#Клиническая_фармакология #не_фармакоэкономика #специалисты #области
Вчера на мероприятии, на котором обсуждались лекарства, сделал небольшое сообщение на тему, чем является и не является клиническая фармакология. В нашей стране почему-то принято называть любую активность, которую проводят люди с медицинским образованием и связанную с лекарствами, клинической фармакологией. Во многих случаях в России люди, называющие себя клиническими фармакологами, таковыми не являются. Я бы даже сказал, что в стране критически не хватает клинических фармакологов для сопровождения разработки новых лекарственных препаратов, генериков и биоаналогов.
Клиническая фармакология — это изучение влияния вариабельности внешних условий (характер пищи, физическая активность, инсоляция, особенности медицинской практики) или характеристик отдельного организма (возраст, пол, сопутствующие заболевания, генетические особенности) на фармакодинамические и фармакокинетические параметры лекарства, которые в конечном счете опосредуют ответ организма на него.
В странах и регионах с высоким и умеренным развитием фармацевтики (США, ЕС, Япония и Южная Корея, Канада, Китай, Австралия, Сингапур, Индия, Бразилия и др.) клинические фармакологи сосредоточены двух основных аспектах жизненного цикла лекарства: 1) трансляции из доклинической разработки в клиническую (ранняя клиническая разработка) и 2) выяснении наиболее оптимальных доз и режимов дозирования (т. е. II фаза) на основании ФК/ФД-зависимости для оценки в опорных клинических исследованиях. В случае воспроизведенных препаратов и биоаналогов основной задачей клинической фармакологией является разработка методов сравнения двух лекарственных препаратов с помощью ФК- или ФД-биомаркеров, чтобы получать достоверные данные о сопоставимости клинических профилей без проведения сравнительных клинических исследований III фазы.
В мире клиническими фармакологами в основном являются фармацевты, биологи и химики, а теперь в все возрастающем количестве — математики.
В нашей же стране к клинической фармакологии необоснованно относят фармакоэкономику и оценку исходов, фармакоэпидемиологию, доказательную медицину, лекарственную политику, формулярный процесс и т. д. В мире клинические фармакологи также не ходят по больницам и не проверяют правильность назначений. Однако все это самостоятельные области лекарствоведения и терапии в целом, имеющие свои цели, предметы и методы изучения, которые в целом не имеют ничего общего с клинической фармакологией и находятся в каком-то смысле на разных полюсах спектра.
Специальность «клиническая фармакология» нуждается в реформе с выделением из нее самостоятельных областей, также требующих своих специалистов. От этого только выиграют и эти области, и клиническая фармакология. В то же время необходимо кардинально пересмотреть образовательный стандарт клинического фармаколога, гармонизировав его с общемировыми, чтобы отвечать современным вызовам.
Вчера на мероприятии, на котором обсуждались лекарства, сделал небольшое сообщение на тему, чем является и не является клиническая фармакология. В нашей стране почему-то принято называть любую активность, которую проводят люди с медицинским образованием и связанную с лекарствами, клинической фармакологией. Во многих случаях в России люди, называющие себя клиническими фармакологами, таковыми не являются. Я бы даже сказал, что в стране критически не хватает клинических фармакологов для сопровождения разработки новых лекарственных препаратов, генериков и биоаналогов.
Клиническая фармакология — это изучение влияния вариабельности внешних условий (характер пищи, физическая активность, инсоляция, особенности медицинской практики) или характеристик отдельного организма (возраст, пол, сопутствующие заболевания, генетические особенности) на фармакодинамические и фармакокинетические параметры лекарства, которые в конечном счете опосредуют ответ организма на него.
В странах и регионах с высоким и умеренным развитием фармацевтики (США, ЕС, Япония и Южная Корея, Канада, Китай, Австралия, Сингапур, Индия, Бразилия и др.) клинические фармакологи сосредоточены двух основных аспектах жизненного цикла лекарства: 1) трансляции из доклинической разработки в клиническую (ранняя клиническая разработка) и 2) выяснении наиболее оптимальных доз и режимов дозирования (т. е. II фаза) на основании ФК/ФД-зависимости для оценки в опорных клинических исследованиях. В случае воспроизведенных препаратов и биоаналогов основной задачей клинической фармакологией является разработка методов сравнения двух лекарственных препаратов с помощью ФК- или ФД-биомаркеров, чтобы получать достоверные данные о сопоставимости клинических профилей без проведения сравнительных клинических исследований III фазы.
В мире клиническими фармакологами в основном являются фармацевты, биологи и химики, а теперь в все возрастающем количестве — математики.
В нашей же стране к клинической фармакологии необоснованно относят фармакоэкономику и оценку исходов, фармакоэпидемиологию, доказательную медицину, лекарственную политику, формулярный процесс и т. д. В мире клинические фармакологи также не ходят по больницам и не проверяют правильность назначений. Однако все это самостоятельные области лекарствоведения и терапии в целом, имеющие свои цели, предметы и методы изучения, которые в целом не имеют ничего общего с клинической фармакологией и находятся в каком-то смысле на разных полюсах спектра.
Специальность «клиническая фармакология» нуждается в реформе с выделением из нее самостоятельных областей, также требующих своих специалистов. От этого только выиграют и эти области, и клиническая фармакология. В то же время необходимо кардинально пересмотреть образовательный стандарт клинического фармаколога, гармонизировав его с общемировыми, чтобы отвечать современным вызовам.
#биоэквивалентность #биодоступность #AAPS #EUFEPS #домашнее_задание #модифицированное_высвобождение
13–14 декабря г. Бетезда, штат Мэриленд, США в рамках Глобальной инициативы по гармонизации биоэквивалентности (GBHI) Американской и ассоциации фармацевтических наук (AAPS) и Европейской федерации фармацевтических наук (EUFEPS) проходит 4-е рабочее заседание, на котором регуляторы (FDA, EMA, ANVISA), отрасль и академические круги рассматривают пути к гармонизации правил планирования, проведения и оценки биоэквивалентности. В первую очередь рассматриваются методологические вопросы.
Заседание началось с разбора результатов предыдущего заседания, состоявшегося в апреле 2018 г. в Амстердаме. Основным препятствием для гармонизации была тогда позиция Европейского агентства по лекарствам, заключающаяся в необходимости оценки биоэквивалентности в равновесном состоянии после многократного дозирования. Эту позицию на сегодняшний день никто не разделяет, поскольку она не подкрепляется научными фактами. За эту позицию EMA опять сильно критиковали, а отстаивавший позицию EMA Ян Велинк (Jan Welink), являющийся сопредседателем Фармакокинетической рабочей группы Агентства, откровенно краснел, стоя на сцене, лишь немного оправдываясь, что это не его личная позиция (некоторые могут знать, что это позиция Альфредо Гарсии-Арьеты из испанского регулятора).
Отличительной особенностью этой работы на заседании является масштабность дискуссии. Сами доклады не так интересны и носят обобщающий или сравнительный характер, занимая не более 40 % всего времени и являются лишь триггером. Основной интерес представляют задаваемые слушателями вопросы и высказываемые позиции, а также возникающие на их почве споры. Вопросов очень много, а проблемы методологии разбираются достаточно глубоко. Очень активны Гельмут Шюц и Хенинг Блюм (объявивший о завершении карьеры). Офис воспроизведенных лекарств (OGD) Администрации по продуктам питания и лекарствам представлен в очень широком составе, вероятно, около 20–30 человек, хотя работают в нем больше 1000 человек, которые отвечают за экспертизу и одобрение генериков / воспроизведенных лекарств.
В рамках такой жаркой дискуссии прозвучал призыв со стороны европейских разработчиков к EMA в лице Яна Велинка об отказе неконструктивной научно необоснованной позиции в требовании результатов исследований с многократным дозированием, которой европейские регуляторы придерживаются много лет, чтобы не тратить напрасно ресурсы и не противоречить научным принципам, которые опровергли аргументацию членов фармакокинетической рабочей группы EMA. Следует отметить, что в ЕАЭС руководство по лекарственным препаратам с модифицированным высвобождением составлено на основе европейского руководства. Однако благодаря тому, что мы в курсе текущих споров, в документ ЕАЭС удалось внести поправку, допускающую не проводить исследования с многократным дозированием в случае предоставления соответствующей научной аргументации, например при применении подходов FDA.
Во второй половине дня рассматривались депо-формы и имплантаты для длительного высвобождения действующего вещества (месяцы–годы). Основная проблема для гармонизации этой группы — отсутствие единого подхода к определению равновесного состояния, поскольку препарат вводится 1 раз в месяц или даже реже, а высвобождение продолжается длительное время. По словам Гельмута Шюца проблема просто игнорируется, что сильно мешает планировать программы разработки и интерпретировать получаемые результаты. Для этих случаев необходимо всегда оценивать AUC от 0 до бесконечности, поскольку усеченная AUC не позволяет учесть продолжающуюся абсорбцию в конце интервала дозирования.
Прозвучало интересное мнение, что выбор популяции субъектов для исследований (здоровые добровольцы или пациенты) должны делать не регуляторы, а главные исследователи, которые на местах оценивают пригодность или непригодность здоровых субъектов участвовать в исследовании, что более правильно с научной и этической точек зрения.
Пароль для ознакомления с материалами по запросу в личку на FB.
13–14 декабря г. Бетезда, штат Мэриленд, США в рамках Глобальной инициативы по гармонизации биоэквивалентности (GBHI) Американской и ассоциации фармацевтических наук (AAPS) и Европейской федерации фармацевтических наук (EUFEPS) проходит 4-е рабочее заседание, на котором регуляторы (FDA, EMA, ANVISA), отрасль и академические круги рассматривают пути к гармонизации правил планирования, проведения и оценки биоэквивалентности. В первую очередь рассматриваются методологические вопросы.
Заседание началось с разбора результатов предыдущего заседания, состоявшегося в апреле 2018 г. в Амстердаме. Основным препятствием для гармонизации была тогда позиция Европейского агентства по лекарствам, заключающаяся в необходимости оценки биоэквивалентности в равновесном состоянии после многократного дозирования. Эту позицию на сегодняшний день никто не разделяет, поскольку она не подкрепляется научными фактами. За эту позицию EMA опять сильно критиковали, а отстаивавший позицию EMA Ян Велинк (Jan Welink), являющийся сопредседателем Фармакокинетической рабочей группы Агентства, откровенно краснел, стоя на сцене, лишь немного оправдываясь, что это не его личная позиция (некоторые могут знать, что это позиция Альфредо Гарсии-Арьеты из испанского регулятора).
Отличительной особенностью этой работы на заседании является масштабность дискуссии. Сами доклады не так интересны и носят обобщающий или сравнительный характер, занимая не более 40 % всего времени и являются лишь триггером. Основной интерес представляют задаваемые слушателями вопросы и высказываемые позиции, а также возникающие на их почве споры. Вопросов очень много, а проблемы методологии разбираются достаточно глубоко. Очень активны Гельмут Шюц и Хенинг Блюм (объявивший о завершении карьеры). Офис воспроизведенных лекарств (OGD) Администрации по продуктам питания и лекарствам представлен в очень широком составе, вероятно, около 20–30 человек, хотя работают в нем больше 1000 человек, которые отвечают за экспертизу и одобрение генериков / воспроизведенных лекарств.
В рамках такой жаркой дискуссии прозвучал призыв со стороны европейских разработчиков к EMA в лице Яна Велинка об отказе неконструктивной научно необоснованной позиции в требовании результатов исследований с многократным дозированием, которой европейские регуляторы придерживаются много лет, чтобы не тратить напрасно ресурсы и не противоречить научным принципам, которые опровергли аргументацию членов фармакокинетической рабочей группы EMA. Следует отметить, что в ЕАЭС руководство по лекарственным препаратам с модифицированным высвобождением составлено на основе европейского руководства. Однако благодаря тому, что мы в курсе текущих споров, в документ ЕАЭС удалось внести поправку, допускающую не проводить исследования с многократным дозированием в случае предоставления соответствующей научной аргументации, например при применении подходов FDA.
