#растения #аналоги #лекарства #США #FDA #еда
Несмотря на то что большое число растительных препаратов имеют характеристику «лекарственный», в подавляющем большинстве случаев она присваивается номинально без какого-либо формального доказательства эффективности, полученного в рамках контролируемых экспериментов в соответствии с современными научными стандартами.
Это обстоятельство корреспондирует с тем, что в США всего 3 растительных препарата зарегистрированы в качестве лекарственных (растения также могут быть продуктом питания, диетической добавкой (БАДом), косметическим продуктом или медицинским изделием).
Сложности регистрации растительных препаратов в качестве лекарственных объясняются большим количеством балластных веществ (причина непереносимости, аллергии и др.) и очень высокой вариабельностью содержания действующего лекарственного вещества в препарате. Например, количество катехинов в препарате Вереген (одном из немногих, зарегистрированных в США) колеблется от 20 до 180 г/кг. Подобные колебания, как правило, не допустимы для лекарств, ибо лишь по внешнему виду растительного препарата невозможно будет установить его дозу в каждом конкретном случае применения.
Несмотря на многотысячные попытки зарегистрировать растительные препараты в США в качестве лекарственных, высокие научные стандарты были выдержаны лишь в нескольких случаях. В частности, требование о проведении клинических исследований растительных препаратов, серии которых получены с нескольких полей и которые должны быть сопоставимы по свойствам (т. е. должна быть показана низкая биологическая вариабельность вследствие различий в условиях произрастания для обеспечения однородности дозирования), является достаточно мощным препятствием, введенным американским регулятором.
Вопрос сопоставимости также важен с точки зрения воспроизведенных/биоаналогичных растительных препаратов. В статье RAPS «Botanical Drugs Herbal Equivalent: Herbasimilars» (Растительный эквивалент ботанических лекарств: травоаналоги [травоподобия?]) рассматриваются также сложности подтверждения воспроизведенности/аналогичности растительных препаратов, ведь препараты ромашки разных производителей должны обладать по сути очень близким терапевтическим эффектом. Для оценки травоаналогичности предлагаются подходы, схожие с таковыми для биоаналогов, хотя очевидны почти непреодолимые препятствия. Предлагается даже создать Зеленую книгу (по аналогии с Оранжевой и Пурпурной).
В этом плане европейский регулятор пошел несколько по другому пути и разрешил выведение на рынок растительных препаратов в качестве лекарственных либо вообще без подтверждения эффективности (традиционные растительные препараты) — такой же подход применяется в отношении гомеопатии, либо на основании библиографического подтверждения эффективности (таких растительных лекарственных препаратов в ЕС очень мало).
Эти затруднения рождают интересные мысли не только с точки зрения лекарственного регулирования, но и понимании свойств и биологического действия растений, используемых в других целях: в качестве продуктов питания и БАДов, косметики и др. Чем более однородные и воспроизводимые свойства растений нам требуются (растительная косметика, вина), тем меньше вероятность их получить и тем выше вероятность, что мы будем использовать либо технологии синтеза, либо глубокую очистку. Так растительные лекарственные препараты, активные ингредиенты которых очищены до индивидуальных веществ, начинают регулироваться, словно они были получены путем химического синтеза или биотехнологически.
В медицине, направленной на достижение реальных терапевтических результатов, высокая вариабельность характеристик лекарства является нежелательным свойством, поэтому повышения значения неочищенных растений в фармакологии ожидать не приходиться.
P.S. Статья доступна в закрытом доступе; запросы на доступ направляйте через FB.
Несмотря на то что большое число растительных препаратов имеют характеристику «лекарственный», в подавляющем большинстве случаев она присваивается номинально без какого-либо формального доказательства эффективности, полученного в рамках контролируемых экспериментов в соответствии с современными научными стандартами.
Это обстоятельство корреспондирует с тем, что в США всего 3 растительных препарата зарегистрированы в качестве лекарственных (растения также могут быть продуктом питания, диетической добавкой (БАДом), косметическим продуктом или медицинским изделием).
Сложности регистрации растительных препаратов в качестве лекарственных объясняются большим количеством балластных веществ (причина непереносимости, аллергии и др.) и очень высокой вариабельностью содержания действующего лекарственного вещества в препарате. Например, количество катехинов в препарате Вереген (одном из немногих, зарегистрированных в США) колеблется от 20 до 180 г/кг. Подобные колебания, как правило, не допустимы для лекарств, ибо лишь по внешнему виду растительного препарата невозможно будет установить его дозу в каждом конкретном случае применения.
