#Superbugs #антибиотикорезистентность #полирезистентность #КИ #поиск #ВОЗ #пациент #часть_I
Известный нью-йоркский инфекционист Matt McCarthy повествует в своей книге Superbugs: The Race to Stop an Epidemic (Супержуки [супермикробы]: гонка, чтобы остановить эпидемию) об угрозе поли- и даже панрезистентных (т. е. резистентных ко всем известным противомикробным средствам) микроорганизмов. Эта проблема признана Генеральной ассамблеей ООН одной из современных угроз для человечества наряду с ядерным оружием, ВИЧ и др.
В книге автор рассказывает историю открытия и разработки противомикробных средств, свою работу в рамках клинических исследований по изучению новых антибиотиков, а также проблемы, с которыми ему приходится сталкиваться при привлечении субъектов в клиническое исследование.
Помимо очередного описания открытия пенициллина Флемингом, в книге также описывается история Герхарда Домагка — немецкого патолога и бактериолога, открывшего сульфаниламиды (сульфонамидокризоидин), за что он был удостоен Нобелевской премии в 1939 г., но не смог ее получить из-за запрета Гитлера. Гитлер не разрешил ученому получить ее, поскольку Домагк отказался посягнуть в верности идеалам и ценностям фюрера.
За опыты на людях в том числе по изучению сульфаниламида (Домагк в них не участвовал) судили на Нюрнбергском процессе врачей-фашистов. Так, они без надобности изучали активность сульфаниламида при раневом процессе у узников концлагерей. Жертвам не только наносили раны, но и еще и обескровливали их, чтобы видеть, как противомикробное средство борется с инфекцией в отсутствие иммунологической поддержки. Все это было признано преступлениями против человечности.
Вместе с тем проблемы этичности экспериментов на людях были и в самих США, где на протяжении десятилетий шел эксперимент по изучению естественного течения сифилиса на афроамериканцах. Только после изобличительных публикаций одного из врачей в прессе эти практики были прекращены, а генеральный хирург США обязал врачей-исследователей перед началом любого эксперимента получать согласие т. н. Institutional Review Board (IRB, наблюдательный совет учреждения = этический комитет), который бы оценивал как научную, так и этическую составляющую планируемого эксперимента и отстаивал бы интересы субъектов исследований. В настоящее время в США действуют более 3000 IRB.
Интересна также история миссиссиппской грязи, которая обладала чрезвычайно высокой активностью в отношении грамположительной флоры, впоследствии из нее удалось выделить ванкомицин, который был одобрен в США в качестве лекарства еще в 1958 г.
Однако несмотря на такие успехи бактериологии в середине XX века, в наше время число новых антибиотиков упало до критических значений, при том что в мире стали появляться микробы, резистентные абсолютно ко всем известным противомикробным средствам, разрешенным для применения человеком. Низкая активность разработчиков объясняется экономической непривлекательностью этой области: инфекционный процесс длится недолго, человек болеет 1–2 раза в жизни, новые антибиотики начинают применяться только после неэффективности противомикробных средств 1–2 ряда, быстро формируется устойчивость. Все это не оправдывает миллиардные многолетние вложения, которые быстро превращаются в песок. Очевидно, что нужны другие общественные подходы по стимулированию разработки новых средств.
Интересно отметить, что современная микробиология постулирует, что анбитиотикорезистентность не формируется заново, а уже существует ко всем известным и неизвестным противомикробным средствам. Когда они начинают применяться, происходит направленная селекция устойчивых микробов, хотя, конечно, возможно и появление мутантов de novo. Описаны микроорганизмы, излеченные из-под толщи ледников Антарктиды, которые обладали устойчивостью к некоторым современным антибиотикам.
Продолжение следует…
Известный нью-йоркский инфекционист Matt McCarthy повествует в своей книге Superbugs: The Race to Stop an Epidemic (Супержуки [супермикробы]: гонка, чтобы остановить эпидемию) об угрозе поли- и даже панрезистентных (т. е. резистентных ко всем известным противомикробным средствам) микроорганизмов. Эта проблема признана Генеральной ассамблеей ООН одной из современных угроз для человечества наряду с ядерным оружием, ВИЧ и др.
В книге автор рассказывает историю открытия и разработки противомикробных средств, свою работу в рамках клинических исследований по изучению новых антибиотиков, а также проблемы, с которыми ему приходится сталкиваться при привлечении субъектов в клиническое исследование.
Помимо очередного описания открытия пенициллина Флемингом, в книге также описывается история Герхарда Домагка — немецкого патолога и бактериолога, открывшего сульфаниламиды (сульфонамидокризоидин), за что он был удостоен Нобелевской премии в 1939 г., но не смог ее получить из-за запрета Гитлера. Гитлер не разрешил ученому получить ее, поскольку Домагк отказался посягнуть в верности идеалам и ценностям фюрера.
За опыты на людях в том числе по изучению сульфаниламида (Домагк в них не участвовал) судили на Нюрнбергском процессе врачей-фашистов. Так, они без надобности изучали активность сульфаниламида при раневом процессе у узников концлагерей. Жертвам не только наносили раны, но и еще и обескровливали их, чтобы видеть, как противомикробное средство борется с инфекцией в отсутствие иммунологической поддержки. Все это было признано преступлениями против человечности.
Вместе с тем проблемы этичности экспериментов на людях были и в самих США, где на протяжении десятилетий шел эксперимент по изучению естественного течения сифилиса на афроамериканцах. Только после изобличительных публикаций одного из врачей в прессе эти практики были прекращены, а генеральный хирург США обязал врачей-исследователей перед началом любого эксперимента получать согласие т. н. Institutional Review Board (IRB, наблюдательный совет учреждения = этический комитет), который бы оценивал как научную, так и этическую составляющую планируемого эксперимента и отстаивал бы интересы субъектов исследований. В настоящее время в США действуют более 3000 IRB.
Интересна также история миссиссиппской грязи, которая обладала чрезвычайно высокой активностью в отношении грамположительной флоры, впоследствии из нее удалось выделить ванкомицин, который был одобрен в США в качестве лекарства еще в 1958 г.
Однако несмотря на такие успехи бактериологии в середине XX века, в наше время число новых антибиотиков упало до критических значений, при том что в мире стали появляться микробы, резистентные абсолютно ко всем известным противомикробным средствам, разрешенным для применения человеком. Низкая активность разработчиков объясняется экономической непривлекательностью этой области: инфекционный процесс длится недолго, человек болеет 1–2 раза в жизни, новые антибиотики начинают применяться только после неэффективности противомикробных средств 1–2 ряда, быстро формируется устойчивость. Все это не оправдывает миллиардные многолетние вложения, которые быстро превращаются в песок. Очевидно, что нужны другие общественные подходы по стимулированию разработки новых средств.
Интересно отметить, что современная микробиология постулирует, что анбитиотикорезистентность не формируется заново, а уже существует ко всем известным и неизвестным противомикробным средствам. Когда они начинают применяться, происходит направленная селекция устойчивых микробов, хотя, конечно, возможно и появление мутантов de novo. Описаны микроорганизмы, излеченные из-под толщи ледников Антарктиды, которые обладали устойчивостью к некоторым современным антибиотикам.
Продолжение следует…
Audible.com
Superbugs
Check out this great listen on Audible.com. "An amazing, informative book that changes our perspective on medicine, microbes and our future." (Siddhartha Mukherjee, MD, New York Times best-selling author of The Emperor of All Maladies)
A New York Times best…
A New York Times best…
#Superbugs #антибиотикорезистентность #полирезистентность #КИ #поиск #CDC #пациент #часть_II
Параллельно с рассказом об истории анбиотиков и глобальной проблеме устойчивости Мэтт Маккарти повествует о своем опыте проведения клинического исследования далбаванцина (Аллерган) — нового антибиотика для лечения инфекций кожи. Интересно отметить, что ему долго, больше года, не удавалось одобрить протокол в IRB (этическом комитете) Нью-йоркской пресвитерианской больницы, в которой он работает, поскольку его члены постоянно требовали дополнительные данные о рисках антибиотика, о его эффективности и профиле резистентности и т. д. Это очень злило исследователя, однако впоследствии — при наставничестве одного из известнейших мировых инфекционистов, самоотверженного Тома Уолша (Tom Walsh) — он понял, насколько были важны замечания этической и научной экспертизы, в результате чего протокол был качественно доработан и утвержден.
Отбор и участие пациентов в клиническом исследовании — отдельный большой мир. Субъективная сторона, т. е. переживания, надежды и страхи пациентов заслуживают не меньшего внимания, чем объективная сторона клинического эксперимента. Например, одна из взрослых участниц исследования, покорно дала информированное согласие (что не вызвало никаких особых подозрений у исследователя), но оказалось, что при описании анамнеза жизни она умолчала, что она также была узницей концлагерей гитлеровской Германии и что над ней проводили эксперименты. Об этом в итоге рассказали дети пациентки.
Есть пациенты, которые сразу соглашаются на любые предложения врача (особенно если в дополнение им предлагают $200 за участие), что также должно настораживать исследователя, поскольку важно понимание субъектом своих прав, а также важно включить в исследование наиболее подходящего человека, а не согласного на все.
Наряду с работой по клиническому исследованию Мэтт Маккарти естественно вел свою клиническую практику. К нему обычно попадали наиболее тяжелые случаи инфекционных поражений. Кроме того, он активно консультирует другие штаты и даже страны в области резистентных форм инфекционных заболеваний. Так к нему и Томасу Уолшу обращаются из Европы, Латинской Америки и Азии для консультаций по сложным случаям (интересно, наши инфекционисты обращаются к зарубежным коллегам за помощью в сложных случаях?).
Узнал, что одной из крупных проблем современной онкологии являются вторичные инфекции суперустойчивыми возбудителями, возникающими на фоне угнетения иммунитета. Работа онкоинфекциониста является одной из самых тяжелых в клинической медицине, поскольку важно обеспечить выздоровление от инфекционного поражения, чтобы дальше продолжить химио- или лучевую терапию рака. Нередко у пациентов возникают устойчивые грибковые инфекции, против которых арсенал противогрибковых средств в несколько раз меньше, чем против бактерий.
Кстати, история открытия первого противогрибкового средства нистатина (названного в честь штата Нью-Йорк — New York State) также интересна. Почти нигде не упоминается, что открыли его Рейчел Браун и Элизабет Хейзен — ученые-женщины.
Наконец, буквально вчера Центры по контролю и профилактике заболеваний США (CDC) опубликовали отчет о проблеме антибиотикорезистентности. В США от резистентных инфекций погибают около 35 000 в год. Ряд штаммов пяти патогенов названы абсолютно устойчивыми (на 2 больше по сравнению с 2013 г.): (1) карбапенемрезистентные Acinetobacter, Candida auris (грибок), Clostridioides difficile, карбапенемрезистентные Enterobacteriaceae (семейство кишечных), устойчивая к лекарствам Neisseria gonorrhoeae (гонококк). Отчет очень яркий и красочный, в нем приведены очень выразительные изображения патогенов, поэтому он заслуживает прочтения и с художественной точки зрения (P.S. Удивительно, как в США служащим министерства разрешили написать отчет не по ГОСТу).
Параллельно с рассказом об истории анбиотиков и глобальной проблеме устойчивости Мэтт Маккарти повествует о своем опыте проведения клинического исследования далбаванцина (Аллерган) — нового антибиотика для лечения инфекций кожи. Интересно отметить, что ему долго, больше года, не удавалось одобрить протокол в IRB (этическом комитете) Нью-йоркской пресвитерианской больницы, в которой он работает, поскольку его члены постоянно требовали дополнительные данные о рисках антибиотика, о его эффективности и профиле резистентности и т. д. Это очень злило исследователя, однако впоследствии — при наставничестве одного из известнейших мировых инфекционистов, самоотверженного Тома Уолша (Tom Walsh) — он понял, насколько были важны замечания этической и научной экспертизы, в результате чего протокол был качественно доработан и утвержден.
Отбор и участие пациентов в клиническом исследовании — отдельный большой мир. Субъективная сторона, т. е. переживания, надежды и страхи пациентов заслуживают не меньшего внимания, чем объективная сторона клинического эксперимента. Например, одна из взрослых участниц исследования, покорно дала информированное согласие (что не вызвало никаких особых подозрений у исследователя), но оказалось, что при описании анамнеза жизни она умолчала, что она также была узницей концлагерей гитлеровской Германии и что над ней проводили эксперименты. Об этом в итоге рассказали дети пациентки.
Есть пациенты, которые сразу соглашаются на любые предложения врача (особенно если в дополнение им предлагают $200 за участие), что также должно настораживать исследователя, поскольку важно понимание субъектом своих прав, а также важно включить в исследование наиболее подходящего человека, а не согласного на все.
Наряду с работой по клиническому исследованию Мэтт Маккарти естественно вел свою клиническую практику. К нему обычно попадали наиболее тяжелые случаи инфекционных поражений. Кроме того, он активно консультирует другие штаты и даже страны в области резистентных форм инфекционных заболеваний. Так к нему и Томасу Уолшу обращаются из Европы, Латинской Америки и Азии для консультаций по сложным случаям (интересно, наши инфекционисты обращаются к зарубежным коллегам за помощью в сложных случаях?).
Узнал, что одной из крупных проблем современной онкологии являются вторичные инфекции суперустойчивыми возбудителями, возникающими на фоне угнетения иммунитета. Работа онкоинфекциониста является одной из самых тяжелых в клинической медицине, поскольку важно обеспечить выздоровление от инфекционного поражения, чтобы дальше продолжить химио- или лучевую терапию рака. Нередко у пациентов возникают устойчивые грибковые инфекции, против которых арсенал противогрибковых средств в несколько раз меньше, чем против бактерий.
Кстати, история открытия первого противогрибкового средства нистатина (названного в честь штата Нью-Йорк — New York State) также интересна. Почти нигде не упоминается, что открыли его Рейчел Браун и Элизабет Хейзен — ученые-женщины.
Наконец, буквально вчера Центры по контролю и профилактике заболеваний США (CDC) опубликовали отчет о проблеме антибиотикорезистентности. В США от резистентных инфекций погибают около 35 000 в год. Ряд штаммов пяти патогенов названы абсолютно устойчивыми (на 2 больше по сравнению с 2013 г.): (1) карбапенемрезистентные Acinetobacter, Candida auris (грибок), Clostridioides difficile, карбапенемрезистентные Enterobacteriaceae (семейство кишечных), устойчивая к лекарствам Neisseria gonorrhoeae (гонококк). Отчет очень яркий и красочный, в нем приведены очень выразительные изображения патогенов, поэтому он заслуживает прочтения и с художественной точки зрения (P.S. Удивительно, как в США служащим министерства разрешили написать отчет не по ГОСТу).
