#ритуксимаб #биоаналогичность #NIH #сопоставимость #БИОКАД #АцеллБия

10 декабря в Европейском журнале фармацевтики и биофармацевтики вышла статья, озаглавленная как Multifaceted assessment of rituximab biosimilarity: The impact of glycan microheterogeneity on Fc function (Многоплановая оценка биоаналогичности ритуксимаба: влияния гликановой микрогетерогенности на Fc-функцию). В статье неожиданно описывалось сравнение оригинального лекарственного препарата Ритуксан (под таким названием оригинальный ритуксимаб продается в США, в ЕС — Мабтера) и ритуксимаба, разработанного компанией БИОКАД (АцеллБия).

Работа выполнена под руководством Департамента патологи Университета Мичигана по гранту Национальных институтов здоровья (NIH), R21 GM122634 (PM).

По результатам работы обнаружены различия в профилях гликановой микрогетерогенности между лекарственными препаратами АцеллБия и Ритуксан. У Ацеллбии было повышено содержание кислых и основных вариантов. В последнем случае из-за присутствия C-концевых лизинов; однако в других работах показано что это может не влиять на антителозависимую клеточную цитотоксичность (ADCC). Также показано существенное повышенное содержание высокомолекулярных агрегатов (3 % против 0,5 %); сведения о влиянии на иммуногенность отсутствуют, однако в случае Инфлектры (биоаналогичный инликсимаб), содержание высокомолекулярных агрегатов в которой в 4 раза (0,8 % против 0,2 %) превышало таковое оригинального инликсимаба, не имело последствий для иммуногенности.

У АцеллБии также обнаружено повышенное (в 2 раза) содержание афукозилированных вариантов, что небезразлично для ADCC, которая была в 2 раза выше у ритуксимаба БИОКАДа. В свою очередь, ADCC напрямую влияет на клиническую активность ритуксимаба. Это может опосредовать повышенную клиническую активность при применении ритуксимаба с повышенным содержанием афукозилированных вариантов по онкологическим показаниям, хотя повышенная польза может иметь место и при применении по аутоиммунным показаниям. Возможно, АцеллБия обладает признаками biobetter’а, т. е. имеет более оптимальные клинические характеристики.

Вместе с тем авторы не делают какие-либо выводы касательно сопоставимости и биоаналогичности, поскольку у них не было достаточного числа серий АцеллБии и Ритуксана для полноценного сравнения вариабельностей. Важным показателем также является комплементзависимая цитотоксичность, которая в данной работе не оценивалась.

Кроме того, авторы делают важное замечание касательно контроля условий культивирования, поскольку именно на этой стадии производства могут возникать подобная гликановая микрогетерогенность.

Авторы заявляют об отсутствии конфликта интересов.

DOI доступен по ссылке.

#PhED #клетки #клеточная_терапия #регенеративная_медицина #доклиника #клиника #фармаконадзор #ЕС #EMA

Сегодня мы выпускаем раз и два новых видео (25 минут), посвященных доклиническим и клиническим аспектам разработки лекарственных препаратов на основе клеток: лекарственных препаратов для терапии соматическими клетками и тканеинженерных препаратов. Этот блок видео основан на руководстве по лекарственным препаратам на основе клеток человека Европейского агентства по лекарствам (EMA), 2008 г.

В данном блоке видео мы рассматриваем:

1. Доклиническую разработку: доклиническую фармакодинамику, биораспределение и токсикологию
2. Клиническую разработку: проверку концепции, фармакодинамику, поиск доз и подтверждение эффективности и безопасности
3. Фармаконадзор

Лекарственные препараты на основе клеток являются биологическими, поэтому на них частично распространяется общие принципы оценки доклинической безопасности биопрепаратов. С точки зрения клинической эффективности к ним применяются стандартные терапевтические требования (дизайны, клинические точки и критерии признания эффективности).

Вместе с тем существуют и особенности, как то: туморогенность, частая неприменимость животных моделей, отсутствие оценки фармакокинетики клеточного препарата, затруднительность поиска диапазона доз в клинике и т. д., которые и требуют специального документа, разъясняющего особенности разработки этой группы препаратов.

Видео представляют собой цитирование руководства EMA на русском языке с добавлением наших пояснений и комментариев касательно общих вопросов регулирования клеточной терапии в ЕС, а также логики разработки. Мы надеемся, что видео будут способствовать повышению качества клеточных биопрепаратов в нашем регионе.

Следует отметить, вопросы регистрации клеточных лекарств также освещены в документах ЕАЭС, поэтому многие описанные в видео положения будут применимы к регистрации клеточной терапии в нашей стране в рамках ЕАЭС.

#экономичность #капитализм #прогресс #оптимизация #мальтузианство #коммунизм

В книге More from Less: How We Learned to Create More Without Using More («Большее из меньшего: как мы научились создавать больше без использования большего») Эндрю Макифи повествует о том, как человечество продолжает обеспечивать себя и даже прогрессивно улучшает условия жизни в среднем, несмотря на непрерывный рост численности людей и объема потребляемых ресурсов.

Многие предсказания Мальтуса и его последователей так и не сбылись, потому что благодаря непрерывному развитию и оптимизации использования ресурсов, всегда удавалось не просто балансировать на краю, но и поступательно развиваться, повышать человеческий капитал. Вместе с тем неправильно было считать, что это объективная закономерность существования человечества, поскольку только поддержание инноваций способно противостоять неуклонному увеличению потребления ресурсов и их истощению.

В этой связи автор считает, что именно капитализм (частная собственность, стимуляция конкуренции и инноваций и т. д.) является залогом прогресса, тогда как коммунизм по принципу уравнительности приводит к стагнации, недовольству и нищете. В то же время Макифи отмечает и негативные стороны капитализма, которые должны компенсироваться общественными или государственными институтами. К таким сторонам относятся негативные экстерналии (эффекты перелива), «дикий» рынок, монополии, резкое расслоение общества.

Автор много цитирует Стивена Пинкера, «Просвещение сегодня», в которой последний описывает непрекращающийся прогресс и улучшение качество жизни людей, несмотря на кажущееся увеличение объема «плохих» новостей. Однако Макифи отмечает, что любой следующий барьер (например, экологический) может стать непреодолимым и разрушительным для людей, если не будет гибкости, готовности меняться и перестраиваться еще быстрее. Нужно учиться извлекать еще больше из меньшего числа доступных ресурсов, переходить на возобновляемые источники энергии, вкладываться в переработку, менять потребительские привычки и т. д.