Во второй половине дня рассматривались депо-формы и имплантаты для длительного высвобождения действующего вещества (месяцы–годы). Основная проблема для гармонизации этой группы — отсутствие единого подхода к определению равновесного состояния, поскольку препарат вводится 1 раз в месяц или даже реже, а высвобождение продолжается длительное время. По словам Гельмута Шюца проблема просто игнорируется, что сильно мешает планировать программы разработки и интерпретировать получаемые результаты. Для этих случаев необходимо всегда оценивать AUC от 0 до бесконечности, поскольку усеченная AUC не позволяет учесть продолжающуюся абсорбцию в конце интервала дозирования.
Прозвучало интересное мнение, что выбор популяции субъектов для исследований (здоровые добровольцы или пациенты) должны делать не регуляторы, а главные исследователи, которые на местах оценивают пригодность или непригодность здоровых субъектов участвовать в исследовании, что более правильно с научной и этической точек зрения.
Пароль для ознакомления с материалами по запросу в личку на FB.
#биоэквивалентность #биодоступность #AAPS #EUFEPS #еда #ингаляторы
Вчера прошел второй и последний день GBHI (см. предыдущий пост). В первой половине дня рассматривалось влияние пищи на биодоступность и нужность/ненужность исследований биоэквивалентности после приема пищи. EMA и большинство стран (включая ЕАЭС), как правило, не требуют проведения исследований биоэквивалентности после приема пищи, тогда как FDA требует в рутинном порядке. EMA настаивает, что прием натощак является достаточно дискриминирующим, поэтому подвергать формуляцию воздействию более тяжелых условий не требуется. FDA же считает, что в ряде случаев это нужно, поскольку иногда в условиях после еды препараты являются небиоэквивалентными (с примерами). С учетом того, что редко кто строго соблюдает прием препаратов в зависимости от приема пищи, проверка формуляции на устойчивость в стрессовых условиях является важным направлением оценки.
Вместе с тем такие рассуждения поднимают множество практических аспектов, касающихся взаимодействий (это одна из наиболее животрепещущих тем современной клинической фармакологии). Например, исследование биоэквивалентности проводится с запиванием пероральной формы 250 мл воды; растворимость действующего вещества для целей биовейвера по биофармацевтической классификационной системе (БКС; разрешен в ЕАЭС) также оценивается в 250 мл жидкой среды. Однако большинство людей не запивают таблетки или капсулы 250 мл воды, поэтому делаемые нами допущения касательно биодоступности могут не выдерживаться в реальном мире. Этот вопрос про 250 мл воды я обсуждал с Гельмутом Шюцом, который просто открестился от меня, сказав, что туда даже соваться не стоит, ибо это рушит всю систему. Многие знают об этой проблеме, но игнорируют, как слона в комнате (elephant in the room). С ним же плевались в сторону европейских регуляторов, разрешающих регистрацию ацетилсалициловой кислоты на основании библиографии без проведения исследований биоэквивалентности (хорошо, что в ЕАЭС эту проблему мы также заметили и сделали соответствующие исключения из подхода к регистрации на основании хорошо изученного применения).
Во второй половине дня рассматривались препараты для ингаляций: различия между FDA и EMA существенны. Американцы используют агрегированный подход весомости доказательств (с обязательной оценкой клинической эквивалентности по конечной точке). У европейцев — пошаговый подход. Доказательство биоэквивалентности на предыдущем этапе снимает необходимость дальнейших исследований. У обоих подходов, конечно, есть изъяны, которые были детально продемонстрированы. Впечатлили выкладки биостатистика/биофармацевтика из Apotex (Канада) Тцанга Ю Чунга (Tsang Yu Chung) о размерах выборки для исследований клинической эквивалентности, см. фото. Говорилось о проблеме недостаточности данных для полноценного моделирования и data mining’а, поэтому звучали призывы о создании платформ, где CRO могли бы выкладывать обезличенные данные в открытый доступ для всеобщего анализа и оптимизации методологий для максимально возможно перехода на in vitro-методы.
Кроме того, в рамках keynote speech утром обсуждался вопрос единого глобального референтного препарата, который бы очень сильно помог для разработки генериков. В текущих условиях это очень проблематично, поскольку референтный препарат может производиться в разных странах на разных рынках с несколько отличающимся составом. Каждый из вариантов такого референтного препарата имеет свой жизненный цикл, т. е. его состав и технология производства постоянно подвергаются изменениям, поэтому получаемые генерики отражают версию, которая была на тот момент. Ситуация, когда генерики одного референтного препарата могут оказаться небиоэквивалентными не является теоретической. Вопрос также находится в повестке дня ВОЗ. Пока сложно представить регуляторные механизмы обеспечения единственного глобального общеприемлемого референтного препарата.
Вчера прошел второй и последний день GBHI (см. предыдущий пост). В первой половине дня рассматривалось влияние пищи на биодоступность и нужность/ненужность исследований биоэквивалентности после приема пищи. EMA и большинство стран (включая ЕАЭС), как правило, не требуют проведения исследований биоэквивалентности после приема пищи, тогда как FDA требует в рутинном порядке. EMA настаивает, что прием натощак является достаточно дискриминирующим, поэтому подвергать формуляцию воздействию более тяжелых условий не требуется. FDA же считает, что в ряде случаев это нужно, поскольку иногда в условиях после еды препараты являются небиоэквивалентными (с примерами). С учетом того, что редко кто строго соблюдает прием препаратов в зависимости от приема пищи, проверка формуляции на устойчивость в стрессовых условиях является важным направлением оценки.
Вместе с тем такие рассуждения поднимают множество практических аспектов, касающихся взаимодействий (это одна из наиболее животрепещущих тем современной клинической фармакологии). Например, исследование биоэквивалентности проводится с запиванием пероральной формы 250 мл воды; растворимость действующего вещества для целей биовейвера по биофармацевтической классификационной системе (БКС; разрешен в ЕАЭС) также оценивается в 250 мл жидкой среды. Однако большинство людей не запивают таблетки или капсулы 250 мл воды, поэтому делаемые нами допущения касательно биодоступности могут не выдерживаться в реальном мире. Этот вопрос про 250 мл воды я обсуждал с Гельмутом Шюцом, который просто открестился от меня, сказав, что туда даже соваться не стоит, ибо это рушит всю систему. Многие знают об этой проблеме, но игнорируют, как слона в комнате (elephant in the room). С ним же плевались в сторону европейских регуляторов, разрешающих регистрацию ацетилсалициловой кислоты на основании библиографии без проведения исследований биоэквивалентности (хорошо, что в ЕАЭС эту проблему мы также заметили и сделали соответствующие исключения из подхода к регистрации на основании хорошо изученного применения).
Во второй половине дня рассматривались препараты для ингаляций: различия между FDA и EMA существенны. Американцы используют агрегированный подход весомости доказательств (с обязательной оценкой клинической эквивалентности по конечной точке). У европейцев — пошаговый подход. Доказательство биоэквивалентности на предыдущем этапе снимает необходимость дальнейших исследований. У обоих подходов, конечно, есть изъяны, которые были детально продемонстрированы. Впечатлили выкладки биостатистика/биофармацевтика из Apotex (Канада) Тцанга Ю Чунга (Tsang Yu Chung) о размерах выборки для исследований клинической эквивалентности, см. фото. Говорилось о проблеме недостаточности данных для полноценного моделирования и data mining’а, поэтому звучали призывы о создании платформ, где CRO могли бы выкладывать обезличенные данные в открытый доступ для всеобщего анализа и оптимизации методологий для максимально возможно перехода на in vitro-методы.
Кроме того, в рамках keynote speech утром обсуждался вопрос единого глобального референтного препарата, который бы очень сильно помог для разработки генериков. В текущих условиях это очень проблематично, поскольку референтный препарат может производиться в разных странах на разных рынках с несколько отличающимся составом. Каждый из вариантов такого референтного препарата имеет свой жизненный цикл, т. е. его состав и технология производства постоянно подвергаются изменениям, поэтому получаемые генерики отражают версию, которая была на тот момент. Ситуация, когда генерики одного референтного препарата могут оказаться небиоэквивалентными не является теоретической. Вопрос также находится в повестке дня ВОЗ. Пока сложно представить регуляторные механизмы обеспечения единственного глобального общеприемлемого референтного препарата.
#биоэквивалентность #биодоступность #AAPS #EUFEPS #общие_вопросы #впечатление
Также на конференции для себя прояснил ряд вопросов, которые меня давно интересовали (отвечали EMA, FDA, Гельмут Шюц, Medicines for Europe): (1) есть ли попытки соединить in vitro-in vivo корреляцию (IVIVC) и проектное поле (design space — один из углубленных подходов проектирования качества [Quality by Design], ICH Q8(R2)). Разработчики генериков, как правило, не делают даже IVIVC, не говоря о совместном их применении (очень сложно, требуется много экспериментов). Опыта пока ни у кого нет (но сказали, что возможно оригинаторы пытаются).
(2) Препарат-специфичные указания (PSG) FDA: большинство находится в виде проектов и не утверждается. Каков их статус? Ответ FDA: проекты PSG составлены на основании научного анализа, поэтому ими можно пользоваться. Они постоянно пересматриваются по мере поступления новых данных. Формализованный процесс утверждения затруднителен из-за большого объема документов (более 1800), да и не нужен, поскольку наука не требует формального одобрения. Общие указания по проведению биоэквивалентности, которые с 2014 г. опубликованы в виде проекта, также пока не планируется одобрять (и это устраивает и отрасль, и регулятора).
(3) Ни американские, ни европейские регуляторы не заставляют производителей генериков воспроизводить всю линейку дозировок и все формы выпуска оригинального препарата, однако режим дозирования должен достигаться. В условиях обеспечения высокого качества генериков в этих регионах рыночные механизмы справляются с определением наиболее востребованных дозировок и форм выпуска.
(4) C Яном Велинком (EMA) снова обсуждали проблемы терминологии и необоснованности отнесения всех без исключения локальных форм к гибридным. Так ошибочно прописали в Директиве 2001/83/EC в 2001 г., с тех пор так и тянется. Кинетикам до законодателей добраться трудно. Аналогичная ситуация с отсутствием гармонизации понятий терапевтическая эквивалентность между США и ЕС (может быть подниму вопрос в 2021 г. в Амстердаме).
Что отметил для себя: (i) люди читают работы друг друга, активно комментируют и критикуют, находят изъяны, неточности и т. п. От этого общее дело только выигрывает, кроме того, так рождаются новые творческие коллективы;
(ii) молодые эксперты из FDA не боятся высказывать свою точку зрения, которая может не совпадать с точкой зрения начальства, активно участвуют в дискуссиях без оглядки (disclaimer об возможном несовпадении личного мнения в таких случаях спасает). Вообще эксперты были рассредоточены по всему залу, а не сидели организованной шеренгой;
(iii) по окончании мероприятия не выдают сертификаты 😊
Глобальная инициатива по гармонизации биоэквивалентности — это очень важная работа, направленная на поддержку основанной на научных принципах разработки воспроизведенных препаратов и биоаналогов, поскольку в конечном счете именно воспроизведение позволяет сделать лекарства более доступными. Биофармацевтические и клинико-фармакологические аспекты воспроизведения лекарств достаточно комплексны и являются первоосновой для удовлетворительного копирования терапевтических продуктов. Именно на этой конференции заложены основы для гармонизации биофармацевтических аспектов, которые подхвачены Международным советом по гармонизации технических требований к лекарствам для медицинского применения (ICH): первое руководство M9, посвященное биовейверам на основе БКС, уже одобрено. А теперь согласовано начало работы над M11 — исследования биоэквивалентности пероральных форм дозирования с немедленным высвобождением.
Несмотря на непререкаемую важность новых разработок и инноваций, вопросам биоэквивалентности и сопоставимости ведущие регуляторы тоже уделяют большое внимание, поскольку доступность лекарственной помощи не менее важна для здравоохранения, чем прорывные технологии, которые без умелого копирования были бы достоянием лишь небольшого числа людей.
