#GMP #Россия #ЕС #Радиофарма #РФП #проблемы #Радионуклиды #Lu #ПЭТ

Радиофармацевтические препараты (РФП) сегодня переживают второе рождение. В настоящее время в мире разрабатывается или уже разработано и внедрено в клинику достаточно большое число РФП как для диагностических целей, так и для радиотерапию, включая тераностику (терапия+диагностика). К сожалению, в нашей стране пока невозможно в полной мере пользоваться плодами мировых достижений из-за устаревшей регуляторной инфраструктуры по контролю производства и регистрации лекарств, включая РФП.

В статье осеннего номера GMP News мы детально разбираем особенности РФП, отличающие их от других лекарств, к которым, помимо радиоактивности, относятся (i) очень низкая массовая концентрация (мкг-нг/мл), (ii) отсутствие или вторичность фармакодинамики, (iii) значимость биораспределения и дозиметрии, короткий (iv) период полураспада, требующие соответствующей организации производства и ретроспективных подходов к выпускающему контролю качества. Все эти особенности требуют специальных подходов к регулированию.

В связи с этим в статье мы подробно разбираем комплексность системы регулирования РФП в европейском союзе, начиная с вопросов выдачи разрешения на производство (лицензирование) и разрешения на продажу (регистрация) и заканчивая требованиями к регистрационному досье различных вариантов РФП, включая радионуклидные генераторы, наборы и радионуклидные прекурсоры. Кроме того, мы останавливаемся на вопросах изготовления РФП медицинскими учреждениями и радиофармацевтическими аптеками без необходимости регистрации. Для освещения правильной интерпретации европейских правил мы не только проработали всю нормативно-правовую базу и регуляторные документы в сфере РФП в ЕС, но также связывались соответствующими подразделениями Европейского агентства по лекарствам (EMA), Агентства по регулированию лекарств и медицинских продуктов Соединенного Королевства и GMP-инспектората Германии, а также Европейского общества ядерной медицины (EANM) и Международного агентства по ядерной энергии (МАГАТЭ).

В заключение мы останавливаемся на ситуации в России и ЕАЭС. Существующие в рамках ЕАЭС правила пусть и основаны на европейских подходах, тем не менее нуждаются в некоторой модификации для устранения существующих несостыковок/барьеров, которые будут продолжать создавать препятствия для выхода РФП на наш рынок. И там же предлагаем меры поддержки по выводу РФП на рынок России/ЕАЭС.

Реферат статьи:

В Российской Федерации отмечаются затруднения в доступности радиофармацевтических препаратов для пациентов в связи с недостаточным учетом особенностей этой группы препаратов и регуляторной непроработанностью правил выдачи разрешения на их производство и правил регистрации, включая правила, определяющие, когда требуется регистрация исходных материалов для производства радиофармацевтических препаратов и в каких случаях регистрация может не потребоваться. Для анализа проблем и выработки предложений о возможных способах их решения в данной работе мы проработали соответствующие требования и принципы Европейского союза, законодательство в сфере регулирования радиофармацевтических препаратов которого строится на учете отличительных свойств этой группы лекарств, в первую очередь радиоактивности.

#статьи #наука #регуляторика #article #CurrentlyReading #КлинФарм #биотехнология 💊

Очередной дайджест статей (doi — по запросу) по разработке и регуляторике лекарств, а также по другим темам, которые показались интересными и полезными, прочитанных/просмотренных за последние 3 недели. Привел комментарии, поскольку содержащиеся в них сведения счел заслуживающими внимания.

#Клиническая_фармакология
Clinical Pharmacology Education – The Decade Ahead
Комм.: в статье описываются современные проблемы к обучению клинических фармакологов. КФ — образование следующего уровня после основного. Ими за рубежом могут быть врачи, фармацевты, химики, биологии или математики. Все они вносят существенный вклад в решение проблем КФ, но требуют разных подходов для освоения предмета.

Transforming Translation Through Quantitative Pharmacology for High‐Impact Decision Making in Drug Discovery and Development
Комм.: статья о все возрастающей роли количественной фармакологии в трансляционной разработке лекарств. Механистическое понимание и математическое моделирование первичного и последующего влияния лекарства (в зависимости от дозы) на процессы в организме позволяют более эффективно отбирать кандидатные молекулы.

Biosimilars in developed economies: Overview, status, and regulatory considerations
Комм.: описание степени проникновения и регуляторной среды биоаналогов в ряде развитых юрисдикций, а именно: ЕС, США, Канаде, Японии и Южной Корее.

The future of translational medicine: Accelerating open convergence
Комм.: статья о будущем трансляционной медицины, ее конвергенции с количественной фармакологией и фармакометрикой, биоинформатикой и большими данными, компрессии областей.

Toward Progress in Quantitative Translational Medicine: A Call to Action
Комм.: статья, комплементарная предыдущей, посвященная количественной трансляционной медицине, ее возможностях и нуждах для оптимизации новых разработок, а также месте КТМ в современной разработке и регуляторике лекарств.

From Molecule to Patient: A Biotech Perspective
Комм.: статья о новых биотехнологических разработках, в первую очередь с точки зрения технологий доставки, включая препараты с пролонгированным высвобождением для введения 1–2 в год, технологии доставки через легкие, микрочипы.

The Patient Perspective: Putting the Patient at the Center of the Translational Innovation Process
Комм.: статья о трансформации современных подходов к разработке, когда в центре внимания находится пациент. Статья написана сотрудниками Центров совершенствования регуляторной науки и инноваций, рассредоточенных по всей стране и являющихся научным и академическим тылом Администрации по продуктам питания и лекарствам (FDA).

Organs‐on‐Chips in Clinical Pharmacology- Putting the Patient Into the Center of Treatment Selection and Drug Development
Комм.: органы на чипе в клинической фармакологии — движение науки по оценке вариабельности в направлении in vitro с получением полезных достоверных данных для поддержки или даже замены ранних клинических исследований.

Pharmacometrics and Systems Pharmacology 2030
Комм.: статья о перспективах фармакометрики и системной фармакологиии — сильный уклон в сторону in silico вычислений и объединения усилий, а также включение все большего числа учитываемых переменных для получения более индивидуализированных рекомендаций по дозированию.

The Patient‐Centered Future of Clinical Pharmacology
Комм.: еще одна статья о центральной роли пациента в клинической фармакологии в современном преломлении: большие данные, носимые изделия, данные реального мира, аналитика данных, новые модальности и новые методологии.

Precision Medicine 2030
Комм.: статья о будущем прецизионной медицины, то есть высокоиндивидуальном назначении лекарств, подборе оптимальных доз и режимов дозирования. Описана роль сопутствующих диагностических тестов, позволяющих индивидуализировать назначения.