В целом книга несколько банальна и в какой-то степени примитивна («капитализм хорош, а коммунизм плох», «в Скандинавии все хорошо, а в СССР все было плохо»), хотя ряд идей автора правильны и заслуживают внимания. Однако произведению не хватает глубины и более качественного анализа, ибо плоха все же не сама идея коммунизма, а ее воплощение, точнее эксплуатация и террор под личиной коммунизма. Самого коммунизма в реальности у нас не было.

#Фармкомитет #изменения #АФИ #регуляторика #часть_I #перспективы

На 85-м заседании Фармацевтический комитет Европейской комиссии (о Фармкомитете ЕК см. посты от 17 и 18 сентября 2019 г., #предсказуемость) собирался под председательством новой Еврокомиссии, которая приступила к работе с 1 декабря. Приоритетные вопросы нового Фармацевтического комитета рассмотрены в посте от 29 ноября 2019 г.

На заседании рассматривались:
(i) Рабочие методы и приоритеты. В частности, Фармацевтический комитет не является изолированным, а работает совместно с Советом ЕС, Европейским агентством по лекарствам (EMA), Главами лекарственных агентств государств — членов ЕС (HMA) и другими релевантными комитетами (например, Постоянным комитетом по лекарственным препаратам для медицинского применения Еврокомиссии (отличается от Комитета по лекарственным препаратам для медицинского применения Европейского агентства по лекарствам)). Комитет вырабатывает и координирует общие аспекты лекарственной политики в части регуляторики.

Главенствующими задачами Фармацевтического комитета являются: гибкость, предусмотрительность/дальновидность, устойчивость работы всей Европейской регуляторной сети, прослеживаемость, доверие системе и снижение регуляторной нагрузки.

Текущие прорабатываемые задачи:
(a) Устойчивые инновации:

- план действий в области лекарств в окружающей среде

- совместный план с EMA в области улучшения регуляторной среды для лекарственных препаратов передовой терапии (ЛППТ: гены, клетки, ткани)

- совершенствование регулирования и углубление понимания инновационных «пограничных» продуктов (лекарств-медизделие, лекарств-пища, лекарство-косметика и др.)

- цифровизация информации о лекарстве: электронный листок-вкладыш

- парадигма экспертизы, разрешения на продажу и фармаконадзора в свете возможного использования доказательств реального мира (RWE) и искусственного интеллекта (ИИ)

- этические, коммерческие опасения и опасения в области безопасности, включая владение и доступ к данным, а также алгоритмов, лежащих в основе ИИ-приложений

- углубление компетенций в области новых инновационных препаратов в оцифрованном окружении в комбинации с медицинскими изделиями

- оценка административных рамок внесения изменений регистрационное досье

(b) Обеспечение доступа и доступности с одновременным устранением проблемы дефицита лекарств и неудовлетворенных нужд

- оценка законодательства об орфанных и детских заболеваниях (идет переоценка двух действующих регламентов)

- план действий в области противомикробных средств

- совершенствование вывода на рынок центрально регистрируемых препаратов

- усиление обязанности по поставкам и недопущению дефицита, меры в области параллельной торговли

- поддержка некоммерческих организаций и академических учреждений в поиске новых назначений известных лекарств

- повышение применения генериков и биоаналогов

- меры по медицинскому применению каннабиса

(c) Обеспечение безопасности и надзора за глобальной цепью производства и поставок

- в области активных фармацевтических ингредиентов (АФИ)

- мониторинг и обеспечение целокупности цепи поставок

- снижение зависимости от поставок АФИ из зарубежных стран

- обеспечение качества действующих веществ

Продолжение следует…

#Фармкомитет #регуляторика #орфанные #дети #АФИ #часть_II

На 85-м заседании также рассматривались (ii) необходимость модернизации регулирования присвоения орфанного статуса и оптимизации разработки детских лекарств, а также (iii) изменение подходов к контролю качества активных фармацевтических ингредиентов (АФИ) в свете обнаружения генотоксичных примесей и других проблем ненадлежащего производства в рамках глобальных производственных цепей.

Что касается орфанных заболеваний в ЕС, все еще имеет место большие неудовлетворенные потребности: примерно 95 % пациентов с редкими заболеваниями (менее 5 случаев /10 000 населения ЕС) пока не имеют подобающих методов лечения, поэтому требуется пересмотр системы поощрений и стимулирующих мер.

Постепенно меняется понятие «заболевание», с которым тесно связана концепция орфанности. Однако с развитием биомаркеров и в особенности геномных маркеров, а также появлением болезнь-агностических методов лечения границы понятия «заболевание» размываются, что требует учета для разработки как орфанных, так и детских лекарств. Например, условно одно и то же заболевание у детей и взрослых может протекать по-разному или ввиду особенностей физиологии роста детям могут требоваться другие лекарства, т. е. фактические существует несколько нозологических сущностей, не различаемых в рамках текущей парадигмы.

Даже несмотря на стимулирование разработки благодаря Орфанному регламенту (№ 141/2000) и Педиатрическому регламенту (№ 1901/2006) (оба доступны на PharmAdvisor), сохраняется проблема доступности зарегистрированных лекарств, особенно для детей. Эта проблема также требует решения.

В отношении контроля качества импортируемых АФИ предлагается усилить проверки национальными уполномоченными органами ЕС, в том числе пересмотреть Сборник процедур Сообщества по инспектированию (они объявляют о пересмотре как раз в то время, когда мы закончили перевод этого 250-страничного документа и готовим его к опубликованию! 😊). Также предлагается стимулировать зарубежных производителей на постановку на учет в государствах — членах ЕС либо прохождение процедуры признания системы GMP для действующих веществ эквивалентной таковой ЕС. ЕС рассматривает создание своих инспекционных пунктов (по аналогии с США) в основных странах-импортерах, системы GMP которых пока не признаны соответствующими стандартам ЕС; в первую очередь в Индии и Китае.

Кроме того, планируется активизировать диалог с США, Канадой и др. странами, с которыми заключены соглашения о признании результатов инспектирования национальных производителей, с тем чтобы была возможность признания результатов инспектирования производителей, расположенных в третьих странах.