Также на конференции для себя прояснил ряд вопросов, которые меня давно интересовали (отвечали EMA, FDA, Гельмут Шюц, Medicines for Europe): (1) есть ли попытки соединить in vitro-in vivo корреляцию (IVIVC) и проектное поле (design space — один из углубленных подходов проектирования качества [Quality by Design], ICH Q8(R2)). Разработчики генериков, как правило, не делают даже IVIVC, не говоря о совместном их применении (очень сложно, требуется много экспериментов). Опыта пока ни у кого нет (но сказали, что возможно оригинаторы пытаются).
(2) Препарат-специфичные указания (PSG) FDA: большинство находится в виде проектов и не утверждается. Каков их статус? Ответ FDA: проекты PSG составлены на основании научного анализа, поэтому ими можно пользоваться. Они постоянно пересматриваются по мере поступления новых данных. Формализованный процесс утверждения затруднителен из-за большого объема документов (более 1800), да и не нужен, поскольку наука не требует формального одобрения. Общие указания по проведению биоэквивалентности, которые с 2014 г. опубликованы в виде проекта, также пока не планируется одобрять (и это устраивает и отрасль, и регулятора).
(3) Ни американские, ни европейские регуляторы не заставляют производителей генериков воспроизводить всю линейку дозировок и все формы выпуска оригинального препарата, однако режим дозирования должен достигаться. В условиях обеспечения высокого качества генериков в этих регионах рыночные механизмы справляются с определением наиболее востребованных дозировок и форм выпуска.
(4) C Яном Велинком (EMA) снова обсуждали проблемы терминологии и необоснованности отнесения всех без исключения локальных форм к гибридным. Так ошибочно прописали в Директиве 2001/83/EC в 2001 г., с тех пор так и тянется. Кинетикам до законодателей добраться трудно. Аналогичная ситуация с отсутствием гармонизации понятий терапевтическая эквивалентность между США и ЕС (может быть подниму вопрос в 2021 г. в Амстердаме).
Что отметил для себя: (i) люди читают работы друг друга, активно комментируют и критикуют, находят изъяны, неточности и т. п. От этого общее дело только выигрывает, кроме того, так рождаются новые творческие коллективы;
(ii) молодые эксперты из FDA не боятся высказывать свою точку зрения, которая может не совпадать с точкой зрения начальства, активно участвуют в дискуссиях без оглядки (disclaimer об возможном несовпадении личного мнения в таких случаях спасает). Вообще эксперты были рассредоточены по всему залу, а не сидели организованной шеренгой;
(iii) по окончании мероприятия не выдают сертификаты 😊
Глобальная инициатива по гармонизации биоэквивалентности — это очень важная работа, направленная на поддержку основанной на научных принципах разработки воспроизведенных препаратов и биоаналогов, поскольку в конечном счете именно воспроизведение позволяет сделать лекарства более доступными. Биофармацевтические и клинико-фармакологические аспекты воспроизведения лекарств достаточно комплексны и являются первоосновой для удовлетворительного копирования терапевтических продуктов. Именно на этой конференции заложены основы для гармонизации биофармацевтических аспектов, которые подхвачены Международным советом по гармонизации технических требований к лекарствам для медицинского применения (ICH): первое руководство M9, посвященное биовейверам на основе БКС, уже одобрено. А теперь согласовано начало работы над M11 — исследования биоэквивалентности пероральных форм дозирования с немедленным высвобождением.
Несмотря на непререкаемую важность новых разработок и инноваций, вопросам биоэквивалентности и сопоставимости ведущие регуляторы тоже уделяют большое внимание, поскольку доступность лекарственной помощи не менее важна для здравоохранения, чем прорывные технологии, которые без умелого копирования были бы достоянием лишь небольшого числа людей.
Очень жаль, что у нас подобные дискуссии в технических областях отсутствуют; биофармацевтика и клиническая фармакология находятся в упадке, специалистов не готовят, хотя это ключевые специальности для создания любых лекарств: как новых, так и генериков/биоаналогов. Более того, пока какое-либо движение в этом направлении вообще отсутствует.
#ритуксимаб #биоаналогичность #NIH #сопоставимость #БИОКАД #АцеллБия
10 декабря в Европейском журнале фармацевтики и биофармацевтики вышла статья, озаглавленная как Multifaceted assessment of rituximab biosimilarity: The impact of glycan microheterogeneity on Fc function (Многоплановая оценка биоаналогичности ритуксимаба: влияния гликановой микрогетерогенности на Fc-функцию). В статье неожиданно описывалось сравнение оригинального лекарственного препарата Ритуксан (под таким названием оригинальный ритуксимаб продается в США, в ЕС — Мабтера) и ритуксимаба, разработанного компанией БИОКАД (АцеллБия).
Работа выполнена под руководством Департамента патологи Университета Мичигана по гранту Национальных институтов здоровья (NIH), R21 GM122634 (PM).
По результатам работы обнаружены различия в профилях гликановой микрогетерогенности между лекарственными препаратами АцеллБия и Ритуксан. У Ацеллбии было повышено содержание кислых и основных вариантов. В последнем случае из-за присутствия C-концевых лизинов; однако в других работах показано что это может не влиять на антителозависимую клеточную цитотоксичность (ADCC). Также показано существенное повышенное содержание высокомолекулярных агрегатов (3 % против 0,5 %); сведения о влиянии на иммуногенность отсутствуют, однако в случае Инфлектры (биоаналогичный инликсимаб), содержание высокомолекулярных агрегатов в которой в 4 раза (0,8 % против 0,2 %) превышало таковое оригинального инликсимаба, не имело последствий для иммуногенности.
У АцеллБии также обнаружено повышенное (в 2 раза) содержание афукозилированных вариантов, что небезразлично для ADCC, которая была в 2 раза выше у ритуксимаба БИОКАДа. В свою очередь, ADCC напрямую влияет на клиническую активность ритуксимаба. Это может опосредовать повышенную клиническую активность при применении ритуксимаба с повышенным содержанием афукозилированных вариантов по онкологическим показаниям, хотя повышенная польза может иметь место и при применении по аутоиммунным показаниям. Возможно, АцеллБия обладает признаками biobetter’а, т. е. имеет более оптимальные клинические характеристики.
Вместе с тем авторы не делают какие-либо выводы касательно сопоставимости и биоаналогичности, поскольку у них не было достаточного числа серий АцеллБии и Ритуксана для полноценного сравнения вариабельностей. Важным показателем также является комплементзависимая цитотоксичность, которая в данной работе не оценивалась.
Кроме того, авторы делают важное замечание касательно контроля условий культивирования, поскольку именно на этой стадии производства могут возникать подобная гликановая микрогетерогенность.
Авторы заявляют об отсутствии конфликта интересов.
DOI доступен по ссылке.
10 декабря в Европейском журнале фармацевтики и биофармацевтики вышла статья, озаглавленная как Multifaceted assessment of rituximab biosimilarity: The impact of glycan microheterogeneity on Fc function (Многоплановая оценка биоаналогичности ритуксимаба: влияния гликановой микрогетерогенности на Fc-функцию). В статье неожиданно описывалось сравнение оригинального лекарственного препарата Ритуксан (под таким названием оригинальный ритуксимаб продается в США, в ЕС — Мабтера) и ритуксимаба, разработанного компанией БИОКАД (АцеллБия).
Работа выполнена под руководством Департамента патологи Университета Мичигана по гранту Национальных институтов здоровья (NIH), R21 GM122634 (PM).
По результатам работы обнаружены различия в профилях гликановой микрогетерогенности между лекарственными препаратами АцеллБия и Ритуксан. У Ацеллбии было повышено содержание кислых и основных вариантов. В последнем случае из-за присутствия C-концевых лизинов; однако в других работах показано что это может не влиять на антителозависимую клеточную цитотоксичность (ADCC). Также показано существенное повышенное содержание высокомолекулярных агрегатов (3 % против 0,5 %); сведения о влиянии на иммуногенность отсутствуют, однако в случае Инфлектры (биоаналогичный инликсимаб), содержание высокомолекулярных агрегатов в которой в 4 раза (0,8 % против 0,2 %) превышало таковое оригинального инликсимаба, не имело последствий для иммуногенности.
У АцеллБии также обнаружено повышенное (в 2 раза) содержание афукозилированных вариантов, что небезразлично для ADCC, которая была в 2 раза выше у ритуксимаба БИОКАДа. В свою очередь, ADCC напрямую влияет на клиническую активность ритуксимаба. Это может опосредовать повышенную клиническую активность при применении ритуксимаба с повышенным содержанием афукозилированных вариантов по онкологическим показаниям, хотя повышенная польза может иметь место и при применении по аутоиммунным показаниям. Возможно, АцеллБия обладает признаками biobetter’а, т. е. имеет более оптимальные клинические характеристики.
Вместе с тем авторы не делают какие-либо выводы касательно сопоставимости и биоаналогичности, поскольку у них не было достаточного числа серий АцеллБии и Ритуксана для полноценного сравнения вариабельностей. Важным показателем также является комплементзависимая цитотоксичность, которая в данной работе не оценивалась.
Кроме того, авторы делают важное замечание касательно контроля условий культивирования, поскольку именно на этой стадии производства могут возникать подобная гликановая микрогетерогенность.
Авторы заявляют об отсутствии конфликта интересов.
DOI доступен по ссылке.
#PhED #клетки #клеточная_терапия #регенеративная_медицина #доклиника #клиника #фармаконадзор #ЕС #EMA
Сегодня мы выпускаем раз и два новых видео (25 минут), посвященных доклиническим и клиническим аспектам разработки лекарственных препаратов на основе клеток: лекарственных препаратов для терапии соматическими клетками и тканеинженерных препаратов. Этот блок видео основан на руководстве по лекарственным препаратам на основе клеток человека Европейского агентства по лекарствам (EMA), 2008 г.
В данном блоке видео мы рассматриваем:
1. Доклиническую разработку: доклиническую фармакодинамику, биораспределение и токсикологию
2. Клиническую разработку: проверку концепции, фармакодинамику, поиск доз и подтверждение эффективности и безопасности
3. Фармаконадзор
Лекарственные препараты на основе клеток являются биологическими, поэтому на них частично распространяется общие принципы оценки доклинической безопасности биопрепаратов. С точки зрения клинической эффективности к ним применяются стандартные терапевтические требования (дизайны, клинические точки и критерии признания эффективности).
Вместе с тем существуют и особенности, как то: туморогенность, частая неприменимость животных моделей, отсутствие оценки фармакокинетики клеточного препарата, затруднительность поиска диапазона доз в клинике и т. д., которые и требуют специального документа, разъясняющего особенности разработки этой группы препаратов.
Видео представляют собой цитирование руководства EMA на русском языке с добавлением наших пояснений и комментариев касательно общих вопросов регулирования клеточной терапии в ЕС, а также логики разработки. Мы надеемся, что видео будут способствовать повышению качества клеточных биопрепаратов в нашем регионе.
Следует отметить, вопросы регистрации клеточных лекарств также освещены в документах ЕАЭС, поэтому многие описанные в видео положения будут применимы к регистрации клеточной терапии в нашей стране в рамках ЕАЭС.
Сегодня мы выпускаем раз и два новых видео (25 минут), посвященных доклиническим и клиническим аспектам разработки лекарственных препаратов на основе клеток: лекарственных препаратов для терапии соматическими клетками и тканеинженерных препаратов. Этот блок видео основан на руководстве по лекарственным препаратам на основе клеток человека Европейского агентства по лекарствам (EMA), 2008 г.
В данном блоке видео мы рассматриваем:
1. Доклиническую разработку: доклиническую фармакодинамику, биораспределение и токсикологию
2. Клиническую разработку: проверку концепции, фармакодинамику, поиск доз и подтверждение эффективности и безопасности
3. Фармаконадзор
Лекарственные препараты на основе клеток являются биологическими, поэтому на них частично распространяется общие принципы оценки доклинической безопасности биопрепаратов. С точки зрения клинической эффективности к ним применяются стандартные терапевтические требования (дизайны, клинические точки и критерии признания эффективности).
Вместе с тем существуют и особенности, как то: туморогенность, частая неприменимость животных моделей, отсутствие оценки фармакокинетики клеточного препарата, затруднительность поиска диапазона доз в клинике и т. д., которые и требуют специального документа, разъясняющего особенности разработки этой группы препаратов.