#Фармаконадзор
Pharmacovigilance 2030
Комм.: статья главы фармаконадзора EMA, председателя Комитета по оценке фармаконадзорных рисков и главы EMA о будущем фармаконадзора в Европе и мире. 1. Более «умные» сбор и репортирование нежелательных реакций. 2. Измерение действия лекарств, находящихся на рынке. 3. Повышение участия пациентов и медицинских работников в решении регуляторных вопросов.

#Токсикология
Qualification of impurities based on metabolite data
Комм.: хорошая статья, интерпретирующая положения ICH Q3A и ICH Q3B касательно ненужности квалификации тех примесей или продуктов деградации, которые одновременно являются метаболитами и автоматически квалифицируются в ходе доклинической разработки. Приведены соответствующие примеры, когда квалификация ограничивалась таким словесным обоснованием.

#Методология_клинических_исследований
Beyond randomized clinical trials: Use of external controls
Комм.: проработка вопроса использования внешних контролей, когда использование сопутствующих/параллельных контролей невыполнимо/неэтично. Например, в случае сильно инвалидизирующих врожденных генетических заболеваниях или при ряде онкологических сценариев (одногруппые исследования, N-of-1-исследования). Освещаются методологические аспекты, призванные повысить достоверность получаемых данных.

#Биотехнология
Quality changes to approved biotherapeutic product: Simulated case studies on reporting categories & supporting data requirements
Комм.: материал по руководству Всемирной организации здравоохранения, посвященному внесению изменений в производство или контроль качества биопрепаратов.

#Биостатистика
Comparisons of outlier tests for potency bioassays
Комм.: описание предложений по уточнению методологии статистического сравнения биоанализов на активность, которые являются ключевым элементом обеспечения эффективности и качества биопрепаратов.

#Биофармацевтика
Establishing virtual bioequivalence and clinically relevant specifications using in vitro biorelevant dissolution testing and physiologically-based population pharmacokinetic modeling. Case example: Naproxen
Комм.: описание на примере напроксена, как исследования виртуальной биоэквивалентности могут позволить составлять биорелевантные спецификации и снимать необходимость проведения исследований in vivo.

#лекарства #регулирование #признание #доверие #FDA #NIH #регуляторы #recognition #reliance

В конце ноября Национальная академия наук (NAS) США выпустила доклад, озаглавленный как Регулирование лекарств в глобализированном мире: необходимость повышенного доверия между регуляторами. Работа выполнена по заказу Офиса международных программ Администрации по продуктам питания и лекарствам (FDA) США. В дальнейшем FDA для оптимизации своей работы планирует развивать направление взаимного признания и доверия, поскольку своими силами даже такой гигант, как американский регулятор (17 000 служащих), не способен единолично полноценно осуществлять контроль и надзор за рынком лекарств и других медицинских товаров.

По итогам работы исследователи, сформировавшие комитет, сформулировали 6 рекомендаций для повышения признания и доверия между регуляторами разных стран.

1. Комитет рекомендует выработать стратегию, которая усилит поддержку каждой группы заинтересованных лиц следующим образом:

– все регуляторные органы, особенно те, которые хорошо или умеренно обеспечены ресурсами, должны повысить информационный обмен и прозрачность своих регуляторных действий на всем протяжении жизненного цикла лекарств таким образом, чтобы обеспечить более эффективные распределение ресурсов и процесс принятия решений всеми регуляторами и снизить нагрузку на регуляторов, пациентов и отрасль вследствие избыточных регуляторных действий;

– всем регуляторным органам, особенно тем, которые хорошо или умеренно обеспечены ресурсами, необходимо разрешить передавать результаты своей работы в неотредактированной форме (т. е. полные отчеты без изъятий, за исключением персональных данных) другим регуляторным органам, чтобы результаты экспертизы и инспектирования были доступны другим регуляторам, особенно с меньшим ресурсным потенциалом. В этом отношении комитет рекомендует Конгрессу США пересмотреть подходы к конфиденциальности, поскольку в условиях глобализации производства и товарных потоков содержащиеся в отчетах по результатам экспертизы или инспектирования сведения, по сути, перестают быть коммерческой тайной;

– регуляторам с меньшими ресурсными возможностями следует оценить риски и пользу одностороннего признания результатов регуляторных решений доверенных регуляторных органов, если признание и доверие результатам улучшит процессы принятия решений на местах и позволит сэкономить ресурсы;

– отрасль должна поддерживать регуляторов в стремлении публиковать менее отредактированные отчеты для использования другими регуляторами, позволяя максимально не удалять содержащиеся в отчетах данные;

– пациенты и потребители должны поддерживать усилия лекарственных регуляторов по признанию и доверию.

2. Политикам и законодателям целесообразно оценить возможность наделения регуляторов полномочиями по расширению соглашений о взаимном признании для включения в них вопросов безопасности, эффективности и качества лекарств, а также передать полномочия по выработке таких соглашений главным образом лекарственными регуляторами, а не таковыми, отвечающими за торговлю.

3. Комитет рекомендует рассмотреть возможность расширения действующих соглашений о взаимном признании, которые сосредоточены в основном на GMP, с включением в них вопросов инспектирования на соблюдение правил GLP, GCP и GPvP.

4. Регуляторам ЕС и США рекомендуется немедленно начать использовать положение действующего соглашения о взаимном признании, посвященное взаимному признанию результатов инспекций, выполненных в третьих странах, а также рассмотреть вопрос расширения сферы применения соглашения.

5. Регуляторам рекомендуется пересмотреть свои действующие практики по ограничению открыто публикуемых данных о результатах своей работы и по обмену ими с зарубежными регуляторами.

6. При реализации подходов признания и доверия целесообразно также создать аналитическую систему, которая позволила бы фиксировать показатели и параметры изменения и оптимизации работы регуляторов благодаря снижению избыточных регуляторных действий и их влияния на здоровье населения.

#Murray #Intellectual_Dark_Web #IDW #Crowd #Truism #толпа #моральная_паника

В своей недавней книге The Madness of Crowds: Gender, Race and Identity («Сумасшествие толп: гендер, раса и идентичность») известный британский публицист и критик Douglas Murray (Даглас Мюрей) описывает некоторые современные проблемы западного общества. Решил прослушать книгу, потому что она была рекомендована на нескольких платформах. Сам Murray отнесен неформальному сообществу т. н. интеллектуальной темной сети (Intellectual Dark Web). Это небольшая группа известных людей, не признающих господство политики идентичности и политкорректности в академической среде и в СМИ. В нее также входят Сэм Харрис (#Harris), брать Брэд и Эрик Вайнштейны (#Weinstein), Джо Роган (#Rogan), Джордан Питерсон и еще относительно небольшое число людей.