В долгосрочной перспективе рассматриваются движение в сторону создания собственных производственных мощностей в ЕС, усиление сотрудничества с Советом Европы (под его эгидой работает EDQM) и усиление национальных инспекционных служб ЕС в рамках Программы совместного аудита, включая увеличение финансирования.

#PhED #клетки #клеточная_терапия #регенеративная_медицина #качество #доклиника #клиника #фармаконадзор #ЕС #EMA

Руководство по лекарственным препаратам на основе клеток человека Европейского агентства по лекарствам на русском языке в открытом доступе

Сегодня мы выкладываем в открытый доступ Руководство по лекарственным препаратам на основе клеток человека Европейского агентства по лекарствам (EMA), описывающее научные требования, предъявляемые к объему данных и результатам исследований, которые должны содержаться в регистрационном досье лекарственных препаратов на основе клеток человека. Документ пересмотрен в 2008 г.

В соответствии с законодательством ЕС под лекарственным препаратом для терапии соматическими клетками понимается биологический лекарственный препарат, обладающий следующими характеристиками:

(a) содержит или состоит из клеток либо тканей, которые подверглись существенной манипуляции так, что их биологические характеристики, физиологические функции или структурные свойства, значимые для предлагаемого клинического применения, претерпели изменения; или из клеток или тканей, которые не предназначены для применения для выполнения одной и той же важной функции (одних и тех же важных функций) у реципиента и донора;

(b) представлен как обладающий свойствами или используемый у человека либо вводимый ему в целях лечения, профилактики или диагностики заболевания за счет фармакологического, иммунологического или метаболического действия его клеток или тканей.

Вместе с тем лекарственные препараты на основе клеток также включают тканеинженерные препараты, которые также содержат живые клетки, но предназначены для репарации или регенерации утраченной тканевой функции.

В документе больше внимания уделяется вопросам производства и обеспечения качества, а также фармацевтической разработки и получения исходных материалов (клеток или тканей человека), поскольку именно в этом аспекте лекарственные препараты на основе клеток сильнее всего отличаются от любых других.

Вопросы доклинической и клинической разработки освещены относительно сжато: описание нацелено на подчеркивание тех небольших отличий от общих принципов доклинической и клинической разработки любых (биотехнологических) лекарств. Эти отличия обусловлены клеточной природой препарата (например, ненужность оценки фармакокинетики, но обязательность биораспределения), однако они не влияют на подходы к оценке терапевтической пользы для человека.

Помимо собственно требований, документ отсылает к документам ICH, собственным документам EMA и текстам Европейской фармакопеи, положения которых необходимо учитывать во время разработки, производства, контроля качества и изучения клеточных препаратов.

Документ доступен в двуязычном формате (билингва), в котором английский оригинал и русская версия сопоставлены поабзацно. Это позволяет до конца осмыслить русскоязычный текст, подтянуть фармацевтический, доклинический, клинический и регуляторный английский и сверить правильность перевода.

#эгоизм #приверженность #призвание #сообщество #общество #альтруизм #Rogan

Дэвид Брукс (David Brooks) в своей книге The Second Mountain: How People Move from the Prison of Self to the Joy of Commitment («Вторая гора: как люди выходят из тюрьмы эгоизма, чтобы получить радость приверженности»). Эту книгу рекомендовал к прочтению Джо Роган (см. #Rogan) и ряд его собеседников.

Дэвид Брукс, известный американский публицист, рассуждает, что жизнь человека обычно построена по принципу создания/построения собственного эгоистичного я, когда большинство действий направлены на удовлетворение собственных желаний и потребностей: деньги, имущество, карьера, уважение окружающих и т. д. Всего этого человек чаще достигает примерно к середине жизни. Брукс сравнивает это с покорением горы. Но оказавшись на вершине, человек обычно не чувствует себя счастливым, наоборот, нередко находя себя в одиночестве.

В этой связи Брукс считает необходимым покорение второй горы — горы служения окружающим людям и обществу в целом. Служа другим, человек полностью отдает себя хорошему делу, приносит пользу обществу, становится его неотъемлемой частью, обретает призвание, получает радость от сотворенного.

Брукс отличает радость от счастья. Счастье обычно тихое и безмолвное, незаметное, оно характеризуется положительными внутренними переживаниями, тогда как радость — это своего рода высшее проявление счастья; оно видимо окружающим, оно сияет и заряжает окружающих.

Именно альтруизм, а не эгоизм, обычно позволяет оставить после себя след в этом мире — то, чего нередко жаждут те, кто ставит свои интересы выше общественных. Сегодня альтруизм и служение обществу воспринимаются нередко как нечто необычное, нехарактерное для парадигмы эгоцентризма, рожденного протестантской философией в XVII веке. Нашему обществу потребовалось изобретать сложные теории для объяснения необходимости сотворения добра ближнему, хотя такое поведение свойственно человеку как биологическому виду, оно естественно и не является чем-то чуждым.

Брукс говорит, что для того чтобы быть максимально полезным обществу, надо найти свое призвание, однако это нелегко дается; хорошие теории выбора жизненного пути пока не выработаны. Вместе с тем это один из ключевых вопросов, на который человек отвечает (явно или неявно) по молодости. Некоторые, так и не ответив на него, живут чужой жизнью: делают то, чего ожидают от среднестатистического жителя, но не то, чего страстно желали бы и где могли бы быть полезны. Выбор призвания требует знания своих талантов, чтобы развивать их для принесения пользы окружающим. Ничего нельзя знать заранее, однако можно всегда сожалеть о несделанном выборе.

Автор приводит множество примеров людей, которые отдавали себя другим полностью, ничего не прося взамен и не оставляя себе, и тем самым запомнились нам, однако необязательно быть предельно альтруистичным, чтобы служить обществу. Брукс говорит о важности хорошего отношения к членам своей семьи: что я могу сделать, чтобы понять проблемы моих близких? Как мне лучше измениться, чтобы улучшить семейную жизнь. Эти вопросы задают себе зрелые люди, готовые развивать отношения и приносить радость близким и самому заряжаться от этого.

Брукс говорит о преданности своей философии, при этом лучшей философией он считает служение обществу. Зрелый человек будет развивать гуманистические идеи и добродетели, лежащие в основе его действий, посвятит жизнь решению проблем других, служить примером для остальных. Брукс подчеркивает о важности милосердия (любящей доброте — loving kindness) по отношению к другим, особенно по отношению к самым обездоленным.

