 2 «Взаимное признание», можно обнаружить 2 ключевых различия между евросоюзными и евразийскими процедурами. Указанные 2 различия, если мы их не устраним в ЕАЭС, будут сильно мешать созданию настоящего единого рынка. Ими являются:

1. Если лекарственный препарат зарегистрирован в любом государстве — члене ЕС, то для его регистрации в любом другом государстве-члене возможно инициировать только процедуру взаимного признания. Другими словами, нельзя получить новое независимое (самостоятельное) разрешение на продажу в другом государстве-члене, во второй раз сделав его референтным государством. Аналогично, если лекарственный препарат пока нигде не зарегистрирован (при этом он не входит в обязательную сферу применения централизованной процедуры), то нельзя зарегистрировать один и тот же лекарственный препарат в двух и более государствах независимо, поскольку должна применяться децентрализованная процедура, когда одно и только одно из государств станет референтным, а все остальные станут государствами признания.

Чтобы такое не происходило, законодательство Евросоюза запрещает подавать независимые заявления на регистрацию не только одним и тем же юридическим лицом, но также и его дочерним компаниям, другим аффилированным юридическим лицам и компаниям, с которыми заключены соглашения о совместной продаже/реализации. Тем самым невозможно получить два разных разрешения на продажу на один и тот же лекарственный препарат на разных условиях (например, с разными резюме характеристик препарат (SmPC) или листками-вкладышами или с разными досье, к примеру, по числу клинических исследований) в разных референтных государствах мнимо разными юридическими лицами.

В ЕАЭС удовлетворение разных заявлений на регистрацию условно разными юридическими лицами возможно, а это значит, что один и тот же лекарственный препарат можно зарегистрировать во всех пяти государствах-членах, выбрав их референтными, если подавать заявления на регистрацию от пяти формально разных компаний (но являющихся аффилированными). Это угроза для взаимного признания, поскольку из-за этого упущения у государств — членов ЕАЭС меньше оснований для поиска компромисса, а у заявителей больше поля для маневра.

Продолжение следует…

#PharmAdvisor #Евросоюз #взаимное_признание #регистрация #регуляторика #децентрализованная_процедура #ЕАЭС #недостатки #доверие #часть_II

2. Если в рамках процедуры взаимного признания или децентрализованной процедуры между референтным государством, составившем положительное заключение о выдаче разрешения на продажу, и любым государством — членом признания возникают разногласия и такие разногласия не снимаются в рамках обычного диалога во время экспертизы, инициируется необратимая процедура снятия разногласий (арбитраж), которая в обязательном порядке ведет к принятию единого решения по заявлению на регистрацию для всех государств-членов: как референтного государства, так и государств признания. Это позволяет сохранить гармонизацию регистрационных досье, научных критериев выдачи разрешения на продажу и информации о препарате (SmPC и листков-вкладышей).

В ЕАЭС также предусмотрены процедуры снятия разногласий между государствами-членами, возникшими во время экспертизы (процедура экспертного комитета). Однако такой арбитраж не является обязательным для государств-членов, поскольку допускается принятие разных решений (референтного государство принимает положительное решение, а государства признания — отрицательное). Вкупе с возможностью подачи нескольких заявлений на регистрацию мнимо разными юридическими лицами на один и тот же лекарственный препарат в разных государствах-членах, возникают идеальные условия для дисгармонии регистрационных досье, невыдерживания единых научных критериев регистрации и информации о препарате.

Помимо двух перечисленных кардинальных проблем, при прочтении главы 2 «Взаимное признание» можно увидеть и другие отличия между ЕС и ЕАЭС в проведении регистрационных процедур.

(A) В ЕС заявитель, как правило, заранее уведомляет уполномоченный орган о своих планах подать заявление на регистрацию, что позволяет уполномоченному органу спланировать свои экспертные ресурсы, подобрать оптимальную дату для подачи документов (в том числе чтобы можно было успеть рассмотреть проблемные вопросы в рамках двух заседаний Координационной группы по взаимного признания и децентрализованным процедурам (CMDh)), запросить при необходимости документы у других государств — членов Евросоюза, если в отношении воспроизведенного лекарственного препарата используется референтный препарат, не зарегистрированный в рассматриваемом референтном государстве (процедура европейского референтного препарата) и т. д.

В ЕАЭС это явно не предусмотрено, поэтому могут возникать сложности с нагрузкой на экспертов, могут подаваться проблемные досье, при валидации или рассмотрении которых будут возникать затруднения, которых можно было бы избежать за счет предварительного диалога.

(B) В ЕС в случае процедуры взаимного признания предусмотрено, что заявитель, прежде чем направить заявления на регистрацию в новое государство признания, обращается к референтному государству для актуализации экспертного отчета и консолидации регистрационного досье.

В ЕАЭС эта процедура не предусмотрена, точнее, процедура взаимного признания регламентирована только для случая, когда заявления в государства признания подаются (почти) сразу после выдачи разрешения референтным государством, тогда как вопросы подачи заявлений на признание спустя годы после регистрации референтным государством (т. н. процедура повторного использования — repeat-use procedure) Правилами регистрации и экспертизы не регламентированы.

(C) В документе Еврокомиссии изложен четкий и понятный график процедур со всеми сроками по дням, ответственностью исполнителей и т. д. (дополнения I–III), тогда как в случае ЕАЭС такой понятный график пока отсутствует.

(D) В главе 2 описаны процедуры диалога в случае разногласий как между государствами-членами, так и референтного государства с заявителем, в том числе в рамках устных слушаний. В ЕАЭС вопросы диалога практически не рассматриваются.

Документ доступен в двуязычном формате (билингва), в котором английский оригинал и русская версия сопоставлены поабзацно. Это позволяет до конца осмыслить русскоязычный текст, подтянуть регуляторный английский и сверить правильность перевода.