Видео представляют собой цитирование руководства EMA на русском языке с добавлением наших пояснений и комментариев касательно общих вопросов регулирования клеточной терапии в ЕС, а также логики разработки. Мы надеемся, что видео будут способствовать повышению качества клеточных биопрепаратов в нашем регионе.
Следует отметить, вопросы регистрации клеточных лекарств также освещены в документах ЕАЭС, поэтому многие описанные в видео положения будут применимы к регистрации клеточной терапии в нашей стране в рамках ЕАЭС.
YouTube
4.1. Cell Therapy and Regenerative Medicine: Non-clinical Development
#экономичность #капитализм #прогресс #оптимизация #мальтузианство #коммунизм
В книге More from Less: How We Learned to Create More Without Using More («Большее из меньшего: как мы научились создавать больше без использования большего») Эндрю Макифи повествует о том, как человечество продолжает обеспечивать себя и даже прогрессивно улучшает условия жизни в среднем, несмотря на непрерывный рост численности людей и объема потребляемых ресурсов.
Многие предсказания Мальтуса и его последователей так и не сбылись, потому что благодаря непрерывному развитию и оптимизации использования ресурсов, всегда удавалось не просто балансировать на краю, но и поступательно развиваться, повышать человеческий капитал. Вместе с тем неправильно было считать, что это объективная закономерность существования человечества, поскольку только поддержание инноваций способно противостоять неуклонному увеличению потребления ресурсов и их истощению.
В этой связи автор считает, что именно капитализм (частная собственность, стимуляция конкуренции и инноваций и т. д.) является залогом прогресса, тогда как коммунизм по принципу уравнительности приводит к стагнации, недовольству и нищете. В то же время Макифи отмечает и негативные стороны капитализма, которые должны компенсироваться общественными или государственными институтами. К таким сторонам относятся негативные экстерналии (эффекты перелива), «дикий» рынок, монополии, резкое расслоение общества.
Автор много цитирует Стивена Пинкера, «Просвещение сегодня», в которой последний описывает непрекращающийся прогресс и улучшение качество жизни людей, несмотря на кажущееся увеличение объема «плохих» новостей. Однако Макифи отмечает, что любой следующий барьер (например, экологический) может стать непреодолимым и разрушительным для людей, если не будет гибкости, готовности меняться и перестраиваться еще быстрее. Нужно учиться извлекать еще больше из меньшего числа доступных ресурсов, переходить на возобновляемые источники энергии, вкладываться в переработку, менять потребительские привычки и т. д.
В целом книга несколько банальна и в какой-то степени примитивна («капитализм хорош, а коммунизм плох», «в Скандинавии все хорошо, а в СССР все было плохо»), хотя ряд идей автора правильны и заслуживают внимания. Однако произведению не хватает глубины и более качественного анализа, ибо плоха все же не сама идея коммунизма, а ее воплощение, точнее эксплуатация и террор под личиной коммунизма. Самого коммунизма в реальности у нас не было.
В книге More from Less: How We Learned to Create More Without Using More («Большее из меньшего: как мы научились создавать больше без использования большего») Эндрю Макифи повествует о том, как человечество продолжает обеспечивать себя и даже прогрессивно улучшает условия жизни в среднем, несмотря на непрерывный рост численности людей и объема потребляемых ресурсов.
Многие предсказания Мальтуса и его последователей так и не сбылись, потому что благодаря непрерывному развитию и оптимизации использования ресурсов, всегда удавалось не просто балансировать на краю, но и поступательно развиваться, повышать человеческий капитал. Вместе с тем неправильно было считать, что это объективная закономерность существования человечества, поскольку только поддержание инноваций способно противостоять неуклонному увеличению потребления ресурсов и их истощению.
В этой связи автор считает, что именно капитализм (частная собственность, стимуляция конкуренции и инноваций и т. д.) является залогом прогресса, тогда как коммунизм по принципу уравнительности приводит к стагнации, недовольству и нищете. В то же время Макифи отмечает и негативные стороны капитализма, которые должны компенсироваться общественными или государственными институтами. К таким сторонам относятся негативные экстерналии (эффекты перелива), «дикий» рынок, монополии, резкое расслоение общества.
Автор много цитирует Стивена Пинкера, «Просвещение сегодня», в которой последний описывает непрекращающийся прогресс и улучшение качество жизни людей, несмотря на кажущееся увеличение объема «плохих» новостей. Однако Макифи отмечает, что любой следующий барьер (например, экологический) может стать непреодолимым и разрушительным для людей, если не будет гибкости, готовности меняться и перестраиваться еще быстрее. Нужно учиться извлекать еще больше из меньшего числа доступных ресурсов, переходить на возобновляемые источники энергии, вкладываться в переработку, менять потребительские привычки и т. д.
В целом книга несколько банальна и в какой-то степени примитивна («капитализм хорош, а коммунизм плох», «в Скандинавии все хорошо, а в СССР все было плохо»), хотя ряд идей автора правильны и заслуживают внимания. Однако произведению не хватает глубины и более качественного анализа, ибо плоха все же не сама идея коммунизма, а ее воплощение, точнее эксплуатация и террор под личиной коммунизма. Самого коммунизма в реальности у нас не было.
Audible.com
More from Less
Check out this great listen on Audible.com. From the coauthor of the New York Times best seller The Second Machine Age, a paradigm-shifting argument “full of fascinating information and provocative insights” (Publishers Weekly, starred review) - demonstrating…
#Фармкомитет #изменения #АФИ #регуляторика #часть_I #перспективы
На 85-м заседании Фармацевтический комитет Европейской комиссии (о Фармкомитете ЕК см. посты от 17 и 18 сентября 2019 г., #предсказуемость) собирался под председательством новой Еврокомиссии, которая приступила к работе с 1 декабря. Приоритетные вопросы нового Фармацевтического комитета рассмотрены в посте от 29 ноября 2019 г.
На заседании рассматривались:
(i) Рабочие методы и приоритеты. В частности, Фармацевтический комитет не является изолированным, а работает совместно с Советом ЕС, Европейским агентством по лекарствам (EMA), Главами лекарственных агентств государств — членов ЕС (HMA) и другими релевантными комитетами (например, Постоянным комитетом по лекарственным препаратам для медицинского применения Еврокомиссии (отличается от Комитета по лекарственным препаратам для медицинского применения Европейского агентства по лекарствам)). Комитет вырабатывает и координирует общие аспекты лекарственной политики в части регуляторики.
Главенствующими задачами Фармацевтического комитета являются: гибкость, предусмотрительность/дальновидность, устойчивость работы всей Европейской регуляторной сети, прослеживаемость, доверие системе и снижение регуляторной нагрузки.
Текущие прорабатываемые задачи:
(a) Устойчивые инновации:
- план действий в области лекарств в окружающей среде
- совместный план с EMA в области улучшения регуляторной среды для лекарственных препаратов передовой терапии (ЛППТ: гены, клетки, ткани)
- совершенствование регулирования и углубление понимания инновационных «пограничных» продуктов (лекарств-медизделие, лекарств-пища, лекарство-косметика и др.)
- цифровизация информации о лекарстве: электронный листок-вкладыш
- парадигма экспертизы, разрешения на продажу и фармаконадзора в свете возможного использования доказательств реального мира (RWE) и искусственного интеллекта (ИИ)
- этические, коммерческие опасения и опасения в области безопасности, включая владение и доступ к данным, а также алгоритмов, лежащих в основе ИИ-приложений
- углубление компетенций в области новых инновационных препаратов в оцифрованном окружении в комбинации с медицинскими изделиями
- оценка административных рамок внесения изменений регистрационное досье
(b) Обеспечение доступа и доступности с одновременным устранением проблемы дефицита лекарств и неудовлетворенных нужд
- оценка законодательства об орфанных и детских заболеваниях (идет переоценка двух действующих регламентов)
- план действий в области противомикробных средств
- совершенствование вывода на рынок центрально регистрируемых препаратов
- усиление обязанности по поставкам и недопущению дефицита, меры в области параллельной торговли
- поддержка некоммерческих организаций и академических учреждений в поиске новых назначений известных лекарств
- повышение применения генериков и биоаналогов
- меры по медицинскому применению каннабиса
(c) Обеспечение безопасности и надзора за глобальной цепью производства и поставок
- в области активных фармацевтических ингредиентов (АФИ)
- мониторинг и обеспечение целокупности цепи поставок
- снижение зависимости от поставок АФИ из зарубежных стран
- обеспечение качества действующих веществ
Продолжение следует…
На 85-м заседании Фармацевтический комитет Европейской комиссии (о Фармкомитете ЕК см. посты от 17 и 18 сентября 2019 г., #предсказуемость) собирался под председательством новой Еврокомиссии, которая приступила к работе с 1 декабря. Приоритетные вопросы нового Фармацевтического комитета рассмотрены в посте от 29 ноября 2019 г.
На заседании рассматривались:
(i) Рабочие методы и приоритеты. В частности, Фармацевтический комитет не является изолированным, а работает совместно с Советом ЕС, Европейским агентством по лекарствам (EMA), Главами лекарственных агентств государств — членов ЕС (HMA) и другими релевантными комитетами (например, Постоянным комитетом по лекарственным препаратам для медицинского применения Еврокомиссии (отличается от Комитета по лекарственным препаратам для медицинского применения Европейского агентства по лекарствам)). Комитет вырабатывает и координирует общие аспекты лекарственной политики в части регуляторики.
Главенствующими задачами Фармацевтического комитета являются: гибкость, предусмотрительность/дальновидность, устойчивость работы всей Европейской регуляторной сети, прослеживаемость, доверие системе и снижение регуляторной нагрузки.
Текущие прорабатываемые задачи:
(a) Устойчивые инновации:
- план действий в области лекарств в окружающей среде
- совместный план с EMA в области улучшения регуляторной среды для лекарственных препаратов передовой терапии (ЛППТ: гены, клетки, ткани)
- совершенствование регулирования и углубление понимания инновационных «пограничных» продуктов (лекарств-медизделие, лекарств-пища, лекарство-косметика и др.)
- цифровизация информации о лекарстве: электронный листок-вкладыш
- парадигма экспертизы, разрешения на продажу и фармаконадзора в свете возможного использования доказательств реального мира (RWE) и искусственного интеллекта (ИИ)
- этические, коммерческие опасения и опасения в области безопасности, включая владение и доступ к данным, а также алгоритмов, лежащих в основе ИИ-приложений
- углубление компетенций в области новых инновационных препаратов в оцифрованном окружении в комбинации с медицинскими изделиями
- оценка административных рамок внесения изменений регистрационное досье
(b) Обеспечение доступа и доступности с одновременным устранением проблемы дефицита лекарств и неудовлетворенных нужд
- оценка законодательства об орфанных и детских заболеваниях (идет переоценка двух действующих регламентов)
- план действий в области противомикробных средств
- совершенствование вывода на рынок центрально регистрируемых препаратов
- усиление обязанности по поставкам и недопущению дефицита, меры в области параллельной торговли
- поддержка некоммерческих организаций и академических учреждений в поиске новых назначений известных лекарств
- повышение применения генериков и биоаналогов
- меры по медицинскому применению каннабиса
(c) Обеспечение безопасности и надзора за глобальной цепью производства и поставок
- в области активных фармацевтических ингредиентов (АФИ)
- мониторинг и обеспечение целокупности цепи поставок
- снижение зависимости от поставок АФИ из зарубежных стран
- обеспечение качества действующих веществ
Продолжение следует…
Public Health
Human Pharmaceutical Committee - Meetings
Pharmaceutical Committee working method and prioritiesWorking methods and priorities (Pharm 783)Schema outlining working methods97th meeting of the…
#Фармкомитет #регуляторика #орфанные #дети #АФИ #часть_II
На 85-м заседании также рассматривались (ii) необходимость модернизации регулирования присвоения орфанного статуса и оптимизации разработки детских лекарств, а также (iii) изменение подходов к контролю качества активных фармацевтических ингредиентов (АФИ) в свете обнаружения генотоксичных примесей и других проблем ненадлежащего производства в рамках глобальных производственных цепей.