Несмотря на многотысячные попытки зарегистрировать растительные препараты в США в качестве лекарственных, высокие научные стандарты были выдержаны лишь в нескольких случаях. В частности, требование о проведении клинических исследований растительных препаратов, серии которых получены с нескольких полей и которые должны быть сопоставимы по свойствам (т. е. должна быть показана низкая биологическая вариабельность вследствие различий в условиях произрастания для обеспечения однородности дозирования), является достаточно мощным препятствием, введенным американским регулятором.
Вопрос сопоставимости также важен с точки зрения воспроизведенных/биоаналогичных растительных препаратов. В статье RAPS «Botanical Drugs Herbal Equivalent: Herbasimilars» (Растительный эквивалент ботанических лекарств: травоаналоги [травоподобия?]) рассматриваются также сложности подтверждения воспроизведенности/аналогичности растительных препаратов, ведь препараты ромашки разных производителей должны обладать по сути очень близким терапевтическим эффектом. Для оценки травоаналогичности предлагаются подходы, схожие с таковыми для биоаналогов, хотя очевидны почти непреодолимые препятствия. Предлагается даже создать Зеленую книгу (по аналогии с Оранжевой и Пурпурной).
В этом плане европейский регулятор пошел несколько по другому пути и разрешил выведение на рынок растительных препаратов в качестве лекарственных либо вообще без подтверждения эффективности (традиционные растительные препараты) — такой же подход применяется в отношении гомеопатии, либо на основании библиографического подтверждения эффективности (таких растительных лекарственных препаратов в ЕС очень мало).
Эти затруднения рождают интересные мысли не только с точки зрения лекарственного регулирования, но и понимании свойств и биологического действия растений, используемых в других целях: в качестве продуктов питания и БАДов, косметики и др. Чем более однородные и воспроизводимые свойства растений нам требуются (растительная косметика, вина), тем меньше вероятность их получить и тем выше вероятность, что мы будем использовать либо технологии синтеза, либо глубокую очистку. Так растительные лекарственные препараты, активные ингредиенты которых очищены до индивидуальных веществ, начинают регулироваться, словно они были получены путем химического синтеза или биотехнологически.
В медицине, направленной на достижение реальных терапевтических результатов, высокая вариабельность характеристик лекарства является нежелательным свойством, поэтому повышения значения неочищенных растений в фармакологии ожидать не приходиться.
P.S. Статья доступна в закрытом доступе; запросы на доступ направляйте через FB.
#PharmSci_360 #AAPS #клинфарм #наука #CART #АСО #иммуноонкология
С 3 по 6 ноября в г. Сан Антонио, Техас проходит очередная ежегодная пленарная конференция Американской академии фармацевтических наук (American Academy of Pharmaceutical Scientists, AAPS). Эта конференция является одним из основных мировых мероприятий, на котором рассматриваются современные достижения мировой фармакологии и фармацевтики. На конференции присутствуют несколько тысяч человек.
Ввиду огромного объема предоставляемого материала конференция разделена на 5 потоков: (1) доклиническая разработка, (2) биоаналитика, (3) клиническая фармакология, (4) производство и биообработка, (5) формуляция и качество. Каждый из потоков в свою очередь разделен на два подпотока: химический и биомолекулярный.
Вчера в рамках предконференции проводились короткие курсы. Я посетил краткий курс по клинической фармакологии: «Трансляционная ФКФД и исследования, впервые проводимые на человеке, для новых модальностей». На нем рассматривались вопросы трансляции из доклиники в клинику и проведения ранних клинических исследований (выбор дозы, обеспечение безопасности) иммуноонкологических и неврологических препаратов (моноклоналы, биспецифики [анти-CD3], DARPы, CAR-T и АСО).
В рамках докладов и презентаций рассматривались: включение оценки иммунологической безопасности в исследования безопасности на здоровых животных (НЧП), поскольку оценка на здоровых животных может вводить в заблуждение и не экстраполироваться на онкологических пациентов. Так, Genentech представил ряд фармакологических моделей с инфицированием нечеловекообразных приматов AAV-SIV для имитации иммунного ответа. Эта модель может быть включения в GLP-токсикологию.
Обсуждался вопрос неприменимости NOAEL для выбора безопасной клинической дозы в случае биопрепаратов и необходимости использования MABEL [отдельная презентация Roche], EC20/MABEL, ФАД и ФКФД-моделирования. Говорилось о тестировании в доклинике платформы (например, индивидуальных опухолевых вакцин), а не фактических антигенов. Значимые исследования возможны только in silico и in vitro (иногда только in silico) для трансляционной оценки безопасности и перехода к клиническим исследованиям.