#эффективность #воспроизводимость #стандарт #FDA #РКИ #указания #исключения #EMA #часть_I

Эффективность, т. е. способность лекарства достигать ожидаемой от него медицинской цели, является кардинальной характеристикой лекарства. Остальные: безопасность и качество — являются в некотором смысле инструментальными по отношению к эффективности, т. е., помимо эффективности, лекарство также должно быть безопасным и качественным. Вместе с тем в случае неэффективности материал (вещество) не может считаться лекарством (здесь, конечно, есть свои исключения, например гомеопатические препараты, однако в целом это не меняет сути).

Эффективность лекарства рассматривается с двух позиций: (1) с технической — по способности лекарства вызывать требуемые биохимические, физиологические, морфологические или генетические изменения с последующей реализацией клинического эффекта (терапевтического, профилактического или диагностического) и (2) с методологической — какие именно данные считать доказательством эффективности.

Подтверждение эффективности лекарства с технической точки зрения является в целом понятным. Вещество должно достигать своей мишени, связываться с ней и вызывать или блокировать изменения в ней, что в дальнейшем опосредует или должно опосредовать необходимые клинические изменения.

Подтверждение эффективности лекарства с методологической точки зрения менее проработано в нашей стране. Другими словами, в России (а также в других государствах — членах ЕАЭС) нет четкого критерия, какие данные —как с точки зрения их качества, так и количества — должны быть предоставлены, чтобы признать эффективность лекарства. В этой связи интересен зарубежный опыт, в первую очередь, Администрации по продуктам питания и лекарствам США (FDA) и — в чуть меньшей степени — Европейского союза.

В конце декабря 2019 г. FDA опубликовала проект пересмотренных указаний Demonstrating Substantial Evidence of Effectiveness for Human Drug and Biological Products («Получение существенного доказательства эффективности лекарств и биологических препаратов для медицинского применения»). Первая редакция документа датируется 1998 г., когда в ответ на запросы отрасли Конгресс обязал FDA подготовить разъяснения того, что есть существенное доказательство эффективности.

Сам стандарт эффективности был введен еще в 1962 г. (не столько в качестве ответа на непосредственно талидомидовую трагедию, сколько как создание барьера для выхода на рынок неэффективных лекарств, которых на то время в США было бесчисленное множество) и звучит следующим образом:

«доказательство, состоящее из адекватных и хорошо контролируемых исследований, включая клинические исследования, предоставленное экспертами, имеющими научную подготовку и опытность для оценки эффективности рассматриваемого лекарства, на основании которого такие эксперты могут справедливо и ответственно заключить, что лекарство будет обладать действием, которым оно должно обладать, в условиях, предписываемых, рекомендуемых или предлагаемых в информации о таком лекарстве…».

Данный стандарт интерпретируется FDA как необходимость предоставления результатов по меньшей мере двух адекватных и хорошо контролируемых исследований. Такими исследованиями являются опорные исследования III фазы с использованием твердой конечной точки (или в обоснованных случаях валидированной суррогатной конечной точки), результаты которых согласуются друг с другом и доказывают воспроизводимость исхода применения лекарства.

Вместе с тем стандарт эффективности, выработанный FDA, требует более сложной интерпретации в зависимости от рассматриваемого заболевания или состояния…

#эффективность #воспроизводимость #стандарт #FDA #РКИ #указания #исключения #EMA #часть_II

Во-первых, FDA разъясняет, что регулятор понимает под адекватными и хорошо контролируемыми исследованиями (adequate and well-controlled investigations). Критерии адекватности и хорошей контролируемости приведены в 21 CFR 314.126, однако детальнее и глубже они рассмотрены в руководствах ICH E9 «Статистические принципы для клинических исследований» и E10 «Выбор контрольной группы и связанные с ним вопросы в клинических исследованиях» (переводы на PharmAdvidor в открытом доступе).

К ним относятся: надлежащий контроль (плацебо, активный, доза — ответ и др.), рандомизация (стратификация при необходимости), ослепление (простое, двойное, ослепление оценщиков), конфигурация дизайна исследования (параллельный, перекрестный, репликативный) и др. Им должны предшествовать соответствующие доклинические и клинические исследования более ранних фаз. Кроме того, такие исследования должны быть спланированы, проведены, проанализированы и репортированы в соответствии с правилами надлежащей клинической практики.

Во-вторых, FDA считает, что исследования должны не просто воспроизводить результат друг друга, а расширять контекст применения лекарства, устанавливая благоприятное влияние на разные, но связанные клинические конечные точки, релевантные для рассматриваемого заболевания, т. е. достигать большей генерализуемости. Лекарство должно доказывать свою эффективность в разнообразных популяциях, формируемых по разным критериям: возрасту, полу/гендеру, этнической принадлежности, разным степеням органных недостаточностей, сопутствующим заболеваниям и лекарствам и т. д.

Помимо установления стандарта эффективности, интерпретируемого в качестве по меньшей мере двух адекватных и хорошо контролируемых исследований, FDA описывает ситуации, когда Администрация готова принимать одно опорное клиническое исследование III фазы. Например, исследование может быть многоцентровым, когда каждый из центров рассматривается фактически в качестве отдельного исследования. Однако в этом случае исследуемая популяция должна быть гетерогенной, не должно быть превалирующего вклада какого-то одного центра в положительный результат (ни по численности пациентов, ни по величине положительного эффекта). Более того, результат такого исследования не должен быть пограничным, т. е. должно быть четкое достижение конечной точки, значение которой вместе с неопределенностью вокруг нее значительно отстоит от установленной границы отвержения нулевой гипотезы.

Кроме того, в дополнение к одному исследованию FDA может принимать данные внешнего контроля (например, в случае орфанных заболеваний и если данные внешнего контроля высоко убедительны, как в случае, тяжелых инвалидизирующих или смертельных заболеваний), качественные механистические (доклинические или клинические клинико-фармакологические исследования), как в случае с ферментопатиями и др.