#статьи #наука #регуляторика #article #CurrentlyReading #КлинФарм #биотехнология 💊
Очередной дайджест статей (doi — по запросу) по разработке и регуляторике лекарств, а также по другим темам, которые показались интересными и полезными, прочитанных/просмотренных за последние 3 недели. Привел комментарии, поскольку содержащиеся в них сведения счел заслуживающими внимания.
#Клиническая_фармакология
Advancing Biosimilar Development Using Pharmacodynamic Biomarkers in Clinical Pharmacology Studies
Комм.: Офис клинической фармакологии FDA описывает свое видение, как фармакодинамические маркеры вносят вклад в подтверждение биоаналогичности. Важная разъясняющая статья от регулятора.
What's Past Is Prologue: Clinical Pharmacology at the Intersection of Science, Policy, and Patients
Комм.: еще одна статья от Офиса клинической фармакологии FDA, в которой рассматривается прошлые заслуги КФ и ее будущее. Будущее КФ: индивидуализация дозирования на основании учета все большего числа ФК- и ФД-факторов, in vitro-анализы, in silico-моделирование и выявление закономерностей с помощью анализа больших данных (медицинских записей) после выхода лекарства на рынок.
Geriatrics 2030: Developing Drugs to Care for Older Persons—A Neglected and Growing Population
Комм.: еще одна статья от Офиса клинической фармакологии FDA, в которой рассматривается проблема индивидуализации дозирования у лиц старше 60. В настоящее время таких людей больше 1 млрд. человек, но они нечасто являются субъектами клинических исследований, поэтому данных о них мало.
Functional and Nonclinical Similarity of ABP 980, a Biosimilar of Trastuzumab
Комм.: статья от Amgen, как они оценивали биоаналогичность своего трастузумаба по отношению к Герцептину в биоанализах, функциональных in vitro- и in vivo-моделях. Полученные результаты свидетельствуют об очень высокой аналогичности (отпечатки пальцев).
#Онкология
Critical issues in the development of immunotoxins for anticancer therapy
Комм.: обзорная статья по разработке иммунотоксинов и технологий из направленной доставки в опухолевые очаги. Рассматриваются мишеневые, внемишеневые и внеопухолевые эффекты, иммуногенность, различия между гемобластозами и солидными опухолями.
#Производство
On-Demand Manufacturing of Direct Compressible Tablets: Can Formulation Be Simplified?
Комм.: еще одна статья по миниатюризированным технологиям быстрого получения требуемых лекарств «у постели пациента». Такое производство позволило бы упростить формуляции и не обеспечивать долгосрочную стабильность, сняло бы вопросы с масштабированием производства, логистикой и т. п.
Challenges in Clinical Trial Design for T Cell‐Based Cancer Immunotherapy
Комм.: статья о сложностях планирования клинических исследований для иммунотерапии рака (CAR-T). Основные проблемы связаны с безопасностью: мишеневыми, внеопухолевыми и внемишеневыми эффектами генетически модифицированных T-лимфоцитов. Постулируется необходимость масштабного in silico-моделирования.
#Токсикология
Aggregated aluminium exposure: risk assessment for the general population
Комм.: очередная обзорная статья о вреде алюминия. Делается вывод, что повышенное поступление алюминия может приводить к различным нарушениям, при этом в долгосрочной перспективе алюминий является нейротоксичным. Источники: косметика, посуда, упаковка для продуктов питания, некоторые лекарства.
An FDA analysis of clinical hold deficiencies affecting investigational new drug applications for oncology products
Комм.: анализ от FDA причин невыдачи разрешений на проведение клинических исследований (clinical holds). В основном clinical hold вводился в случае исследований, впервые проводимых на человеке, и исследований по проверке концепции. Причины: необоснованность начальных безопасных доз, недостаточно клинического мониторинга, недостаточность доклинических данных (включая нерелевантность), недостаточность оценки/обеспечения качества.
Очередной дайджест статей (doi — по запросу) по разработке и регуляторике лекарств, а также по другим темам, которые показались интересными и полезными, прочитанных/просмотренных за последние 3 недели. Привел комментарии, поскольку содержащиеся в них сведения счел заслуживающими внимания.
#Клиническая_фармакология
Advancing Biosimilar Development Using Pharmacodynamic Biomarkers in Clinical Pharmacology Studies
Комм.: Офис клинической фармакологии FDA описывает свое видение, как фармакодинамические маркеры вносят вклад в подтверждение биоаналогичности. Важная разъясняющая статья от регулятора.
What's Past Is Prologue: Clinical Pharmacology at the Intersection of Science, Policy, and Patients
Комм.: еще одна статья от Офиса клинической фармакологии FDA, в которой рассматривается прошлые заслуги КФ и ее будущее. Будущее КФ: индивидуализация дозирования на основании учета все большего числа ФК- и ФД-факторов, in vitro-анализы, in silico-моделирование и выявление закономерностей с помощью анализа больших данных (медицинских записей) после выхода лекарства на рынок.
Geriatrics 2030: Developing Drugs to Care for Older Persons—A Neglected and Growing Population
Комм.: еще одна статья от Офиса клинической фармакологии FDA, в которой рассматривается проблема индивидуализации дозирования у лиц старше 60. В настоящее время таких людей больше 1 млрд. человек, но они нечасто являются субъектами клинических исследований, поэтому данных о них мало.
Functional and Nonclinical Similarity of ABP 980, a Biosimilar of Trastuzumab
Комм.: статья от Amgen, как они оценивали биоаналогичность своего трастузумаба по отношению к Герцептину в биоанализах, функциональных in vitro- и in vivo-моделях. Полученные результаты свидетельствуют об очень высокой аналогичности (отпечатки пальцев).
#Онкология
Critical issues in the development of immunotoxins for anticancer therapy
Комм.: обзорная статья по разработке иммунотоксинов и технологий из направленной доставки в опухолевые очаги. Рассматриваются мишеневые, внемишеневые и внеопухолевые эффекты, иммуногенность, различия между гемобластозами и солидными опухолями.
#Производство
On-Demand Manufacturing of Direct Compressible Tablets: Can Formulation Be Simplified?
Комм.: еще одна статья по миниатюризированным технологиям быстрого получения требуемых лекарств «у постели пациента». Такое производство позволило бы упростить формуляции и не обеспечивать долгосрочную стабильность, сняло бы вопросы с масштабированием производства, логистикой и т. п.
Challenges in Clinical Trial Design for T Cell‐Based Cancer Immunotherapy
Комм.: статья о сложностях планирования клинических исследований для иммунотерапии рака (CAR-T). Основные проблемы связаны с безопасностью: мишеневыми, внеопухолевыми и внемишеневыми эффектами генетически модифицированных T-лимфоцитов. Постулируется необходимость масштабного in silico-моделирования.
#Токсикология
Aggregated aluminium exposure: risk assessment for the general population
Комм.: очередная обзорная статья о вреде алюминия. Делается вывод, что повышенное поступление алюминия может приводить к различным нарушениям, при этом в долгосрочной перспективе алюминий является нейротоксичным. Источники: косметика, посуда, упаковка для продуктов питания, некоторые лекарства.
An FDA analysis of clinical hold deficiencies affecting investigational new drug applications for oncology products
Комм.: анализ от FDA причин невыдачи разрешений на проведение клинических исследований (clinical holds). В основном clinical hold вводился в случае исследований, впервые проводимых на человеке, и исследований по проверке концепции. Причины: необоснованность начальных безопасных доз, недостаточно клинического мониторинга, недостаточность доклинических данных (включая нерелевантность), недостаточность оценки/обеспечения качества.
#Биотехнология
Sub-visible Particles in IVIg Formulations Activate Complement in Human Serum
Комм.: еще одна статья об анализе биопрепаратов на механические включения. Они представляют большую опасность с точки зрения иммуногенности, анафилактоидных и острых инфузионных реакций, снижения активности и нестабильности лекарства. Уделяю этому вопросу повышенное внимание, поскольку в нашей стране этот вопрос рассматривается очень поверхностно, значение ему особо не придается, хотя эта большая и важная часть качества биопрепаратов.
The molecular interaction process
Комм.: рассмотрение поведения растворов белков (большинство биотехнологических лекарств) с термодинамической точки зрения с описанием их молекулярных и коллоидных свойств, которые приводят или могут приводить к агрегации, но, с другой стороны, важных для межмолекулярных взаимодействий с биологическими мишенями таких биопрепаратов. Важная статья на тему обеспечения качества белковых препаратов при сохранении их биологических характеристик.
Taking subvisible particle quantitation to the limit: Uncertainties and statistical challenges with ophthalmic products for intravitreal injection
Комм.: еще одна статья по механическим включениям, но в глазных препаратах, где этот показатель качества/безопасности также является высококритичным.
Characterization of Subvisible Particles in Biotherapeutic Pre-Filled Syringes: The Role of Polysorbate and Protein on the Formation of Silicone Oil and Protein Subvisible Particles After Drop Shock
Комм.: хорошая статья о том, как образуются агрегаты биопрепаратов после механического шока (сотрясения) и как противостоять этому.
Shocking Data On Parcel Shipments of Protein Solutions
Комм.: статья про образование механических включений в биопрепаратах при их небрежной транспортировке. Есть подозрения, что в нашей стране риск для качества биопрепаратов повышается, поскольку выше риск невыдерживания строгих условий транспортировки без механических и вибрационных сотрясений.
#Дети
A Wish List for Drug Development in Pediatrics
Комм.: статья о нужных детских формах, описании текущих возможностях на примерах, включая жидкие пероральные формы, саше. Обсуждаются вопросы вспомогательных веществ, субдозирования взрослых форм и др.
Unmet Quality Needs in Oral Drug Delivery- Contrasts of Drug Content and Uniformity on Distinct Approaches for Achieving Individual Dosing
Комм.: аналогичная статья.
Sub-visible Particles in IVIg Formulations Activate Complement in Human Serum
Комм.: еще одна статья об анализе биопрепаратов на механические включения. Они представляют большую опасность с точки зрения иммуногенности, анафилактоидных и острых инфузионных реакций, снижения активности и нестабильности лекарства. Уделяю этому вопросу повышенное внимание, поскольку в нашей стране этот вопрос рассматривается очень поверхностно, значение ему особо не придается, хотя эта большая и важная часть качества биопрепаратов.
The molecular interaction process
Комм.: рассмотрение поведения растворов белков (большинство биотехнологических лекарств) с термодинамической точки зрения с описанием их молекулярных и коллоидных свойств, которые приводят или могут приводить к агрегации, но, с другой стороны, важных для межмолекулярных взаимодействий с биологическими мишенями таких биопрепаратов. Важная статья на тему обеспечения качества белковых препаратов при сохранении их биологических характеристик.
Taking subvisible particle quantitation to the limit: Uncertainties and statistical challenges with ophthalmic products for intravitreal injection
Комм.: еще одна статья по механическим включениям, но в глазных препаратах, где этот показатель качества/безопасности также является высококритичным.
Characterization of Subvisible Particles in Biotherapeutic Pre-Filled Syringes: The Role of Polysorbate and Protein on the Formation of Silicone Oil and Protein Subvisible Particles After Drop Shock
Комм.: хорошая статья о том, как образуются агрегаты биопрепаратов после механического шока (сотрясения) и как противостоять этому.
Shocking Data On Parcel Shipments of Protein Solutions
Комм.: статья про образование механических включений в биопрепаратах при их небрежной транспортировке. Есть подозрения, что в нашей стране риск для качества биопрепаратов повышается, поскольку выше риск невыдерживания строгих условий транспортировки без механических и вибрационных сотрясений.
#Дети
A Wish List for Drug Development in Pediatrics
Комм.: статья о нужных детских формах, описании текущих возможностях на примерах, включая жидкие пероральные формы, саше. Обсуждаются вопросы вспомогательных веществ, субдозирования взрослых форм и др.
Unmet Quality Needs in Oral Drug Delivery- Contrasts of Drug Content and Uniformity on Distinct Approaches for Achieving Individual Dosing
Комм.: аналогичная статья.
#GMP #MHRA #производство #недочеты #отклонения #прозрачность #Россия
В отличие от России, в которой официальной статистики по GMP-инспекциям нет, уполномоченный орган Соединенного Королевства (UK) — Агентство по регулированию лекарств и медицинских товаров (MHRA), в числе прочего, предоставляет регулярную описательную статистику по отклонениям, выявленным во время инспекций на соответствие производителей лекарственных препаратов, действующих веществ или вспомогательных веществ правилам надлежащей производственной практики (GMP).
Свежая статистика описывает ситуацию за 2018.
Что видно из статистики и что в ней интересного:
1. Помимо собственных производителей в Соединенное Королевство поставляются лекарства (и их компоненты) из очень ограниченного числа стран, за которыми в 2018 г. MHRA вело контроль. Это США, Китай, Япония, Южная Корея, Индия, Бангладеш и Сингапур. MHRA является надзорным для производителей этих стран ведомством, поскольку импортеры учреждены и лицензированы в качестве таковых именно в UK.
Агентство не контролирует производителей из остальных государств — членов ЕС в соответствии с законодательством ЕС (за локальными производителями надзор осуществляют местные регуляторы). С Австралией, Канадой, Швейцарией и рядом других стран заключены соглашения о взаимном признании инспекций, поэтому они могут не фигурировать в перечне. С Японией такое соглашение также существует, но оно не является всеохватным и не распространяется на некоторые биопрепараты, по этой причине UK ведет надзор за ними.
России в списках поставщиков лекарств в UK, по всей видимости, нет.
2. Нарушения очень удобно сгруппированы по конкретным разделам Руководства EC по GMP (т. н. EU GMP Guide), причем с указанием конкретных положений этого объемного сборника предписаний.
3. Из статистики также можно почерпнуть классификацию отклонений: критичное — требуются принятие регуляторных мер, вплоть за отнятия лицензии или приостановки/отмены сертификата GMP; существенное и иное.
4. Также приводятся сведения о статусе производителя (локальный или импортер), характере деятельности (производство или компоновка), характеристиках продукции (био, стерильность) и производственных операций (упаковка и др.).
5. Интересно, что на втором листе таблицы представлены небольшие инструкции, как с помощью таблицы получить наглядные диаграммы, для визуализации массива данных в различных разрезах.
В отличие от России, в которой официальной статистики по GMP-инспекциям нет, уполномоченный орган Соединенного Королевства (UK) — Агентство по регулированию лекарств и медицинских товаров (MHRA), в числе прочего, предоставляет регулярную описательную статистику по отклонениям, выявленным во время инспекций на соответствие производителей лекарственных препаратов, действующих веществ или вспомогательных веществ правилам надлежащей производственной практики (GMP).
Свежая статистика описывает ситуацию за 2018.
Что видно из статистики и что в ней интересного:
1. Помимо собственных производителей в Соединенное Королевство поставляются лекарства (и их компоненты) из очень ограниченного числа стран, за которыми в 2018 г. MHRA вело контроль. Это США, Китай, Япония, Южная Корея, Индия, Бангладеш и Сингапур. MHRA является надзорным для производителей этих стран ведомством, поскольку импортеры учреждены и лицензированы в качестве таковых именно в UK.