#ускоренные_процедуры #ЕС #регистрация #разрешение_на_продажу #исключительные_обстоятельства #орфанный #суррогатный #EMA

Документы Европейского союза по (i) условному разрешению на продажу, (ii) разрешению на продажу в исключительных обстоятельствах, (iii) ускоренной экспертизе и (iv) разрешении на продажу на условиях в открытом доступе на русском языке

Сегодня мы публикуем в открытом доступе три разъяснительных руководства Европейского агентства по лекарствам (EMA) касающихся ускоренных/сокращенных процедур вывода лекарств на рынок:

1. Руководство по научному применению и практическим мерам, необходимым для исполнения Регламента Комиссии (EC) № 507/2006 об условном разрешении на продажу лекарственных препаратов для медицинского применения, подпадающих в сферу применения Регламента (EC) № 726/2004

2. Руководство по процедурам выдачи разрешения на продажу в исключительных обстоятельствах в соответствии со статьей 14(8) Регламента (EC) № 726/2004

3. Руководство по научному применению и практическим мерам, необходимым для выполнения процедуры ускоренной экспертизы в соответствии со статьей 14(9) Регламента (EC) № 726/2004

I. Первое руководство посвящено условному разрешению на продажу (conditional marketing authorisation), т. е. выводу лекарства на рынок еще до получения исчерпывающих данных (данных III фазы клинической разработки) о его эффективности и безопасности. Такое условное разрешение на продажу возможно, если лекарство представляет существенный интерес для здоровья населения (удовлетворяет неудовлетворенные медицинские потребности) и есть веские аргументы в пользу его эффективности, перевешивающие риски и неопределенность, связанные с недостающими данными.

Руководство детально разъясняет положения Регламента Еврокомиссии № 507/2006 об условном разрешении на продажу. В свою очередь этот регламент служит исполнительным нормативно-правовым актом для статьи 14-a «Условное разрешение на продажу» Регламента (EC) № 726/2004, посвященного централизованной процедуре выдачи разрешений на продажу. Таким образом, в Евросоюзе условное разрешение на продажу возможно только в рамках централизованной процедуры.

II. Второе руководство посвящено разрешению на продажу в исключительных обстоятельствах (marketing authorisation in exceptional circumstances). Руководство разъясняет положения статьи 22 Директивы 2001/83/EC и раздела 6 «Документация при подаче заявлений в исключительных случаях» части II дополнения I к Директиве 2001/83/EC, являющихся правовым основанием для разрешения на продажу данного вида.

Такое разрешение на продажу возможно, если в условиях нормальной медицинской практики невозможно ожидать получения исчерпывающих данных о безопасности и эффективности лекарственного препарата по причине неэтичности клинических экспериментов (например, при разработке лекарств для лечения легочной формы чумы) или сверхредкости заболевания (например, если заболеванием поражены только несколько десятков пациентов), что не позволяет выполнить полноценную клиническую разработку.

Отличие разрешения на продажу в исключительных обстоятельствах от условного разрешения на продажу состоит в том, что в случае исключительных обстоятельств невозможно ожидать получения исчерпывающих данных об эффективности и безопасности в принципе, тогда как условное разрешение на продажу является временным, поскольку держатель такого разрешения обязан выполнить пострегистрационную программу клинических исследований и получить исчерпывающие данные. В противном случае разрешение на продажу будет отменено (как случилось с препаратом оларатумаб, Лартруво).

III. Третье руководство посвящено ускоренной экспертизе (accelerated assessment), проводимой EMA. Ускоренная экспертиза возможна в рамках централизованной процедуры выдачи разрешений на продажу и предусмотрена статьей 14(9) Регламента (EC) № 726/2004.

Ускорение предполагает сокращение продолжительности экспертизы с 210 до 150 дней (т. е. на 2 месяца). Такая процедура возможна, если лекарственный препарат представляет существенный интерес для здоровья населения, в том числе с точки зрения терапевтической инновации.

IV. Кроме того, в Евросоюзе предусмотрено т. н. разрешение на продажу на дополнительных условиях (marketing authorisation subject to additional conditions). Данный вид разрешения иногда вызывает путаницу с условным разрешением на продажу. Однако в отличие от последнего он не является разновидностью ускоренной процедуры.

Разрешение на продажу на дополнительных условиях выдается после получения исчерпывающего подтверждения безопасности и эффективности (т. е. выполнения полной программы клинической разработки III фазы) и предусматривает наложение на держателя разрешения на продажу дополнительных обязанностей в области фармаконадзора, сверх стандартных обязанностей, по умолчанию налагаемых на всех держателей в момент выдачи разрешений на продажу в соответствии с правилами надлежащей фармаконадзорной практики.

Положения о разрешении на продажу на дополнительных условиях содержатся в статьях 21a и 22a Директивы 2001/83/EC.

Все цитируемые в заметке документы находятся в открытом доступе на PharmAdvisor на русском языке.

Документы доступны в двуязычном формате (билингва), в котором английский оригинал и русская версия сопоставлены поабзацно. Это позволяет до конца осмыслить русскоязычный текст, подтянуть регуляторный английский и сверить правильность перевода.

#Китай #вакцины #соответствие #регуляторика #контроль #GMP

Национальная администрация медицинских препаратов (NMPA) Китая выявила необходимость совершенствования производителями вакцин своих систем управления качеством. NMPA обнаружила недостатки в рамках масштабной программы инспектирования, охватившей всю отрасль, которая вместе с тем позволила составить положительное мнение о производителях вакцин.

Практики в области качества, которых придерживаются китайские производители вакцин, находятся на повестке дня из-за серий скандалов. В последние годы было несколько сообщений о некачественных, с истекшим сроком годности или неправильно хранившихся вакцинах, которые вводились детям. Расследования скандалов позволили получить доказательство фабрикации данных и вызвали опасения относительно взаимоотношений между отраслью и регуляторами.

Китайские власти в ответ на это проинспектировали всех 36 производителей вакцин Китая в период с мая по октябрь 2019 г. NMPA отчиталась о находках программы инспектирования в начале декабря.

197 инспекторов установили, что компании соответствуют надлежащим производственным практикам (GMP) и не были замечены в незаконной деятельности. Вместе с тем NMPA также выявило области для совершенствования систем управления качеством и укрепления контроля качества и управления документами. NPMA сообщила о своих находках на заседании с производителями вакцин, призвав отрасль к непрерывному совершенствованию.