У Европейского агентства по лекарствам (EMA) есть аналогичное биостатистическое руководство — «Руководство по досье с 1. мета-анализами; 2. одним опорным исследованием». Вторая часть этого руководства разъясняет необходимость воспроизведения результата исследования, а также условия, когда может быть принято одно опорное клиническое исследование.

EMA при этом указывает, что в ЕС нет никакого официального требования включать в программу III фазы два и более опорных исследований. Вместе с тем в большинстве случаев программа, содержащая несколько исследований, — наиболее или, пожалуй, даже единственно возможный способ представить все разнообразие данных, необходимых для подтверждения пользы препарата для целевой популяции. В исключительном случае представления только одного опорного исследования оно должно быть особенно убедительным с точки зрения внутренней и внешней валидности, клинической значимости, статистической значимости, качества данных и внутренней согласованности.

#ИИ #AI #роботы #предпочтения #горилла #эволюция #Рассл #Russel #Фридман

В октябре 2019 г. на подкаст Artificial Intelligence Лекса Фридмана (поиск по Мета-Ф #Fridman) приходил Стюарт Рассл (Stuart Russel) — один из виднейших специалистов в области искусственного интеллекта, занимающийся вопросами вычислений (машинное обучение, вероятностная логика, выбор предпочтений и др.). Он является «любимцем» журналистов в том смысле, что к нему часто обращаются по вопросам предсказания будущего влияния искусственного интеллекта на жизнь людей, причем нередко его осторожные высказывания упрощаются до апокалипсических формулировок о том, что ИИ покорит и уничтожит человечество. Вместе с тем автор не склонен настолько упрощать наше будущее.

В своей вышедшей в 2019 г. книге Human Compatible: Artificial Intelligence and the Problem of Control («Совместимый с человеком. Искусственный интеллект и проблема контроля») автор обобщает (наряду с другими исследователями этой области) текущий уровень развития систем искусственного интеллекта, риск создания независимых вычислительных систем, цели которых не будут совпадать с целями людей, и работу над мерами безопасности по недопущению появления ИИ, который мог бы уничтожить человечество.

В произведении Рассл много цитирует работы Макса Тегмарка (поиск по Мета-Ф #МаксТегмарк) и Ника Бострома (#Bostrom), а также Даниэла Канемана (#Kahneman), еще раз подчеркивая, что с одной стороны риск ИИ реален, однако, с другой стороны, не следует его воспринимать упрощенно: не будут созданы роботы, которые перестреляют людей. Сложность создания безопасного ИИ состоит в том, что крайне затруднительно выяснить реальные ценности, предпочтения и цели людей, поскольку они постоянно меняются, могут противоречить друг другу, а также между людьми. Системам с искусственным мышлением нужно будет как-то усвоить иерархию предпочтений (preferences), чтобы не навредить.

Вместе с тем очевидно, что сохранение человечества должно быть высшей ценностью. Более того, сохранение человечества не должно быть в форме простой защиты исчезающих видов животных, должна быть полноценная жизнь (а не та, что описана в мультфильме «WALL-E» (ВАЛЛИ)). С другой стороны, интересна аналогия между гориллами и людьми. Если бы горилл спросили, хотят ли они возникновения эволюционной ветки, которая превзойдет их по интеллекту и вынудит через несколько миллионов лет ютиться на задворках эволюции, то ответ был бы вполне очевидным. Однако люди возникли. Должны ли мы ограничивать появление новых созданий, восприятие мира которыми будет гораздо более глубоким, чем наше? Если они будут более интеллектуальными, чем мы, не обеспечат ли они нам достаточную защиту от различных угроз, включая космические?

Эти и многие вопросы автор детально рассматривает в своем 12-часовом произведении, уделяя большое внимание динамичности и контекстуальности человеческих предпочтений. Понимание человеческих предпочтений — первый шаг к созданию «понимающих» интеллектуальных систем, поэтому этот анализ очень важен и позволяет лучше понять человеческую биологию, поскольку мы также, по сути, являемся сложными машинами, в определенном смысле не сильно отличающимися от искусственных систем, способных обладать сознанием.

#статьи #наука #регуляторика #article #CurrentlyReading #КлинФарм #биотехнология 💊

Очередной дайджест статей (doi — по запросу) по разработке и регуляторике лекарств, а также по другим темам, которые показались интересными и полезными, прочитанных/просмотренных за последние 5 недель. Привел комментарии, поскольку содержащиеся в них сведения счел заслуживающими внимания.

#Биотех_гены_клетки
PCSK9-gene-silencing, cholesterol-lowering drug impresses
Комм.: новые технологии по замалчиванию гена PCSK9 (миРНК) проявили многообещающие результаты в снижении содержания холестерина и профилактики сердечно-сосудистых заболеваний.

A DNA-of-things storage architecture to create materials with embedded memory
Комм.: потрясающая статья о хранении информации в ДНК (требует предварительного клонирования). Описаны 2 примера: (1) хранение инструкций для 3D-печати кролика в самом кролике, что позволяет использовать кусочки напечатанного кролика для печати новых кроликов, и (2) кодирование видео в ДНК. Много перспектив, включая хранение секретов в повседневных вещах и создание самовоссоздающихся роботов. ДНК вещей.

Tissue Chips in Space: Modeling Human Diseases in Microgravity

Pharmaceutical Research Enabled Through Microgravity: Perspectives on the Use of the International Space Station U.S. National Laboratory
Комм.: 2 статьи по изучение поведения микрофизиологических систем (органы на чипе и тканевые чипы) в условиях невесомости (совместно с НАСА). Оценка возможности использования таких систем для разработки новых лекарств «для землян».

‘Off-the-shelf’ allogeneic CAR T cells: development and challenges
Комм.: рассматриваются преимущества и ограничения универсальных CAR T, т. е. масштабированных для промышленного выпуска и не являющихся аутологичными (индивидуальными).