Агентство не контролирует производителей из остальных государств — членов ЕС в соответствии с законодательством ЕС (за локальными производителями надзор осуществляют местные регуляторы). С Австралией, Канадой, Швейцарией и рядом других стран заключены соглашения о взаимном признании инспекций, поэтому они могут не фигурировать в перечне. С Японией такое соглашение также существует, но оно не является всеохватным и не распространяется на некоторые биопрепараты, по этой причине UK ведет надзор за ними.
России в списках поставщиков лекарств в UK, по всей видимости, нет.
2. Нарушения очень удобно сгруппированы по конкретным разделам Руководства EC по GMP (т. н. EU GMP Guide), причем с указанием конкретных положений этого объемного сборника предписаний.
3. Из статистики также можно почерпнуть классификацию отклонений: критичное — требуются принятие регуляторных мер, вплоть за отнятия лицензии или приостановки/отмены сертификата GMP; существенное и иное.
4. Также приводятся сведения о статусе производителя (локальный или импортер), характере деятельности (производство или компоновка), характеристиках продукции (био, стерильность) и производственных операций (упаковка и др.).
5. Интересно, что на втором листе таблицы представлены небольшие инструкции, как с помощью таблицы получить наглядные диаграммы, для визуализации массива данных в различных разрезах.
GOV.UK
Good manufacturing practice inspection deficiencies
Medicines and Healthcare products Regulatory Agency (MHRA) good manufacturing practice (GMP) deficiencies since April 2010.
#ICH #лекарства #правила #соблюдение #страны #регуляторы # производители #Россия
Недавно Международный совет по гармонизации технических требований к регистрации лекарств для медицинского применения (ICH) провел опрос среди 15 регуляторных органов и 32 фармацевтических компаний по соблюдению правил, установленных документами ICH. В числе оцененных была и Россия.
Регуляторные органы и отрасль были поделены на три категории: (1) основатели, (2) регуляторные члены [то есть присоединившиеся к ICH позднее] и (3) наблюдатели (сюда входит и Россия).
Оценка осуществлялась по выполнению требований руководств, разделенных на 3 уровня:
1-й уровень (tier): Q1 (стабильность), Q7 (GMP для активных фармацевтических ингредиентов), E6 (надлежащая клиническая практика)
2-й уровень: E2A (фармаконадзор), E2B (фармаконадзор), E2D (фармаконадзор), M1 (MedDRA), M4 (общий технический документ)
3-й уровень M3 (доклинические исследования безопасности), M8 (электронный общий технический документ), E17 (межрегиональные клинические исследования).
Исполнение документов этих трех уровней является показателям приверженности высоким стандартам разработки, производства, изучения и оценки лекарств.
Общее же число документов ICH, регламентирующих различные аспекты безопасности, эффективности, качества лекарств, а также организации административных процедур близится к 100.
Выполнение положений документов всех 3 уровней основателями (как отраслью, так регуляторами) очень высок (до 100 %). В случае регуляторных членов (Китай, Южная Корея, Сингапур, Бразилия, Тайвань) исполнение правил несколько отстает, особенно в отношении документов 2-го и 3-го уровней. Наблюдатели не соблюдают очень большое число документов, в том числе 1-го уровня, особенно выражены проблемы у отрасли, тогда как регуляторы стремятся соответствовать.
Характерно, что наблюдатели-регуляторы нередко склонны модифицировать положения ICH (среди них отмечены Россия и Малайзия).
Недавно Международный совет по гармонизации технических требований к регистрации лекарств для медицинского применения (ICH) провел опрос среди 15 регуляторных органов и 32 фармацевтических компаний по соблюдению правил, установленных документами ICH. В числе оцененных была и Россия.
Регуляторные органы и отрасль были поделены на три категории: (1) основатели, (2) регуляторные члены [то есть присоединившиеся к ICH позднее] и (3) наблюдатели (сюда входит и Россия).
Оценка осуществлялась по выполнению требований руководств, разделенных на 3 уровня:
1-й уровень (tier): Q1 (стабильность), Q7 (GMP для активных фармацевтических ингредиентов), E6 (надлежащая клиническая практика)
2-й уровень: E2A (фармаконадзор), E2B (фармаконадзор), E2D (фармаконадзор), M1 (MedDRA), M4 (общий технический документ)
3-й уровень M3 (доклинические исследования безопасности), M8 (электронный общий технический документ), E17 (межрегиональные клинические исследования).
Исполнение документов этих трех уровней является показателям приверженности высоким стандартам разработки, производства, изучения и оценки лекарств.
Общее же число документов ICH, регламентирующих различные аспекты безопасности, эффективности, качества лекарств, а также организации административных процедур близится к 100.
Выполнение положений документов всех 3 уровней основателями (как отраслью, так регуляторами) очень высок (до 100 %). В случае регуляторных членов (Китай, Южная Корея, Сингапур, Бразилия, Тайвань) исполнение правил несколько отстает, особенно в отношении документов 2-го и 3-го уровней. Наблюдатели не соблюдают очень большое число документов, в том числе 1-го уровня, особенно выражены проблемы у отрасли, тогда как регуляторы стремятся соответствовать.
Характерно, что наблюдатели-регуляторы нередко склонны модифицировать положения ICH (среди них отмечены Россия и Малайзия).
#big_data #большие_данные #лекарства #регулирование #фармацевтика
Интернет открыл возможности быстро и на глобальном уровне обмениваться данными. По мере развития глобальной сети объем доступных и обрабатываемых данных только возрастает; все новые и новые источники данных вносят вклад в этот процесс. Обилие данных сулит как новые открытия в области фармацевтики, так и повышение продуктивности/эффективности фармацевтических производств. В большей степени на сегодняшний день большие данные находят свое применение в персонализации терапевтических подходов, оптимизации клинического мониторинга и фармаконадзора.
Большие данные (big data) — это описание сложных, структурированных, полуструктурированных и неструктурированных массивов данных, которые сложно поддаются обработке при использовании традиционных технологий и методов анализа. Большие данные нередко характеризуются тремя V: volume (объем), variety (разнообразие), velocity (скорость), подразумевая большое количество и разнообразие данных, а также их быстрое изменение/поступление.
На сегодняшний день в фармацевтической отрасли большие данные используются компаниями и регуляторами в следующих областях:
Геномика
Геномика позволяет выявлять связи между заболеванием и его генетическими факторами риска в комплексе с факторами риска окружающей среды. Выявление генов, задействованных в развитии заболевания, позволяет устанавливать биологические пути, на которые можно воздействовать лекарственными методами.
Клинический мониторинг
Область исследований, которая становится все популярнее благодаря таким мобильным технологиям, как биосенсоры и изделия, улавливающие физиологические изменения на поверхности или внутри организма на регулярной или даже непрерывной основе. Виртуальные клинические исследования позволяют собирать такие данные с помощью сотовых телефонов, планшетов и других телекоммуникационных технологий, давая пациентам возможность участвовать в экспериментах независимо от географического расположения. Анализ больших данных позволяет оценивать медицинские исходы и понимать физиологическое влияние заболевания на пациента.
Фармаконадзор
Фармаконадзор — это наука и деятельность по обнаружению, оценке, пониманию и предотвращению нежелательных реакций или любой другой проблемы, опосредованной лекарством (ВОЗ).
Как правило, по завершении предрегистрационной клинической разработки профиль безопасности лекарства удается установить лишь в очень ограниченных масштабах. Относительно редкие нежелательные реакций, как правило, остаются незамеченными из-за ограниченного числа субъектов исследований. Эта проблема стоит особо остро в случае орфанных заболеваний или сокращенных программ разработки (передовая терапия, ускоренная регистрация и т. д.), когда клиническая база данных может ограничиваться несколькими сотнями пациентами или и того меньше.
В этой связи медицинские базы данных, содержащие медицинскую документацию о состоянии здоровья пациентов, проходящих лечение в общемедицинских условиях, становятся очень ценным источником информации, позволяющим получать сигналы безопасности (т. е. информацию о новых, ранее неизвестных нежелательных лекарственных реакциях) и тем самым уточнять профиль безопасности лекарств, их реальную безопасность в популяции пациентов. В настоящее время все больше и больше лекарственных регуляторов налаживают взаимодействие с поставщиками услуг в области электронной медицинской документации.
Все это требует привлечения в отрасль и регулирование экспертов и специалистов в области науки о данных, включая биостатистиков, биоинформатиков, математиков (моделирование и симуляции) и компьютерщиков.
Такая трансформация потребует также законодательных и регуляторных изменений; ведущие регуляторы уже разработали проекты первых документов.
Источник: Naidoo P. “Big Data and its Impact on the Pharmaceutical Industry.” Regulatory Focus. November 2019. Regulatory Affairs Professionals Society
Интернет открыл возможности быстро и на глобальном уровне обмениваться данными. По мере развития глобальной сети объем доступных и обрабатываемых данных только возрастает; все новые и новые источники данных вносят вклад в этот процесс. Обилие данных сулит как новые открытия в области фармацевтики, так и повышение продуктивности/эффективности фармацевтических производств. В большей степени на сегодняшний день большие данные находят свое применение в персонализации терапевтических подходов, оптимизации клинического мониторинга и фармаконадзора.
Большие данные (big data) — это описание сложных, структурированных, полуструктурированных и неструктурированных массивов данных, которые сложно поддаются обработке при использовании традиционных технологий и методов анализа. Большие данные нередко характеризуются тремя V: volume (объем), variety (разнообразие), velocity (скорость), подразумевая большое количество и разнообразие данных, а также их быстрое изменение/поступление.
На сегодняшний день в фармацевтической отрасли большие данные используются компаниями и регуляторами в следующих областях:
Геномика
Геномика позволяет выявлять связи между заболеванием и его генетическими факторами риска в комплексе с факторами риска окружающей среды. Выявление генов, задействованных в развитии заболевания, позволяет устанавливать биологические пути, на которые можно воздействовать лекарственными методами.
Клинический мониторинг
Область исследований, которая становится все популярнее благодаря таким мобильным технологиям, как биосенсоры и изделия, улавливающие физиологические изменения на поверхности или внутри организма на регулярной или даже непрерывной основе. Виртуальные клинические исследования позволяют собирать такие данные с помощью сотовых телефонов, планшетов и других телекоммуникационных технологий, давая пациентам возможность участвовать в экспериментах независимо от географического расположения. Анализ больших данных позволяет оценивать медицинские исходы и понимать физиологическое влияние заболевания на пациента.
Фармаконадзор
Фармаконадзор — это наука и деятельность по обнаружению, оценке, пониманию и предотвращению нежелательных реакций или любой другой проблемы, опосредованной лекарством (ВОЗ).
Как правило, по завершении предрегистрационной клинической разработки профиль безопасности лекарства удается установить лишь в очень ограниченных масштабах. Относительно редкие нежелательные реакций, как правило, остаются незамеченными из-за ограниченного числа субъектов исследований. Эта проблема стоит особо остро в случае орфанных заболеваний или сокращенных программ разработки (передовая терапия, ускоренная регистрация и т. д.), когда клиническая база данных может ограничиваться несколькими сотнями пациентами или и того меньше.
В этой связи медицинские базы данных, содержащие медицинскую документацию о состоянии здоровья пациентов, проходящих лечение в общемедицинских условиях, становятся очень ценным источником информации, позволяющим получать сигналы безопасности (т. е. информацию о новых, ранее неизвестных нежелательных лекарственных реакциях) и тем самым уточнять профиль безопасности лекарств, их реальную безопасность в популяции пациентов. В настоящее время все больше и больше лекарственных регуляторов налаживают взаимодействие с поставщиками услуг в области электронной медицинской документации.
Все это требует привлечения в отрасль и регулирование экспертов и специалистов в области науки о данных, включая биостатистиков, биоинформатиков, математиков (моделирование и симуляции) и компьютерщиков.
Такая трансформация потребует также законодательных и регуляторных изменений; ведущие регуляторы уже разработали проекты первых документов.
Источник: Naidoo P. “Big Data and its Impact on the Pharmaceutical Industry.” Regulatory Focus. November 2019. Regulatory Affairs Professionals Society
#лекарства #производство #качество #GMP #оригинаторы #FDA #Gilead #РФП
Kairer Health News опубликовала заметку, еще с одной стороны освещающую надзорную работу американского лекарственного регулятора — Администрации по продуктам питания и лекарствам (FDA). В ней снова поднимается вопрос обеспечения качества лекарств, находящихся на рынке США. Однако на сей раз речь идет не о генериках (поиск по Мета-Ф #генерики, серия постов с 27 мая по 7 июня 2019 г.), а об оригинальных препаратах.
В частности, отмечается, что в момент, когда оригинальный софосбувир компании Гилеад получил единодушную поддержку клиницистов 2013 г. на голосовании соответствующего экспертного комитета, принявшего решение о выводе препарата рынок, FDA располагала, но утаила от экспертов удручающее заключение своих GMP-инспекторов. В заключении инспекторов в отношении лабораторных процедур контроля качества софосбувира говорилось о неправильных хранении и каталогизации образцов, недостаточном анализе сбоев и существовании возможностей для фальсификации выводов анализа.
Аналогичные проблемы были в случае ВИЧ-лекарств Vitekta (элвитегравир) и Tybost (кобицистат) в 2014 гг., когда FDA поначалу отказало в их регистрации на почве ненадлежащего производства на площадке в Foster City.
Эти проблемы не выходили за пределы FDA и решались агентством в секретном порядке, нередко без контрольных инспекций. Подобные проблемы вскрывались постоянно. Так, в 2018 г. были выявлены проблемы с производством новых противоопухолевых, антимигренозных и ВИЧ-лекарств, а также лекарств для лечения мигрени. Под общественным давлением (по меньшей мере так позиционирует ситуацию FDA) регулятор «вынужден» регистрировать все новые и новые лекарства, при этом вопросы обеспечения достаточного качества не учитываются при принятии решения о выдаче разрешений.
Проблемы существуют как на собственных производственных площадках в пределах США, так и на зарубежных площадках, включая Китай. Например, ненадлежащее производство препарата Trogarzo (ибализумаб) стоимостью $189 000/мес., равно как и препарата Lutather (лютеция 177Lu дотатат) стоимостью $57 000 приводило первоначально к отказу в выдаче разрешения на продажу. Впоследствии разрешение выдавалось на основании декларации компании о принятых корректирующих мерах без контрольных инспекций.
Аналогичные нарушения были обнаружены на одном из корейских заводов, а также на производственных площадках Тевы, производящих фреманезумаб — моноклональное антитело для лечения мигрени.