В книге автор рассказывает о том, как борьба за права женщин, расовое, этническое и гендерное равенство привели в странах Западной Европы и Северной Америки, где эта борьба была наиболее успешна, к ущемлению прав некоторых людей с центристскими взглядами за их недостаточное признание новой реальности, а также к преследованию людей за их дискриминационное поведение в прошлом, хотя оно в то время подобным образом не порицалось и было в некоторой степени допустимым.

Murray считает, что подобное поведение, когда расизмом или нетерпимостью признается практически любое поведение, в котором можно усмотреть хотя бы тень дискриминации, сродни самим расизму, патриархальности и бинарности в их наиболее неприглядных проявлениях. Такое поведение левых течений иногда называется моральной паникой (при этом игнорируются реальные нарушения прав женщин, этнических и других меньшинств во многих других странах); оно в итоге приводит к усилению ортодоксальных правых, являясь тем самым разрушительным для общества.

Более того, Murray отмечает, что такие взгляды могли сформироваться только в более-менее демократических обществах со свободой слова и защитой различных групп, популяций и категорий людей, тогда как в странах с низкой защитой прав человека даже разговоры об этом могут преследоваться. Тем самым автор предлагает направить борьбу на защиту реальных жертв режимов, в которых до сих пор страдают люди от этнического, гендерного или любого другого неравенства.

В целом книга мне показалась скучноватой и полной труизмов, хотя, наверное, она является важным анализом для стран Запада, где проблема моральной паники стоит довольно остро.

#плацебо #клиническая_фармакология #провал #III_фаза #SIPS

В статье журнала Клиническая фармакология и терапия (Clinical Pharmacology and Therapy, 10.1002/cpt.1632) опубликована небольшая статья на тему роли плацебо-эффекта в безуспешности ряда клинических исследований III фазы при ярко выраженной активности лекарства в исследованиях II фазы. Обычно такие неудачи возникают при изучении терапевтиков для лечения таких заболеваний, как шизофрения, нейропатическая боль, депрессия или контагиозный моллюск. При этом обнаружено, что плацебо-эффект может увеличиваться со временем, а также варьировать в зависимости от используемых конечных точек.

Однако мое внимание в статье больше привлекло другое: в ней упоминается Общество по междисциплинарным исследованиям плацебо (Society for Interdisciplinary Placebo Studies (SIPS)). Это международная ассоциация ученых, пытающихся понять значение плацебо-эффекта в медицине, психотерапии, а также комплементарной и альтернативной медицине. В общество входят люди из разных направлений науки, включая нейронауки, психологию, когнитивные науки, историю, антропологию, а также из философии.

Результаты работы общества позволяют лучше понимать условия возникновения плацебо-эффекта, факторы влияющие на него и его амплитуду. Согласно современным данным плацебо-эффект имеет не только психологические основы, но и нейробиологические/генетические аспекты, что позволяет выполнить функционального картирование головного мозга на предмет плацебо-эффекта, хотя в этом случае требуется усложнить дизайны исследований, введя по меньшей мере четыре группы для количественной характеристики истинных и ложных положительных и отрицательных ответов.

SIPS обнаружило и геномные биомаркеры для плацебо-эффекта при различных терапевтических вмешательствах. Эффекты, как правило, опосредуются генетической вариабельностью нейромедиаторных путей.

Текущие подходы к минимизации плацебо-эффекта (обогащение исследования неответчиками или избирательное исключение ответчиков) также подвергаются критике, поскольку без установления причин высокого и низкого ответа на плацебо результаты исследований тяжело поддаются генерализации и тем самым представляют лишь ограниченную ценность.

Сейчас очевидно, что наши знания о плацебо-эффекте сильно ограничены, поэтому появилось движение, призывающее открыто публиковать данные любых плацебоконтролируемых исследований. В частности TransCelerate — некоммерческая организация, в которую входят 19 биофармацевтических компаний, — занимается созданием деидентифицированной базы данных плацебоконтролируемых клинических исследований для получения возможности машинного анализа ранее полученных больших массивов данных.

#PharmAdvisor #GMP #качество #вспомогалка #ЕС #регулирование #руководство

Руководство Европейского союза по формализованной оценке рисков для выяснения соответствующей надлежащей производственной практики в отношении вспомогательных веществ лекарственных препаратов для медицинского применения на русском языке в открытом доступе

Сегодня мы выкладываем в открытый доступ Руководства от 19 марта 2015 г. по формализованной оценке рисков для выяснения соответствующей надлежащей производственной практики в отношении вспомогательных веществ лекарственных препаратов для медицинского применения Европейской комиссии.

Это очередной важный документ в области совершенствования качества фармацевтического производства, принятый в Евросоюзе наряду с другими документами с целью усиления GMP-контроля. Законодательство Евросоюза обязывает держателя разрешения (лицензии) на производство лекарственных препаратов обеспечивать пригодность вспомогательных веществ для использования в производстве готовых лекарственных препаратов. Для этого держатель выяснить, что представляет собой надлежащая производственная практика для конкретного вспомогательного вещества, используемого в производстве конкретного лекарственного препарата.

Другими словами, требования GMP к вспомогательным веществам будут определяться функциональным назначением вспомогательного вещества в составе лекарственного препарата, а также условиями применения самого лекарственного препарата. В частности, если лекарственный препарат вводится парентерально, то необходимо обеспечить стерильность вспомогательного вещества. Например, требования с точки зрения производства и контроля качества к сахарозе, используемой в составе таблеток для приема внутрь, будут отличаться от требований, предъявляемых к сахарозе, используемой в составе растворов для внутривенного введения. В последнем случае требования будут гораздо более строгими, в первую очередь с точки зрения обеспечения стерильности вспомогательного вещества.

Таким образом, держатель разрешения на производство, производящий лекарственные препараты для вывода на рынок ЕС, обязан проводить аудиты производителей вспомогательных веществ и обеспечивать соблюдение последними требований GMP, которые определяются назначением вспомогательного вещества и назначением получаемого лекарственного препарата.

Документ описывает принципы оценки производителя вспомогательного вещества. В их основе лежат подходы управления рисками для качества, сформулированные в ICH Q9 «Управление рисками для качества».

Будучи руководством Европейской комиссии и поскольку оно напрямую упоминается в общеевропейском законодательстве, оно имеет юридическую силу и подлежит обязательному соблюдению держателями разрешений на производство лекарственных препаратов, включая импортеров.

Документ доступен в двуязычном формате (билингва), в котором английский оригинал и русская версия сопоставлены поабзацно. Это позволяет до конца осмыслить русскоязычный текст, подтянуть фармацевтический и регуляторный английский и сверить правильность перевода.