Освещались проблемы исследований впервые проводимых на человека (FIH) для CAR-T и иммуноонкологии: доза, продолжительность, синдром цитокинового шторма (антидот —тоцилизумаб, являющийся анти-ИЛ6-антителом), нейротоксичность — неожиданное и необъяснимое НР/СНР (афазия, оглушение, дисграфия и др.). «Мы живем в пост-TGN1412 эпоху» (антитело, вызвавшее тяжелый цитокиновый шторм у добровольцев).
Был интересный разбор кейсов по оценке биологической активности и биобезопасности (которые тесно сопряжены друг с другом) для биспецифичных антител (Pfizer), доклинической системной фармакологии для индивидуализированной неоантигенспецифичной иммунотерапии (Genentech), трансляционному моделированию и симуляциям для CAR-T (Janssen), а также подбору безопасных и скринингу эффективных доз для антисмысловых олигонуклеотидов для лечения болезни Гентингтона (IONIS/Roche).
Представитель FDA (отдел онкологических заболеваний, фарм-токс) осветил регуляторные вопросы выбора первоначальных доз для исследований, впервые проводимых на человеке. Много говорилось (не только FDA) о необходимости соблюдения индивидуального подхода, понимании биологии препарата и мишени, состояния пациентов, релевантности имеющихся доклинических моделей для правильного планирования безопасных КИ.
Опять же нельзя на не отметить, что клиническая фармакология в мире — это не фармакокэкономика, не фармакоэпидемиология, это не врачи, сидящие в кабинетах и выбирающие лекарства в соответствии с доказательной медициной. КФ — это наука об оценке свойств лекарств, как правило, в ранних исследованиях на человеке (ФК, ФД, первые дозы, абсорбция, биофармацевтика, лекарственные взаимодействия и т. п.); клинические фармакологи — это экспериментаторы и аналитики.
Презентации — по запросу (FB, почта, мессенджеры).
С 3 по 6 ноября в г. Сан Антонио, Техас проходит очередная ежегодная пленарная конференция Американской академии фармацевтических наук (American Academy of Pharmaceutical Scientists, AAPS). Эта конференция является одним из основных мировых мероприятий, на котором рассматриваются современные достижения мировой фармакологии и фармацевтики. На конференции присутствуют несколько тысяч человек.
Ввиду огромного объема предоставляемого материала конференция разделена на 5 потоков: (1) доклиническая разработка, (2) биоаналитика, (3) клиническая фармакология, (4) производство и биообработка, (5) формуляция и качество. Каждый из потоков в свою очередь разделен на два подпотока: химический и биомолекулярный.
Вчера в рамках предконференции проводились короткие курсы. Я посетил краткий курс по клинической фармакологии: «Трансляционная ФКФД и исследования, впервые проводимые на человеке, для новых модальностей». На нем рассматривались вопросы трансляции из доклиники в клинику и проведения ранних клинических исследований (выбор дозы, обеспечение безопасности) иммуноонкологических и неврологических препаратов (моноклоналы, биспецифики [анти-CD3], DARPы, CAR-T и АСО).
В рамках докладов и презентаций рассматривались: включение оценки иммунологической безопасности в исследования безопасности на здоровых животных (НЧП), поскольку оценка на здоровых животных может вводить в заблуждение и не экстраполироваться на онкологических пациентов. Так, Genentech представил ряд фармакологических моделей с инфицированием нечеловекообразных приматов AAV-SIV для имитации иммунного ответа. Эта модель может быть включения в GLP-токсикологию.
Обсуждался вопрос неприменимости NOAEL для выбора безопасной клинической дозы в случае биопрепаратов и необходимости использования MABEL [отдельная презентация Roche], EC20/MABEL, ФАД и ФКФД-моделирования. Говорилось о тестировании в доклинике платформы (например, индивидуальных опухолевых вакцин), а не фактических антигенов. Значимые исследования возможны только in silico и in vitro (иногда только in silico) для трансляционной оценки безопасности и перехода к клиническим исследованиям.
Освещались проблемы исследований впервые проводимых на человека (FIH) для CAR-T и иммуноонкологии: доза, продолжительность, синдром цитокинового шторма (антидот —тоцилизумаб, являющийся анти-ИЛ6-антителом), нейротоксичность — неожиданное и необъяснимое НР/СНР (афазия, оглушение, дисграфия и др.). «Мы живем в пост-TGN1412 эпоху» (антитело, вызвавшее тяжелый цитокиновый шторм у добровольцев).