Основная проблема в этом — непрозрачность мер, принимаемых FDA, и скрытость проблемной информации о производстве и качестве лекарств, которой обладает регулятор. Такую скрытность администрация объясняет законодательством о защите промышленной собственности. Кроме того, все больше аналитиков отрасли приходят к выводу о недостаточности инспекционных ресурсов и строгости регулирования производства и контроля качества лекарств.
Kairer Health News опубликовала заметку, еще с одной стороны освещающую надзорную работу американского лекарственного регулятора — Администрации по продуктам питания и лекарствам (FDA). В ней снова поднимается вопрос обеспечения качества лекарств, находящихся на рынке США. Однако на сей раз речь идет не о генериках (поиск по Мета-Ф #генерики, серия постов с 27 мая по 7 июня 2019 г.), а об оригинальных препаратах.
В частности, отмечается, что в момент, когда оригинальный софосбувир компании Гилеад получил единодушную поддержку клиницистов 2013 г. на голосовании соответствующего экспертного комитета, принявшего решение о выводе препарата рынок, FDA располагала, но утаила от экспертов удручающее заключение своих GMP-инспекторов. В заключении инспекторов в отношении лабораторных процедур контроля качества софосбувира говорилось о неправильных хранении и каталогизации образцов, недостаточном анализе сбоев и существовании возможностей для фальсификации выводов анализа.
Аналогичные проблемы были в случае ВИЧ-лекарств Vitekta (элвитегравир) и Tybost (кобицистат) в 2014 гг., когда FDA поначалу отказало в их регистрации на почве ненадлежащего производства на площадке в Foster City.
Эти проблемы не выходили за пределы FDA и решались агентством в секретном порядке, нередко без контрольных инспекций. Подобные проблемы вскрывались постоянно. Так, в 2018 г. были выявлены проблемы с производством новых противоопухолевых, антимигренозных и ВИЧ-лекарств, а также лекарств для лечения мигрени. Под общественным давлением (по меньшей мере так позиционирует ситуацию FDA) регулятор «вынужден» регистрировать все новые и новые лекарства, при этом вопросы обеспечения достаточного качества не учитываются при принятии решения о выдаче разрешений.
Проблемы существуют как на собственных производственных площадках в пределах США, так и на зарубежных площадках, включая Китай. Например, ненадлежащее производство препарата Trogarzo (ибализумаб) стоимостью $189 000/мес., равно как и препарата Lutather (лютеция 177Lu дотатат) стоимостью $57 000 приводило первоначально к отказу в выдаче разрешения на продажу. Впоследствии разрешение выдавалось на основании декларации компании о принятых корректирующих мерах без контрольных инспекций.
Аналогичные нарушения были обнаружены на одном из корейских заводов, а также на производственных площадках Тевы, производящих фреманезумаб — моноклональное антитело для лечения мигрени.
Основная проблема в этом — непрозрачность мер, принимаемых FDA, и скрытость проблемной информации о производстве и качестве лекарств, которой обладает регулятор. Такую скрытность администрация объясняет законодательством о защите промышленной собственности. Кроме того, все больше аналитиков отрасли приходят к выводу о недостаточности инспекционных ресурсов и строгости регулирования производства и контроля качества лекарств.
Kaiser Health News
FDA Keeps Brand-Name Drugs On A Fast Path To Market ― Despite Manufacturing Concerns
The agency approved Gilead’s “game changer” hepatitis C cure, bypassing concerns raised by its own federal inspectors.
#PhED #клетки #клеточная_терапия #регенеративная_медицина #разработка #производство #качество #ЕС #EMA
Сегодня мы выпускаем раз, два, три, четыре и пять новых видео (80 минут), посвященных вопросам разработки, производства и качества (CMC) лекарственных препаратов на основе клеток: лекарственных препаратов для терапии соматическими клетками и тканеинженерных препаратов. Кроме того, в видео рассмотрены вопросы комплексного регулирования клеточных препаратов в Европейском союзе. Этот блок видео основан на руководстве по лекарственным препаратам на основе клеток человека Европейского агентства по лекарствам (EMA), 2008 г.
В данном блоке видео мы рассматриваем:
1. Сферу применения, правовую основу и регулирование клеточной терапии в ЕС
2. Исходные и сырьевые материалы для производства
3. Собственно производственный процесс
4. Установление характеристик клеточного препарата
5. Контроль качества и валидация процесса производства
6. Фармацевтическую разработку клеточного препарата
7. Прослеживаемость и сопоставимость
Лекарственные препараты на основе клеток являются биологическими, поэтому на них распространяется общее регулирование биопрепаратов, однако они имеют свои особенности с точки зрения оценки и обеспечения их безопасности, эффективности и качества. Именно особенности оценки и обеспечения качества и рассмотрены нами в сегодняшнем выпуске.
Видео представляют собой цитирование руководства EMA на русском языке с добавлением наших пояснений и комментариев касательно общих вопросов регулирования клеточной терапии в ЕС, а также логики разработки. Мы надеемся, что видео будут способствовать повышению качества генотерапевтических биопрепаратов в нашем регионе.
Следует отметить, вопросы регистрации генотерапевтических лекарств также освещены в документах ЕАЭС, поэтому многие описанные в видео положения будут применимы к регистрации клеточной терапии в нашей стране в рамках ЕАЭС.
Сегодня мы выпускаем раз, два, три, четыре и пять новых видео (80 минут), посвященных вопросам разработки, производства и качества (CMC) лекарственных препаратов на основе клеток: лекарственных препаратов для терапии соматическими клетками и тканеинженерных препаратов. Кроме того, в видео рассмотрены вопросы комплексного регулирования клеточных препаратов в Европейском союзе. Этот блок видео основан на руководстве по лекарственным препаратам на основе клеток человека Европейского агентства по лекарствам (EMA), 2008 г.
В данном блоке видео мы рассматриваем:
1. Сферу применения, правовую основу и регулирование клеточной терапии в ЕС
2. Исходные и сырьевые материалы для производства
3. Собственно производственный процесс
4. Установление характеристик клеточного препарата
5. Контроль качества и валидация процесса производства
6. Фармацевтическую разработку клеточного препарата
7. Прослеживаемость и сопоставимость
Лекарственные препараты на основе клеток являются биологическими, поэтому на них распространяется общее регулирование биопрепаратов, однако они имеют свои особенности с точки зрения оценки и обеспечения их безопасности, эффективности и качества. Именно особенности оценки и обеспечения качества и рассмотрены нами в сегодняшнем выпуске.
Видео представляют собой цитирование руководства EMA на русском языке с добавлением наших пояснений и комментариев касательно общих вопросов регулирования клеточной терапии в ЕС, а также логики разработки. Мы надеемся, что видео будут способствовать повышению качества генотерапевтических биопрепаратов в нашем регионе.
Следует отметить, вопросы регистрации генотерапевтических лекарств также освещены в документах ЕАЭС, поэтому многие описанные в видео положения будут применимы к регистрации клеточной терапии в нашей стране в рамках ЕАЭС.
YouTube
3.1. Cell Therapy: Scope, Legal Basis, Regulatory Affairs and Risk Analysis
#старение #Lifespan #Sinclair #сиртуины #долголетие #здоровье #диета #физнагрузки #биохакинг #метформин #рапамицин #НМН #часть_I
Дэвид Синклэр (David Sinclair), преподаватель кафедры генетики и содиректор Центра биологии старения медицинской школы Гарварда и биохакер, написал новую книгу Lifespan: Why We Age And Why We Don't Have To («Продолжительность жизни: почему мы стареем и почему не обязаны это делать»). Книга была анонсирована им на видеоблоге Джо Рогана (Joe Rogan) 11 сентября 2019 г. Продолжительность прослушивания аудиокниги — 12 часов.
* Биохакинг/биотрекинг (biohacking/biotracking) — использование датчиков и лабораторных тестов для мониторинга жизнедеятельности с целью принятия решений о характере диете, физических нагрузок и других аспектов образа жизни для оптимизации биологических процессов. Эту связку следует отличать от простого биохакинга, подразумевающего укрепление собственного тела.
Синклэр постулирует, что старение — это потеря информации, в результате которой тело прогрессивно теряет возможность к регенерации, поскольку возникает ситуация недостаточности сведений для полного восстановления. Он делит биологическую информацию на цифровую и аналоговую. «Цифровая» информация — информация, кодируемая первичной структурой молекулы ДНК. Она достаточно устойчива к внешним возмущающим факторам и в целом без потерь передается из поколения в поколение, длительно хранится (возраст успешно расшифрованной ДНК неандертальцев исчисляется десятками тысяч лет) и т. д. Аналоговая информация — это информация, хранимая на эпигенетическом уровне, т. е. кодируемая структурами ДНК более высоких порядков в комплексе с белками (хроматин), она не поддается «цифровизации», поскольку информацию несут сами пространственная структура и взаимодействие элементов хроматина.
Вместе с тем Синклэр придерживается позиции, что старость и смерть не являются какими-то предрешенными участями. По меньшей мере с первой точно можно бороться, чтобы препятствовать изнашиванию и деградации организма с течением времени, поскольку сама по себе необратимость деградации в биохимические процессы не заложена. Она наступает в связи с негативными влияниями факторов окружающей среды и иногда ошибками внутренних физиологических процессов, поэтому с деградацией можно бороться, влияя как на внешние факторы, так и на внутренние.
Центральная идея книги: старость — эта болезнь, которую надо лечить, чтобы обеспечить долголетие и максимально возможно продлить жизнь в здравие. Эту свою идею Синклэр развивает на протяжении всей книги, объясняя какие меры можно и должно принимать, чтобы прожить долго, получая от жизни радость. Первым делом автор выступает за признание старости в качестве заболевания, чтобы против него можно было официально начать разрабатывать лекарства.
В начале книги Синклэр описывает становление своей карьеры, когда он будучи молодым ученым, сумел сымитировать синдром Вернера (прогерия взрослых, характеризующаяся быстро развивающимся старением, начинающимся в среднем в 24 года, с наступлением смерти в районе 47–54 лет), на пивных дрожжах (Saccharomyces cerevisiae) — одним из видов живых организмов, наиболее часто эксплуатируемых в биологических экспериментах.
Оказалось, что чтобы смоделировать преждевременное старение дрожжевых клеток, необходимо нокаутировать ген sir2 — silent mating-type information regulation 2 (ген молчаливого регулирования информации, касающейся спаривания, 2-го типа), также называемый сиртуин (sirtuin). При этом дупликация гена приводила к существенному увеличению продолжительности жизни мутантных клеток. Ингибирование или индукция активности продукта гена, которым является НАД-зависимая гистоновая деацетилиза, также приводил к преждевременному старению либо долголетию и крепкому здоровью дрожжей соответственно.
Продолжение следует…
Дэвид Синклэр (David Sinclair), преподаватель кафедры генетики и содиректор Центра биологии старения медицинской школы Гарварда и биохакер, написал новую книгу Lifespan: Why We Age And Why We Don't Have To («Продолжительность жизни: почему мы стареем и почему не обязаны это делать»). Книга была анонсирована им на видеоблоге Джо Рогана (Joe Rogan) 11 сентября 2019 г. Продолжительность прослушивания аудиокниги — 12 часов.
* Биохакинг/биотрекинг (biohacking/biotracking) — использование датчиков и лабораторных тестов для мониторинга жизнедеятельности с целью принятия решений о характере диете, физических нагрузок и других аспектов образа жизни для оптимизации биологических процессов. Эту связку следует отличать от простого биохакинга, подразумевающего укрепление собственного тела.
Синклэр постулирует, что старение — это потеря информации, в результате которой тело прогрессивно теряет возможность к регенерации, поскольку возникает ситуация недостаточности сведений для полного восстановления. Он делит биологическую информацию на цифровую и аналоговую. «Цифровая» информация — информация, кодируемая первичной структурой молекулы ДНК. Она достаточно устойчива к внешним возмущающим факторам и в целом без потерь передается из поколения в поколение, длительно хранится (возраст успешно расшифрованной ДНК неандертальцев исчисляется десятками тысяч лет) и т. д. Аналоговая информация — это информация, хранимая на эпигенетическом уровне, т. е. кодируемая структурами ДНК более высоких порядков в комплексе с белками (хроматин), она не поддается «цифровизации», поскольку информацию несут сами пространственная структура и взаимодействие элементов хроматина.
Вместе с тем Синклэр придерживается позиции, что старость и смерть не являются какими-то предрешенными участями. По меньшей мере с первой точно можно бороться, чтобы препятствовать изнашиванию и деградации организма с течением времени, поскольку сама по себе необратимость деградации в биохимические процессы не заложена. Она наступает в связи с негативными влияниями факторов окружающей среды и иногда ошибками внутренних физиологических процессов, поэтому с деградацией можно бороться, влияя как на внешние факторы, так и на внутренние.
Центральная идея книги: старость — эта болезнь, которую надо лечить, чтобы обеспечить долголетие и максимально возможно продлить жизнь в здравие. Эту свою идею Синклэр развивает на протяжении всей книги, объясняя какие меры можно и должно принимать, чтобы прожить долго, получая от жизни радость. Первым делом автор выступает за признание старости в качестве заболевания, чтобы против него можно было официально начать разрабатывать лекарства.
В начале книги Синклэр описывает становление своей карьеры, когда он будучи молодым ученым, сумел сымитировать синдром Вернера (прогерия взрослых, характеризующаяся быстро развивающимся старением, начинающимся в среднем в 24 года, с наступлением смерти в районе 47–54 лет), на пивных дрожжах (Saccharomyces cerevisiae) — одним из видов живых организмов, наиболее часто эксплуатируемых в биологических экспериментах.
Оказалось, что чтобы смоделировать преждевременное старение дрожжевых клеток, необходимо нокаутировать ген sir2 — silent mating-type information regulation 2 (ген молчаливого регулирования информации, касающейся спаривания, 2-го типа), также называемый сиртуин (sirtuin). При этом дупликация гена приводила к существенному увеличению продолжительности жизни мутантных клеток. Ингибирование или индукция активности продукта гена, которым является НАД-зависимая гистоновая деацетилиза, также приводил к преждевременному старению либо долголетию и крепкому здоровью дрожжей соответственно.
Продолжение следует…
Audible.com
Lifespan
Check out this great listen on Audible.com. Audio bonus! Includes exclusive conversations with the authors!
From an acclaimed Harvard professor and one of Time’s most influential people, this paradigm-shifting audiobook shows how almost everything we think…
From an acclaimed Harvard professor and one of Time’s most influential people, this paradigm-shifting audiobook shows how almost everything we think…
#старение #Lifespan #Sinclair #сиртуины #долголетие #здоровье #диета #физнагрузки #биохакинг #рапамицин #часть_II
Гистоновая деацетилаза Saccharomyces cerevisiae — один из представителей модификаторов эпигенома. Ее основная задача — регулирование (подавление) транскрипции белков, которые не нужны клетке (или даже становятся вредны ей) на данный момент, но фермент также участвует в устранениях повреждений структуры ДНК. Чем больше повреждений получает ДНК клетки, тем больше сиртуин отвлекается на ее восстановление и тем меньше сиртуин задействуется в выполнении своей основной задачи — подавлении транскрипции (т. е. синтезе мРНК для последующего синтеза белка). В результате этого нарушается регулирование синтеза белков в клетке, а клетка постепенно вырождается.