#аутофагия #голодание #рак #Нобель #edX #нейродегенерация #аутофагосома

Закончил смотреть очередной курс на edX, на сей раз посвященный аутофагии. Курс читается Токийским технологическим университетом. В числе создателей курса Ёшнори Осми (Yoshinori Ohsumi) — лауреат Нобелевской премии в области физиологии и медицины 2016 г., получивший награду за открытие механизмов аутофагии.

Аутофагия — это процесс деградации клеткой собственных внутренних компонентов для (1) удаления ненужных/дисфункциональных веществ, (2) высвобождения нутриентов, в первую очередь аминокислот, в период голодания или (3) уничтожения внутриклеточных паразитов. Аутофагия свойственна всем эукариотическим клеткам и является одним из адаптационных механизмов.

Недостаточность аутофагии, например из-за мутаций в одном или нескольких генах, опосредующих самопереваривание (гены ATG), может опосредовать нейродегенеративные процессы, рак, иммунодефицит из-за неспособности удалять нефункциональные или патологические белки, утраты способности уничтожать ненужные более клеточные системы, включая митохондрии, или снижения способности убивать попавшие внутрь клетки бактерии.

Одним из доступнейших методов активации аутофагии является простое голодание, когда за счет дефицита поступления калорий и структурных элементов (например, аминокислот), в клетках запускаются механизмы аутофагии и самообновления. Например, одним из рекомендуемых подходов является голодание на протяжении 18 часов в день, когда прием пищи происходит только в течение 6 часов. Полезны могут быть и другие режимы голодания.

Несмотря на наличие множества данных, свидетельствующих о пользе голодания и опосредуемой им аутофагии (а также запуске аутофагии при применении, к примеру, рапамицина), результаты полученных исследований (исчисляющихся на сегодняшний день десятками тысяч) пока недостаточны для четкого установления режимов жизнедеятельности, которые стимулировали бы аутофагию, но при этом не наносили бы какого-либо значимого вреда. Вместе с тем ограничение поступления калорий является простым понятным и рациональным инструментом поддержания здоровья.

#ген #генетика #геном #евгеника #генная_терапия #история #Мукерджи

Сиддхартха Мукерджи — американский врач индийского происхождения, автор известного произведения «Царь всех болезней. Биография рака», в 2016 г. написал еще одну книгу, также полюбившуюся публике — The Gene: An Intimate History («Ген: детальная история»). Книга получила более 4500 оценок на Audible. Произведения Мукерджи рекомендует Питер Атия (#Attia).

В этом 19-часовом произведении автор рассказывает о том, как развивались наши знания о генетике и геномике вплоть до сегодняшнего дня (точнее, до 2016 г.). Автор начинает описание со времен Древней Греции, ведь уже тогда людей интересовали вопросы наследственности. Например, до Аристотеля считалось, что информацию передает только мужское семя, а женщина является лишь инкубатором, что служило в какой-то мере обоснованием для живших тогда людей того, что женщина не достойна уважительного отношения, ибо не вносит вклад в зачатие.

Однако уже во времена Аристотеля это было опровергнуто, поскольку были очевидны признаки, наследуемые от матери или по женской линии. Вместе с тем долгое время не удавалось обнаружить единицу наследования. Только благодаря все возрастающим достижениям в области цитологии, эмбриологии, эволюционной биологии, биохимии человечество пришло к созданию молекулярной биологии, позволив сначала признать за дезоксирибонуклеиновой кислотой (ДНК), поначалу считавшейся балластным компонентом клетки, ключевую роль в передаче информации, а потом и разгадать ее структуру и механизмы наследования.

Параллельно с описанием научных открытий: Левенгук, Дарвин, Уотсон и Крик и т. д. Сиддхартха Мукерджи описывает историю своей семьи, в которой по мужской линии было очень много психических отклонений: шизофрения у братьев отца, биполярное расстройство, депрессия у племянников, когнитивные нарушения у отца. На сегодняшний день известно о более 100 вариантах различных генов, которые в совокупности и при определенных, пока до конца не установленных и не понятных условиях могут приводить к шизофрении и другим психическим отклонениям. Возникнут ли такие нарушения у самого автора, не известно и остается только ждать, что не может ни вызывать тревоги во время такого ожидания. Может ли сама тревога по этому поводу стать индуктором начала психических отклонений, также не известно.

Уделяет большое внимание автор и кризису евгеники, возникшему на рубеже 19-го и 20-го веков в результате первоначального осмысления трудов Дарвина и его теории эволюции и полового отбора. Очень упрощенное понимание привело к трагическим событиям, пик которых пришелся на времена фашисткой Германии, однако и в США было много сторонников евгеники, в результате чего пострадало много людей. Оказывается, политика экстерминации во времена Гитлера возникла в результате обращения к фюреру одной семейной пары, у которых родился ребенок с грубыми нарушениями развития. Родители, верные идеалам Гитлера, хотели сохранить чистоту немецкой нации, поэтому просили разрешить эвтаназию. До этого случая прибегали только к принудительной стерилизации. Гитлеру идея настолько понравилась, что он распорядился делать это не только по просьбе родителей, но вопреки воле жертв.

Тогда же была запущена работа по созданию реестра наследственных заболеваний, наличие которых приводило к «жизни, не стоящей проживания». Начались эксперименты, в которых особо выделялся д-р Менгеле. Именно он начал активно изучать влияние окружающей среды на наследование с использованием близнецов, которые высоко ценились в медицинских подразделениях. Вместе с тем после анализа результатов, полученных Менгеле, учены пришли к выводу, что его эксперименты были во многом бездарными. Он получил очень мало научных данных, толком не вел записи, эксперименты были некачественными, отличаясь лишь необоснованной жестокостью.

Большое внимание автор также уделяет и технологии рекомбинантной ДНК, в том числе созданию компании Genentech, которая поначалу состояла из двух человек без офиса и 2–3 нанятых выпускников технических вузов. Благодаря проницательности ее основателей, видевшими в технологии рДНК большие возможности, и ошеломительному успеху генно-инженерного инсулина в начале 1980-х и последующих терапевтических белковых препаратов, уже через несколько лет она была приобретена Рош за 2,1 млрд. долл.

В завершение автор рассматривает современные достижения генной терапии и старается заглянуть в будущее. Генная терапия, конечно, многообещающий метод, но мы пока недостаточно понимаем вопросы наследования, вклад эпигенетики, влияние окружающей среды, сложные взаимодействия на генном и более высоких уровнях. Технологии пока также далеки от идеала.