Был интересный разбор кейсов по оценке биологической активности и биобезопасности (которые тесно сопряжены друг с другом) для биспецифичных антител (Pfizer), доклинической системной фармакологии для индивидуализированной неоантигенспецифичной иммунотерапии (Genentech), трансляционному моделированию и симуляциям для CAR-T (Janssen), а также подбору безопасных и скринингу эффективных доз для антисмысловых олигонуклеотидов для лечения болезни Гентингтона (IONIS/Roche).
Представитель FDA (отдел онкологических заболеваний, фарм-токс) осветил регуляторные вопросы выбора первоначальных доз для исследований, впервые проводимых на человеке. Много говорилось (не только FDA) о необходимости соблюдения индивидуального подхода, понимании биологии препарата и мишени, состояния пациентов, релевантности имеющихся доклинических моделей для правильного планирования безопасных КИ.
Опять же нельзя на не отметить, что клиническая фармакология в мире — это не фармакокэкономика, не фармакоэпидемиология, это не врачи, сидящие в кабинетах и выбирающие лекарства в соответствии с доказательной медициной. КФ — это наука об оценке свойств лекарств, как правило, в ранних исследованиях на человеке (ФК, ФД, первые дозы, абсорбция, биофармацевтика, лекарственные взаимодействия и т. п.); клинические фармакологи — это экспериментаторы и аналитики.
Презентации — по запросу (FB, почта, мессенджеры).
www.aaps.org
PharmSci 360 - American Association of Pharmaceutical Scientists
AAPSPharmSci360
#PharmSci_360 #AAPS #гены #клетки #наука #АСО #FDA #клинфарм
Вчера посетил 4 секции:
(1) Биомолекулярные формуляция и качество. Рассматривались вопросы генной и клеточной терапии / лекарственные препараты передовой терапии: освещались создание готовых к применению генных и клеточных препаратов, оценка их качества, стабильность и иммуногенность. Несмотря на то что название темы фармацевтическое, на секции в основном присутствовали врачи и биологи, либо люди, которые были вынуждены в них по сути переквалифицироваться.
Сложности с разработкой клеточных препаратов и многих генетически модифицированных клеток связаны с очень коротким циклом производства, необходимостью обеспечения почти поминутного соблюдения технологического регламента, особенно при передаче исходных/сырьевых материалов и промежуточных продуктов с одной стадии на другую. Есть препараты со сроком годности менее 18 часов (в маркировке указано: «Использовать до 18:00 следующего дня или выбросить»).
Для себя также отметил, что нужны очень хорошие знания иммунологии, чтобы погружаться в тему генов и клеток (поиск по Мета-Ф #иммунология).
Была хорошая презентация об оценке активности (potency) как ключевого показателя качества биопрепаратов от бывшего эксперта MHRA. Оценка активности в случае, когда серия препарата ограничивается одной дозой, — нетривиальная задача. В частности, отсутствует референтный (стандартный) материал, то есть невозможно четко проследить постоянство активности от серии к серии. Сам пациент фактически является подтверждающей методикой оценки качества, поэтому состояние пациента необходимо контролировать не только с медицинских соображений, но и с точки зрения контроля производства и обеспечения качества.
Была интересная презентация от Бориса Горовица (Пфайзер, начальник ФК и ФД) из области биоанализа генных и клеточных терапий. Важно, что помимо стандартного гуморального ответа, в случае клеточных терапий необходимо оценивать клеточный ответ. Для этого сейчас используют элиспот и проточную цитометрию. Если валидация элиспота в целом понятна (в конце концов, это «всего лишь» модифицированная ИФА), то с цитометрией сложнее, хотя есть white papers. Удалось и лично побеседовать с Борисом — выходцем химического факультета МГУ 😊
(2) Представитель FDA (зам. директора Центра экспертизы и изучения биопрепаратов / CBER, старший советник Christopher Joneckis) также говорил о проблемах ЛППТ: нередко для рассмотрения одного препарата приходится подключаться 30–40 экспертам различного профиля, что сильно усложняет экспертизу. В отношении этих препаратов проводятся многочисленные встречи с компаниями-разработчиками на протяжении многолетнего предрегистрационного периода.
Кроме того, удалось у FDA прояснить вопрос, который у меня возник после регистрации агентством препарата, предназначенного для индивидуального лечения конкретного пациента, поскольку американский закон, по идее, не предусматривает регистрационный контроль лекарства, разработанного и производимого для индивидуального применения. По словам Christopher Joneckis, юристы FDA интерпретируют положение о вводе лекарства в торговлю между штатами (sec. 505(b)(1) FD&CA), как имеющий место в случае производства лекарства для одного пациента, если исходные или сырьевые материалы, используемые в его производстве, получены в рамках торговли между штатами. Поскольку ни одно лекарство нельзя произвести, не используя хотя бы один компонент, полученный посредством торговли между штатами, то FDA, в принципе, регулирует любые лекарства. Вместе с тем вопрос несколько озадачил служащего FDA, поэтому отвечал он неуверенно. Взял мою визитку и обещал позвонить после того, как уточнит вопрос в офисе.