Деацетилирование — это ферментативное удаление ацетильных меток с белков. Удаление ацетильных остатков с гистонов с помощью гистоновых деацетилаз (HDAC) приводит к более плотной упаковке хроматина и выключению гена (из-за невозможности транскрипции). Сиртуины — это НАД-зависимые деацетилазы.
В многочисленных экспериментах выяснилось, что сиртиуны могут быть активированы различными подходами. Возможны как фармакологические, так и нефармакологические методы воздействия. Группа нефармакологических методов иногда собирательно называется гормезисом. Гормезис — это воззрение, метко сформулированное в выражении «все, что нас не убивает, делает нас сильнее». Это уровень биологического повреждения или негативных влияния, который стимулирует репарационные процессы, которые положительно влияют на выживаемость и здоровье клеток. Первоначально показан на растениях, которые после обработки разбавленными растворами гербецида начинали расти быстрее по завершении негативного влияния.
Факторами гормезиса для повышения выживаемости и профилактики заболеваний являются: (1) умеренность в еде и голодание, (2) физические нагрузки, (3) ограничение употребления белка, особенного животного, (4) холодовые воздействия или резкие чередования колебания температур.
Причем показано, что помимо активации сиртуинов, эти подходы также активируют и два других адаптационных пути, подтвердивших свое положительное влияние на продолжительность жизни и здоровье: mTOR и AMPK. mTOR — мишень рапамицина у млекопитающих. Показано, что низкая активность этого фермента может положительно влиять на процессы воспаления и долголетия (эксперименты на разных видах млекопитающих). Ингибитором mTOR является рапамицин, также известный в качестве лекарства-иммунодепрессанта под названием сиролимус. Низкие дозы рапамицина используются некоторыми людьми для снижения воспалительных процессов и повышения продолжительности жизни. Питер Атия (поиск по Мета-Ф #Attia) принимает его в низкой дозе 1 раз в неделю.
Во время ограничения поступления калорий также активируются AMPK — АМФ-активируемая протеинкиназа. На различных видах животных показано, что активация этого пути также связана с увеличением продолжительности жизни.
Под ограничением потребления калорий понимается несколько подходов: (1) снижение общего поступления калорий, например на 10–20 % ниже рекомендуемой суточной потребности для конкретного человека, (2) уменьшение числа приемов пищи в день (с трех до двух или одного), (3) наличие в течение суток периода без приема пищи продолжительностью не менее 12 часов (есть данные, что оптимально ежедневный период без приема пищи в течение 18 часов), (4) перемежающееся голодание (отсутствие приема пищи более 18–24 часов), которое может быть еженедельным, ежемесячным или ежеквартальным (существуют разные протоколы, данных об их относительной эффективности пока немного).
Ограничение калорий давно известно своим положительным влиянием на здоровье (поиск по Мета-Ф #диабет #голодание), но сейчас найдены молекулярные пути, активируемые ограничением калорийности/голоданием. Безусловно здесь нельзя впадать в крайности и истощать себя до развития анорексии: гормезис предполагает умеренные стрессоры, а не запредельные.
С ограничением калорийности тесно связано ограничение употребления белков, особенно животного происхождения...
Гистоновая деацетилаза Saccharomyces cerevisiae — один из представителей модификаторов эпигенома. Ее основная задача — регулирование (подавление) транскрипции белков, которые не нужны клетке (или даже становятся вредны ей) на данный момент, но фермент также участвует в устранениях повреждений структуры ДНК. Чем больше повреждений получает ДНК клетки, тем больше сиртуин отвлекается на ее восстановление и тем меньше сиртуин задействуется в выполнении своей основной задачи — подавлении транскрипции (т. е. синтезе мРНК для последующего синтеза белка). В результате этого нарушается регулирование синтеза белков в клетке, а клетка постепенно вырождается.
Деацетилирование — это ферментативное удаление ацетильных меток с белков. Удаление ацетильных остатков с гистонов с помощью гистоновых деацетилаз (HDAC) приводит к более плотной упаковке хроматина и выключению гена (из-за невозможности транскрипции). Сиртуины — это НАД-зависимые деацетилазы.
В многочисленных экспериментах выяснилось, что сиртиуны могут быть активированы различными подходами. Возможны как фармакологические, так и нефармакологические методы воздействия. Группа нефармакологических методов иногда собирательно называется гормезисом. Гормезис — это воззрение, метко сформулированное в выражении «все, что нас не убивает, делает нас сильнее». Это уровень биологического повреждения или негативных влияния, который стимулирует репарационные процессы, которые положительно влияют на выживаемость и здоровье клеток. Первоначально показан на растениях, которые после обработки разбавленными растворами гербецида начинали расти быстрее по завершении негативного влияния.
Факторами гормезиса для повышения выживаемости и профилактики заболеваний являются: (1) умеренность в еде и голодание, (2) физические нагрузки, (3) ограничение употребления белка, особенного животного, (4) холодовые воздействия или резкие чередования колебания температур.
Причем показано, что помимо активации сиртуинов, эти подходы также активируют и два других адаптационных пути, подтвердивших свое положительное влияние на продолжительность жизни и здоровье: mTOR и AMPK. mTOR — мишень рапамицина у млекопитающих. Показано, что низкая активность этого фермента может положительно влиять на процессы воспаления и долголетия (эксперименты на разных видах млекопитающих). Ингибитором mTOR является рапамицин, также известный в качестве лекарства-иммунодепрессанта под названием сиролимус. Низкие дозы рапамицина используются некоторыми людьми для снижения воспалительных процессов и повышения продолжительности жизни. Питер Атия (поиск по Мета-Ф #Attia) принимает его в низкой дозе 1 раз в неделю.
Во время ограничения поступления калорий также активируются AMPK — АМФ-активируемая протеинкиназа. На различных видах животных показано, что активация этого пути также связана с увеличением продолжительности жизни.
Под ограничением потребления калорий понимается несколько подходов: (1) снижение общего поступления калорий, например на 10–20 % ниже рекомендуемой суточной потребности для конкретного человека, (2) уменьшение числа приемов пищи в день (с трех до двух или одного), (3) наличие в течение суток периода без приема пищи продолжительностью не менее 12 часов (есть данные, что оптимально ежедневный период без приема пищи в течение 18 часов), (4) перемежающееся голодание (отсутствие приема пищи более 18–24 часов), которое может быть еженедельным, ежемесячным или ежеквартальным (существуют разные протоколы, данных об их относительной эффективности пока немного).
Ограничение калорий давно известно своим положительным влиянием на здоровье (поиск по Мета-Ф #диабет #голодание), но сейчас найдены молекулярные пути, активируемые ограничением калорийности/голоданием. Безусловно здесь нельзя впадать в крайности и истощать себя до развития анорексии: гормезис предполагает умеренные стрессоры, а не запредельные.
С ограничением калорийности тесно связано ограничение употребления белков, особенно животного происхождения...
Lifespan — The Book
Introducing Lifespan — The Book
In his new book, David Sinclair proposes a radical new theory of aging that suggests we can slow, stop, or even reverse the aging clock. Pre-order today.
#старение #Lifespan #Sinclair #сиртуины #долголетие #здоровье #диета #физнагрузки #протеин #аминокислоты #закаливание #часть_III
С ограничением калорийности тесно связано ограничение употребления белков, особенно животного происхождения. В целом показано, что употребление (особенно избыточное) животного белка негативно влияет на здоровье и продолжительность жизни. В частности, такие незаменимые аминокислоты, как метионин, аргинин и аминокислоты с разветвленной боковой цепью (лейцин, изолейцин и валин), повышают рост мышц, но активируют mTOR и ведут к активации механизмов воспаления.
Снижение потребления этих аминокислот до минимально необходимого приводило к ингибированию mTOR, в результате энергия тратилась не на деление клетки, а на аутофагию (в т. ч. аутофагию клеток-зомби), аутолиз дисфункциональных белков и белков с неправильной конформацией. При низком поступлении этих аминокислот у лабораторных животных нормализовались показатели обмена глюкозы, запускались механизмы гормезиса (умеренного стресса).
По этой причине Синклэр и его коллеги не рекомендуют употреблять протеиновые коктейли, а также настаивают на минимизация употребления животных белков, особенно мяса других млекопитающих. Кроме того, показано, что карнитин, содержащийся в мясе может превращаться в триметиламиновые канцерогены под воздействием микрофлоры кишечника.
Сильным активатором сиртуинов * также являются физические нагрузки. Полезны в большей степени аэробные нагрузки: быстрая ходьба, подъем по лестнице, эллипс, велосипед, бег и др. В целом считается, что ежедневно требуется не менее 30 минут физических нагрузок, причем размеренная ходьба не признается достаточно полезной. Для запуска механизмов торможения старения требуются усилия, т. е. нужно создавать умеренный физический стресс для организма: физические нагрузки должны вызывать усталость, должны вызывать некоторые неприятные ощущения, чувство преодоления сопротивления.
* Сиртуины — это ферменты, контролирующие долголетие; они найдены в живых организмах, начиная от дрожжей и заканчивая людьми. Для своего функционирования требуют кофермент НАД+ (никотинамидадениндинуклеотид). Они удаляют ацетильные и ацильные группы с белков, инструктируя их защищать клетки от неблагоприятных факторов, заболевания и смерти. Во время голодания или физических нагрузок повышается содержание сиртуинов и НАД+, что может объяснять полезное влияние этих мер. Названы в честь дрожжевого гена долголетия SIR2; гены SIRT1–7 млекопитающих (дрожжевой sir2 является гомологом всех 7 сиртуинов) играют ключевые роли в защите от болезни и старения.
Согласно данным Центров по контролю и профилактике заболеваний США (CDC) от 2017 г. люди, занимавшиеся физическими упражнениями 5 раз в неделю продолжительностью 30 мин в беговом эквиваленте, имели теломеры на 10 лет моложе своих сверстников с сидячим образом жизни. Высказываются даже мысли о признании сидячего образа жизни (более 6–8 часов в день сидя) канцерогеном.
Более того, показано, что физические нагрузки приносят существенную пользу только в комбинации с ограничением калорийности питания и различными формами голодания. Исключительно физические нагрузки, особенно с целью сжигания избыточно съеденных калорий, приводили лишь к минимальному увеличению продолжительности здорового долголетия (у животных).
С ограничением калорийности тесно связано ограничение употребления белков, особенно животного происхождения. В целом показано, что употребление (особенно избыточное) животного белка негативно влияет на здоровье и продолжительность жизни. В частности, такие незаменимые аминокислоты, как метионин, аргинин и аминокислоты с разветвленной боковой цепью (лейцин, изолейцин и валин), повышают рост мышц, но активируют mTOR и ведут к активации механизмов воспаления.
Снижение потребления этих аминокислот до минимально необходимого приводило к ингибированию mTOR, в результате энергия тратилась не на деление клетки, а на аутофагию (в т. ч. аутофагию клеток-зомби), аутолиз дисфункциональных белков и белков с неправильной конформацией. При низком поступлении этих аминокислот у лабораторных животных нормализовались показатели обмена глюкозы, запускались механизмы гормезиса (умеренного стресса).
По этой причине Синклэр и его коллеги не рекомендуют употреблять протеиновые коктейли, а также настаивают на минимизация употребления животных белков, особенно мяса других млекопитающих. Кроме того, показано, что карнитин, содержащийся в мясе может превращаться в триметиламиновые канцерогены под воздействием микрофлоры кишечника.
Сильным активатором сиртуинов * также являются физические нагрузки. Полезны в большей степени аэробные нагрузки: быстрая ходьба, подъем по лестнице, эллипс, велосипед, бег и др. В целом считается, что ежедневно требуется не менее 30 минут физических нагрузок, причем размеренная ходьба не признается достаточно полезной. Для запуска механизмов торможения старения требуются усилия, т. е. нужно создавать умеренный физический стресс для организма: физические нагрузки должны вызывать усталость, должны вызывать некоторые неприятные ощущения, чувство преодоления сопротивления.
* Сиртуины — это ферменты, контролирующие долголетие; они найдены в живых организмах, начиная от дрожжей и заканчивая людьми. Для своего функционирования требуют кофермент НАД+ (никотинамидадениндинуклеотид). Они удаляют ацетильные и ацильные группы с белков, инструктируя их защищать клетки от неблагоприятных факторов, заболевания и смерти. Во время голодания или физических нагрузок повышается содержание сиртуинов и НАД+, что может объяснять полезное влияние этих мер. Названы в честь дрожжевого гена долголетия SIR2; гены SIRT1–7 млекопитающих (дрожжевой sir2 является гомологом всех 7 сиртуинов) играют ключевые роли в защите от болезни и старения.
Согласно данным Центров по контролю и профилактике заболеваний США (CDC) от 2017 г. люди, занимавшиеся физическими упражнениями 5 раз в неделю продолжительностью 30 мин в беговом эквиваленте, имели теломеры на 10 лет моложе своих сверстников с сидячим образом жизни. Высказываются даже мысли о признании сидячего образа жизни (более 6–8 часов в день сидя) канцерогеном.
Более того, показано, что физические нагрузки приносят существенную пользу только в комбинации с ограничением калорийности питания и различными формами голодания. Исключительно физические нагрузки, особенно с целью сжигания избыточно съеденных калорий, приводили лишь к минимальному увеличению продолжительности здорового долголетия (у животных).
Amazon
Lifespan: Why We Age―and Why We Don't Have To: Sinclair PhD, David A., LaPlante, Matthew D.: 9781501191978: Amazon.com: Books
Lifespan: Why We Age―and Why We Don't Have To [Sinclair PhD, David A., LaPlante, Matthew D.] on Amazon.com. *FREE* shipping on qualifying offers. Lifespan: Why We Age―and Why We Don't Have To
Следующим полезным нефармакологическим методом борьбы со старением Синклэр называет экспозицию холодным температурам: включаются все те же гены долголетия. Так, у мышей с генетически модифицированным геном ucp2, в результате которого повышалось разобщение в митохондриальной цепи генерации АТФ, т. е. возникала имитация экспозиции холодным температурам, продолжительность жизни у самок увеличивалась на 20 %, у самцов — на 12 %. Другими словами, энергия питательных веществ тратится «впустую» на генерацию тепла, а не на создание новых высокоэнергетических связей. При холодовом воздействии тело переключается на поддержание теплообмена, жертвуя биосинтезом. Аналогичные данные получены и на других животных. Закаливание / финская сауна (чередование высоких и низких температур) обладают примерно таким же действием, поэтому считаются полезными.