#Клиническая_фармакология #не_фармакоэкономика #специалисты #области

Вчера на мероприятии, на котором обсуждались лекарства, сделал небольшое сообщение на тему, чем является и не является клиническая фармакология. В нашей стране почему-то принято называть любую активность, которую проводят люди с медицинским образованием и связанную с лекарствами, клинической фармакологией. Во многих случаях в России люди, называющие себя клиническими фармакологами, таковыми не являются. Я бы даже сказал, что в стране критически не хватает клинических фармакологов для сопровождения разработки новых лекарственных препаратов, генериков и биоаналогов.

Клиническая фармакология — это изучение влияния вариабельности внешних условий (характер пищи, физическая активность, инсоляция, особенности медицинской практики) или характеристик отдельного организма (возраст, пол, сопутствующие заболевания, генетические особенности) на фармакодинамические и фармакокинетические параметры лекарства, которые в конечном счете опосредуют ответ организма на него.

В странах и регионах с высоким и умеренным развитием фармацевтики (США, ЕС, Япония и Южная Корея, Канада, Китай, Австралия, Сингапур, Индия, Бразилия и др.) клинические фармакологи сосредоточены двух основных аспектах жизненного цикла лекарства: 1) трансляции из доклинической разработки в клиническую (ранняя клиническая разработка) и 2) выяснении наиболее оптимальных доз и режимов дозирования (т. е. II фаза) на основании ФК/ФД-зависимости для оценки в опорных клинических исследованиях. В случае воспроизведенных препаратов и биоаналогов основной задачей клинической фармакологией является разработка методов сравнения двух лекарственных препаратов с помощью ФК- или ФД-биомаркеров, чтобы получать достоверные данные о сопоставимости клинических профилей без проведения сравнительных клинических исследований III фазы.

В мире клиническими фармакологами в основном являются фармацевты, биологи и химики, а теперь в все возрастающем количестве — математики.

В нашей же стране к клинической фармакологии необоснованно относят фармакоэкономику и оценку исходов, фармакоэпидемиологию, доказательную медицину, лекарственную политику, формулярный процесс и т. д. В мире клинические фармакологи также не ходят по больницам и не проверяют правильность назначений. Однако все это самостоятельные области лекарствоведения и терапии в целом, имеющие свои цели, предметы и методы изучения, которые в целом не имеют ничего общего с клинической фармакологией и находятся в каком-то смысле на разных полюсах спектра.

Специальность «клиническая фармакология» нуждается в реформе с выделением из нее самостоятельных областей, также требующих своих специалистов. От этого только выиграют и эти области, и клиническая фармакология. В то же время необходимо кардинально пересмотреть образовательный стандарт клинического фармаколога, гармонизировав его с общемировыми, чтобы отвечать современным вызовам.

6 слайдов

#биоэквивалентность #биодоступность #AAPS #EUFEPS #домашнее_задание #модифицированное_высвобождение

13–14 декабря г. Бетезда, штат Мэриленд, США в рамках Глобальной инициативы по гармонизации биоэквивалентности (GBHI) Американской и ассоциации фармацевтических наук (AAPS) и Европейской федерации фармацевтических наук (EUFEPS) проходит 4-е рабочее заседание, на котором регуляторы (FDA, EMA, ANVISA), отрасль и академические круги рассматривают пути к гармонизации правил планирования, проведения и оценки биоэквивалентности. В первую очередь рассматриваются методологические вопросы.

Заседание началось с разбора результатов предыдущего заседания, состоявшегося в апреле 2018 г. в Амстердаме. Основным препятствием для гармонизации была тогда позиция Европейского агентства по лекарствам, заключающаяся в необходимости оценки биоэквивалентности в равновесном состоянии после многократного дозирования. Эту позицию на сегодняшний день никто не разделяет, поскольку она не подкрепляется научными фактами. За эту позицию EMA опять сильно критиковали, а отстаивавший позицию EMA Ян Велинк (Jan Welink), являющийся сопредседателем Фармакокинетической рабочей группы Агентства, откровенно краснел, стоя на сцене, лишь немного оправдываясь, что это не его личная позиция (некоторые могут знать, что это позиция Альфредо Гарсии-Арьеты из испанского регулятора).

Отличительной особенностью этой работы на заседании является масштабность дискуссии. Сами доклады не так интересны и носят обобщающий или сравнительный характер, занимая не более 40 % всего времени и являются лишь триггером. Основной интерес представляют задаваемые слушателями вопросы и высказываемые позиции, а также возникающие на их почве споры. Вопросов очень много, а проблемы методологии разбираются достаточно глубоко. Очень активны Гельмут Шюц и Хенинг Блюм (объявивший о завершении карьеры). Офис воспроизведенных лекарств (OGD) Администрации по продуктам питания и лекарствам представлен в очень широком составе, вероятно, около 20–30 человек, хотя работают в нем больше 1000 человек, которые отвечают за экспертизу и одобрение генериков / воспроизведенных лекарств.

В рамках такой жаркой дискуссии прозвучал призыв со стороны европейских разработчиков к EMA в лице Яна Велинка об отказе неконструктивной научно необоснованной позиции в требовании результатов исследований с многократным дозированием, которой европейские регуляторы придерживаются много лет, чтобы не тратить напрасно ресурсы и не противоречить научным принципам, которые опровергли аргументацию членов фармакокинетической рабочей группы EMA. Следует отметить, что в ЕАЭС руководство по лекарственным препаратам с модифицированным высвобождением составлено на основе европейского руководства. Однако благодаря тому, что мы в курсе текущих споров, в документ ЕАЭС удалось внести поправку, допускающую не проводить исследования с многократным дозированием в случае предоставления соответствующей научной аргументации, например при применении подходов FDA.

Во второй половине дня рассматривались депо-формы и имплантаты для длительного высвобождения действующего вещества (месяцы–годы). Основная проблема для гармонизации этой группы — отсутствие единого подхода к определению равновесного состояния, поскольку препарат вводится 1 раз в месяц или даже реже, а высвобождение продолжается длительное время. По словам Гельмута Шюца проблема просто игнорируется, что сильно мешает планировать программы разработки и интерпретировать получаемые результаты. Для этих случаев необходимо всегда оценивать AUC от 0 до бесконечности, поскольку усеченная AUC не позволяет учесть продолжающуюся абсорбцию в конце интервала дозирования.

Прозвучало интересное мнение, что выбор популяции субъектов для исследований (здоровые добровольцы или пациенты) должны делать не регуляторы, а главные исследователи, которые на местах оценивают пригодность или непригодность здоровых субъектов участвовать в исследовании, что более правильно с научной и этической точек зрения.

Пароль для ознакомления с материалами по запросу в личку на FB.