Вчера посетил 4 секции:
(1) Биомолекулярные формуляция и качество. Рассматривались вопросы генной и клеточной терапии / лекарственные препараты передовой терапии: освещались создание готовых к применению генных и клеточных препаратов, оценка их качества, стабильность и иммуногенность. Несмотря на то что название темы фармацевтическое, на секции в основном присутствовали врачи и биологи, либо люди, которые были вынуждены в них по сути переквалифицироваться.
Сложности с разработкой клеточных препаратов и многих генетически модифицированных клеток связаны с очень коротким циклом производства, необходимостью обеспечения почти поминутного соблюдения технологического регламента, особенно при передаче исходных/сырьевых материалов и промежуточных продуктов с одной стадии на другую. Есть препараты со сроком годности менее 18 часов (в маркировке указано: «Использовать до 18:00 следующего дня или выбросить»).
Для себя также отметил, что нужны очень хорошие знания иммунологии, чтобы погружаться в тему генов и клеток (поиск по Мета-Ф #иммунология).
Была хорошая презентация об оценке активности (potency) как ключевого показателя качества биопрепаратов от бывшего эксперта MHRA. Оценка активности в случае, когда серия препарата ограничивается одной дозой, — нетривиальная задача. В частности, отсутствует референтный (стандартный) материал, то есть невозможно четко проследить постоянство активности от серии к серии. Сам пациент фактически является подтверждающей методикой оценки качества, поэтому состояние пациента необходимо контролировать не только с медицинских соображений, но и с точки зрения контроля производства и обеспечения качества.
Была интересная презентация от Бориса Горовица (Пфайзер, начальник ФК и ФД) из области биоанализа генных и клеточных терапий. Важно, что помимо стандартного гуморального ответа, в случае клеточных терапий необходимо оценивать клеточный ответ. Для этого сейчас используют элиспот и проточную цитометрию. Если валидация элиспота в целом понятна (в конце концов, это «всего лишь» модифицированная ИФА), то с цитометрией сложнее, хотя есть white papers. Удалось и лично побеседовать с Борисом — выходцем химического факультета МГУ 😊
(2) Представитель FDA (зам. директора Центра экспертизы и изучения биопрепаратов / CBER, старший советник Christopher Joneckis) также говорил о проблемах ЛППТ: нередко для рассмотрения одного препарата приходится подключаться 30–40 экспертам различного профиля, что сильно усложняет экспертизу. В отношении этих препаратов проводятся многочисленные встречи с компаниями-разработчиками на протяжении многолетнего предрегистрационного периода.
Кроме того, удалось у FDA прояснить вопрос, который у меня возник после регистрации агентством препарата, предназначенного для индивидуального лечения конкретного пациента, поскольку американский закон, по идее, не предусматривает регистрационный контроль лекарства, разработанного и производимого для индивидуального применения. По словам Christopher Joneckis, юристы FDA интерпретируют положение о вводе лекарства в торговлю между штатами (sec. 505(b)(1) FD&CA), как имеющий место в случае производства лекарства для одного пациента, если исходные или сырьевые материалы, используемые в его производстве, получены в рамках торговли между штатами. Поскольку ни одно лекарство нельзя произвести, не используя хотя бы один компонент, полученный посредством торговли между штатами, то FDA, в принципе, регулирует любые лекарства. Вместе с тем вопрос несколько озадачил служащего FDA, поэтому отвечал он неуверенно. Взял мою визитку и обещал позвонить после того, как уточнит вопрос в офисе.
На сессии с короткими докладами (Rapid Fire — скорострел) решил сходить на (3) доклинику и (4) клиническую фармакологию. В первом случае обсуждались почти исключительно in vitro-методы (главным образом, иммунологическая оценка), на КФ — исследования при нарушениях функции печени и оценка способности лекарств удлинять интервал QT. На секции по доклинике также встретил Tomas Hartung из Университета Джона Хопкинса; его курс по токсикологии в 21-м веке я сейчас смотрю на Курсере 🙂
Презентации с основной секции по генам и клеткам здесь.
Презентации с основной секции по генам и клеткам здесь.
Dropbox
Presentations_Nov-4_ATMP.rar
Shared with Dropbox
#PharmSci_360 #AAPS #производство #непрерывное_производство #качество #биообработка #биоаналитика #клинфарм
5 ноября в первой половине дня были очень интересные доклады в химической и биомолекулярной подсекциях секции «Производство и биообработка». На первой говорили про непрерывное производство лекарственных препаратов, действующие вещества которых получают путем химического синтеза, на второй — биотех, включая генную терапию.