In Vivo Stability of Therapeutic Proteins
Комм.: хорошая статья по методам оценки стабильности белковых препаратов (во многом антител) в крови/плазме, мышечной ткани, под кожей и в СМЖ. In vivo-нестабильность может быть одним из препятствий для биодоступности, а также служить источником иммуногенности. Выявление нестабильности на ранних стадиях улучшает поиск качественных кандидатов.

The therapeutic landscape for cells engineered with chimeric antigen receptors
Комм.: еще одна статья от Nature Biotechnology о текущих достижениях модификации T-клеточных рецепторов. Анализ 4 поколений, по географическим местностям, областям онкологии и т. д.

NK cells for cancer immunotherapy
Комм.: статья от Nature Reviews Drug Discovery о применении естественных киллеров для элиминации патологических (опухолевых) клеток. Рассматриваются различные субпопуляции NK-клеток, этапы их созревания (лицензирования), молекулярная биология иммунитета и т. д.

#Клиническая_фармакология
On the Design of Food Effect Studies in Adults for Extrapolating Oral Drug Absorption Data to Infants: an Exploratory Study Highlighting the Importance of Infant Food
Комм.: характер пищи может влиять на биодоступность лекарств, поэтому для экстраполяции биодоступности на грудных детей следует проводить исследования, имитирующие грудное (жидкое) питание.

AAPS Workshop Report on ICH M10
Комм.: критика и совершенствование нового руководства ICH по валидации биоаналитических методов, результаты рабочего совещания.

Sizing up the Next Generation of Nanomedicines
Комм.: обзор текущего состояния области нанолекарств. Основные темы: (1) выбор аналитических методов для определения размера частиц и важность ортогонального анализа, (2) выбор соответствующих сред для измерения релевантных размеров частиц, (3) референтные материалы и стандарты для аналитических целей.

Does Hepatic Impairment Affect the Exposure of Monoclonal Antibodies?
Комм.: в статье показано, что печеночная недостаточность приводит к изменению (повышению) экспозиции моноклональных антител, поэтому подлежит учету при дозировании.

A Scoping Review of the Evidence Behind CYP2D6 Inhibitor Classifications
Комм.: обсуждается неточность присвоения класса ингибирования (высокий, умеренный, низкий) лекарствам — ингибиторам CYP2D6, предложены корректировки к классификации, создававшейся FDA годами, на основании анализа литературы.

Is “Slow Inhalation” Always Suitable for Pressurized Metered Dose Inhaler?
Комм.: показано, что медленный вдох в случае аэрозольных ингаляторов может не обеспечивать индивидуальную биодоступность, поэтому требуются клинические исследования для определения рекомендаций по дозирования для конкретного препарата.

#Регуляторика
Therapies for rare diseases: therapeutic modalities, progress and challenges ahead
Комм.: совместная статья EMA, FDA, юридических компаний и орфанных CRO о существующих подходах к разработке и одобрению орфанных лекарств, существенном прогрессе, но в то же время отсутствии нужных препаратов при 95 % патологий. Разбор современных методов (низкомолекулярные вещества, биотех, РНК-лекарства, генная терапия).

Big data – How to realise the promise
Комм.: очередная статья от EMA о том, как использовать большие данные в регуляторике и оценке медицинских технологий.

#Токсикология
Toxicity testing in the 21st century: progress in the past decade and future perspectives
Комм.: статья Томаса Хартунга и др. по результатам более 10-летнего изменения подходов к оценке токсичности ксенобиотиков, исчисляющихся миллионами. Направление развития: высокопроизводительные анализы, токсикогеномика, пути нежелательного исхода, оценка рисков.

#Качество
Quality by Design in Pharmaceutical Manufacturing: a systematic review of current status, challenges and future perspectives
Комм.: обзор текущего состояния проектирования качества в производстве лекарств. Статистика использования в производстве лекарственных веществ и препаратов, описание наиболее используемых методов. В основном оригинаторы.

#Клиника
Effects of Intermittent Fasting on Health, Aging, and Disease
Комм.: статья в NEJM о пользе интермиттирующего голодания. Рассматриваются разные подходы ограничения потребления калорий, польза которого практически не оспаривается. Описывается польза почти для всех систем организма, а также освещаются направления приложения в клинической практике (ожирение, диабет, СС, рак, нейродегенерация, аутоиммунные расстройства, хирургия и травмы).

#NASEM #США #преквалификация #ВОЗ #расширение #FDA #доступность

Национальные академии наук, инженерии и медицины США (NASEM) опубликовали отчет о необходимости усиления регуляторов во всеми мире. Одной из рекомендаций отчета является расширение программы Всемирной организации здравоохранения (ВОЗ) по преквалификации лекарственных препаратов.

Преквалификация — это режим одобрения производителей лекарств экспертами в области качества и производства, биодоступности, безопасности и эффективности, координируемого ВОЗ, чтобы такие преквалифицированные лекарства могли импортировать страны с недостаточными собственными возможностями по выполнению всего спектра инспекционно-экспертных работ.

Программа сосредоточена на лекарствах для лечения/профилактики ВИЧ/СПИДа, малярии, туберкулеза и др. воспроизведенных лекарств, требуемых странам с низкими или средними доходами.

Программа необходима потому, что, по оценкам NASEM, низкое качество вакцин приводит примерно к 70 000 детских смертей от пневмонии ежегодно, а также до 20 000 смертей из-за некачественных противомалярийных средств. Каждый доллар, потраченный на программу, окупается 30–40 раз за счет экономии на закупках и получения производителями из разных стран доступа к глобальным рынкам.

NASEM предлагает расширить программу для включения в нее лекарств от рака, диабета и других заболеваний с высокой нагрузкой на здравоохранение. В 2019 г. только 17 % лекарств из Перечня основных лекарств ВОЗ имели хотя бы одного преквалифицированного поставщика. Пользу от преквалификации могли бы также получить особо комплексные лекарства, вызывающие затруднения у регуляторов.