Продолжение следует…
Продолжение следует…
#старение #Lifespan #Sinclair #сиртуины #долголетие #здоровье #ресвератрол #метформин #часть_IV
Помимо совершения полезных действий, целесообразно также отказаться от таких активностей, наносящих вред, как курение, употребление нитрозаминов (обработанные мясные продукты: колбаса, бекон и т. п., некоторые сорта пива), разогревание в микроволновой печи продуктов, находящихся в пластиковых контейнерах (экстрагируются токсичные компоненты). Пагубное влияние также оказывает лучевая нагрузка в аэропортах во время контроля, перелеты в самолете, проживание в крупных городах с высоким загрязнением воздуха, пассивное курение (отмечается повышение вредных веществ в 50–70 раз).
Синклэр пишет, что пять стран заняли особо активную позицию на пути признания старения в качестве заболевания. Это США, Австралия, Израиль, Сингапур и Соединенное Королевство. Автор считает это очень большим шагом вперед, поскольку нозологический подход в медицине довольно устарел и не отвечает современным нуждам здравоохранения. Например, победа над сердечно-сосудистым заболеванием или раком приводят в среднем к увеличению продолжительности жизни только полтора года. По этой причине важна системность, поскольку из-за старения число нарушений и дегенеративных расстройств растет экспоненциально. Более того, в настоящее время лечение одного заболевания нередко становится причиной и повышает риски смерти от других заболеваний: например, химиотерапия, крупные хирургические операции, антитробмотическая терапия сопровождаются большим числом потенциально летальных осложнений.
Для подтверждения этого аргумента автор цитирует работу Александра Зенина (ООО «Геро»), Якова Цепилова (Новосибирский университет) и их коллег, опубликованную в Communication Biology (Nature Group), в которой наглядно показано, как повышается частота заболеваний с возрастом.
Признание старости в качестве заболевания позволило бы существенно ускорить изучение и разработку средств и методов для борьбы с ним. На сегодняшний день любые изыскания в этой области проводятся либо на частные деньги, либо в рамках фундаментальных изысканий, финансируемых Национальными институтами здоровья США. По результатам таких изысканий и исследований был обнаружен ряд веществ, в отношении которых предполагается положительное влияние на старение.
В частности, был открыто бисфеноловое производное ресвератрол. Он содержится в кожице/шелухе винограда, малины, голубики, арахиса и некоторых других растений. Есть он, в частности, и в красном вине, однако для получения терапевтических доз ресвератрола, употребляя красное вино, требуется принимать высокотоксичные/летальные дозы алкоголя. Более того, ресвератрол высоколипофилен и требует приема с жирной пищей для повышения биодоступности. Ресвератрол является предшественником НАД (кофермента сиртуинов): предполагается, что его повышенное потребление увеличивает активность сиртуинов и запускает механизмы, противодействующие старению клеток. В ряде экспериментов на грызунах показано увеличение продолжительности жизни на 20–25 %, при этом задействуются те же пути, что и у человека.
Следующим веществом, показавшим свое положительное влияние на продолжительность жизни, является метформин, который получен из французского морозника или зимовника из семейства лютиковых (Helleborus niger). Метформин ингибирует AMPK (АМФ-зависимую протеинкиназу), приводя к разобщению дыхательной цепи и снижению синтеза энергии (как один из механизмов действия). Показано его благоприятное влияние не только при сахарном диабете (зарегистрированное применение), но и в качестве средства профилактики рака и замедления старения. Вместе с тем широкомасштабные исследования на людях не проводились из-за отсутствия законодательного разрешения «лечить людей от старости».
Продолжение следует…
Помимо совершения полезных действий, целесообразно также отказаться от таких активностей, наносящих вред, как курение, употребление нитрозаминов (обработанные мясные продукты: колбаса, бекон и т. п., некоторые сорта пива), разогревание в микроволновой печи продуктов, находящихся в пластиковых контейнерах (экстрагируются токсичные компоненты). Пагубное влияние также оказывает лучевая нагрузка в аэропортах во время контроля, перелеты в самолете, проживание в крупных городах с высоким загрязнением воздуха, пассивное курение (отмечается повышение вредных веществ в 50–70 раз).
Синклэр пишет, что пять стран заняли особо активную позицию на пути признания старения в качестве заболевания. Это США, Австралия, Израиль, Сингапур и Соединенное Королевство. Автор считает это очень большим шагом вперед, поскольку нозологический подход в медицине довольно устарел и не отвечает современным нуждам здравоохранения. Например, победа над сердечно-сосудистым заболеванием или раком приводят в среднем к увеличению продолжительности жизни только полтора года. По этой причине важна системность, поскольку из-за старения число нарушений и дегенеративных расстройств растет экспоненциально. Более того, в настоящее время лечение одного заболевания нередко становится причиной и повышает риски смерти от других заболеваний: например, химиотерапия, крупные хирургические операции, антитробмотическая терапия сопровождаются большим числом потенциально летальных осложнений.
Для подтверждения этого аргумента автор цитирует работу Александра Зенина (ООО «Геро»), Якова Цепилова (Новосибирский университет) и их коллег, опубликованную в Communication Biology (Nature Group), в которой наглядно показано, как повышается частота заболеваний с возрастом.
Признание старости в качестве заболевания позволило бы существенно ускорить изучение и разработку средств и методов для борьбы с ним. На сегодняшний день любые изыскания в этой области проводятся либо на частные деньги, либо в рамках фундаментальных изысканий, финансируемых Национальными институтами здоровья США. По результатам таких изысканий и исследований был обнаружен ряд веществ, в отношении которых предполагается положительное влияние на старение.
В частности, был открыто бисфеноловое производное ресвератрол. Он содержится в кожице/шелухе винограда, малины, голубики, арахиса и некоторых других растений. Есть он, в частности, и в красном вине, однако для получения терапевтических доз ресвератрола, употребляя красное вино, требуется принимать высокотоксичные/летальные дозы алкоголя. Более того, ресвератрол высоколипофилен и требует приема с жирной пищей для повышения биодоступности. Ресвератрол является предшественником НАД (кофермента сиртуинов): предполагается, что его повышенное потребление увеличивает активность сиртуинов и запускает механизмы, противодействующие старению клеток. В ряде экспериментов на грызунах показано увеличение продолжительности жизни на 20–25 %, при этом задействуются те же пути, что и у человека.
Следующим веществом, показавшим свое положительное влияние на продолжительность жизни, является метформин, который получен из французского морозника или зимовника из семейства лютиковых (Helleborus niger). Метформин ингибирует AMPK (АМФ-зависимую протеинкиназу), приводя к разобщению дыхательной цепи и снижению синтеза энергии (как один из механизмов действия). Показано его благоприятное влияние не только при сахарном диабете (зарегистрированное применение), но и в качестве средства профилактики рака и замедления старения. Вместе с тем широкомасштабные исследования на людях не проводились из-за отсутствия законодательного разрешения «лечить людей от старости».
Продолжение следует…
Nature
Identification of 12 genetic loci associated with human healthspan
Communications Biology - Aleksandr Zenin et al. present a genome-wide association study and genetic risk model for human healthspan, the length of morbidity-free life. They identify 12 loci...
#старение #Lifespan #Sinclair #сиртуины #долголетие #здоровье #НМН #зомби #Яманака #часть_V
Выделение таких веществ, как ресвератрол, метформин и рапамицин из растений, грибов и микроорганизмов, находящихся в стрессе (гормезис), позволило выдвинуть теорию, что организмы животных реагируют на стрессовые факторы, выделяемые растениями, грибами и микробами, и включают свои программы противодействия стрессовым факторам, т. е. имеет место своеобразная межвидовая конвергенция. Это привело к усиленному поиску новых природных веществ, вырабатываемых этими организмами в ответ на возмущающие факторы окружающей среды, которые могли бы положительно влиять на состояние здоровья человека.
В частности, сейчас активно разрабатываются нетоксичные аналоги рапамицина — рапалоги. Для преодоления нежелательных фармакокинетических свойств ресвератрола были разработаны другие предшественники НАД. Одним из них является никотинамидмононуклеотид (НМН). Биодоступность его гораздо выше, чем у ресвератрола, он является прямым предшественником НАД. Также активно используется никотамимидрибозид (НР). Синклэр ожидает, что в ближайшее время появятся более активные дизайнерские вещества, созданные с помощью методов лекарственной химии (medicinal chemistry) на основании механистического понимания активности функциональных групп веществ предыдущих поколений.
По поводу НМН и изменения образа жизни Синклэр приводит описание двух курьезных случаев. Он описывает своего 80-лентнего отца, который около 15–20 лет назад перешел на ресвератрол, НМН и метформин, занимается спортом, в том числе восход на горы, вернулся к работе, регулярно путешествует из Австралии в США, имеет здоровые значения биомеркеров. Второй случай касается одного из его студентов, мать которого также начала принимать НМН и у которой после менопаузы (то есть 12-месячного отсутствия менструаций) возобновились месячные. Вместе с тем это единичные случаи, которые могут быть обусловлены какими-то другими неизвестными причинами (включая плацебо-эффект). С другой стороны, в исследованиях на лошадях документировано возобновление менструаций у кобыл на фоне применения НМН.
Применение НМН вместе с голоданием и физическими нагрузками способно справляться с так называемыми зомби-клетками. Зомби-клетки — это клетки с существенными повреждениями ДНК, которые не способны ни самообновляться путем пролиферации, ни дифференцироваться в функциональные клетки. Вред зомби-клеток в том, что они продолжают находиться в организме, выделяя провоспалительные цитокины, негативно влияя на окружающие ткани. Часть зомби-клеток может быть склонна к злокачественному перерождению или его индукции. Польза вышеуказанных методов состоит в том числе и в том, что гормезис запускает аутофагию, которая в первую очередь нацелена на апоптоз зомби-клеток.
Синклэр также уделяет внимание стволовым клеткам (антипод зомби-клеток). Благодаря работам Яманака и др. (Нобелевская премия в 2012 г.) были открыты факторы транскрипции, способные активировать в дифференцированных клетках программы обновления, регенерации и репарации. В ряде исследований по выведению генетически модифицированных мышей с правильно активированными факторами транскрипции показано увеличение продолжительности их жизни с 3 лет до 5. В настоящее время это абсолютный рекорд продолжительности жизни мышей в лабораторных условиях.
Сейчас, вооружившись этими знаниями, ведется работа (в т. ч. Синклэром) в области регенерации сетчатки и зрительных нейронов при возрастных дегенеративных заболеваниях органа зрения с использованием методов генной терапии. Эти данные еще раз подчеркивают, что старение не является запрограммированным непреодолимым процессом. Механистическое понимание работы организма, функционирования клеток и их систем позволяют постичь причины дегенеративных изменений и способы влияния на них: замедление, остановка, обнуление (стволовые клетки).
Продолжение следует…
Выделение таких веществ, как ресвератрол, метформин и рапамицин из растений, грибов и микроорганизмов, находящихся в стрессе (гормезис), позволило выдвинуть теорию, что организмы животных реагируют на стрессовые факторы, выделяемые растениями, грибами и микробами, и включают свои программы противодействия стрессовым факторам, т. е. имеет место своеобразная межвидовая конвергенция. Это привело к усиленному поиску новых природных веществ, вырабатываемых этими организмами в ответ на возмущающие факторы окружающей среды, которые могли бы положительно влиять на состояние здоровья человека.
В частности, сейчас активно разрабатываются нетоксичные аналоги рапамицина — рапалоги. Для преодоления нежелательных фармакокинетических свойств ресвератрола были разработаны другие предшественники НАД. Одним из них является никотинамидмононуклеотид (НМН). Биодоступность его гораздо выше, чем у ресвератрола, он является прямым предшественником НАД. Также активно используется никотамимидрибозид (НР). Синклэр ожидает, что в ближайшее время появятся более активные дизайнерские вещества, созданные с помощью методов лекарственной химии (medicinal chemistry) на основании механистического понимания активности функциональных групп веществ предыдущих поколений.
По поводу НМН и изменения образа жизни Синклэр приводит описание двух курьезных случаев. Он описывает своего 80-лентнего отца, который около 15–20 лет назад перешел на ресвератрол, НМН и метформин, занимается спортом, в том числе восход на горы, вернулся к работе, регулярно путешествует из Австралии в США, имеет здоровые значения биомеркеров. Второй случай касается одного из его студентов, мать которого также начала принимать НМН и у которой после менопаузы (то есть 12-месячного отсутствия менструаций) возобновились месячные. Вместе с тем это единичные случаи, которые могут быть обусловлены какими-то другими неизвестными причинами (включая плацебо-эффект). С другой стороны, в исследованиях на лошадях документировано возобновление менструаций у кобыл на фоне применения НМН.
Применение НМН вместе с голоданием и физическими нагрузками способно справляться с так называемыми зомби-клетками. Зомби-клетки — это клетки с существенными повреждениями ДНК, которые не способны ни самообновляться путем пролиферации, ни дифференцироваться в функциональные клетки. Вред зомби-клеток в том, что они продолжают находиться в организме, выделяя провоспалительные цитокины, негативно влияя на окружающие ткани. Часть зомби-клеток может быть склонна к злокачественному перерождению или его индукции. Польза вышеуказанных методов состоит в том числе и в том, что гормезис запускает аутофагию, которая в первую очередь нацелена на апоптоз зомби-клеток.
Синклэр также уделяет внимание стволовым клеткам (антипод зомби-клеток). Благодаря работам Яманака и др. (Нобелевская премия в 2012 г.) были открыты факторы транскрипции, способные активировать в дифференцированных клетках программы обновления, регенерации и репарации. В ряде исследований по выведению генетически модифицированных мышей с правильно активированными факторами транскрипции показано увеличение продолжительности их жизни с 3 лет до 5. В настоящее время это абсолютный рекорд продолжительности жизни мышей в лабораторных условиях.
Сейчас, вооружившись этими знаниями, ведется работа (в т. ч. Синклэром) в области регенерации сетчатки и зрительных нейронов при возрастных дегенеративных заболеваниях органа зрения с использованием методов генной терапии. Эти данные еще раз подчеркивают, что старение не является запрограммированным непреодолимым процессом. Механистическое понимание работы организма, функционирования клеток и их систем позволяют постичь причины дегенеративных изменений и способы влияния на них: замедление, остановка, обнуление (стволовые клетки).
Продолжение следует…
#старение #Lifespan #Sinclair #образ_жизни #долголетие #здоровье #добавки #часть_VI
В завершение книги Синклэр освещает более широкую перспективу, открывшуюся нам благодаря современным научно-технологическим достижениям. В частности, тот объем информации, который сейчас позволяют получить методы секвенирования генома, протеоимика, метаболомика, непрерывное считывание показателей жизнедеятельности, биоритмов и т. д., уже сейчас требуют огромного числа специалистов для анализа получаемых сведений, чтобы потом индивидуализировать и персонализировать рекомендации под конкретный генотип, фенотип, окружающие условия, экономические возможности и др.