Непрерывное производство — одно из новейших направлений синтеза действующих веществ и производства лекарственных препаратов (но уже есть проект указаний FDA и заявлена разработка руководства ICH), которое за счет слияния всех стадий процесса в один неразрывный процесс позволяет сильно экономить на времени производства (например, производство одной серии препарата Презиста уменьшилось с 2 недель до 3 дней), значительно уменьшить производственные площади (Amgen уменьшил производственные площади для биопрепаратов на 80% (т. е. в 5 раз); Министерство обороны США разработало системы производства инсулина, умещающиеся в холодильнике и позволяющие снабжать нужды армии в полевых/боевых условиях).
Кроме того, непрерывное производство позволяет отказаться от масштабирования производства (достаточно увеличить время цикла), что сильно облегчает процедуры валидации, улучшает однородность препарата и постоянство процесса, позволяет экономить на контроле качества, уменьшает образование производственных примесей, сильно облегчает возможность выполнения сплошных выпускающих испытаний в реальном времени (с отказом от выборочных испытаний по спецификациям) и др. Все это способствуют недопущению дефицита лекарств и улучшению планирования поставок. В общем: очень важная тема и очень интересные секции.
На keynote-выступление решил сходить на биоаналитику (вторая половина дня). Презентация была посвящена прецизионной медицине: биомаркерам и wearables (изделия, считывающие показатели жизнедеятельности онлайн). Обсуждался ресурс BEST (совместный проект FDA и NIH, посвященный биомаркерам; из-за очень высокой важности документа мы в свое время перевели и выложили его в открытый доступ): все больше и больше мы вынуждены опираться на биомаркеры для принятия решений о продолжении разработки (достаточна аналитическая и клиническая валидация биомаркера) или выводе на рынок (требуется квалификация биомаркера в контексте его использования).
В конце дня пошел на клиническую фармакологию. На секции обсуждались: (i) проблемы доставки лекарств в опухолевые очаги, расположенные в ЦНС, и методы совершенствования технологий доставки; (ii) PBPK (фармакокинетика, основанная на физиологии)-моделирование абсорбции действующих веществ из сложных формуляций (крем) для наружного применения, методы дерматокинетики и др. с целью подбора доз и оптимизации технологических характеристик препарата; (iii) ФК/ФД-проблем разработки новых лекарств для лечения неалкогольного жирового гепатоза и неалкогольного стеатогепатита — двух заболеваний, бушующих в современном мире; (iv) PBPK-моделирование фармакокинетических профилей лекарств в разных компартментах головного мозга (паренхима, ЦСЖ желудочков) и в плазме для прогнозирования биодоступности лекарств в зависимости от их физико-химических свойств и связи с белками плазмы. В последней работе важно то, что концентрации в ЦСЖ нелинейно отражают концентрации в паренхиме головного мозга, поэтому требуется построение моделей для неинвазивного определения биодоступности.
В итоге день получился достаточно интересным и насыщенным. Многие представленные материалы либо не были нигде опубликованы, либо опубликованы в самых последних номерах соответствующих профильных журналов. Доступные презентации здесь.
5 ноября в первой половине дня были очень интересные доклады в химической и биомолекулярной подсекциях секции «Производство и биообработка». На первой говорили про непрерывное производство лекарственных препаратов, действующие вещества которых получают путем химического синтеза, на второй — биотех, включая генную терапию.
Непрерывное производство — одно из новейших направлений синтеза действующих веществ и производства лекарственных препаратов (но уже есть проект указаний FDA и заявлена разработка руководства ICH), которое за счет слияния всех стадий процесса в один неразрывный процесс позволяет сильно экономить на времени производства (например, производство одной серии препарата Презиста уменьшилось с 2 недель до 3 дней), значительно уменьшить производственные площади (Amgen уменьшил производственные площади для биопрепаратов на 80% (т. е. в 5 раз); Министерство обороны США разработало системы производства инсулина, умещающиеся в холодильнике и позволяющие снабжать нужды армии в полевых/боевых условиях).
Кроме того, непрерывное производство позволяет отказаться от масштабирования производства (достаточно увеличить время цикла), что сильно облегчает процедуры валидации, улучшает однородность препарата и постоянство процесса, позволяет экономить на контроле качества, уменьшает образование производственных примесей, сильно облегчает возможность выполнения сплошных выпускающих испытаний в реальном времени (с отказом от выборочных испытаний по спецификациям) и др. Все это способствуют недопущению дефицита лекарств и улучшению планирования поставок. В общем: очень важная тема и очень интересные секции.