#биоэквивалентность #биодоступность #AAPS #EUFEPS #еда #ингаляторы

Вчера прошел второй и последний день GBHI (см. предыдущий пост). В первой половине дня рассматривалось влияние пищи на биодоступность и нужность/ненужность исследований биоэквивалентности после приема пищи. EMA и большинство стран (включая ЕАЭС), как правило, не требуют проведения исследований биоэквивалентности после приема пищи, тогда как FDA требует в рутинном порядке. EMA настаивает, что прием натощак является достаточно дискриминирующим, поэтому подвергать формуляцию воздействию более тяжелых условий не требуется. FDA же считает, что в ряде случаев это нужно, поскольку иногда в условиях после еды препараты являются небиоэквивалентными (с примерами). С учетом того, что редко кто строго соблюдает прием препаратов в зависимости от приема пищи, проверка формуляции на устойчивость в стрессовых условиях является важным направлением оценки.

Вместе с тем такие рассуждения поднимают множество практических аспектов, касающихся взаимодействий (это одна из наиболее животрепещущих тем современной клинической фармакологии). Например, исследование биоэквивалентности проводится с запиванием пероральной формы 250 мл воды; растворимость действующего вещества для целей биовейвера по биофармацевтической классификационной системе (БКС; разрешен в ЕАЭС) также оценивается в 250 мл жидкой среды. Однако большинство людей не запивают таблетки или капсулы 250 мл воды, поэтому делаемые нами допущения касательно биодоступности могут не выдерживаться в реальном мире. Этот вопрос про 250 мл воды я обсуждал с Гельмутом Шюцом, который просто открестился от меня, сказав, что туда даже соваться не стоит, ибо это рушит всю систему. Многие знают об этой проблеме, но игнорируют, как слона в комнате (elephant in the room). С ним же плевались в сторону европейских регуляторов, разрешающих регистрацию ацетилсалициловой кислоты на основании библиографии без проведения исследований биоэквивалентности (хорошо, что в ЕАЭС эту проблему мы также заметили и сделали соответствующие исключения из подхода к регистрации на основании хорошо изученного применения).

Во второй половине дня рассматривались препараты для ингаляций: различия между FDA и EMA существенны. Американцы используют агрегированный подход весомости доказательств (с обязательной оценкой клинической эквивалентности по конечной точке). У европейцев — пошаговый подход. Доказательство биоэквивалентности на предыдущем этапе снимает необходимость дальнейших исследований. У обоих подходов, конечно, есть изъяны, которые были детально продемонстрированы. Впечатлили выкладки биостатистика/биофармацевтика из Apotex (Канада) Тцанга Ю Чунга (Tsang Yu Chung) о размерах выборки для исследований клинической эквивалентности, см. фото. Говорилось о проблеме недостаточности данных для полноценного моделирования и data mining’а, поэтому звучали призывы о создании платформ, где CRO могли бы выкладывать обезличенные данные в открытый доступ для всеобщего анализа и оптимизации методологий для максимально возможно перехода на in vitro-методы.

Кроме того, в рамках keynote speech утром обсуждался вопрос единого глобального референтного препарата, который бы очень сильно помог для разработки генериков. В текущих условиях это очень проблематично, поскольку референтный препарат может производиться в разных странах на разных рынках с несколько отличающимся составом. Каждый из вариантов такого референтного препарата имеет свой жизненный цикл, т. е. его состав и технология производства постоянно подвергаются изменениям, поэтому получаемые генерики отражают версию, которая была на тот момент. Ситуация, когда генерики одного референтного препарата могут оказаться небиоэквивалентными не является теоретической. Вопрос также находится в повестке дня ВОЗ. Пока сложно представить регуляторные механизмы обеспечения единственного глобального общеприемлемого референтного препарата.

Размеры выборок для КИ по клиническим конечным точкам ингаляционных препаратов

#биоэквивалентность #биодоступность #AAPS #EUFEPS #общие_вопросы #впечатление

Также на конференции для себя прояснил ряд вопросов, которые меня давно интересовали (отвечали EMA, FDA, Гельмут Шюц, Medicines for Europe): (1) есть ли попытки соединить in vitro-in vivo корреляцию (IVIVC) и проектное поле (design space — один из углубленных подходов проектирования качества [Quality by Design], ICH Q8(R2)). Разработчики генериков, как правило, не делают даже IVIVC, не говоря о совместном их применении (очень сложно, требуется много экспериментов). Опыта пока ни у кого нет (но сказали, что возможно оригинаторы пытаются).

(2) Препарат-специфичные указания (PSG) FDA: большинство находится в виде проектов и не утверждается. Каков их статус? Ответ FDA: проекты PSG составлены на основании научного анализа, поэтому ими можно пользоваться. Они постоянно пересматриваются по мере поступления новых данных. Формализованный процесс утверждения затруднителен из-за большого объема документов (более 1800), да и не нужен, поскольку наука не требует формального одобрения. Общие указания по проведению биоэквивалентности, которые с 2014 г. опубликованы в виде проекта, также пока не планируется одобрять (и это устраивает и отрасль, и регулятора).

(3) Ни американские, ни европейские регуляторы не заставляют производителей генериков воспроизводить всю линейку дозировок и все формы выпуска оригинального препарата, однако режим дозирования должен достигаться. В условиях обеспечения высокого качества генериков в этих регионах рыночные механизмы справляются с определением наиболее востребованных дозировок и форм выпуска.

(4) C Яном Велинком (EMA) снова обсуждали проблемы терминологии и необоснованности отнесения всех без исключения локальных форм к гибридным. Так ошибочно прописали в Директиве 2001/83/EC в 2001 г., с тех пор так и тянется. Кинетикам до законодателей добраться трудно. Аналогичная ситуация с отсутствием гармонизации понятий терапевтическая эквивалентность между США и ЕС (может быть подниму вопрос в 2021 г. в Амстердаме).

Что отметил для себя: (i) люди читают работы друг друга, активно комментируют и критикуют, находят изъяны, неточности и т. п. От этого общее дело только выигрывает, кроме того, так рождаются новые творческие коллективы;

(ii) молодые эксперты из FDA не боятся высказывать свою точку зрения, которая может не совпадать с точкой зрения начальства, активно участвуют в дискуссиях без оглядки (disclaimer об возможном несовпадении личного мнения в таких случаях спасает). Вообще эксперты были рассредоточены по всему залу, а не сидели организованной шеренгой;

(iii) по окончании мероприятия не выдают сертификаты 😊

Глобальная инициатива по гармонизации биоэквивалентности — это очень важная работа, направленная на поддержку основанной на научных принципах разработки воспроизведенных препаратов и биоаналогов, поскольку в конечном счете именно воспроизведение позволяет сделать лекарства более доступными. Биофармацевтические и клинико-фармакологические аспекты воспроизведения лекарств достаточно комплексны и являются первоосновой для удовлетворительного копирования терапевтических продуктов. Именно на этой конференции заложены основы для гармонизации биофармацевтических аспектов, которые подхвачены Международным советом по гармонизации технических требований к лекарствам для медицинского применения (ICH): первое руководство M9, посвященное биовейверам на основе БКС, уже одобрено. А теперь согласовано начало работы над M11 — исследования биоэквивалентности пероральных форм дозирования с немедленным высвобождением.