Тем не менее теперь мы лучше понимаем генетику: мутации — это всего лишь более редкие варианты какого-либо гена (признака), гены неразрывны с окружающей средой, поэтому их нельзя рассматривать (т. е. прогнозировать будущее человека) в отрыве внешних влияний; нормальность — понятие статистическое, нежели идеалистичное; искоренение «плохих» вариантов генов будет неминуемо вести к снижению приспособляемости человека к окружающим постоянно меняющимся условиям, ведь ни один мутантный ген не плох в принципе, он плох применительно к некоторому окружению, поэтому сохранение вариабельности — залог высоких адаптационных резервов.

#фармаконадзор #контроль #нежелательные_реакции #сообщение #врач

В нашей стране врачи нередко не хотят отправлять сообщения о нежелательных реакциях на лекарственные препараты, возникшие у их пациентов, опасаясь различных контрольных проверок по поводу обоснованности назначений и т. д. В этой связи интересно кратко отметить, каковы действия зарубежных лекарственных регуляторов при поступлении от медицинских работников сообщений о нежелательных лекарственных реакциях (т. н. individual case safety reports, ICSR).

За рубежом направление врачами в государственные органы сообщений об индивидуальных нежелательных реакциях на лекарственный препарат, возникших у пациентов, является основой для фармаконадзора. Фармаконадзорная деятельность регуляторов в целом не предполагает оценку правильности и обоснованности врачебных назначений, поскольку это не задача регуляторных органов, отвечающих за надзор за лекарствами.

За рубежом (в Евросоюзе, США, Канаде, Бразилии, Японии, Швейцарии и многих других странах) поступающие от врачей и пациентов сообщения о нежелательных реакциях на лекарственные препараты вносятся в базу данных и далее подвергаются статистической обработке. В случае если нежелательная реакция является особо редкой, непредвиденной или серьезной, регулирующие органы могут связаться с врачом или пациентом, чтобы уточнить недостающие детали.

Минимальное сообщение о нежелательной реакции должно содержать (1) данные для идентификации пациента, (2) подозреваемый лекарственный препарат, (3) идентифицируемый источник сообщения (врач, сам пациент, клиника и т. д.) и (4) возникшее явление или конечный исход нежелательной реакции. Однако в ряде случаев этих данных бывает недостаточно для правильной характеристики нежелательной реакции, по этой причине — для более глубокой проработки сообщения о нежелательной реакции — регулирующие органы могут связаться с человеком, сообщившем о нежелательной реакции. В этом состоит суть фармаконадзорного расследования — оно направлено на более глубокую характеристику профиля безопасности лекарственного препарата. Никакая оценка действий врача государственными фармаконадзорными службами не проводится, наоборот, направление сообщений врачами активно поддерживается и поощряется.

#фармаконадзор #контроль #нежелательные_реакции #сообщение #суть

Существует также некоторое заблуждение, что с проблемой некачественных лекарственных препаратов должны работать на уровне фармаконадзора: якобы, во время обычного клинического применения лекарственного препарата после его регистрации фармаконадзор будет выявлять нарушения, связанные с низким качеством лекарств, и тем самым будут обнаруживаться лекарства, требующие принятия соответствующих мер.

Однако методы фармаконаздора нацелены на выявление нежелательных лекарственных реакций на пострегистрационном этапе для уточнения профиля безопасности новых лекарственных препаратов. Смысл фармаконадзора — компенсировать сжатые сроки клинической разработки и относительно небольшую численность субъектов/пациентов, участвовавших в предрегистрационных исследованиях оригинального лекарственного препарата, чтобы получить данные о редко встречающихся и тяжелых нежелательных эффектах лекарства. Это основная идеология и задача фармаконадзора. Фармаконаздор за генериками явление нераспространенное и требуется только в относительно редких случаях.

Конечно, в рамках фармаконадзора могут выявляться нежелательные реакции, обусловленные качеством лекарств, однако это как бы побочные задачи фармаконадзора. Он не заточен и не оптимизирован под цели выявления нежелательных реакций вследствие низкого качества лекарств.

В рамках пострегистрационного надзора за безопасностью (т. е. фармаконадзора) достаточно сложно выявлять проблемы с качеством, поскольку фармаконадзор позволяет фиксировать только наиболее явные и острые проблемы. Например, с помощью фармаконадзора почти невозможно выявить такие проблемы, обусловленные браком качества, как (1) повышение уровня примесей с развитием рака через много лет, (2) некоторое снижение эффективности из-за того, что в генерик не доложили действующее вещество или перепрессовали таблетку. Так, генотоксичные примеси в валсартане и ранитидине были обнаружены не с помощью методов фармаконадзора: т. е. не было какого-либо всплеска онкологических заболеваний, которые свидетельствовали бы о наличии в препарате канцерогенов.

Задачи по выявлению некачественных лекарств главным образом решаются в совокупности на уровне государственной экспертизы, контроля соблюдения производителями GMP и пострегистрационной оценки качества (уровень последней у нас очень низкий), тогда как роль фармаконадзора вторична. Фармаконадзор не может компенсировать недостаточное обеспечение и контроль качества до регистрации, во время экспертизы и после регистрации, поэтому полагаться на него для контроля качества лекарств не имеет смысла.

#контроль #качество #лекарства #Росздравнадзор #лекарства_на_рынке #валидация #верификация #часть_I

У многих возникает вопрос, насколько эффективен пострегистрационный контроль качества лекарств, который осуществляет Росздравнадзор. Насколько оценка качества лекарств таким образом характеризует истинное качество лекарственных препаратов, находящихся на рынке.

Этот вопрос также является для нас болезненным. Контроль Росздравнадзора качества лекарственных препаратов, находящихся на рынке, не эффективен, а точнее он не информативен. На то есть две основные причины.

(1) Подведомственное учреждение Росздравнадзора проверяет качество отбираемых им лекарственных препаратов на соответствие т. н. нормативной документации. Этот документ согласуется во время государственной экспертизы. Такого документа нет в мировой практике контроля качества лекарственных препаратов, он является пережитком советской системы и составляется произвольно без соблюдения общепринятых международных подходов к формированию контрольной документации (мировой подход к составлению контрольной документации основан на свойствах лекарства, характеристиках процесса его производства и биологическом действии лекарства, а также на свойствах лекарственной формы). Основная цель составления нормативной документации (НД) — чтобы присланные на экспертизу образцы прошли лабораторный контроль в государственной лаборатории.