На keynote-выступление решил сходить на биоаналитику (вторая половина дня). Презентация была посвящена прецизионной медицине: биомаркерам и wearables (изделия, считывающие показатели жизнедеятельности онлайн). Обсуждался ресурс BEST (совместный проект FDA и NIH, посвященный биомаркерам; из-за очень высокой важности документа мы в свое время перевели и выложили его в открытый доступ): все больше и больше мы вынуждены опираться на биомаркеры для принятия решений о продолжении разработки (достаточна аналитическая и клиническая валидация биомаркера) или выводе на рынок (требуется квалификация биомаркера в контексте его использования).
В конце дня пошел на клиническую фармакологию. На секции обсуждались: (i) проблемы доставки лекарств в опухолевые очаги, расположенные в ЦНС, и методы совершенствования технологий доставки; (ii) PBPK (фармакокинетика, основанная на физиологии)-моделирование абсорбции действующих веществ из сложных формуляций (крем) для наружного применения, методы дерматокинетики и др. с целью подбора доз и оптимизации технологических характеристик препарата; (iii) ФК/ФД-проблем разработки новых лекарств для лечения неалкогольного жирового гепатоза и неалкогольного стеатогепатита — двух заболеваний, бушующих в современном мире; (iv) PBPK-моделирование фармакокинетических профилей лекарств в разных компартментах головного мозга (паренхима, ЦСЖ желудочков) и в плазме для прогнозирования биодоступности лекарств в зависимости от их физико-химических свойств и связи с белками плазмы. В последней работе важно то, что концентрации в ЦСЖ нелинейно отражают концентрации в паренхиме головного мозга, поэтому требуется построение моделей для неинвазивного определения биодоступности.
В итоге день получился достаточно интересным и насыщенным. Многие представленные материалы либо не были нигде опубликованы, либо опубликованы в самых последних номерах соответствующих профильных журналов. Доступные презентации здесь.
pharmadvisor.ru
Ресурс BEST (биомаркеры, конечные точки и другие инструменты)
Приложение PharmAdvisor — научные руководства и правовые документы, регламентирующие все этапы жизненного цикла любого лекарственного препарата
#PharmSci_360 #AAPS #системная_фармакология #биоаналитика #биоаналоги #клинфарм #ИИ
6 ноября был последний день конференции. Утро начал с доклиники: обсуждение вопросов количественной системной фармакологии (QSP), т. е. количественного анализа сложного взаимодействия свойств лекарства, параметров заболевания и характеристик пациента. В частности, рассматривались вопросы моделирования характеристик «доза — ответ» для лекарств, направленных на лечение ревматоидного артрита и псориаза. Такое моделирование позволяет сильно экономить время и материальные ресурсы, а также животных при трансляции из доклиники в клинику. Суть: механистическое понимание сложных взаимодействий и умение их прогнозирования с помощью моделирования (пресловутая связка тренировки и валидации модели на разных совокупностях данных).
Утром же зашел на секцию клинической фармакологии (лекция, посвященная КФ биоаналогов). Выступал представитель Sandoz/Novartis о том, как скрупулезно собранные и максимально конгруэнтные (с референтным препаратом) данные о клинико-фармакологических свойствах биоаналога позволяют упростить подтверждение биоаналогичности на III фазе. Еще раз была подчеркнута значимость мишень-опосредованной диспозиции лекарства для биопрепаратов (TMDD) (чаще всего моноклональные антитела), которую нужно учитывать при ФК/ФД-моделировании поведения биопрепарата в организме.
Напоследок в первой половине дня заглянул к биоаналиткам: была панельная дискуссия FDA по вопросу валидации биоаналитических методов. Несмотря на то что документ по валидации принят FDA в прошлом году, идет активное обсуждение его доработки в рамках ICH M10 «Валидация биоаналитических методов». Было очень жаркое обсуждение, много вопросов и ответов, разъяснений. Никакие пражские Biobridges рядом не стояли. Для себя отметил, что биоаналитики почему-то самые строгие из всех присутствующих участников (доклиницисты, клинические фармакологии, производственники и качественники).