Только автоматизированная обработка информации с применением технологий машинного обучения и #ИИ, использование телемедицины, микропанелей для оценки широкого спектра биомаркеров, переносных устройств (Синклэр, Атия и др., к примеру, используют кольцо Oura) и биочипов с последующей интеграцией всех данных позволят принимать более правильные решения в отношении собственного здоровья. Так некоторые люди, даже не имея сахарный диабет, используют устройства для непрерывного мониторинга содержания глюкозы, чтобы корректировать диету (минимизируя продукты, вызывающие резкое повышение концентрации глюкозы в крови).
По результатам таких исследований, в частности, выяснено (ожидаемо), что виноград — нежелательный элемент рациона. Однако гликемический профиль не единственная характеристика, которую надо отслеживать в контексте диеты, поэтому впереди еще много открытий и изобретений.
В завершение целесообразно осветить собственные подходы Дэвида Синклэра для борьбы со старением и продлением здорового долголетия:
– каждое утро 1000 мг НМН, 1000 мг ресвератрола с йогуртом (поскольку ресвератрол липофилен). Поскольку это БАД, и их производство особо не регламентируется (в отличие от лекарств), то он старается выбирать крупного известного производителя, высокоочищенный продукт (>98 %), производство по GMP
– 1 г метформина вечером
– суточная доза витамина D, витамина K2, 83 мг аспирина
– потребление минимального количества углеводов (сахара, хлеба и макаронных изделий); отказался от десертов более 10 лет назад
– старается пропускать один из приемов пищи в день
– ежемесячно анализирует десятки биомаркеров. В случае неоптимальности биомаркеров коррекция осуществляется диетой и физическими нагрузками
– старается много подниматься по лестнице, ходит в спортзал; сауна + ледяной бассейн
– ест много растений и старается избегать употребления в пищу других млекопитающих. Вместе с тем ест мясо после физических нагрузок
– не курит, избегает употребления пищи из пластика, помещенного в микроволновку
– избегает УФ-экспозиции, рентгена и компьютерной томографии (только в необоснованных случаях)
– старается находиться в прохладе днем и ночью во время сна
– старается держать ИМТ в здоровом диапазоне, который для него равен 23–25
– сторонник вакцинопрофилактики (даже 30%-ное снижение вероятности заболеть гриппом — хороший показатель)
80-летний отец Синклэра находится на той же схеме. НМН также получает собака Синклэра.
В заключение Дэвид Синклэр описывает как мы умираем на сегодняшний день: по-варварски, с болью, страданиями, деградацией систем организма ввиду дряхления, с потерей достоинства. Однако оздоровление могло бы существенно изменить эту ситуацию, чтобы биологическая смерть (которая в ближайшее все же неминуема) не вызывала панического страха, а наступала планово с сохранением достоинства и человеческого облика.
В завершение книги Синклэр освещает более широкую перспективу, открывшуюся нам благодаря современным научно-технологическим достижениям. В частности, тот объем информации, который сейчас позволяют получить методы секвенирования генома, протеоимика, метаболомика, непрерывное считывание показателей жизнедеятельности, биоритмов и т. д., уже сейчас требуют огромного числа специалистов для анализа получаемых сведений, чтобы потом индивидуализировать и персонализировать рекомендации под конкретный генотип, фенотип, окружающие условия, экономические возможности и др.
Только автоматизированная обработка информации с применением технологий машинного обучения и #ИИ, использование телемедицины, микропанелей для оценки широкого спектра биомаркеров, переносных устройств (Синклэр, Атия и др., к примеру, используют кольцо Oura) и биочипов с последующей интеграцией всех данных позволят принимать более правильные решения в отношении собственного здоровья. Так некоторые люди, даже не имея сахарный диабет, используют устройства для непрерывного мониторинга содержания глюкозы, чтобы корректировать диету (минимизируя продукты, вызывающие резкое повышение концентрации глюкозы в крови).
По результатам таких исследований, в частности, выяснено (ожидаемо), что виноград — нежелательный элемент рациона. Однако гликемический профиль не единственная характеристика, которую надо отслеживать в контексте диеты, поэтому впереди еще много открытий и изобретений.
В завершение целесообразно осветить собственные подходы Дэвида Синклэра для борьбы со старением и продлением здорового долголетия:
– каждое утро 1000 мг НМН, 1000 мг ресвератрола с йогуртом (поскольку ресвератрол липофилен). Поскольку это БАД, и их производство особо не регламентируется (в отличие от лекарств), то он старается выбирать крупного известного производителя, высокоочищенный продукт (>98 %), производство по GMP
– 1 г метформина вечером
– суточная доза витамина D, витамина K2, 83 мг аспирина
– потребление минимального количества углеводов (сахара, хлеба и макаронных изделий); отказался от десертов более 10 лет назад
– старается пропускать один из приемов пищи в день
– ежемесячно анализирует десятки биомаркеров. В случае неоптимальности биомаркеров коррекция осуществляется диетой и физическими нагрузками
– старается много подниматься по лестнице, ходит в спортзал; сауна + ледяной бассейн
– ест много растений и старается избегать употребления в пищу других млекопитающих. Вместе с тем ест мясо после физических нагрузок
– не курит, избегает употребления пищи из пластика, помещенного в микроволновку
– избегает УФ-экспозиции, рентгена и компьютерной томографии (только в необоснованных случаях)
– старается находиться в прохладе днем и ночью во время сна
– старается держать ИМТ в здоровом диапазоне, который для него равен 23–25
– сторонник вакцинопрофилактики (даже 30%-ное снижение вероятности заболеть гриппом — хороший показатель)
80-летний отец Синклэра находится на той же схеме. НМН также получает собака Синклэра.
В заключение Дэвид Синклэр описывает как мы умираем на сегодняшний день: по-варварски, с болью, страданиями, деградацией систем организма ввиду дряхления, с потерей достоинства. Однако оздоровление могло бы существенно изменить эту ситуацию, чтобы биологическая смерть (которая в ближайшее все же неминуема) не вызывала панического страха, а наступала планово с сохранением достоинства и человеческого облика.
#ICH #гармонизация #E9R1 #Q12 #M9 #заседание
С 16–20 декабря в Сингапуре прошло очередное заседание Международного совета по гармонизации технических требований к регистрации лекарств для медицинского применения (ICH), являющегося в настоящее время основной международной организацией, вырабатывающей технические стандарты по разработке и изучению лекарств с целью их дальнейшего применения в медицинской практике. Как писал в посте от 16 июня 2019 г. (поиск по #ICH #гармонизация), на осеннем заседании планировалось принять ряд важных документов, и часть из них действительно была принята в окончательной редакции.
Среди них:
Q12 «Технические и регуляторные аспекты управления жизненным циклом лекарственного препарата», в котором устанавливаются подходы к стандартизации процедур внесения изменений в досье зарегистрированного лекарственного препарата, чтобы разные юрисдикции предъявляли максимально согласованные требования и можно было подавать единый комплект документов.
E9(R1) «Эстиманды и анализ чувствительности в клинических исследованиях» (тема начала прорабатываться в 2014 г.) — важная и давно прорабатываемая тема, по которой будет отдельный большой пост у Маргариты Драницыной на FB.
M9 «Биовейверы на основании биофармацевтической классификационной системы» — документ, построенный на основе недавно принятого документа FDA (2017) и вводящий единые стандарты разрешения непроведения исследования биоэквивалентности на людях для пероральных лекарственных препаратов, содержащих хорошо растворимые действующие вещества системного действия. Принятие этого документа потребует обновления Правил проведения исследований биоэквивалентности лекарственных препаратов ЕАЭС.
Продолжается работа на остальными темами, включая обновление надлежащей клинической практики, адаптивные клинические исследования, исследования биораспределения генотерапевтических лекарственных препаратов и исследования лекарственных взаимодействий.
Кроме того, начата разработка темы M13 «Исследования биоэквивалентности пероральных твердых форм дозирования с немедленным высвобождением» и выдвинуты предложения по пересмотру руководства ICH Q9 «Управление рисками для качества», являющегося одним из краеугольных документов для надлежащей производственной практики. Наконец, инициирована разработка темы ICH Q3E «Оценка и контроль экстрагируемых и выделяемых из упаковки лекарств и биопрепаратов веществ».
С 16–20 декабря в Сингапуре прошло очередное заседание Международного совета по гармонизации технических требований к регистрации лекарств для медицинского применения (ICH), являющегося в настоящее время основной международной организацией, вырабатывающей технические стандарты по разработке и изучению лекарств с целью их дальнейшего применения в медицинской практике. Как писал в посте от 16 июня 2019 г. (поиск по #ICH #гармонизация), на осеннем заседании планировалось принять ряд важных документов, и часть из них действительно была принята в окончательной редакции.
Среди них:
Q12 «Технические и регуляторные аспекты управления жизненным циклом лекарственного препарата», в котором устанавливаются подходы к стандартизации процедур внесения изменений в досье зарегистрированного лекарственного препарата, чтобы разные юрисдикции предъявляли максимально согласованные требования и можно было подавать единый комплект документов.
E9(R1) «Эстиманды и анализ чувствительности в клинических исследованиях» (тема начала прорабатываться в 2014 г.) — важная и давно прорабатываемая тема, по которой будет отдельный большой пост у Маргариты Драницыной на FB.
M9 «Биовейверы на основании биофармацевтической классификационной системы» — документ, построенный на основе недавно принятого документа FDA (2017) и вводящий единые стандарты разрешения непроведения исследования биоэквивалентности на людях для пероральных лекарственных препаратов, содержащих хорошо растворимые действующие вещества системного действия. Принятие этого документа потребует обновления Правил проведения исследований биоэквивалентности лекарственных препаратов ЕАЭС.
Продолжается работа на остальными темами, включая обновление надлежащей клинической практики, адаптивные клинические исследования, исследования биораспределения генотерапевтических лекарственных препаратов и исследования лекарственных взаимодействий.
Кроме того, начата разработка темы M13 «Исследования биоэквивалентности пероральных твердых форм дозирования с немедленным высвобождением» и выдвинуты предложения по пересмотру руководства ICH Q9 «Управление рисками для качества», являющегося одним из краеугольных документов для надлежащей производственной практики. Наконец, инициирована разработка темы ICH Q3E «Оценка и контроль экстрагируемых и выделяемых из упаковки лекарств и биопрепаратов веществ».
#Фармкомитет #биогенерики #аутобиопрепараты #регуляторика
На 84-м заседании Фармацевтического комитета Европейской комиссии (о Фармкомитете ЕК см. посты от 17 и 18 сентября 2019 г., #предсказуемость) рассматривались вопросы, которая будет решать следующая Еврокомиссия, приступающая к работе с 1 декабря. Среди приоритетов: (i) обеспечение доступными лекарствами, (ii) борьба с антибиотикорезистентностью, (iii) усиление информационной кампании по вакцинации, (iv) Европейский план по борьбе с раком.
На заседании также рассматривался вопрос лекарств и окружающей среды. Предполагается повышение осведомленности людей об экологических рисках выбрасывания лекарств, поддержка разработки более дружелюбных для окружающей среды лекарств, улучшение оценки экологических рисков во время экспертизы, расширение мониторинга окружающей среды, устранение пробелов в знаниях.
В рамках анализа проблемы антибиотикорезистентности прорабатывается вопрос применения бактериофагов. Даны результаты опроса стран.
Рассматривалась проблема получения дубликата разрешения на продажу (дубликата регистрационного удостоверения) производителями оригинальных лекарств. В частности, законодательство ЕС разрешает компаниям-оригинаторам регистрировать генерик своего же лекарственного препарата, если это продиктовано соображениями увеличения доступности лекарств. Такие препараты называются автогенериками. Такая регистрация похожа на американский подход брендированных генериков. Вопрос возник в связи с оценкой возможности применения этой концепции к биопрепаратам. В этом случае второй биопрепарат, выводимый на рынок той же компанией, имеет точно такую же технологию производства, поэтому является полной копией, а не версией оригинального препарата, то есть по сути не является биоаналогом. В ЕС такие препараты называют истинными биогенериками или аутобиопрепаратами. Еврокомиссия взвешивает «за» и «против» использования такого подхода к биопрепаратам. Хороший регуляторный разбор проблемы.
Также обсуждался вопрос sunset clause для центрально разрешенных препаратов — положения об отмене регистрации / разрешения на продажу лекарственного препарата, если он не выводится на рынок более 3 лет. Фармкомитет подтверждает, что эта мера требуется для снижения бремени администрирования «фиктивных» разрешений на продажу.
Следующее заседание Фармкомитета Еврокомиссии состоится уже 7 декабря. Повестка более чем интересна, включая переоценку регламентов об орфанных и детских лекарствах, доступ к лекарствам, разработка противомикробных средств, госпитальное исключение для ЛППТ и др.
На 84-м заседании Фармацевтического комитета Европейской комиссии (о Фармкомитете ЕК см. посты от 17 и 18 сентября 2019 г., #предсказуемость) рассматривались вопросы, которая будет решать следующая Еврокомиссия, приступающая к работе с 1 декабря. Среди приоритетов: (i) обеспечение доступными лекарствами, (ii) борьба с антибиотикорезистентностью, (iii) усиление информационной кампании по вакцинации, (iv) Европейский план по борьбе с раком.
На заседании также рассматривался вопрос лекарств и окружающей среды. Предполагается повышение осведомленности людей об экологических рисках выбрасывания лекарств, поддержка разработки более дружелюбных для окружающей среды лекарств, улучшение оценки экологических рисков во время экспертизы, расширение мониторинга окружающей среды, устранение пробелов в знаниях.
В рамках анализа проблемы антибиотикорезистентности прорабатывается вопрос применения бактериофагов. Даны результаты опроса стран.
Рассматривалась проблема получения дубликата разрешения на продажу (дубликата регистрационного удостоверения) производителями оригинальных лекарств. В частности, законодательство ЕС разрешает компаниям-оригинаторам регистрировать генерик своего же лекарственного препарата, если это продиктовано соображениями увеличения доступности лекарств. Такие препараты называются автогенериками. Такая регистрация похожа на американский подход брендированных генериков. Вопрос возник в связи с оценкой возможности применения этой концепции к биопрепаратам. В этом случае второй биопрепарат, выводимый на рынок той же компанией, имеет точно такую же технологию производства, поэтому является полной копией, а не версией оригинального препарата, то есть по сути не является биоаналогом. В ЕС такие препараты называют истинными биогенериками или аутобиопрепаратами. Еврокомиссия взвешивает «за» и «против» использования такого подхода к биопрепаратам. Хороший регуляторный разбор проблемы.
Также обсуждался вопрос sunset clause для центрально разрешенных препаратов — положения об отмене регистрации / разрешения на продажу лекарственного препарата, если он не выводится на рынок более 3 лет. Фармкомитет подтверждает, что эта мера требуется для снижения бремени администрирования «фиктивных» разрешений на продажу.