Проблема дефицита лекарств, пишет NASEM, характерна не только для Африки, на которую в первую очередь нацелена преквалификация. В тех же Индии и Китае существует большой неудовлетворенный спрос на лекарства в том числе и по причине отсутствия одобренных поставщиков.

Наконец, расширение программы преквалификации могло бы помочь в борьбе с нелегальными рынками лекарств.

Отчет составлен по заказу и при финансировании Администрации по продуктам питания и лекарствам США (FDA).

Россия тоже могла бы выиграть от преквалификации в определенных областях, в первую очередь за счет независимой экспертизы и инспектирования отдельных групп лекарств.

#PhED #биопрепараты #вектор #экспрессия #ген #рДНК #Q5B #ЕАЭС #ICH

Сегодня мы выпускаем 20-минутное видео, посвященное созданию и анализу экспрессирующих конструкций, внедренных в клетки для выработки последними требуемого терапевтического белка, т. е. генетической разработке. Экспрессирующая конструкция — это экспрессирующий вектор, содержащий кодирующую последовательность рекомбинантного белка и элементы, необходимые для его экспрессии.

Это видео основано на руководстве Международного совета по гармонизации (ICH) Q5B «Анализ экспрессирующей конструкции в клетках, используемых для производства белковых препаратов, полученных по технологии рДНК», 1995 г. В данном видео мы рассматриваем:

1. Глоссарий руководства ICH Q5B
2. Причины анализа экспрессирующей конструкции
3. Установление характеристик экспрессирующей системы, начиная с создания и заканчивая послепроизводственными клетками

ICH Q5B содержит принципы, лежащие в основе создания и испытаний экспрессирующих конструкций, внедряемых в клеточный субстрат для дальнейшего производства белковых лекарственных препаратов. Хорошо документированная генетическая разработка и всесторонние испытания позволяют подтвердить генетическую стабильность экспрессирующей конструкции и вносят в клад в обеспечение качества получаемого биотехнологического белка. Несмотря на то что документ принят 25 лет назад, его актуальность не только не снижается, но и повышается в связи с увеличением роли биотехнологий в медицине, включая генотерапевтические препараты.

Видео представляют собой цитирование руководства ICH Q5B на русском языке с добавлением наших пояснений и комментариев касательно современных регуляторных требований, предъявляемых к генетической разработке, включая оценку генетической стабильности. Мы надеемся, что видео будут способствовать повышению качества биотехнологических производств в нашем регионе.

Руководство ICH Q5B входит в Правила проведения исследований биологических лекарственных средств ЕАЭС (глава 5.1), поэтому видео поможет в интерпретации положений, содержащихся в этом документе Союза и подготовке заявлений на регистрацию.

#Attia #Drive #фруктоза #натрий #часть_I

В 87-м выпуске подкаста Drive Питера Атии (поиск по Мета-Ф #Drive #Attia) к нему приходил нефролог Рик Джонсон и поделился последними научными данными в области артериальной гипертензии, метаболического синдрома и здоровья в целом.

1. Известно, что соль (хлорид натрия) может повышать артериальное давление, но не всегда. Сейчас более четко установлено, что для регулирования артериального давления значение имеет градиент концентрации, т. е. скорость нарастания содержания хлорида натрия в крови. Очень соленая пища вызывает скачок артериального давления (например, с 120 до 125 мм рт. ст.) в течение нескольких часов при быстром нарастании концентрации ионов натрия в крови, поэтому прием повышенного количества пресной жидкости может нивелировать этот эффект. Говоря фармакокинетически, важнее Cmax/AUC (скорость поступления), нежели AUC (доза) натрия хлоирда.

2. Одним из самых токсичных компонентов пищи — с точки зрения современного образа жизни и достатка и с позиций нарушения метаболизма углеводов и липидов — является фруктоза. Фруктоза используется многими млекопитающими, впадающими в зимнюю спячку, или мигрирующими птицами для быстрого накопления запасов жира за счет отсутствия ингибирования фруктокиназы высоким содержанием АТФ в клетке.

Расщепление глюкозы в гликолизе регулируется по типу отрицательной обратной связи фосфофруктокиназой 1-го типа (PPK1). PPK1 фосфорилирует глюкозо-6-фосфат до глюкозо-1,6-бифосфата. Эта реакция является необратимой и устремляет глюкозу по пути ее расщепления. PPK1 ингибируется высоким содержанием АТФ, в результате чего глюкоза начинает запасаться. В случае избытка глюкозы фосфофруктокиназа 2-го типа (PPK2) — под воздействием инсулина — устраняет ингибирующее влияние АТФ на PPK1, в результате глюкоза продолжает метаболизироваться по гликолитическому пути. Однако наличие регулирования тем не менее создает запас сопротивляемости избыточному поступлению глюкозы, в том числе через опосредуемые инсулином механизмы насыщения.

Если в организм поступает фруктоза, то она фосфорилируется фруктокиназой без отрицательного регулирования со стороны АТФ. То есть даже если в клетке есть излишки энергии (в виде АТФ), фруктокиназа продолжает фосфорилировать фруктозу, также направляя ее по гликолитическому пути. В результате накапливающиеся запасы ацетилкофермента A (ацетил-КоА) используются для синтеза жирных кислот. Именно такой механизм быстрого накопления жира у млекопитающих. Фруктоза не влияет на содержание инсулина и лептинов, поэтому насыщения не происходит или оно происходит гораздо медленнее.

В условиях отсутствия дефицита энергии (а это многие современные развитые общества людей) потребление фруктозы, особенно избыточное потребление фруктозы, гораздо быстрее приводит к жировой дегенерации печени (неалкогольная жировая болезнь печени) и к ожирению. Распространение ожирения в США, к примеру, может быть связано не только с повышением потребления сахара — дисахарида, состоящего из глюкозы и фруктозы, но и широким использованием т. н. кукурузного сиропа с высоким содержанием фруктозы (high-fructose corn syrup).