Что касается орфанных заболеваний в ЕС, все еще имеет место большие неудовлетворенные потребности: примерно 95 % пациентов с редкими заболеваниями (менее 5 случаев /10 000 населения ЕС) пока не имеют подобающих методов лечения, поэтому требуется пересмотр системы поощрений и стимулирующих мер.
Постепенно меняется понятие «заболевание», с которым тесно связана концепция орфанности. Однако с развитием биомаркеров и в особенности геномных маркеров, а также появлением болезнь-агностических методов лечения границы понятия «заболевание» размываются, что требует учета для разработки как орфанных, так и детских лекарств. Например, условно одно и то же заболевание у детей и взрослых может протекать по-разному или ввиду особенностей физиологии роста детям могут требоваться другие лекарства, т. е. фактические существует несколько нозологических сущностей, не различаемых в рамках текущей парадигмы.
Даже несмотря на стимулирование разработки благодаря Орфанному регламенту (№ 141/2000) и Педиатрическому регламенту (№ 1901/2006) (оба доступны на PharmAdvisor), сохраняется проблема доступности зарегистрированных лекарств, особенно для детей. Эта проблема также требует решения.
В отношении контроля качества импортируемых АФИ предлагается усилить проверки национальными уполномоченными органами ЕС, в том числе пересмотреть Сборник процедур Сообщества по инспектированию (они объявляют о пересмотре как раз в то время, когда мы закончили перевод этого 250-страничного документа и готовим его к опубликованию! 😊). Также предлагается стимулировать зарубежных производителей на постановку на учет в государствах — членах ЕС либо прохождение процедуры признания системы GMP для действующих веществ эквивалентной таковой ЕС. ЕС рассматривает создание своих инспекционных пунктов (по аналогии с США) в основных странах-импортерах, системы GMP которых пока не признаны соответствующими стандартам ЕС; в первую очередь в Индии и Китае.
Кроме того, планируется активизировать диалог с США, Канадой и др. странами, с которыми заключены соглашения о признании результатов инспектирования национальных производителей, с тем чтобы была возможность признания результатов инспектирования производителей, расположенных в третьих странах.
В долгосрочной перспективе рассматриваются движение в сторону создания собственных производственных мощностей в ЕС, усиление сотрудничества с Советом Европы (под его эгидой работает EDQM) и усиление национальных инспекционных служб ЕС в рамках Программы совместного аудита, включая увеличение финансирования.
На 85-м заседании также рассматривались (ii) необходимость модернизации регулирования присвоения орфанного статуса и оптимизации разработки детских лекарств, а также (iii) изменение подходов к контролю качества активных фармацевтических ингредиентов (АФИ) в свете обнаружения генотоксичных примесей и других проблем ненадлежащего производства в рамках глобальных производственных цепей.
Что касается орфанных заболеваний в ЕС, все еще имеет место большие неудовлетворенные потребности: примерно 95 % пациентов с редкими заболеваниями (менее 5 случаев /10 000 населения ЕС) пока не имеют подобающих методов лечения, поэтому требуется пересмотр системы поощрений и стимулирующих мер.
Постепенно меняется понятие «заболевание», с которым тесно связана концепция орфанности. Однако с развитием биомаркеров и в особенности геномных маркеров, а также появлением болезнь-агностических методов лечения границы понятия «заболевание» размываются, что требует учета для разработки как орфанных, так и детских лекарств. Например, условно одно и то же заболевание у детей и взрослых может протекать по-разному или ввиду особенностей физиологии роста детям могут требоваться другие лекарства, т. е. фактические существует несколько нозологических сущностей, не различаемых в рамках текущей парадигмы.
Даже несмотря на стимулирование разработки благодаря Орфанному регламенту (№ 141/2000) и Педиатрическому регламенту (№ 1901/2006) (оба доступны на PharmAdvisor), сохраняется проблема доступности зарегистрированных лекарств, особенно для детей. Эта проблема также требует решения.
В отношении контроля качества импортируемых АФИ предлагается усилить проверки национальными уполномоченными органами ЕС, в том числе пересмотреть Сборник процедур Сообщества по инспектированию (они объявляют о пересмотре как раз в то время, когда мы закончили перевод этого 250-страничного документа и готовим его к опубликованию! 😊). Также предлагается стимулировать зарубежных производителей на постановку на учет в государствах — членах ЕС либо прохождение процедуры признания системы GMP для действующих веществ эквивалентной таковой ЕС. ЕС рассматривает создание своих инспекционных пунктов (по аналогии с США) в основных странах-импортерах, системы GMP которых пока не признаны соответствующими стандартам ЕС; в первую очередь в Индии и Китае.
Кроме того, планируется активизировать диалог с США, Канадой и др. странами, с которыми заключены соглашения о признании результатов инспектирования национальных производителей, с тем чтобы была возможность признания результатов инспектирования производителей, расположенных в третьих странах.
В долгосрочной перспективе рассматриваются движение в сторону создания собственных производственных мощностей в ЕС, усиление сотрудничества с Советом Европы (под его эгидой работает EDQM) и усиление национальных инспекционных служб ЕС в рамках Программы совместного аудита, включая увеличение финансирования.
#PhED #клетки #клеточная_терапия #регенеративная_медицина #качество #доклиника #клиника #фармаконадзор #ЕС #EMA
Руководство по лекарственным препаратам на основе клеток человека Европейского агентства по лекарствам на русском языке в открытом доступе
Сегодня мы выкладываем в открытый доступ Руководство по лекарственным препаратам на основе клеток человека Европейского агентства по лекарствам (EMA), описывающее научные требования, предъявляемые к объему данных и результатам исследований, которые должны содержаться в регистрационном досье лекарственных препаратов на основе клеток человека. Документ пересмотрен в 2008 г.
В соответствии с законодательством ЕС под лекарственным препаратом для терапии соматическими клетками понимается биологический лекарственный препарат, обладающий следующими характеристиками:
(a) содержит или состоит из клеток либо тканей, которые подверглись существенной манипуляции так, что их биологические характеристики, физиологические функции или структурные свойства, значимые для предлагаемого клинического применения, претерпели изменения; или из клеток или тканей, которые не предназначены для применения для выполнения одной и той же важной функции (одних и тех же важных функций) у реципиента и донора;
(b) представлен как обладающий свойствами или используемый у человека либо вводимый ему в целях лечения, профилактики или диагностики заболевания за счет фармакологического, иммунологического или метаболического действия его клеток или тканей.
Вместе с тем лекарственные препараты на основе клеток также включают тканеинженерные препараты, которые также содержат живые клетки, но предназначены для репарации или регенерации утраченной тканевой функции.
В документе больше внимания уделяется вопросам производства и обеспечения качества, а также фармацевтической разработки и получения исходных материалов (клеток или тканей человека), поскольку именно в этом аспекте лекарственные препараты на основе клеток сильнее всего отличаются от любых других.
Вопросы доклинической и клинической разработки освещены относительно сжато: описание нацелено на подчеркивание тех небольших отличий от общих принципов доклинической и клинической разработки любых (биотехнологических) лекарств. Эти отличия обусловлены клеточной природой препарата (например, ненужность оценки фармакокинетики, но обязательность биораспределения), однако они не влияют на подходы к оценке терапевтической пользы для человека.
Помимо собственно требований, документ отсылает к документам ICH, собственным документам EMA и текстам Европейской фармакопеи, положения которых необходимо учитывать во время разработки, производства, контроля качества и изучения клеточных препаратов.
Документ доступен в двуязычном формате (билингва), в котором английский оригинал и русская версия сопоставлены поабзацно. Это позволяет до конца осмыслить русскоязычный текст, подтянуть фармацевтический, доклинический, клинический и регуляторный английский и сверить правильность перевода.
Руководство по лекарственным препаратам на основе клеток человека Европейского агентства по лекарствам на русском языке в открытом доступе
Сегодня мы выкладываем в открытый доступ Руководство по лекарственным препаратам на основе клеток человека Европейского агентства по лекарствам (EMA), описывающее научные требования, предъявляемые к объему данных и результатам исследований, которые должны содержаться в регистрационном досье лекарственных препаратов на основе клеток человека. Документ пересмотрен в 2008 г.
В соответствии с законодательством ЕС под лекарственным препаратом для терапии соматическими клетками понимается биологический лекарственный препарат, обладающий следующими характеристиками:
(a) содержит или состоит из клеток либо тканей, которые подверглись существенной манипуляции так, что их биологические характеристики, физиологические функции или структурные свойства, значимые для предлагаемого клинического применения, претерпели изменения; или из клеток или тканей, которые не предназначены для применения для выполнения одной и той же важной функции (одних и тех же важных функций) у реципиента и донора;
(b) представлен как обладающий свойствами или используемый у человека либо вводимый ему в целях лечения, профилактики или диагностики заболевания за счет фармакологического, иммунологического или метаболического действия его клеток или тканей.
Вместе с тем лекарственные препараты на основе клеток также включают тканеинженерные препараты, которые также содержат живые клетки, но предназначены для репарации или регенерации утраченной тканевой функции.
В документе больше внимания уделяется вопросам производства и обеспечения качества, а также фармацевтической разработки и получения исходных материалов (клеток или тканей человека), поскольку именно в этом аспекте лекарственные препараты на основе клеток сильнее всего отличаются от любых других.
Вопросы доклинической и клинической разработки освещены относительно сжато: описание нацелено на подчеркивание тех небольших отличий от общих принципов доклинической и клинической разработки любых (биотехнологических) лекарств. Эти отличия обусловлены клеточной природой препарата (например, ненужность оценки фармакокинетики, но обязательность биораспределения), однако они не влияют на подходы к оценке терапевтической пользы для человека.
Помимо собственно требований, документ отсылает к документам ICH, собственным документам EMA и текстам Европейской фармакопеи, положения которых необходимо учитывать во время разработки, производства, контроля качества и изучения клеточных препаратов.
Документ доступен в двуязычном формате (билингва), в котором английский оригинал и русская версия сопоставлены поабзацно. Это позволяет до конца осмыслить русскоязычный текст, подтянуть фармацевтический, доклинический, клинический и регуляторный английский и сверить правильность перевода.
pharmadvisor.ru
Руководство по лекарственным препаратам на основе клеток человека
Приложение PharmAdvisor — научные руководства и правовые документы, регламентирующие все этапы жизненного цикла любого лекарственного препарата
#эгоизм #приверженность #призвание #сообщество #общество #альтруизм #Rogan
Дэвид Брукс (David Brooks) в своей книге The Second Mountain: How People Move from the Prison of Self to the Joy of Commitment («Вторая гора: как люди выходят из тюрьмы эгоизма, чтобы получить радость приверженности»). Эту книгу рекомендовал к прочтению Джо Роган (см. #Rogan) и ряд его собеседников.
Дэвид Брукс, известный американский публицист, рассуждает, что жизнь человека обычно построена по принципу создания/построения собственного эгоистичного я, когда большинство действий направлены на удовлетворение собственных желаний и потребностей: деньги, имущество, карьера, уважение окружающих и т. д. Всего этого человек чаще достигает примерно к середине жизни. Брукс сравнивает это с покорением горы. Но оказавшись на вершине, человек обычно не чувствует себя счастливым, наоборот, нередко находя себя в одиночестве.
В этой связи Брукс считает необходимым покорение второй горы — горы служения окружающим людям и обществу в целом. Служа другим, человек полностью отдает себя хорошему делу, приносит пользу обществу, становится его неотъемлемой частью, обретает призвание, получает радость от сотворенного.
Брукс отличает радость от счастья. Счастье обычно тихое и безмолвное, незаметное, оно характеризуется положительными внутренними переживаниями, тогда как радость — это своего рода высшее проявление счастья; оно видимо окружающим, оно сияет и заряжает окружающих.
Именно альтруизм, а не эгоизм, обычно позволяет оставить после себя след в этом мире — то, чего нередко жаждут те, кто ставит свои интересы выше общественных. Сегодня альтруизм и служение обществу воспринимаются нередко как нечто необычное, нехарактерное для парадигмы эгоцентризма, рожденного протестантской философией в XVII веке. Нашему обществу потребовалось изобретать сложные теории для объяснения необходимости сотворения добра ближнему, хотя такое поведение свойственно человеку как биологическому виду, оно естественно и не является чем-то чуждым.