Другими словами, требования к качеству, содержащиеся в НД, оптимизируются сугубо под внутренние цели предрегистрационной государственной экспертизы и во многих случаях не учитывают особенности свойств лекарства, процесса его производства, биологического действия или характеристик лекарственной формы. (Тут следует также отметить, что предрегистрационная лабораторная экспертиза качества за рубежом не проводится ввиду ее бессмысленности.)

Подобный подход к составлению документа для контроля качества не имеет научных оснований, а соответствие характеристик лекарства этому документу во время выборочного пострегистрационного контроля качества Росздравнадзором не отражает истинное положение вещей и не позволяет оценить качество. То есть лекарство может соответствовать НД, но в реальности быть некачественным. Это объясняется тем, что ненаучно составленная НД предписывает контролировать не все требуемые показатели и может не предписывать при этом проверять реально нужные показатели, либо предусмотренные нормативной документацией методы могут не позволять выявить несоответствие качества (например, примеси), либо такие методы недостаточно отработаны (не валидированы), чтобы давать достоверные результаты. В итоге возникает ложное ощущение благополучия.

Продолжение следует…

#контроль #качество #лекарства #Росздравнадзор #лекарства_на_рынке #валидация #верификация #часть_II

(2) Когда Росздравнадзор осуществляет контроль качества лекарственных препаратов, находящихся на рынке, он просто обращается к ранее неправильно созданной нормативной документации.

Тут целесообразно описать, как подобный контроль осуществляется за рубежом, например в Евросоюзе. Для пострегистрационного контроля качества вначале составляется план, который предусматривает отбор препаратов по определенному принципу. Как правило, выбирают препараты, наиболее подверженные риску проблем с качеством, например в силу их быстрой порчи, более высокой вероятности наличия в их составе токсичных примесей или риска микробного загрязнения. Более того, план основывается на статистических подходах взятия образцов на анализ, чтобы формируемая выборка максимально отражала реальную ситуацию, происходящую на рынке.

Далее берется документация по контролю качества, содержащаяся в регистрационном досье и доступная европейским уполномоченным органам. Такой документацией является (1) спецификация и (2) описание методов анализа. Государственная лаборатория, которая будет выполнять анализ, изучает полученную документацию и проводит подготовку для воспроизведения методов, описанных в документации производителя. На это уходит определенное время, причем требуется запросить у производителя т. н. стандартные операционные процедуры (СОПы), а в особо сложных случаях производитель даже обучает аналитиков государственной лаборатории, как правильно выполнить методы (перенос методов). Все это занимает много времени и стоит больших усилий. Ни о каком НД речи не идет; контрольные органы опираются на документацию (спецификацию) производителя, которая была разработана производителем же на основании выполненных им фармацевтической разработки и разработки процесса производства и которая была согласована во время регистрации. На основании соответствия лекарственного препарата этой спецификации производитель выпускает свои препараты на рынок. Весь процесс научно обоснован.
(3) Результаты такой оценки очень детально документируются (включая результаты всех подготовительных работ — работ по верификации/валидации методов) и становятся общедоступными, что позволяет любому человеку узнать, какие лекарства оценивались, какие возникли несоответствия и какие были приняты меры реагирования.

Что у нас: (a) особые планы по тому, какие именно лекарственные препараты будут подвергаться оценке, не вырабатываются, статистические принципы не используются. (b) Оценка осуществляется не на основании научно обоснованной спецификации производителя, а на основании НД, созданной под нужды лаборатории, занимающейся предрегистрационной экспертизы. Такая НД не отражает качество лекарственного препарата, а кроме того, при воспроизведении включенных в нее методов у лабораторий Росздравнадзора могут возникать затруднения, ибо включенные в НД методы были заточены под другую лабораторию.

(c) Лаборатории Росздравнадзора, как правило, не проводят подготовительную работу по воспроизведению методов, не запрашивают СОПы производителя и не делают так называемую верификацию или валидацию методов (т. е. не убеждаются, что описанные в НД методы будут правильно воспроизведены в лабораториях Росздравнадзора). В результате этого получаемые лабораториями результаты соответствия или несоответствия НД являются недостоверными, поскольку не были выполнены соответствующие метрологические требования.

(d) Надлежащая документация о выполненных подготовительных работах не ведется (это, кстати, нарушение надлежащих практик, соблюдение которых лабораториями может игнорироваться), а публикуемые скудные результаты не позволяют построить полной картины.

В итоге во время государственного контроля качества проверяются не те показатели, которые следовало бы контролировать (из-за неправильного составления НД), и сама проверка осуществляется без соблюдения метрологических требований, обеспечивающих чистоту эксперимента, поэтому получаемые результаты (как положительные, так и отрицательные) недостоверны.

Проверки в независимых лабораториях могли бы помочь узнать реальное положение вещей, но следует помнить, что лабораторное подтверждение качества еще не гарантирует истинного качества (хотя в большинстве случаев это хороший инструмент контроля). Иногда требуются проверки в клинических исследованиях; так, к примеру, поступают в США.

#PharmAdvisor #Евросоюз #взаимное_признание #регистрация #регуляторика #децентрализованная_процедура #ЕАЭС #недостатки #доверие #часть_I

Пояснения Еврокомиссии для заявителей выдачи разрешений на продажу лекарственных препаратов по процедуре взаимного признания или децентрализованной процедуре на русском языке в открытом доступе

Сегодня мы выкладываем в открытый доступ главу 2 «Взаимное признание» тома 2A «Пояснение для заявителей» Правил регулирования лекарственных препаратов в Евросоюзе (Eudralex), составленную Европейской комиссией. Документ датирован февралем 2007 г.

В соответствии с законодательством Евросоюза Европейская комиссия обязана публиковать пояснения для заявителей, касающиеся процедур выдачи разрешений на продажу (регистрации) и смежных процедур (внесение изменений, обновление и т. д.). Такие пояснения для заявителей находятся в томе 2 свода документов Евросоюза, посвященных регулированию лекарственных препаратов (Eudralex). В частности, ранее мы уже опубликовали в открытом доступе на PharmAdvisor главу 1 тома 2, которая посвящена процедурам выдачи разрешений на продажу (т. е. регистрации) в целом.