Продолжение следует…

#Attia #Drive #фруктоза #натрий #часть_II

3. Важным метаболитом, значение которого до конца пока непонятно, является мочевая кислота. Другими словами, мочевая кислота является не просто конечным продуктом обмена, ненужным организму, она обладает регуляторными свойствами. Показано, что ее высокие концентрации приводят не только к подагре (отложению нерастворимых кристаллов мочевой кислоты в суставах), но также к хроническому воспалению паренхимы почек, задержке натрия, которые ведут к дисрегуляции артериального давления и его повышению в конечном счете.

Следует отметить, что для людей и других высших приматов характерны более высокие концентрации мочевой кислоты, вероятно, из-за мутации в гене уриказы. Одна из теорий предполагает, что мутация произошла у общего предка всех высших приматов (около 20 млн. лет назад) в качестве защитного механизма для обеспечения сохранения натрия в организме в периоды сезонного дефицита еды (когда прапредки проживали в Европе, в которой из-за начинающегося ледникового периода в период зимы многие растения прекратили плодоносить).

Показано, что применение аллопуринола положительно влияет на артериальное давление при его повышении при гиперурекемии. Более того, показано, что избыточное потребление фруктозы приводит к гиперурекемии, а значит и к артериальной гипертензии.

В эпизоде рассмотрены значения хлорида натрия (поваренной соли), фруктозы и мочевой кислоты в патогенезе метаболического синдрома и нарушения регуляции артериального давления. Кроме того, уяснение биохимических механизмов сподвигло фармацевтические компании к разработке соответствующих подходов для ингибирования таких патологических процессов, включая разработку ингибиторов фруктокиназы (Пфайзер) и подходы к повышению активности уриказы (кардиопротективное действие).

#ЕС #регуляторика #консультирование #лекарства #консенсус

В дополнение к имеющимся вариантам научного консультирования, которые существуют в Евросоюзе (i. консультирование отдельными национальными органами, ii. консультирование в рамках централизованной процедуры рабочей группой по научному консультированию Европейского агентства по лекарствам (EMA), включая варианты совместного консультирования с органами оценки технологий здравоохранения и параллельного консультирования с FDA) национальные уполномоченные органы государств — членов ЕС и Европейской экономической зоны (ЕЭЗ) запустили пилотный проект по предоставлению научного консультирования сразу двумя уполномоченными органами в рамках одного заявления (на клиническое исследование или на разрешение на продажу).

Получение сразу двух заключений позволит оптимизировать работу с конфликтующими заключениями, которые нередко имеют место на сегодняшний день в рамках процедуры взаимного признания или децентрализованной процедуры, а также создаст основу для большей гармонизации подходов и принимаемых решений в Евросоюзе/ЕЭЗ в области разработки и выведении на рынок лекарственных препаратов.

В проекте участвуют: Австрия (AGES), Бельгия (FAHMP), Чехия (SUKL), Финляндия (FIMEA), Германия (PEI и BfArM), Венгрия (OGYEI), Италия (AIFA), Норвегия (NOMA), Польша (URPL), Испания (AEMPS) и СК (MHRA).

Что в ЕАЭС? Экспертный комитет пока не заработал. Аналог Рабочей группы по научному консультированию EMA в ЕАЭС пока отсутствует. Более того, научное консультирование в европейском или американском понимании, т. е. консультирование по программе разработки, выбору конечных точек, дизайнам исследований, методам анализа, моделированию и симуляциям, биостатистике и т. д., отсутствует и на национальном уровне. Вместо него в государствах — членах ЕАЭС существует официальное или неофициальное регуляторное консультирование (иногда с некоторыми поверхностными элементами научного). Вместе с тем Евразийская экономическая комиссия могла бы стать хорошей платформой для организации Рабочей группы по научному консультированию и предоставлению помощи разработчикам в этой области, в первую очередь в области воспроизведенных и гибридных лекарств. Этот проект мог бы снискать большую поддержку со стороны отрасли.

#GMP #GDP #инспектирование #ЕС #процедуры #правила #гармонизация #PharmAdvisor #лекарства

Сборник процедур Евросоюза по GMP- и GDP-инспектированию и обмену сведениями в открытом доступе на русском языке

Сегодня мы выкладываем в открытый доступ Сборник процедур Евросоюза по GMP- и GDP-инспектированию и обмену сведениями, 17-й пересмотр (от 2014 г.) которого размещен Европейской комиссией на ее портале.

Документ содержит описание большинства процедур и требований, соблюдаемых инспекторами GMP и GDP государств — членов Европейского союза. В частности, описаны общие требования к системе качества инспекторатов, процедурам инспектирования (включая классификацию выявленных несоответствий/недочетов); подходы, основанные на риске; процедуры выдачи и актуализации GMP/GDP-сертификатов и процедуры работы при обнаружении серьезного несоответствия надлежащим практикам. Кроме того, в документе приводятся формы, используемые регуляторами, в том числе для отчета о GMP или GDP-инспекции, форматы сертификатов, форматы разрешений (лицензий) на производство, формы заключений о несоответствии и т. д.

Документ является очень детальным (занимая 250 страниц!), по этой причины мы подумали, что будет полезно выложить его в открытый доступ как для повышения качества работы в нашей отрасли, так и уровня регулирования.

В редактировании перевода документа приняли участие Маргарита Прохорова (инспектор Управления надлежащих фармацевтических практик Центра экспертиз и испытаний в здравоохранении Республики Беларусь), Андрей Петрович Мешковский, а также Владимир Смирнов и Вячеслав Горячкин — инспекторы ГИЛС и НП Минпромторга России; отдельная благодарность руководству ГИЛС и НП Минпромторга России за участие в проекте.