Брукс говорит, что для того чтобы быть максимально полезным обществу, надо найти свое призвание, однако это нелегко дается; хорошие теории выбора жизненного пути пока не выработаны. Вместе с тем это один из ключевых вопросов, на который человек отвечает (явно или неявно) по молодости. Некоторые, так и не ответив на него, живут чужой жизнью: делают то, чего ожидают от среднестатистического жителя, но не то, чего страстно желали бы и где могли бы быть полезны. Выбор призвания требует знания своих талантов, чтобы развивать их для принесения пользы окружающим. Ничего нельзя знать заранее, однако можно всегда сожалеть о несделанном выборе.
Автор приводит множество примеров людей, которые отдавали себя другим полностью, ничего не прося взамен и не оставляя себе, и тем самым запомнились нам, однако необязательно быть предельно альтруистичным, чтобы служить обществу. Брукс говорит о важности хорошего отношения к членам своей семьи: что я могу сделать, чтобы понять проблемы моих близких? Как мне лучше измениться, чтобы улучшить семейную жизнь. Эти вопросы задают себе зрелые люди, готовые развивать отношения и приносить радость близким и самому заряжаться от этого.
Брукс говорит о преданности своей философии, при этом лучшей философией он считает служение обществу. Зрелый человек будет развивать гуманистические идеи и добродетели, лежащие в основе его действий, посвятит жизнь решению проблем других, служить примером для остальных. Брукс подчеркивает о важности милосердия (любящей доброте — loving kindness) по отношению к другим, особенно по отношению к самым обездоленным.
Дэвид Брукс (David Brooks) в своей книге The Second Mountain: How People Move from the Prison of Self to the Joy of Commitment («Вторая гора: как люди выходят из тюрьмы эгоизма, чтобы получить радость приверженности»). Эту книгу рекомендовал к прочтению Джо Роган (см. #Rogan) и ряд его собеседников.
Дэвид Брукс, известный американский публицист, рассуждает, что жизнь человека обычно построена по принципу создания/построения собственного эгоистичного я, когда большинство действий направлены на удовлетворение собственных желаний и потребностей: деньги, имущество, карьера, уважение окружающих и т. д. Всего этого человек чаще достигает примерно к середине жизни. Брукс сравнивает это с покорением горы. Но оказавшись на вершине, человек обычно не чувствует себя счастливым, наоборот, нередко находя себя в одиночестве.
В этой связи Брукс считает необходимым покорение второй горы — горы служения окружающим людям и обществу в целом. Служа другим, человек полностью отдает себя хорошему делу, приносит пользу обществу, становится его неотъемлемой частью, обретает призвание, получает радость от сотворенного.
Брукс отличает радость от счастья. Счастье обычно тихое и безмолвное, незаметное, оно характеризуется положительными внутренними переживаниями, тогда как радость — это своего рода высшее проявление счастья; оно видимо окружающим, оно сияет и заряжает окружающих.
Именно альтруизм, а не эгоизм, обычно позволяет оставить после себя след в этом мире — то, чего нередко жаждут те, кто ставит свои интересы выше общественных. Сегодня альтруизм и служение обществу воспринимаются нередко как нечто необычное, нехарактерное для парадигмы эгоцентризма, рожденного протестантской философией в XVII веке. Нашему обществу потребовалось изобретать сложные теории для объяснения необходимости сотворения добра ближнему, хотя такое поведение свойственно человеку как биологическому виду, оно естественно и не является чем-то чуждым.
Брукс говорит, что для того чтобы быть максимально полезным обществу, надо найти свое призвание, однако это нелегко дается; хорошие теории выбора жизненного пути пока не выработаны. Вместе с тем это один из ключевых вопросов, на который человек отвечает (явно или неявно) по молодости. Некоторые, так и не ответив на него, живут чужой жизнью: делают то, чего ожидают от среднестатистического жителя, но не то, чего страстно желали бы и где могли бы быть полезны. Выбор призвания требует знания своих талантов, чтобы развивать их для принесения пользы окружающим. Ничего нельзя знать заранее, однако можно всегда сожалеть о несделанном выборе.
Автор приводит множество примеров людей, которые отдавали себя другим полностью, ничего не прося взамен и не оставляя себе, и тем самым запомнились нам, однако необязательно быть предельно альтруистичным, чтобы служить обществу. Брукс говорит о важности хорошего отношения к членам своей семьи: что я могу сделать, чтобы понять проблемы моих близких? Как мне лучше измениться, чтобы улучшить семейную жизнь. Эти вопросы задают себе зрелые люди, готовые развивать отношения и приносить радость близким и самому заряжаться от этого.
Брукс говорит о преданности своей философии, при этом лучшей философией он считает служение обществу. Зрелый человек будет развивать гуманистические идеи и добродетели, лежащие в основе его действий, посвятит жизнь решению проблем других, служить примером для остальных. Брукс подчеркивает о важности милосердия (любящей доброте — loving kindness) по отношению к другим, особенно по отношению к самым обездоленным.
Audible.com
The Second Mountain
Check out this great listen on Audible.com. Number-one New York Times best seller Everybody tells you to live for a cause larger than yourself, but how exactly do you do it? The best-selling author of The Road to Character explores what it takes to lead a…
#ускоренные_процедуры #ЕС #регистрация #разрешение_на_продажу #исключительные_обстоятельства #орфанный #суррогатный #EMA
Документы Европейского союза по (i) условному разрешению на продажу, (ii) разрешению на продажу в исключительных обстоятельствах, (iii) ускоренной экспертизе и (iv) разрешении на продажу на условиях в открытом доступе на русском языке
Сегодня мы публикуем в открытом доступе три разъяснительных руководства Европейского агентства по лекарствам (EMA) касающихся ускоренных/сокращенных процедур вывода лекарств на рынок:
1. Руководство по научному применению и практическим мерам, необходимым для исполнения Регламента Комиссии (EC) № 507/2006 об условном разрешении на продажу лекарственных препаратов для медицинского применения, подпадающих в сферу применения Регламента (EC) № 726/2004
2. Руководство по процедурам выдачи разрешения на продажу в исключительных обстоятельствах в соответствии со статьей 14(8) Регламента (EC) № 726/2004
3. Руководство по научному применению и практическим мерам, необходимым для выполнения процедуры ускоренной экспертизы в соответствии со статьей 14(9) Регламента (EC) № 726/2004
I. Первое руководство посвящено условному разрешению на продажу (conditional marketing authorisation), т. е. выводу лекарства на рынок еще до получения исчерпывающих данных (данных III фазы клинической разработки) о его эффективности и безопасности. Такое условное разрешение на продажу возможно, если лекарство представляет существенный интерес для здоровья населения (удовлетворяет неудовлетворенные медицинские потребности) и есть веские аргументы в пользу его эффективности, перевешивающие риски и неопределенность, связанные с недостающими данными.
Руководство детально разъясняет положения Регламента Еврокомиссии № 507/2006 об условном разрешении на продажу. В свою очередь этот регламент служит исполнительным нормативно-правовым актом для статьи 14-a «Условное разрешение на продажу» Регламента (EC) № 726/2004, посвященного централизованной процедуре выдачи разрешений на продажу. Таким образом, в Евросоюзе условное разрешение на продажу возможно только в рамках централизованной процедуры.
II. Второе руководство посвящено разрешению на продажу в исключительных обстоятельствах (marketing authorisation in exceptional circumstances). Руководство разъясняет положения статьи 22 Директивы 2001/83/EC и раздела 6 «Документация при подаче заявлений в исключительных случаях» части II дополнения I к Директиве 2001/83/EC, являющихся правовым основанием для разрешения на продажу данного вида.
Такое разрешение на продажу возможно, если в условиях нормальной медицинской практики невозможно ожидать получения исчерпывающих данных о безопасности и эффективности лекарственного препарата по причине неэтичности клинических экспериментов (например, при разработке лекарств для лечения легочной формы чумы) или сверхредкости заболевания (например, если заболеванием поражены только несколько десятков пациентов), что не позволяет выполнить полноценную клиническую разработку.
Отличие разрешения на продажу в исключительных обстоятельствах от условного разрешения на продажу состоит в том, что в случае исключительных обстоятельств невозможно ожидать получения исчерпывающих данных об эффективности и безопасности в принципе, тогда как условное разрешение на продажу является временным, поскольку держатель такого разрешения обязан выполнить пострегистрационную программу клинических исследований и получить исчерпывающие данные. В противном случае разрешение на продажу будет отменено (как случилось с препаратом оларатумаб, Лартруво).
III. Третье руководство посвящено ускоренной экспертизе (accelerated assessment), проводимой EMA. Ускоренная экспертиза возможна в рамках централизованной процедуры выдачи разрешений на продажу и предусмотрена статьей 14(9) Регламента (EC) № 726/2004.
Документы Европейского союза по (i) условному разрешению на продажу, (ii) разрешению на продажу в исключительных обстоятельствах, (iii) ускоренной экспертизе и (iv) разрешении на продажу на условиях в открытом доступе на русском языке
Сегодня мы публикуем в открытом доступе три разъяснительных руководства Европейского агентства по лекарствам (EMA) касающихся ускоренных/сокращенных процедур вывода лекарств на рынок:
1. Руководство по научному применению и практическим мерам, необходимым для исполнения Регламента Комиссии (EC) № 507/2006 об условном разрешении на продажу лекарственных препаратов для медицинского применения, подпадающих в сферу применения Регламента (EC) № 726/2004
2. Руководство по процедурам выдачи разрешения на продажу в исключительных обстоятельствах в соответствии со статьей 14(8) Регламента (EC) № 726/2004
3. Руководство по научному применению и практическим мерам, необходимым для выполнения процедуры ускоренной экспертизы в соответствии со статьей 14(9) Регламента (EC) № 726/2004
I. Первое руководство посвящено условному разрешению на продажу (conditional marketing authorisation), т. е. выводу лекарства на рынок еще до получения исчерпывающих данных (данных III фазы клинической разработки) о его эффективности и безопасности. Такое условное разрешение на продажу возможно, если лекарство представляет существенный интерес для здоровья населения (удовлетворяет неудовлетворенные медицинские потребности) и есть веские аргументы в пользу его эффективности, перевешивающие риски и неопределенность, связанные с недостающими данными.
Руководство детально разъясняет положения Регламента Еврокомиссии № 507/2006 об условном разрешении на продажу. В свою очередь этот регламент служит исполнительным нормативно-правовым актом для статьи 14-a «Условное разрешение на продажу» Регламента (EC) № 726/2004, посвященного централизованной процедуре выдачи разрешений на продажу. Таким образом, в Евросоюзе условное разрешение на продажу возможно только в рамках централизованной процедуры.
II. Второе руководство посвящено разрешению на продажу в исключительных обстоятельствах (marketing authorisation in exceptional circumstances). Руководство разъясняет положения статьи 22 Директивы 2001/83/EC и раздела 6 «Документация при подаче заявлений в исключительных случаях» части II дополнения I к Директиве 2001/83/EC, являющихся правовым основанием для разрешения на продажу данного вида.
Такое разрешение на продажу возможно, если в условиях нормальной медицинской практики невозможно ожидать получения исчерпывающих данных о безопасности и эффективности лекарственного препарата по причине неэтичности клинических экспериментов (например, при разработке лекарств для лечения легочной формы чумы) или сверхредкости заболевания (например, если заболеванием поражены только несколько десятков пациентов), что не позволяет выполнить полноценную клиническую разработку.
Отличие разрешения на продажу в исключительных обстоятельствах от условного разрешения на продажу состоит в том, что в случае исключительных обстоятельств невозможно ожидать получения исчерпывающих данных об эффективности и безопасности в принципе, тогда как условное разрешение на продажу является временным, поскольку держатель такого разрешения обязан выполнить пострегистрационную программу клинических исследований и получить исчерпывающие данные. В противном случае разрешение на продажу будет отменено (как случилось с препаратом оларатумаб, Лартруво).