Несмотря на непререкаемую важность новых разработок и инноваций, вопросам биоэквивалентности и сопоставимости ведущие регуляторы тоже уделяют большое внимание, поскольку доступность лекарственной помощи не менее важна для здравоохранения, чем прорывные технологии, которые без умелого копирования были бы достоянием лишь небольшого числа людей.

Очень жаль, что у нас подобные дискуссии в технических областях отсутствуют; биофармацевтика и клиническая фармакология находятся в упадке, специалистов не готовят, хотя это ключевые специальности для создания любых лекарств: как новых, так и генериков/биоаналогов. Более того, пока какое-либо движение в этом направлении вообще отсутствует.

#ритуксимаб #биоаналогичность #NIH #сопоставимость #БИОКАД #АцеллБия

10 декабря в Европейском журнале фармацевтики и биофармацевтики вышла статья, озаглавленная как Multifaceted assessment of rituximab biosimilarity: The impact of glycan microheterogeneity on Fc function (Многоплановая оценка биоаналогичности ритуксимаба: влияния гликановой микрогетерогенности на Fc-функцию). В статье неожиданно описывалось сравнение оригинального лекарственного препарата Ритуксан (под таким названием оригинальный ритуксимаб продается в США, в ЕС — Мабтера) и ритуксимаба, разработанного компанией БИОКАД (АцеллБия).

Работа выполнена под руководством Департамента патологи Университета Мичигана по гранту Национальных институтов здоровья (NIH), R21 GM122634 (PM).

По результатам работы обнаружены различия в профилях гликановой микрогетерогенности между лекарственными препаратами АцеллБия и Ритуксан. У Ацеллбии было повышено содержание кислых и основных вариантов. В последнем случае из-за присутствия C-концевых лизинов; однако в других работах показано что это может не влиять на антителозависимую клеточную цитотоксичность (ADCC). Также показано существенное повышенное содержание высокомолекулярных агрегатов (3 % против 0,5 %); сведения о влиянии на иммуногенность отсутствуют, однако в случае Инфлектры (биоаналогичный инликсимаб), содержание высокомолекулярных агрегатов в которой в 4 раза (0,8 % против 0,2 %) превышало таковое оригинального инликсимаба, не имело последствий для иммуногенности.

У АцеллБии также обнаружено повышенное (в 2 раза) содержание афукозилированных вариантов, что небезразлично для ADCC, которая была в 2 раза выше у ритуксимаба БИОКАДа. В свою очередь, ADCC напрямую влияет на клиническую активность ритуксимаба. Это может опосредовать повышенную клиническую активность при применении ритуксимаба с повышенным содержанием афукозилированных вариантов по онкологическим показаниям, хотя повышенная польза может иметь место и при применении по аутоиммунным показаниям. Возможно, АцеллБия обладает признаками biobetter’а, т. е. имеет более оптимальные клинические характеристики.

Вместе с тем авторы не делают какие-либо выводы касательно сопоставимости и биоаналогичности, поскольку у них не было достаточного числа серий АцеллБии и Ритуксана для полноценного сравнения вариабельностей. Важным показателем также является комплементзависимая цитотоксичность, которая в данной работе не оценивалась.

Кроме того, авторы делают важное замечание касательно контроля условий культивирования, поскольку именно на этой стадии производства могут возникать подобная гликановая микрогетерогенность.

Авторы заявляют об отсутствии конфликта интересов.

DOI доступен по ссылке.

#PhED #клетки #клеточная_терапия #регенеративная_медицина #доклиника #клиника #фармаконадзор #ЕС #EMA

Сегодня мы выпускаем раз и два новых видео (25 минут), посвященных доклиническим и клиническим аспектам разработки лекарственных препаратов на основе клеток: лекарственных препаратов для терапии соматическими клетками и тканеинженерных препаратов. Этот блок видео основан на руководстве по лекарственным препаратам на основе клеток человека Европейского агентства по лекарствам (EMA), 2008 г.

В данном блоке видео мы рассматриваем:

1. Доклиническую разработку: доклиническую фармакодинамику, биораспределение и токсикологию
2. Клиническую разработку: проверку концепции, фармакодинамику, поиск доз и подтверждение эффективности и безопасности
3. Фармаконадзор

Лекарственные препараты на основе клеток являются биологическими, поэтому на них частично распространяется общие принципы оценки доклинической безопасности биопрепаратов. С точки зрения клинической эффективности к ним применяются стандартные терапевтические требования (дизайны, клинические точки и критерии признания эффективности).

Вместе с тем существуют и особенности, как то: туморогенность, частая неприменимость животных моделей, отсутствие оценки фармакокинетики клеточного препарата, затруднительность поиска диапазона доз в клинике и т. д., которые и требуют специального документа, разъясняющего особенности разработки этой группы препаратов.

Видео представляют собой цитирование руководства EMA на русском языке с добавлением наших пояснений и комментариев касательно общих вопросов регулирования клеточной терапии в ЕС, а также логики разработки. Мы надеемся, что видео будут способствовать повышению качества клеточных биопрепаратов в нашем регионе.

Следует отметить, вопросы регистрации клеточных лекарств также освещены в документах ЕАЭС, поэтому многие описанные в видео положения будут применимы к регистрации клеточной терапии в нашей стране в рамках ЕАЭС.

#экономичность #капитализм #прогресс #оптимизация #мальтузианство #коммунизм

В книге More from Less: How We Learned to Create More Without Using More («Большее из меньшего: как мы научились создавать больше без использования большего») Эндрю Макифи повествует о том, как человечество продолжает обеспечивать себя и даже прогрессивно улучшает условия жизни в среднем, несмотря на непрерывный рост численности людей и объема потребляемых ресурсов.

Многие предсказания Мальтуса и его последователей так и не сбылись, потому что благодаря непрерывному развитию и оптимизации использования ресурсов, всегда удавалось не просто балансировать на краю, но и поступательно развиваться, повышать человеческий капитал. Вместе с тем неправильно было считать, что это объективная закономерность существования человечества, поскольку только поддержание инноваций способно противостоять неуклонному увеличению потребления ресурсов и их истощению.