Во время перевода и редактирования документа у нас возникали разногласия по поводу используемой терминологии (это отдельная большая проблема в русскоязычном сегменте нашей отрасли). В итоге результат работы представляет консенсусный вариант, но подчеркивается, что документ является переводом и может не в полной мере отражать устоявшуюся у нас терминологию. С любыми вопросами, предложениями или критикой вы можете обращаться к любому из участников данного переводного проекта.

В частности, вместо привычного термина «регистрация» используется европейский термин «разрешение на продажу», вместо активной фармацевтической субстанции — действующее вещество (active substance), вместо технологического процесса — обработка (processing), слово «контроль» в ряде случаев используется во множественном числе (как за рубежом), вместо эксперта как работника регулятора — оценщик (assessor), а слово эксперт (expert) используется в контексте внешних экспертов, вместо лицензии на производство — разрешение на производство (manufacturing authorization), вместо оптового дистрибьютора — оптовый торговец (wholesale dealer) и т. д. Это сделано для того, чтобы лучше понимать зарубежную терминологию и ее восприятие составителями документа.

Документ в обозримом будущем будет обновлен, что было анонсировано регуляторами ЕС, и мы постараемся соответствующим образом обновить и перевод. Также хочется надеется, что положения Сборника будут полезны в работе наших регуляторов в рамках ЕАЭС.

Документ доступен в двуязычном формате (билингва), в котором английский оригинал и русская версия сопоставлены поабзацно. Это позволяет до конца осмыслить русскоязычный текст, подтянуть фармацевтический и регуляторный английский и сверить правильность перевода.

#Европейский_суд #EMA #прозрачность #клинические_исследования #токсикологические_исследования #база_данных

22 января 2020 г. Суд Европейского союза (апелляционная инстанция), являющийся высшим судебным органом ЕС, отклонил оба иска от (1) PTC Therapeutics, США (лекарства для медицинского применения) и (2) MSD Animal Health (ветеринарные лекарства), которые оспаривали право Европейского агентства по лекарствам публиковать отчеты о клинических исследованиях лекарств для медицинского применения и отчеты о токсикологических исследованиях ветеринарных лекарств.

Суд четко и недвусмысленно подтвердил право граждан Евросоюза на доступ к отчетам о клинических и токсикологических исследованиях, подаваемых в EMA в целях выдачи разрешений на продажу лекарств для медицинского и ветеринарного применения. Суд, в частности, указал, что компании не смогли продемонстрировать, публикация какой именно информации, содержащейся в отчетах об указанных исследованиях, нарушает их коммерческие интересы (с учетом того, что EMA провело редактирование документов [незначительное с точки зрения научных данных]), и доказать это суду.

Следует ожидать, что Агентство возобновит публикацию отчетов о клинических и ветеринарных доклинических исследованиях в обозримом будущем, которая была приостановлена в декабре 2018 г. из-за этих исков, а также в связи с переездом в Амстердам и кадровыми сложностями, возникшими вследствие последнего. Отчеты о клинических исследованиях выкладываются EMA на этом ресурсе.

Более того, ожидается, что со вступления в силу Регламента (EU) № 536/2014 о клинических исследованиях лекарственных препаратов для медицинского применения, ожидающегося в этом году, существенно расширится спектр публикуемых отчетов (будут публиковаться отчеты, подаваемые в рамках национальных процедур, а не только централизованной) и сдвинутся сроки их публикации. См. ст. 81.

#взаимодействия #FDA #лекарства #клинфарм #регуляторика #in_vitro #in_vivo #контекст #перспектива

Вчера американский лекарственный регулятор (FDA) опубликовал в своей конечной редакции раз и два документа (указания для отрасли), посвященных оценке лекарственных взаимодействий. Один документ касается оценки потенциала взаимодействия на уровне цитохрома P450 (подвергают лекарство окислительной деградации, что облегчает их выведение) и переносчиков лекарств в условиях in vitro, а второй документ — в условиях in vivo на людях, т. е. в рамках клинических исследований.

Оценка лекарственных взаимодействий — это одно из самых важных направлений современной клинической фармакологии в связи с всё более возрастающим применением комбинаций лекарственных препаратов для лечения различных заболеваний, а также из-за частой необходимости одновременного лечения/профилактики сразу нескольких заболеваний у одного и того же человека.

Наибольший вклад в лекарственные взаимодействия вносят: (1) система окислительного метаболизма низкомолекулярных лекарств с участием ферментов цитохрома P450 (CYP) и (2) многочисленные переносчики (P-гликопротеин, BCRP, OCT, OATP и др.), опосредующие перенос лекарств из внеклеточного пространства в клетку или обратно. Наиболее важные с точки зрения фармакокинетики переносчики располагаются в кишечнике, печени, почках, гематоэнцефалическом барьере.

В настоящее время изучение лекарственных взаимодействий за рубежом обязательно как в условиях in vitro еще до клинических исследований, чтобы из разработки исключались наиболее чувствительные к взаимодействиям вещества (мощные ингибиторы, индукторы и субстраты указанных систем), и в клинических исследованиях I фазы для оценки потенциала взаимодействия у людей. Новые руководства вводят консенсусные стандарты того, как наиболее эффективно охарактеризовать профиль лекарственных взаимодействий на ранних этапах разработки с принятием решений go/no go.

Российские разработчики такие исследования, к сожалению, пока не проводят или почти не проводят, поэтому профиль лекарственных взаимодействий отечественных оригинальных веществ не известен или почти не известен, т. е. существует значительный пробел в профиле их безопасности.

Наконец, документ в принципе позволяет задуматься о взаимодействиях в целом и принципах их изучения. Лекарства сами по себе не являются чем-то особенным с точки зрения фармакокинетических систем организма: любые поступающие ксенобиотики, включая продукты питания (в т. ч. БАДы), косметику и средства гигиены, медицинские изделия, моющие средства, бытовую и агрохимию, дезинфектанты, вещества, выделяемые из упаковочных материалов, парфюмерию и промышленные и бытовые загрязнители, так или иначе вступают в сложный процесс взаимодействий с организмом, влияя на здоровье человека и на кинетику (токсикокинетику) друг друга. Положения, изложенные в этих документах, позволяют лучше представить все многообразие взаимодействий, а также подходы к их изучению и возникающие в процессе этого сложности, которые в числе прочего объясняются динамичностью взаимодействующих систем.