III. Третье руководство посвящено ускоренной экспертизе (accelerated assessment), проводимой EMA. Ускоренная экспертиза возможна в рамках централизованной процедуры выдачи разрешений на продажу и предусмотрена статьей 14(9) Регламента (EC) № 726/2004.
pharmadvisor.ru
Руководство по научному применению и практическим мерам, необходимым для исполнения Регламента Комиссии (EC) № 507/2006 об условном…
Приложение PharmAdvisor — научные руководства и правовые документы, регламентирующие все этапы жизненного цикла любого лекарственного препарата
Ускорение предполагает сокращение продолжительности экспертизы с 210 до 150 дней (т. е. на 2 месяца). Такая процедура возможна, если лекарственный препарат представляет существенный интерес для здоровья населения, в том числе с точки зрения терапевтической инновации.
IV. Кроме того, в Евросоюзе предусмотрено т. н. разрешение на продажу на дополнительных условиях (marketing authorisation subject to additional conditions). Данный вид разрешения иногда вызывает путаницу с условным разрешением на продажу. Однако в отличие от последнего он не является разновидностью ускоренной процедуры.
Разрешение на продажу на дополнительных условиях выдается после получения исчерпывающего подтверждения безопасности и эффективности (т. е. выполнения полной программы клинической разработки III фазы) и предусматривает наложение на держателя разрешения на продажу дополнительных обязанностей в области фармаконадзора, сверх стандартных обязанностей, по умолчанию налагаемых на всех держателей в момент выдачи разрешений на продажу в соответствии с правилами надлежащей фармаконадзорной практики.
Положения о разрешении на продажу на дополнительных условиях содержатся в статьях 21a и 22a Директивы 2001/83/EC.
Все цитируемые в заметке документы находятся в открытом доступе на PharmAdvisor на русском языке.
Документы доступны в двуязычном формате (билингва), в котором английский оригинал и русская версия сопоставлены поабзацно. Это позволяет до конца осмыслить русскоязычный текст, подтянуть регуляторный английский и сверить правильность перевода.
IV. Кроме того, в Евросоюзе предусмотрено т. н. разрешение на продажу на дополнительных условиях (marketing authorisation subject to additional conditions). Данный вид разрешения иногда вызывает путаницу с условным разрешением на продажу. Однако в отличие от последнего он не является разновидностью ускоренной процедуры.
Разрешение на продажу на дополнительных условиях выдается после получения исчерпывающего подтверждения безопасности и эффективности (т. е. выполнения полной программы клинической разработки III фазы) и предусматривает наложение на держателя разрешения на продажу дополнительных обязанностей в области фармаконадзора, сверх стандартных обязанностей, по умолчанию налагаемых на всех держателей в момент выдачи разрешений на продажу в соответствии с правилами надлежащей фармаконадзорной практики.
Положения о разрешении на продажу на дополнительных условиях содержатся в статьях 21a и 22a Директивы 2001/83/EC.
Все цитируемые в заметке документы находятся в открытом доступе на PharmAdvisor на русском языке.
Документы доступны в двуязычном формате (билингва), в котором английский оригинал и русская версия сопоставлены поабзацно. Это позволяет до конца осмыслить русскоязычный текст, подтянуть регуляторный английский и сверить правильность перевода.
pharmadvisor.ru
Директива 2001/83/EC Европейского парламента и Совета от 6 ноября 2001 г. о кодексе о лекарственных препаратах для медицинского…
Приложение PharmAdvisor — научные руководства и правовые документы, регламентирующие все этапы жизненного цикла любого лекарственного препарата
#Китай #вакцины #соответствие #регуляторика #контроль #GMP
Национальная администрация медицинских препаратов (NMPA) Китая выявила необходимость совершенствования производителями вакцин своих систем управления качеством. NMPA обнаружила недостатки в рамках масштабной программы инспектирования, охватившей всю отрасль, которая вместе с тем позволила составить положительное мнение о производителях вакцин.
Практики в области качества, которых придерживаются китайские производители вакцин, находятся на повестке дня из-за серий скандалов. В последние годы было несколько сообщений о некачественных, с истекшим сроком годности или неправильно хранившихся вакцинах, которые вводились детям. Расследования скандалов позволили получить доказательство фабрикации данных и вызвали опасения относительно взаимоотношений между отраслью и регуляторами.
Китайские власти в ответ на это проинспектировали всех 36 производителей вакцин Китая в период с мая по октябрь 2019 г. NMPA отчиталась о находках программы инспектирования в начале декабря.
197 инспекторов установили, что компании соответствуют надлежащим производственным практикам (GMP) и не были замечены в незаконной деятельности. Вместе с тем NMPA также выявило области для совершенствования систем управления качеством и укрепления контроля качества и управления документами. NPMA сообщила о своих находках на заседании с производителями вакцин, призвав отрасль к непрерывному совершенствованию.
Национальная администрация медицинских препаратов (NMPA) Китая выявила необходимость совершенствования производителями вакцин своих систем управления качеством. NMPA обнаружила недостатки в рамках масштабной программы инспектирования, охватившей всю отрасль, которая вместе с тем позволила составить положительное мнение о производителях вакцин.
Практики в области качества, которых придерживаются китайские производители вакцин, находятся на повестке дня из-за серий скандалов. В последние годы было несколько сообщений о некачественных, с истекшим сроком годности или неправильно хранившихся вакцинах, которые вводились детям. Расследования скандалов позволили получить доказательство фабрикации данных и вызвали опасения относительно взаимоотношений между отраслью и регуляторами.
Китайские власти в ответ на это проинспектировали всех 36 производителей вакцин Китая в период с мая по октябрь 2019 г. NMPA отчиталась о находках программы инспектирования в начале декабря.
197 инспекторов установили, что компании соответствуют надлежащим производственным практикам (GMP) и не были замечены в незаконной деятельности. Вместе с тем NMPA также выявило области для совершенствования систем управления качеством и укрепления контроля качества и управления документами. NPMA сообщила о своих находках на заседании с производителями вакцин, призвав отрасль к непрерывному совершенствованию.
www.raps.org
Asia Regulatory Roundup: China’s NMPA Finds Fault With Quality Management Systems at Vaccine Facilities
Welcome to our Asia Regulatory Roundup, our weekly overview of the top regulatory news in Asia.
#аутофагия #голодание #рак #Нобель #edX #нейродегенерация #аутофагосома
Закончил смотреть очередной курс на edX, на сей раз посвященный аутофагии. Курс читается Токийским технологическим университетом. В числе создателей курса Ёшнори Осми (Yoshinori Ohsumi) — лауреат Нобелевской премии в области физиологии и медицины 2016 г., получивший награду за открытие механизмов аутофагии.
Аутофагия — это процесс деградации клеткой собственных внутренних компонентов для (1) удаления ненужных/дисфункциональных веществ, (2) высвобождения нутриентов, в первую очередь аминокислот, в период голодания или (3) уничтожения внутриклеточных паразитов. Аутофагия свойственна всем эукариотическим клеткам и является одним из адаптационных механизмов.
Недостаточность аутофагии, например из-за мутаций в одном или нескольких генах, опосредующих самопереваривание (гены ATG), может опосредовать нейродегенеративные процессы, рак, иммунодефицит из-за неспособности удалять нефункциональные или патологические белки, утраты способности уничтожать ненужные более клеточные системы, включая митохондрии, или снижения способности убивать попавшие внутрь клетки бактерии.
Одним из доступнейших методов активации аутофагии является простое голодание, когда за счет дефицита поступления калорий и структурных элементов (например, аминокислот), в клетках запускаются механизмы аутофагии и самообновления. Например, одним из рекомендуемых подходов является голодание на протяжении 18 часов в день, когда прием пищи происходит только в течение 6 часов. Полезны могут быть и другие режимы голодания.
Несмотря на наличие множества данных, свидетельствующих о пользе голодания и опосредуемой им аутофагии (а также запуске аутофагии при применении, к примеру, рапамицина), результаты полученных исследований (исчисляющихся на сегодняшний день десятками тысяч) пока недостаточны для четкого установления режимов жизнедеятельности, которые стимулировали бы аутофагию, но при этом не наносили бы какого-либо значимого вреда. Вместе с тем ограничение поступления калорий является простым понятным и рациональным инструментом поддержания здоровья.
Закончил смотреть очередной курс на edX, на сей раз посвященный аутофагии. Курс читается Токийским технологическим университетом. В числе создателей курса Ёшнори Осми (Yoshinori Ohsumi) — лауреат Нобелевской премии в области физиологии и медицины 2016 г., получивший награду за открытие механизмов аутофагии.
Аутофагия — это процесс деградации клеткой собственных внутренних компонентов для (1) удаления ненужных/дисфункциональных веществ, (2) высвобождения нутриентов, в первую очередь аминокислот, в период голодания или (3) уничтожения внутриклеточных паразитов. Аутофагия свойственна всем эукариотическим клеткам и является одним из адаптационных механизмов.
Недостаточность аутофагии, например из-за мутаций в одном или нескольких генах, опосредующих самопереваривание (гены ATG), может опосредовать нейродегенеративные процессы, рак, иммунодефицит из-за неспособности удалять нефункциональные или патологические белки, утраты способности уничтожать ненужные более клеточные системы, включая митохондрии, или снижения способности убивать попавшие внутрь клетки бактерии.
Одним из доступнейших методов активации аутофагии является простое голодание, когда за счет дефицита поступления калорий и структурных элементов (например, аминокислот), в клетках запускаются механизмы аутофагии и самообновления. Например, одним из рекомендуемых подходов является голодание на протяжении 18 часов в день, когда прием пищи происходит только в течение 6 часов. Полезны могут быть и другие режимы голодания.
Несмотря на наличие множества данных, свидетельствующих о пользе голодания и опосредуемой им аутофагии (а также запуске аутофагии при применении, к примеру, рапамицина), результаты полученных исследований (исчисляющихся на сегодняшний день десятками тысяч) пока недостаточны для четкого установления режимов жизнедеятельности, которые стимулировали бы аутофагию, но при этом не наносили бы какого-либо значимого вреда. Вместе с тем ограничение поступления калорий является простым понятным и рациональным инструментом поддержания здоровья.
edX
Autophagy: Research Behind the 2016 Nobel Prize in Physiology or Medicine
Learn the fundamentals/applications of autophagy through the inspirational story of Yoshinori Ohsumi’s research, for which he was awarded the 2016 Nobel Prize in Physiology or Medicine and an array of other prizes.
#ген #генетика #геном #евгеника #генная_терапия #история #Мукерджи
Сиддхартха Мукерджи — американский врач индийского происхождения, автор известного произведения «Царь всех болезней. Биография рака», в 2016 г. написал еще одну книгу, также полюбившуюся публике — The Gene: An Intimate History («Ген: детальная история»). Книга получила более 4500 оценок на Audible. Произведения Мукерджи рекомендует Питер Атия (#Attia).
В этом 19-часовом произведении автор рассказывает о том, как развивались наши знания о генетике и геномике вплоть до сегодняшнего дня (точнее, до 2016 г.). Автор начинает описание со времен Древней Греции, ведь уже тогда людей интересовали вопросы наследственности. Например, до Аристотеля считалось, что информацию передает только мужское семя, а женщина является лишь инкубатором, что служило в какой-то мере обоснованием для живших тогда людей того, что женщина не достойна уважительного отношения, ибо не вносит вклад в зачатие.
Однако уже во времена Аристотеля это было опровергнуто, поскольку были очевидны признаки, наследуемые от матери или по женской линии. Вместе с тем долгое время не удавалось обнаружить единицу наследования. Только благодаря все возрастающим достижениям в области цитологии, эмбриологии, эволюционной биологии, биохимии человечество пришло к созданию молекулярной биологии, позволив сначала признать за дезоксирибонуклеиновой кислотой (ДНК), поначалу считавшейся балластным компонентом клетки, ключевую роль в передаче информации, а потом и разгадать ее структуру и механизмы наследования.