В главе 2 тома 2 приводятся пояснения относительного того, как протекают процедуры взаимного признания (собственного процедура взаимного признания и децентрализованная процедура) в Евросоюзе, а именно описываются критерии, процессы и сроки процедур, а также разъясняются права и обязанности референтного государства-члена, государств — членов признания и заявителей.

Глава 2 важна для нас не только с точки зрения того, как протекают эти процедуры в ЕС, но и потому, что в основе процедур регистрации лекарственных препаратов в Евразийском экономическом союзе (ЕАЭС) лежат указанные две процедуры ЕС.

Прочитав главу 2 «Взаимное признание», можно обнаружить 2 ключевых различия между евросоюзными и евразийскими процедурами. Указанные 2 различия, если мы их не устраним в ЕАЭС, будут сильно мешать созданию настоящего единого рынка. Ими являются:

1. Если лекарственный препарат зарегистрирован в любом государстве — члене ЕС, то для его регистрации в любом другом государстве-члене возможно инициировать только процедуру взаимного признания. Другими словами, нельзя получить новое независимое (самостоятельное) разрешение на продажу в другом государстве-члене, во второй раз сделав его референтным государством. Аналогично, если лекарственный препарат пока нигде не зарегистрирован (при этом он не входит в обязательную сферу применения централизованной процедуры), то нельзя зарегистрировать один и тот же лекарственный препарат в двух и более государствах независимо, поскольку должна применяться децентрализованная процедура, когда одно и только одно из государств станет референтным, а все остальные станут государствами признания.

Чтобы такое не происходило, законодательство Евросоюза запрещает подавать независимые заявления на регистрацию не только одним и тем же юридическим лицом, но также и его дочерним компаниям, другим аффилированным юридическим лицам и компаниям, с которыми заключены соглашения о совместной продаже/реализации. Тем самым невозможно получить два разных разрешения на продажу на один и тот же лекарственный препарат на разных условиях (например, с разными резюме характеристик препарат (SmPC) или листками-вкладышами или с разными досье, к примеру, по числу клинических исследований) в разных референтных государствах мнимо разными юридическими лицами.

В ЕАЭС удовлетворение разных заявлений на регистрацию условно разными юридическими лицами возможно, а это значит, что один и тот же лекарственный препарат можно зарегистрировать во всех пяти государствах-членах, выбрав их референтными, если подавать заявления на регистрацию от пяти формально разных компаний (но являющихся аффилированными). Это угроза для взаимного признания, поскольку из-за этого упущения у государств — членов ЕАЭС меньше оснований для поиска компромисса, а у заявителей больше поля для маневра.

Продолжение следует…

#PharmAdvisor #Евросоюз #взаимное_признание #регистрация #регуляторика #децентрализованная_процедура #ЕАЭС #недостатки #доверие #часть_II

2. Если в рамках процедуры взаимного признания или децентрализованной процедуры между референтным государством, составившем положительное заключение о выдаче разрешения на продажу, и любым государством — членом признания возникают разногласия и такие разногласия не снимаются в рамках обычного диалога во время экспертизы, инициируется необратимая процедура снятия разногласий (арбитраж), которая в обязательном порядке ведет к принятию единого решения по заявлению на регистрацию для всех государств-членов: как референтного государства, так и государств признания. Это позволяет сохранить гармонизацию регистрационных досье, научных критериев выдачи разрешения на продажу и информации о препарате (SmPC и листков-вкладышей).

В ЕАЭС также предусмотрены процедуры снятия разногласий между государствами-членами, возникшими во время экспертизы (процедура экспертного комитета). Однако такой арбитраж не является обязательным для государств-членов, поскольку допускается принятие разных решений (референтного государство принимает положительное решение, а государства признания — отрицательное). Вкупе с возможностью подачи нескольких заявлений на регистрацию мнимо разными юридическими лицами на один и тот же лекарственный препарат в разных государствах-членах, возникают идеальные условия для дисгармонии регистрационных досье, невыдерживания единых научных критериев регистрации и информации о препарате.

Помимо двух перечисленных кардинальных проблем, при прочтении главы 2 «Взаимное признание» можно увидеть и другие отличия между ЕС и ЕАЭС в проведении регистрационных процедур.

(A) В ЕС заявитель, как правило, заранее уведомляет уполномоченный орган о своих планах подать заявление на регистрацию, что позволяет уполномоченному органу спланировать свои экспертные ресурсы, подобрать оптимальную дату для подачи документов (в том числе чтобы можно было успеть рассмотреть проблемные вопросы в рамках двух заседаний Координационной группы по взаимного признания и децентрализованным процедурам (CMDh)), запросить при необходимости документы у других государств — членов Евросоюза, если в отношении воспроизведенного лекарственного препарата используется референтный препарат, не зарегистрированный в рассматриваемом референтном государстве (процедура европейского референтного препарата) и т. д.

В ЕАЭС это явно не предусмотрено, поэтому могут возникать сложности с нагрузкой на экспертов, могут подаваться проблемные досье, при валидации или рассмотрении которых будут возникать затруднения, которых можно было бы избежать за счет предварительного диалога.

(B) В ЕС в случае процедуры взаимного признания предусмотрено, что заявитель, прежде чем направить заявления на регистрацию в новое государство признания, обращается к референтному государству для актуализации экспертного отчета и консолидации регистрационного досье.

В ЕАЭС эта процедура не предусмотрена, точнее, процедура взаимного признания регламентирована только для случая, когда заявления в государства признания подаются (почти) сразу после выдачи разрешения референтным государством, тогда как вопросы подачи заявлений на признание спустя годы после регистрации референтным государством (т. н. процедура повторного использования — repeat-use procedure) Правилами регистрации и экспертизы не регламентированы.

(C) В документе Еврокомиссии изложен четкий и понятный график процедур со всеми сроками по дням, ответственностью исполнителей и т. д. (дополнения I–III), тогда как в случае ЕАЭС такой понятный график пока отсутствует.

(D) В главе 2 описаны процедуры диалога в случае разногласий как между государствами-членами, так и референтного государства с заявителем, в том числе в рамках устных слушаний. В ЕАЭС вопросы диалога практически не рассматриваются.

Документ доступен в двуязычном формате (билингва), в котором английский оригинал и русская версия сопоставлены поабзацно. Это позволяет до конца осмыслить русскоязычный текст, подтянуть регуляторный английский и сверить правильность перевода.