#безопасность #мониторинг #черный_треугольник #Еврокомиссия #EMA #лекарства #SmPC

В соответствии со ст. 23(1) Регламента (EC) № 726/2004, узаконивающего централизованную процедуру выдачи разрешений на продажу лекарственных препаратов в Евросоюзе, Европейское агентство по лекарствам (EMA) совместно с государствами-членами обязано создать, поддерживать и публиковать перечень лекарственных препаратов, являющихся объектом дополнительного наблюдения. Дополнительное наблюдение подразумевает бо́льшую настороженность в отношении нежелательных реакций и их приоритетное репортирование.

Резюме характеристик препарата (SmPC) и листок-вкладыш таких лекарств должны содержать следующее указание «Данный лекарственный препарат — объект дополнительного наблюдения». К таким лекарствам в первую очередь относятся новые (с 2011 г.) действующие вещества и все биопрепараты, а также препараты с условным разрешением на продажу и разрешением в исключительных обстоятельствах.

Более того, в соответствии с параграфом 4a указанной статьи до 5 июня 2018 г., Еврокомиссия обязана предоставить Европейскому парламенту и Совету отчет об использовании перечня, опираясь на опыт и данные, предоставленные государствами-членами и EMA. Еврокомиссия обязана на основании указанного отчета и после консультации с государствами-членами и другими заинтересованными лицами дать предложения по исправлению положений, затрагивающих перечень.

21 ноября 2019 г. — с задержкой на примерно 1,5 года — отчет был направлен адресатам. Выводы:

- требуется больше времени и усилий для повышения осведомленности о концепции дополнительного мониторинга

- анализ базы данных EudraVigilance не позволил сделать однозначный вывод о корреляции между внедрением дополнительного мониторинга и повышенным репортированием НЛР

- внедрение дополнительного мониторинга в результате самого факта назначения/проведения пострегистрационного исследования безопасности негативно сказалось на размерах перечня и снизило бдительность.

Рекомендации:

1. Государствам-членам и EMA рекомендуется продолжить стимулировать репортирование НЛР и обмен опытом в этой сфере

2. Несмотря на отсутствие четких доказательств пользы дополнительного мониторинга на репортирование из-за недостаточности данных, рекомендуется продолжить оценку влияния, чтобы получить более однозначные результаты

3. Рекомендуется продолжить сбор данных о реализации дополнительного мониторинга для понимания его значения и влияния в отношении лекарств с одним и тем действующим веществом, а также в увязке с проведением пострегистрационного исследования безопасности.

Статья 23 Регламента (EC) № 726/2004.

#язык #лингвистика #мышление #психология #английский #Pinker #КИ

В одной из своих самых известных книг лингвист и когнитивист Стивен Пинкер (Steven Pinker) рассматривает, как язык соотносится с мышлением. Книга The Stuff of Thought: Language as a Window into Human Nature (издана на русском языке под названием «Субстанция мышления: язык как окно в человеческую природу») посвящена тому, как люди с помощью языка выражают мысли и описывают объективную реальность.

Хотя свое изложение автор строит на анализе английского языка (также полезном любому, кто им интересуется или кому его знание требуется по каким-либо причинам), общие закономерности и выводы полезны для любого другого языка как инструмента выражения мыслей, коммуникаций, описания действительности, прошлого и будущего.

Пинкер обосновывает, что развитие языка началось с простого описания действительности: пространства (обстоятельства места), времени (обстоятельства времени), вещей различных форм (существительные) и глаголов для характеристики действий, выполняемых субъектами над объектами. При этом автор приводит очень интересный разбор спряжения английских глаголов, объясняя существование этой сложной системы с точки зрения не только времени, но аспекта (вида), а также отношения субъекта к некоторому событию во времени и некоторого второго события по отношению к первому.

Несмотря на то что язык постепенно усложнялся и стал в итоге описывать комплексные явления, невидимые глазу, словообразование не сильно изменилось. Так расширись смыслы многих слов с целью обозначения более сложных явлений (ушко иглы (the eye of a needle), спинка стула (the back of a chair) и др.). В результате приходиться усваивать все больше и больше значений, которые связаны иногда почти на невидимом уровне. Сильному расширению словарного запаса только за счет новых корней мешает ограниченность памяти человека (особенно в детском возрасте) и необходимость экономии слогов, чтобы не усложнять и не удлинять речь, в результате образуется замысловатая смесь правил, аналогий, полусмыслов и т. д.

Интересно, что при обсуждении выражения причинно-следственных связей между событиями и явлениями (используются соответствующие глаголы) Пинкер обращается к клинической эпидемиологии и life sciences в целом как источникам хорошо проработанных инструментов подтверждения причинно-следственных связей между событиями. Многие другие авторы, рассматривающие вопросы причинно-следственных связей, не будучи связанными с бионауками, непременно обращаются к клиническим исследованиям, рассматривая их как способ получения объективных знаний.

Также автор рассматривает ругательства, их появление и развитие (эволюция от богохульства к половым отношениям и человеческим экскрементам как запретным темам пуританских обществ), динамику изменения частоты использования человеческих имен и, наконец, противоречивое место метафор в нашей речи как способа объяснения сложных явлений. С одной стороны, метафоры могут улучшать понимание сложных концепций, с другой стороны, могут вводить ненужные смыслы, уводить в сторону или искажать их понимание, тем самым нарушая коммуникации между людьми.

Хорошее произведение, позволяющее глубже осмыслить, с помощью чего мы выражаем наши мысли и как этот инструмент (язык) влияет не только на возможность их выражения, но и на сами мысли, поскольку формулируются они при помощи все того же языка.