Следующее заседание Фармкомитета Еврокомиссии состоится уже 7 декабря. Повестка более чем интересна, включая переоценку регламентов об орфанных и детских лекарствах, доступ к лекарствам, разработка противомикробных средств, госпитальное исключение для ЛППТ и др.
Public Health
Human Pharmaceutical Committee - Meetings
Pharmaceutical Committee working method and prioritiesWorking methods and priorities (Pharm 783)Schema outlining working methods97th meeting of the…
#лекарства #донорство #ткани #клетки #кровь #сборы #Евросоюз #регуляторика
Для понимания того, какие изменения ожидаются в Евросоюзе, я каждые два месяца проверяю реестр документов Евросоюза (Consilium), который ведется Еврокомиссией, в котором размещаются проекты нормативно-правовых актов, находящиеся на обсуждении, внутренние отчеты, аналитические справки и т. д., касающиеся лекарств.
При последнем поиске удалось найти несколько интересных документов, привлекших мое внимание. Первые два касаются пересмотра законодательства в области донорства крови и донорства тканей и клеток; пересмотр начат два года назад. Эти две отрасли законодательства, направленные на обеспечение безопасности и качества донорских материалов, интересны не только сами по себе, но еще и потому, что кровь и клетки человека могут использоваться в качестве исходных материалов для получения лекарственных препаратов на основ клеток (т. н. лекарственные препараты передовой терапии [ЛППТ], например CAR-T). Сами директивы, регламентирующие эти вопросы в ЕС, мы перевели и выложили в открытый доступ в режиме билингва. Это Директивы 2002/98/EC, 2004/23/EC, 2006/17/EC, 2006/86/EC и (EU) 2015/566.
Важно отметить, что представляет из себя отчет о переоценке. Это 224-страничный документ, (i) характеризующий текущее положение вещей, (ii) описывающий методы оценки, (iii) анализирующий результаты оценки, (iv) содержащий выводы и предложения по совершенствованию законодательства.
В выводах отмечается, что (1) требования к безопасности и качеству донорства, заготовки и тестированию крови, клеток и тканей человека устарели и требуют обновления с учетом научно-технического прогресса. (2) Национальные требования недостаточно гармонизированы и иногда несоразмерны деятельности, осуществляемой отдельными учреждениями. (3) Существуют пробелы в защите интересов доноров. (4) Законодательство не поспевает за скоростью обновления в этой области. Наконец, (5) объемы донорства в ЕС не способны закрыть внутренние потребности, в результате чего отмечается высокий импорт из США, поэтому требуется усилить работу по стимулированию донорства.
На основе документа будут либо внесены поправки в действующие нормативно-правовые акты, либо будут приняты новые.
В России регулирование донорства крови находится на очень низком уровне, доноры защищены недостаточно, реципиенты не ограждены от всех рисков. Законодательство о донорстве клеток и тканей вообще отсутствует, что не позволяет активно использовать трансплантацию костного мозга, роговицы, костных лоскутов и т. п. в полной мере, защищая при этом интересы доноров и реципиентов.
Второй документ касается оценки системы сборов Европейского агентства по лекарствам за оказываемые им услуги по экспертизе лекарств и научному консультированию при разработке лекарств. Выводы по результатам оценки: (a) система в целом эффективна, но в не достаточной степени обоснована расходами, возникающими при предоставлении конкретных услуг; (b) система очень сложная, поэтому целесообразно упрощение; (c) система достаточно гибкая, но этой гибкости в будущем может оказаться недостаточно для поддержания работы системы; (d) система сборов содержит элементы, которые приводят к внутренним и внешним несогласованностям и требуют дальнейшей проработки. Объем отчета — 175 страниц.
В нашей же стране подобная оценка систем регулирования лекарств и других медицинских продуктов никогда не проводилась.
Для понимания того, какие изменения ожидаются в Евросоюзе, я каждые два месяца проверяю реестр документов Евросоюза (Consilium), который ведется Еврокомиссией, в котором размещаются проекты нормативно-правовых актов, находящиеся на обсуждении, внутренние отчеты, аналитические справки и т. д., касающиеся лекарств.
При последнем поиске удалось найти несколько интересных документов, привлекших мое внимание. Первые два касаются пересмотра законодательства в области донорства крови и донорства тканей и клеток; пересмотр начат два года назад. Эти две отрасли законодательства, направленные на обеспечение безопасности и качества донорских материалов, интересны не только сами по себе, но еще и потому, что кровь и клетки человека могут использоваться в качестве исходных материалов для получения лекарственных препаратов на основ клеток (т. н. лекарственные препараты передовой терапии [ЛППТ], например CAR-T). Сами директивы, регламентирующие эти вопросы в ЕС, мы перевели и выложили в открытый доступ в режиме билингва. Это Директивы 2002/98/EC, 2004/23/EC, 2006/17/EC, 2006/86/EC и (EU) 2015/566.
Важно отметить, что представляет из себя отчет о переоценке. Это 224-страничный документ, (i) характеризующий текущее положение вещей, (ii) описывающий методы оценки, (iii) анализирующий результаты оценки, (iv) содержащий выводы и предложения по совершенствованию законодательства.
В выводах отмечается, что (1) требования к безопасности и качеству донорства, заготовки и тестированию крови, клеток и тканей человека устарели и требуют обновления с учетом научно-технического прогресса. (2) Национальные требования недостаточно гармонизированы и иногда несоразмерны деятельности, осуществляемой отдельными учреждениями. (3) Существуют пробелы в защите интересов доноров. (4) Законодательство не поспевает за скоростью обновления в этой области. Наконец, (5) объемы донорства в ЕС не способны закрыть внутренние потребности, в результате чего отмечается высокий импорт из США, поэтому требуется усилить работу по стимулированию донорства.
На основе документа будут либо внесены поправки в действующие нормативно-правовые акты, либо будут приняты новые.
В России регулирование донорства крови находится на очень низком уровне, доноры защищены недостаточно, реципиенты не ограждены от всех рисков. Законодательство о донорстве клеток и тканей вообще отсутствует, что не позволяет активно использовать трансплантацию костного мозга, роговицы, костных лоскутов и т. п. в полной мере, защищая при этом интересы доноров и реципиентов.
Второй документ касается оценки системы сборов Европейского агентства по лекарствам за оказываемые им услуги по экспертизе лекарств и научному консультированию при разработке лекарств. Выводы по результатам оценки: (a) система в целом эффективна, но в не достаточной степени обоснована расходами, возникающими при предоставлении конкретных услуг; (b) система очень сложная, поэтому целесообразно упрощение; (c) система достаточно гибкая, но этой гибкости в будущем может оказаться недостаточно для поддержания работы системы; (d) система сборов содержит элементы, которые приводят к внутренним и внешним несогласованностям и требуют дальнейшей проработки. Объем отчета — 175 страниц.
В нашей же стране подобная оценка систем регулирования лекарств и других медицинских продуктов никогда не проводилась.
www.consilium.europa.eu
Search in the register
You can search the public register to find Council official documents or references to them.
#приматология #этология #шимпанзе #эмоции #животные #чувства #эволюция
Известный нидерландский приматолог Франс де Ваал написал очередную хорошую книгу — Mama's Last Hug: Animal Emotions and What They Tell Us About Ourselves («Последнее объятие Мамы: эмоции животных, и о чем они говорят нам о нас самих»). В этом произведении автор описывает и старается опровергнуть бытовавшие ранее незыблемые догмы, что эмоции характерны только для людей и что у животных их нет (например, шимпанзе не смеются, а делают соответствующие гримасы). См. также другие посты по #приматология.
Свою книгу автор начинает с описания видеосюжета, поразившего в 2017 г. почти всех жителей Нидерландов: в 2,5 минутном ролике умирающая 59-летняя альфа-самка шимпанзе Мама, долгое время проживавшая в зоопарке Арнема, выходит из забытья, узнает и прощается с биологом, больше 30 лет ухаживавшего за ней и всей группой. Ее жесты, поведение очень сильно напоминают человеческие.
В книге де Ваал описывает разные эмоции и поведение животных, диктуемое эмоциями, и отмечает их поразительное сходство с человеческими. Например, при встрече шимпанзе более низкого ранга с особью более высокого ранга первое животное кланяется, показывая свою подчиненную роль. Все шимпанзе любят щекотку, смеются и убегают от щекочущего, чтобы потом вернуться за добавкой. Интересно отметить, что щекотку любят даже крысы, издавая высокочастотные звуки, «подобные смеху».
Здесь же автор упоминает неправильное понимание концепции «альфа-самец» (по меньшей мере в приматологии) многими людьми. Альфа-самец — не только главный осеменитель, но и глава группы, заботится о всех ее членах, часто выступает в роли примирителя, испытывает наибольший уровень стресса, поэтому, как правило, занимает эту позицию не так уж и долго.
Приводя многочисленные примеры эмоций у животных, которые очень похожи на человеческие, включая злость, разочарование, любовь, гнев, стыд, радость, а также более сложные варианты поведения, например реакция приматов (капуцины, шимпанзе) на несправедливость в распределении еды (в параллельных экспериментах с участием маленьких детей получены эквивалентные результаты), автор доказывает, что люди вовсе не уникальные в своих эмоциях и их проявлениях. Более того, с помощью описания документированных экспериментов он считает, что животные также способны мыслить, делать осознанный выбор, сомневаться. Например, поведение крыс, собак и обезьян при выборе одного из путей на перепутье отражает, что их выбор не является запрограммированным, а основывается на анализе (автор также дискутирует на тему свободы воли и ее отсутствия у людей, либо наличия и у животных). Здесь же следует отметить, что концепция инстинктов на сегодняшний день признана устаревшей и не соответствующей действительности.
Говоря об эмоциях, чувствах (т. е. внутренних переживаниях организма) и т. д., де Ваал описывает эксперименты, показывающие, что рыбы чувствуют боль, проявляют и другие эмоции, только для их оценки необходимы подходы, которые были бы наиболее подобающими для окружающих условий, в которых проживают рыбы. В этой связи автор напоминает, что до примерно середины 19-го века считалось, что дети не испытывают эмоций, не чувствуют боли, поскольку они как бы «недолюди», поэтому ряд хирургических операций у детей совершался долгое время без анестезии (даже когда она была открыта), например обрезание. Люди, включая медиков, верили, что у детей нет субъективных переживаний. Однако в дальнейшем развитие науки опровергло эту теорию, и теперь мы воспринимаем бытовавшую точку зрения абсолютно неприемлемой.
Известный нидерландский приматолог Франс де Ваал написал очередную хорошую книгу — Mama's Last Hug: Animal Emotions and What They Tell Us About Ourselves («Последнее объятие Мамы: эмоции животных, и о чем они говорят нам о нас самих»). В этом произведении автор описывает и старается опровергнуть бытовавшие ранее незыблемые догмы, что эмоции характерны только для людей и что у животных их нет (например, шимпанзе не смеются, а делают соответствующие гримасы). См. также другие посты по #приматология.
Свою книгу автор начинает с описания видеосюжета, поразившего в 2017 г. почти всех жителей Нидерландов: в 2,5 минутном ролике умирающая 59-летняя альфа-самка шимпанзе Мама, долгое время проживавшая в зоопарке Арнема, выходит из забытья, узнает и прощается с биологом, больше 30 лет ухаживавшего за ней и всей группой. Ее жесты, поведение очень сильно напоминают человеческие.
В книге де Ваал описывает разные эмоции и поведение животных, диктуемое эмоциями, и отмечает их поразительное сходство с человеческими. Например, при встрече шимпанзе более низкого ранга с особью более высокого ранга первое животное кланяется, показывая свою подчиненную роль. Все шимпанзе любят щекотку, смеются и убегают от щекочущего, чтобы потом вернуться за добавкой. Интересно отметить, что щекотку любят даже крысы, издавая высокочастотные звуки, «подобные смеху».
Здесь же автор упоминает неправильное понимание концепции «альфа-самец» (по меньшей мере в приматологии) многими людьми. Альфа-самец — не только главный осеменитель, но и глава группы, заботится о всех ее членах, часто выступает в роли примирителя, испытывает наибольший уровень стресса, поэтому, как правило, занимает эту позицию не так уж и долго.
Приводя многочисленные примеры эмоций у животных, которые очень похожи на человеческие, включая злость, разочарование, любовь, гнев, стыд, радость, а также более сложные варианты поведения, например реакция приматов (капуцины, шимпанзе) на несправедливость в распределении еды (в параллельных экспериментах с участием маленьких детей получены эквивалентные результаты), автор доказывает, что люди вовсе не уникальные в своих эмоциях и их проявлениях. Более того, с помощью описания документированных экспериментов он считает, что животные также способны мыслить, делать осознанный выбор, сомневаться. Например, поведение крыс, собак и обезьян при выборе одного из путей на перепутье отражает, что их выбор не является запрограммированным, а основывается на анализе (автор также дискутирует на тему свободы воли и ее отсутствия у людей, либо наличия и у животных). Здесь же следует отметить, что концепция инстинктов на сегодняшний день признана устаревшей и не соответствующей действительности.
Говоря об эмоциях, чувствах (т. е. внутренних переживаниях организма) и т. д., де Ваал описывает эксперименты, показывающие, что рыбы чувствуют боль, проявляют и другие эмоции, только для их оценки необходимы подходы, которые были бы наиболее подобающими для окружающих условий, в которых проживают рыбы. В этой связи автор напоминает, что до примерно середины 19-го века считалось, что дети не испытывают эмоций, не чувствуют боли, поскольку они как бы «недолюди», поэтому ряд хирургических операций у детей совершался долгое время без анестезии (даже когда она была открыта), например обрезание. Люди, включая медиков, верили, что у детей нет субъективных переживаний. Однако в дальнейшем развитие науки опровергло эту теорию, и теперь мы воспринимаем бытовавшую точку зрения абсолютно неприемлемой.
Audible.com
Mama's Last Hug
Check out this great listen on Audible.com. New York Times best-selling author and primatologist Frans de Waal explores the fascinating world of animal and human emotions. Mama's Last Hug opens with the dramatic farewell between Mama, a dying 59-year-old…
Современные достижения науки свидетельствуют об очень высокой поведенческой гомологии нас и животных и даже в какой-то мере растений, которые могут испытывать «страх» или «тревогу», если им грозит опасность, о чем отдельные растения способны предупреждать другие экземпляры. В случае животных гомология объясняется высокой морфологической и функциональной гомологией. В этой связи очень важно проявлять эмпатию/симпатию к другим живым существам, поскольку они способны страдать и переживать, как страдаем и переживаем мы, причем не только под воздействием прямых физических неудобств, но и под влиянием психического стресса. Различия между нами не столько качественные, сколько количественные, а значит у животных есть все проявления эмоций и поведения, которые испытываем мы.