Параллельно с описанием научных открытий: Левенгук, Дарвин, Уотсон и Крик и т. д. Сиддхартха Мукерджи описывает историю своей семьи, в которой по мужской линии было очень много психических отклонений: шизофрения у братьев отца, биполярное расстройство, депрессия у племянников, когнитивные нарушения у отца. На сегодняшний день известно о более 100 вариантах различных генов, которые в совокупности и при определенных, пока до конца не установленных и не понятных условиях могут приводить к шизофрении и другим психическим отклонениям. Возникнут ли такие нарушения у самого автора, не известно и остается только ждать, что не может ни вызывать тревоги во время такого ожидания. Может ли сама тревога по этому поводу стать индуктором начала психических отклонений, также не известно.
Уделяет большое внимание автор и кризису евгеники, возникшему на рубеже 19-го и 20-го веков в результате первоначального осмысления трудов Дарвина и его теории эволюции и полового отбора. Очень упрощенное понимание привело к трагическим событиям, пик которых пришелся на времена фашисткой Германии, однако и в США было много сторонников евгеники, в результате чего пострадало много людей. Оказывается, политика экстерминации во времена Гитлера возникла в результате обращения к фюреру одной семейной пары, у которых родился ребенок с грубыми нарушениями развития. Родители, верные идеалам Гитлера, хотели сохранить чистоту немецкой нации, поэтому просили разрешить эвтаназию. До этого случая прибегали только к принудительной стерилизации. Гитлеру идея настолько понравилась, что он распорядился делать это не только по просьбе родителей, но вопреки воле жертв.
Тогда же была запущена работа по созданию реестра наследственных заболеваний, наличие которых приводило к «жизни, не стоящей проживания». Начались эксперименты, в которых особо выделялся д-р Менгеле. Именно он начал активно изучать влияние окружающей среды на наследование с использованием близнецов, которые высоко ценились в медицинских подразделениях. Вместе с тем после анализа результатов, полученных Менгеле, учены пришли к выводу, что его эксперименты были во многом бездарными. Он получил очень мало научных данных, толком не вел записи, эксперименты были некачественными, отличаясь лишь необоснованной жестокостью.
Сиддхартха Мукерджи — американский врач индийского происхождения, автор известного произведения «Царь всех болезней. Биография рака», в 2016 г. написал еще одну книгу, также полюбившуюся публике — The Gene: An Intimate History («Ген: детальная история»). Книга получила более 4500 оценок на Audible. Произведения Мукерджи рекомендует Питер Атия (#Attia).
В этом 19-часовом произведении автор рассказывает о том, как развивались наши знания о генетике и геномике вплоть до сегодняшнего дня (точнее, до 2016 г.). Автор начинает описание со времен Древней Греции, ведь уже тогда людей интересовали вопросы наследственности. Например, до Аристотеля считалось, что информацию передает только мужское семя, а женщина является лишь инкубатором, что служило в какой-то мере обоснованием для живших тогда людей того, что женщина не достойна уважительного отношения, ибо не вносит вклад в зачатие.
Однако уже во времена Аристотеля это было опровергнуто, поскольку были очевидны признаки, наследуемые от матери или по женской линии. Вместе с тем долгое время не удавалось обнаружить единицу наследования. Только благодаря все возрастающим достижениям в области цитологии, эмбриологии, эволюционной биологии, биохимии человечество пришло к созданию молекулярной биологии, позволив сначала признать за дезоксирибонуклеиновой кислотой (ДНК), поначалу считавшейся балластным компонентом клетки, ключевую роль в передаче информации, а потом и разгадать ее структуру и механизмы наследования.
Параллельно с описанием научных открытий: Левенгук, Дарвин, Уотсон и Крик и т. д. Сиддхартха Мукерджи описывает историю своей семьи, в которой по мужской линии было очень много психических отклонений: шизофрения у братьев отца, биполярное расстройство, депрессия у племянников, когнитивные нарушения у отца. На сегодняшний день известно о более 100 вариантах различных генов, которые в совокупности и при определенных, пока до конца не установленных и не понятных условиях могут приводить к шизофрении и другим психическим отклонениям. Возникнут ли такие нарушения у самого автора, не известно и остается только ждать, что не может ни вызывать тревоги во время такого ожидания. Может ли сама тревога по этому поводу стать индуктором начала психических отклонений, также не известно.
Уделяет большое внимание автор и кризису евгеники, возникшему на рубеже 19-го и 20-го веков в результате первоначального осмысления трудов Дарвина и его теории эволюции и полового отбора. Очень упрощенное понимание привело к трагическим событиям, пик которых пришелся на времена фашисткой Германии, однако и в США было много сторонников евгеники, в результате чего пострадало много людей. Оказывается, политика экстерминации во времена Гитлера возникла в результате обращения к фюреру одной семейной пары, у которых родился ребенок с грубыми нарушениями развития. Родители, верные идеалам Гитлера, хотели сохранить чистоту немецкой нации, поэтому просили разрешить эвтаназию. До этого случая прибегали только к принудительной стерилизации. Гитлеру идея настолько понравилась, что он распорядился делать это не только по просьбе родителей, но вопреки воле жертв.
Тогда же была запущена работа по созданию реестра наследственных заболеваний, наличие которых приводило к «жизни, не стоящей проживания». Начались эксперименты, в которых особо выделялся д-р Менгеле. Именно он начал активно изучать влияние окружающей среды на наследование с использованием близнецов, которые высоко ценились в медицинских подразделениях. Вместе с тем после анализа результатов, полученных Менгеле, учены пришли к выводу, что его эксперименты были во многом бездарными. Он получил очень мало научных данных, толком не вел записи, эксперименты были некачественными, отличаясь лишь необоснованной жестокостью.
Audible.com
The Gene
Check out this great listen on Audible.com. From the Pulitzer Prize-winning, best-selling author of The Emperor of All Maladies, a magnificent history of the gene and a response to the defining question of the future: What becomes of being human when we learn…
Большое внимание автор также уделяет и технологии рекомбинантной ДНК, в том числе созданию компании Genentech, которая поначалу состояла из двух человек без офиса и 2–3 нанятых выпускников технических вузов. Благодаря проницательности ее основателей, видевшими в технологии рДНК большие возможности, и ошеломительному успеху генно-инженерного инсулина в начале 1980-х и последующих терапевтических белковых препаратов, уже через несколько лет она была приобретена Рош за 2,1 млрд. долл.
В завершение автор рассматривает современные достижения генной терапии и старается заглянуть в будущее. Генная терапия, конечно, многообещающий метод, но мы пока недостаточно понимаем вопросы наследования, вклад эпигенетики, влияние окружающей среды, сложные взаимодействия на генном и более высоких уровнях. Технологии пока также далеки от идеала.
Тем не менее теперь мы лучше понимаем генетику: мутации — это всего лишь более редкие варианты какого-либо гена (признака), гены неразрывны с окружающей средой, поэтому их нельзя рассматривать (т. е. прогнозировать будущее человека) в отрыве внешних влияний; нормальность — понятие статистическое, нежели идеалистичное; искоренение «плохих» вариантов генов будет неминуемо вести к снижению приспособляемости человека к окружающим постоянно меняющимся условиям, ведь ни один мутантный ген не плох в принципе, он плох применительно к некоторому окружению, поэтому сохранение вариабельности — залог высоких адаптационных резервов.
В завершение автор рассматривает современные достижения генной терапии и старается заглянуть в будущее. Генная терапия, конечно, многообещающий метод, но мы пока недостаточно понимаем вопросы наследования, вклад эпигенетики, влияние окружающей среды, сложные взаимодействия на генном и более высоких уровнях. Технологии пока также далеки от идеала.
Тем не менее теперь мы лучше понимаем генетику: мутации — это всего лишь более редкие варианты какого-либо гена (признака), гены неразрывны с окружающей средой, поэтому их нельзя рассматривать (т. е. прогнозировать будущее человека) в отрыве внешних влияний; нормальность — понятие статистическое, нежели идеалистичное; искоренение «плохих» вариантов генов будет неминуемо вести к снижению приспособляемости человека к окружающим постоянно меняющимся условиям, ведь ни один мутантный ген не плох в принципе, он плох применительно к некоторому окружению, поэтому сохранение вариабельности — залог высоких адаптационных резервов.
#фармаконадзор #контроль #нежелательные_реакции #сообщение #врач
В нашей стране врачи нередко не хотят отправлять сообщения о нежелательных реакциях на лекарственные препараты, возникшие у их пациентов, опасаясь различных контрольных проверок по поводу обоснованности назначений и т. д. В этой связи интересно кратко отметить, каковы действия зарубежных лекарственных регуляторов при поступлении от медицинских работников сообщений о нежелательных лекарственных реакциях (т. н. individual case safety reports, ICSR).
За рубежом направление врачами в государственные органы сообщений об индивидуальных нежелательных реакциях на лекарственный препарат, возникших у пациентов, является основой для фармаконадзора. Фармаконадзорная деятельность регуляторов в целом не предполагает оценку правильности и обоснованности врачебных назначений, поскольку это не задача регуляторных органов, отвечающих за надзор за лекарствами.
За рубежом (в Евросоюзе, США, Канаде, Бразилии, Японии, Швейцарии и многих других странах) поступающие от врачей и пациентов сообщения о нежелательных реакциях на лекарственные препараты вносятся в базу данных и далее подвергаются статистической обработке. В случае если нежелательная реакция является особо редкой, непредвиденной или серьезной, регулирующие органы могут связаться с врачом или пациентом, чтобы уточнить недостающие детали.
Минимальное сообщение о нежелательной реакции должно содержать (1) данные для идентификации пациента, (2) подозреваемый лекарственный препарат, (3) идентифицируемый источник сообщения (врач, сам пациент, клиника и т. д.) и (4) возникшее явление или конечный исход нежелательной реакции. Однако в ряде случаев этих данных бывает недостаточно для правильной характеристики нежелательной реакции, по этой причине — для более глубокой проработки сообщения о нежелательной реакции — регулирующие органы могут связаться с человеком, сообщившем о нежелательной реакции. В этом состоит суть фармаконадзорного расследования — оно направлено на более глубокую характеристику профиля безопасности лекарственного препарата. Никакая оценка действий врача государственными фармаконадзорными службами не проводится, наоборот, направление сообщений врачами активно поддерживается и поощряется.
В нашей стране врачи нередко не хотят отправлять сообщения о нежелательных реакциях на лекарственные препараты, возникшие у их пациентов, опасаясь различных контрольных проверок по поводу обоснованности назначений и т. д. В этой связи интересно кратко отметить, каковы действия зарубежных лекарственных регуляторов при поступлении от медицинских работников сообщений о нежелательных лекарственных реакциях (т. н. individual case safety reports, ICSR).
За рубежом направление врачами в государственные органы сообщений об индивидуальных нежелательных реакциях на лекарственный препарат, возникших у пациентов, является основой для фармаконадзора. Фармаконадзорная деятельность регуляторов в целом не предполагает оценку правильности и обоснованности врачебных назначений, поскольку это не задача регуляторных органов, отвечающих за надзор за лекарствами.
За рубежом (в Евросоюзе, США, Канаде, Бразилии, Японии, Швейцарии и многих других странах) поступающие от врачей и пациентов сообщения о нежелательных реакциях на лекарственные препараты вносятся в базу данных и далее подвергаются статистической обработке. В случае если нежелательная реакция является особо редкой, непредвиденной или серьезной, регулирующие органы могут связаться с врачом или пациентом, чтобы уточнить недостающие детали.
Минимальное сообщение о нежелательной реакции должно содержать (1) данные для идентификации пациента, (2) подозреваемый лекарственный препарат, (3) идентифицируемый источник сообщения (врач, сам пациент, клиника и т. д.) и (4) возникшее явление или конечный исход нежелательной реакции. Однако в ряде случаев этих данных бывает недостаточно для правильной характеристики нежелательной реакции, по этой причине — для более глубокой проработки сообщения о нежелательной реакции — регулирующие органы могут связаться с человеком, сообщившем о нежелательной реакции. В этом состоит суть фармаконадзорного расследования — оно направлено на более глубокую характеристику профиля безопасности лекарственного препарата. Никакая оценка действий врача государственными фармаконадзорными службами не проводится, наоборот, направление сообщений врачами активно поддерживается и поощряется.