В этой связи автор считает, что именно капитализм (частная собственность, стимуляция конкуренции и инноваций и т. д.) является залогом прогресса, тогда как коммунизм по принципу уравнительности приводит к стагнации, недовольству и нищете. В то же время Макифи отмечает и негативные стороны капитализма, которые должны компенсироваться общественными или государственными институтами. К таким сторонам относятся негативные экстерналии (эффекты перелива), «дикий» рынок, монополии, резкое расслоение общества.

Автор много цитирует Стивена Пинкера, «Просвещение сегодня», в которой последний описывает непрекращающийся прогресс и улучшение качество жизни людей, несмотря на кажущееся увеличение объема «плохих» новостей. Однако Макифи отмечает, что любой следующий барьер (например, экологический) может стать непреодолимым и разрушительным для людей, если не будет гибкости, готовности меняться и перестраиваться еще быстрее. Нужно учиться извлекать еще больше из меньшего числа доступных ресурсов, переходить на возобновляемые источники энергии, вкладываться в переработку, менять потребительские привычки и т. д.

В целом книга несколько банальна и в какой-то степени примитивна («капитализм хорош, а коммунизм плох», «в Скандинавии все хорошо, а в СССР все было плохо»), хотя ряд идей автора правильны и заслуживают внимания. Однако произведению не хватает глубины и более качественного анализа, ибо плоха все же не сама идея коммунизма, а ее воплощение, точнее эксплуатация и террор под личиной коммунизма. Самого коммунизма в реальности у нас не было.

#Фармкомитет #изменения #АФИ #регуляторика #часть_I #перспективы

На 85-м заседании Фармацевтический комитет Европейской комиссии (о Фармкомитете ЕК см. посты от 17 и 18 сентября 2019 г., #предсказуемость) собирался под председательством новой Еврокомиссии, которая приступила к работе с 1 декабря. Приоритетные вопросы нового Фармацевтического комитета рассмотрены в посте от 29 ноября 2019 г.

На заседании рассматривались:
(i) Рабочие методы и приоритеты. В частности, Фармацевтический комитет не является изолированным, а работает совместно с Советом ЕС, Европейским агентством по лекарствам (EMA), Главами лекарственных агентств государств — членов ЕС (HMA) и другими релевантными комитетами (например, Постоянным комитетом по лекарственным препаратам для медицинского применения Еврокомиссии (отличается от Комитета по лекарственным препаратам для медицинского применения Европейского агентства по лекарствам)). Комитет вырабатывает и координирует общие аспекты лекарственной политики в части регуляторики.

Главенствующими задачами Фармацевтического комитета являются: гибкость, предусмотрительность/дальновидность, устойчивость работы всей Европейской регуляторной сети, прослеживаемость, доверие системе и снижение регуляторной нагрузки.

Текущие прорабатываемые задачи:
(a) Устойчивые инновации:

- план действий в области лекарств в окружающей среде

- совместный план с EMA в области улучшения регуляторной среды для лекарственных препаратов передовой терапии (ЛППТ: гены, клетки, ткани)

- совершенствование регулирования и углубление понимания инновационных «пограничных» продуктов (лекарств-медизделие, лекарств-пища, лекарство-косметика и др.)

- цифровизация информации о лекарстве: электронный листок-вкладыш

- парадигма экспертизы, разрешения на продажу и фармаконадзора в свете возможного использования доказательств реального мира (RWE) и искусственного интеллекта (ИИ)

- этические, коммерческие опасения и опасения в области безопасности, включая владение и доступ к данным, а также алгоритмов, лежащих в основе ИИ-приложений

- углубление компетенций в области новых инновационных препаратов в оцифрованном окружении в комбинации с медицинскими изделиями

- оценка административных рамок внесения изменений регистрационное досье

(b) Обеспечение доступа и доступности с одновременным устранением проблемы дефицита лекарств и неудовлетворенных нужд

- оценка законодательства об орфанных и детских заболеваниях (идет переоценка двух действующих регламентов)

- план действий в области противомикробных средств

- совершенствование вывода на рынок центрально регистрируемых препаратов

- усиление обязанности по поставкам и недопущению дефицита, меры в области параллельной торговли

- поддержка некоммерческих организаций и академических учреждений в поиске новых назначений известных лекарств

- повышение применения генериков и биоаналогов

- меры по медицинскому применению каннабиса

(c) Обеспечение безопасности и надзора за глобальной цепью производства и поставок

- в области активных фармацевтических ингредиентов (АФИ)

- мониторинг и обеспечение целокупности цепи поставок

- снижение зависимости от поставок АФИ из зарубежных стран

- обеспечение качества действующих веществ

Продолжение следует…

#Фармкомитет #регуляторика #орфанные #дети #АФИ #часть_II

На 85-м заседании также рассматривались (ii) необходимость модернизации регулирования присвоения орфанного статуса и оптимизации разработки детских лекарств, а также (iii) изменение подходов к контролю качества активных фармацевтических ингредиентов (АФИ) в свете обнаружения генотоксичных примесей и других проблем ненадлежащего производства в рамках глобальных производственных цепей.

Что касается орфанных заболеваний в ЕС, все еще имеет место большие неудовлетворенные потребности: примерно 95 % пациентов с редкими заболеваниями (менее 5 случаев /10 000 населения ЕС) пока не имеют подобающих методов лечения, поэтому требуется пересмотр системы поощрений и стимулирующих мер.

Постепенно меняется понятие «заболевание», с которым тесно связана концепция орфанности. Однако с развитием биомаркеров и в особенности геномных маркеров, а также появлением болезнь-агностических методов лечения границы понятия «заболевание» размываются, что требует учета для разработки как орфанных, так и детских лекарств. Например, условно одно и то же заболевание у детей и взрослых может протекать по-разному или ввиду особенностей физиологии роста детям могут требоваться другие лекарства, т. е. фактические существует несколько нозологических сущностей, не различаемых в рамках текущей парадигмы.

Даже несмотря на стимулирование разработки благодаря Орфанному регламенту (№ 141/2000) и Педиатрическому регламенту (№ 1901/2006) (оба доступны на PharmAdvisor), сохраняется проблема доступности зарегистрированных лекарств, особенно для детей. Эта проблема также требует решения.

В отношении контроля качества импортируемых АФИ предлагается усилить проверки национальными уполномоченными органами ЕС, в том числе пересмотреть Сборник процедур Сообщества по инспектированию (они объявляют о пересмотре как раз в то время, когда мы закончили перевод этого 250-страничного документа и готовим его к опубликованию! 😊). Также предлагается стимулировать зарубежных производителей на постановку на учет в государствах — членах ЕС либо прохождение процедуры признания системы GMP для действующих веществ эквивалентной таковой ЕС. ЕС рассматривает создание своих инспекционных пунктов (по аналогии с США) в основных странах-импортерах, системы GMP которых пока не признаны соответствующими стандартам ЕС; в первую очередь в Индии и Китае.

Кроме того, планируется активизировать диалог с США, Канадой и др. странами, с которыми заключены соглашения о признании результатов инспектирования национальных производителей, с тем чтобы была возможность признания результатов инспектирования производителей, расположенных в третьих странах.

В долгосрочной перспективе рассматриваются движение в сторону создания собственных производственных мощностей в ЕС, усиление сотрудничества с Советом Европы (под его эгидой работает EDQM) и усиление национальных инспекционных служб ЕС в рамках Программы совместного аудита, включая увеличение финансирования.

#PhED #клетки #клеточная_терапия #регенеративная_медицина #качество #доклиника #клиника #фармаконадзор #ЕС #EMA

Руководство по лекарственным препаратам на основе клеток человека Европейского агентства по лекарствам на русском языке в открытом доступе

Сегодня мы выкладываем в открытый доступ Руководство по лекарственным препаратам на основе клеток человека Европейского агентства по лекарствам (EMA), описывающее научные требования, предъявляемые к объему данных и результатам исследований, которые должны содержаться в регистрационном досье лекарственных препаратов на основе клеток человека. Документ пересмотрен в 2008 г.

В соответствии с законодательством ЕС под лекарственным препаратом для терапии соматическими клетками понимается биологический лекарственный препарат, обладающий следующими характеристиками:

(a) содержит или состоит из клеток либо тканей, которые подверглись существенной манипуляции так, что их биологические характеристики, физиологические функции или структурные свойства, значимые для предлагаемого клинического применения, претерпели изменения; или из клеток или тканей, которые не предназначены для применения для выполнения одной и той же важной функции (одних и тех же важных функций) у реципиента и донора;

(b) представлен как обладающий свойствами или используемый у человека либо вводимый ему в целях лечения, профилактики или диагностики заболевания за счет фармакологического, иммунологического или метаболического действия его клеток или тканей.

Вместе с тем лекарственные препараты на основе клеток также включают тканеинженерные препараты, которые также содержат живые клетки, но предназначены для репарации или регенерации утраченной тканевой функции.

В документе больше внимания уделяется вопросам производства и обеспечения качества, а также фармацевтической разработки и получения исходных материалов (клеток или тканей человека), поскольку именно в этом аспекте лекарственные препараты на основе клеток сильнее всего отличаются от любых других.

Вопросы доклинической и клинической разработки освещены относительно сжато: описание нацелено на подчеркивание тех небольших отличий от общих принципов доклинической и клинической разработки любых (биотехнологических) лекарств. Эти отличия обусловлены клеточной природой препарата (например, ненужность оценки фармакокинетики, но обязательность биораспределения), однако они не влияют на подходы к оценке терапевтической пользы для человека.

Помимо собственно требований, документ отсылает к документам ICH, собственным документам EMA и текстам Европейской фармакопеи, положения которых необходимо учитывать во время разработки, производства, контроля качества и изучения клеточных препаратов.

Документ доступен в двуязычном формате (билингва), в котором английский оригинал и русская версия сопоставлены поабзацно. Это позволяет до конца осмыслить русскоязычный текст, подтянуть фармацевтический, доклинический, клинический и регуляторный английский и сверить правильность перевода.

#эгоизм #приверженность #призвание #сообщество #общество #альтруизм #Rogan

Дэвид Брукс (David Brooks) в своей книге The Second Mountain: How People Move from the Prison of Self to the Joy of Commitment («Вторая гора: как люди выходят из тюрьмы эгоизма, чтобы получить радость приверженности»). Эту книгу рекомендовал к прочтению Джо Роган (см. #Rogan) и ряд его собеседников.

Дэвид Брукс, известный американский публицист, рассуждает, что жизнь человека обычно построена по принципу создания/построения собственного эгоистичного я, когда большинство действий направлены на удовлетворение собственных желаний и потребностей: деньги, имущество, карьера, уважение окружающих и т. д. Всего этого человек чаще достигает примерно к середине жизни. Брукс сравнивает это с покорением горы. Но оказавшись на вершине, человек обычно не чувствует себя счастливым, наоборот, нередко находя себя в одиночестве.

В этой связи Брукс считает необходимым покорение второй горы — горы служения окружающим людям и обществу в целом. Служа другим, человек полностью отдает себя хорошему делу, приносит пользу обществу, становится его неотъемлемой частью, обретает призвание, получает радость от сотворенного.

Брукс отличает радость от счастья. Счастье обычно тихое и безмолвное, незаметное, оно характеризуется положительными внутренними переживаниями, тогда как радость — это своего рода высшее проявление счастья; оно видимо окружающим, оно сияет и заряжает окружающих.

Именно альтруизм, а не эгоизм, обычно позволяет оставить после себя след в этом мире — то, чего нередко жаждут те, кто ставит свои интересы выше общественных. Сегодня альтруизм и служение обществу воспринимаются нередко как нечто необычное, нехарактерное для парадигмы эгоцентризма, рожденного протестантской философией в XVII веке. Нашему обществу потребовалось изобретать сложные теории для объяснения необходимости сотворения добра ближнему, хотя такое поведение свойственно человеку как биологическому виду, оно естественно и не является чем-то чуждым.

Брукс говорит, что для того чтобы быть максимально полезным обществу, надо найти свое призвание, однако это нелегко дается; хорошие теории выбора жизненного пути пока не выработаны. Вместе с тем это один из ключевых вопросов, на который человек отвечает (явно или неявно) по молодости. Некоторые, так и не ответив на него, живут чужой жизнью: делают то, чего ожидают от среднестатистического жителя, но не то, чего страстно желали бы и где могли бы быть полезны. Выбор призвания требует знания своих талантов, чтобы развивать их для принесения пользы окружающим. Ничего нельзя знать заранее, однако можно всегда сожалеть о несделанном выборе.

Автор приводит множество примеров людей, которые отдавали себя другим полностью, ничего не прося взамен и не оставляя себе, и тем самым запомнились нам, однако необязательно быть предельно альтруистичным, чтобы служить обществу. Брукс говорит о важности хорошего отношения к членам своей семьи: что я могу сделать, чтобы понять проблемы моих близких? Как мне лучше измениться, чтобы улучшить семейную жизнь. Эти вопросы задают себе зрелые люди, готовые развивать отношения и приносить радость близким и самому заряжаться от этого.

Брукс говорит о преданности своей философии, при этом лучшей философией он считает служение обществу. Зрелый человек будет развивать гуманистические идеи и добродетели, лежащие в основе его действий, посвятит жизнь решению проблем других, служить примером для остальных. Брукс подчеркивает о важности милосердия (любящей доброте — loving kindness) по отношению к другим, особенно по отношению к самым обездоленным.