Днем с keynote-презентацией выступала зам. директора офиса клинической фармакологии (OCP) Центра экспертизы и изучения лекарств — Shiew-Mei Huang. OCP, в котором работают 240 человек, рассматривает вопросы КФ новых лекарств. К таким вопросам относятся: зависимость дозирования от внутренних и внешних факторов, различных видов органной недостаточности, употребления различных веществ и особенностей питания, пола, возраста, тяжести причинного заболевания, лекарственных взаимодействий, удлинения интервала QT, оценки зависимости «доза — ответ» и др. Также д-р Huang говорила о доказательствах реального мира (RWE) в работе клинического фармаколога и задачах клинической фармакологии в информировании медицинских работников и пациентов через информацию о препарате о случаях необходимости коррекции дозы. Оказалось, что клиницисты часто не понимают «жаргон» клинических фармакологов и просят упрощать информацию о назначении, чем FDA планирует заняться в ближайшее время (наряду с несколькими десятками других проблем).
Удалось в конце дня поговорить с ней: (i) меня интересовало, какое место клинико-фармакологическая поддержка занимает в случае высоко индивидуализированных лекарств (см. 2 статьи в дайджесте от 28 октября); (ii) как сильно может расширяться клиническая фармакологии в свете учета все большего и большего числа переменных (-омики и многообразие вариантов питания, поведения требуют к каждому приставлять по клиническому фармакологу) и (iii) клиническая фармакология и увеличение разнообразия пищевого поведения (как получаемые усредненные данные можно экстраполировать/интерполировать на людей со всеми их особенностями рациона, включая перемежающееся голодание).
6 ноября был последний день конференции. Утро начал с доклиники: обсуждение вопросов количественной системной фармакологии (QSP), т. е. количественного анализа сложного взаимодействия свойств лекарства, параметров заболевания и характеристик пациента. В частности, рассматривались вопросы моделирования характеристик «доза — ответ» для лекарств, направленных на лечение ревматоидного артрита и псориаза. Такое моделирование позволяет сильно экономить время и материальные ресурсы, а также животных при трансляции из доклиники в клинику. Суть: механистическое понимание сложных взаимодействий и умение их прогнозирования с помощью моделирования (пресловутая связка тренировки и валидации модели на разных совокупностях данных).
Утром же зашел на секцию клинической фармакологии (лекция, посвященная КФ биоаналогов). Выступал представитель Sandoz/Novartis о том, как скрупулезно собранные и максимально конгруэнтные (с референтным препаратом) данные о клинико-фармакологических свойствах биоаналога позволяют упростить подтверждение биоаналогичности на III фазе. Еще раз была подчеркнута значимость мишень-опосредованной диспозиции лекарства для биопрепаратов (TMDD) (чаще всего моноклональные антитела), которую нужно учитывать при ФК/ФД-моделировании поведения биопрепарата в организме.
Напоследок в первой половине дня заглянул к биоаналиткам: была панельная дискуссия FDA по вопросу валидации биоаналитических методов. Несмотря на то что документ по валидации принят FDA в прошлом году, идет активное обсуждение его доработки в рамках ICH M10 «Валидация биоаналитических методов». Было очень жаркое обсуждение, много вопросов и ответов, разъяснений. Никакие пражские Biobridges рядом не стояли. Для себя отметил, что биоаналитики почему-то самые строгие из всех присутствующих участников (доклиницисты, клинические фармакологии, производственники и качественники).
Днем с keynote-презентацией выступала зам. директора офиса клинической фармакологии (OCP) Центра экспертизы и изучения лекарств — Shiew-Mei Huang. OCP, в котором работают 240 человек, рассматривает вопросы КФ новых лекарств. К таким вопросам относятся: зависимость дозирования от внутренних и внешних факторов, различных видов органной недостаточности, употребления различных веществ и особенностей питания, пола, возраста, тяжести причинного заболевания, лекарственных взаимодействий, удлинения интервала QT, оценки зависимости «доза — ответ» и др. Также д-р Huang говорила о доказательствах реального мира (RWE) в работе клинического фармаколога и задачах клинической фармакологии в информировании медицинских работников и пациентов через информацию о препарате о случаях необходимости коррекции дозы. Оказалось, что клиницисты часто не понимают «жаргон» клинических фармакологов и просят упрощать информацию о назначении, чем FDA планирует заняться в ближайшее время (наряду с несколькими десятками других проблем).
Удалось в конце дня поговорить с ней: (i) меня интересовало, какое место клинико-фармакологическая поддержка занимает в случае высоко индивидуализированных лекарств (см. 2 статьи в дайджесте от 28 октября); (ii) как сильно может расширяться клиническая фармакологии в свете учета все большего и большего числа переменных (-омики и многообразие вариантов питания, поведения требуют к каждому приставлять по клиническому фармакологу) и (iii) клиническая фармакология и увеличение разнообразия пищевого поведения (как получаемые усредненные данные можно экстраполировать/интерполировать на людей со всеми их особенностями рациона, включая перемежающееся голодание).
Наконец, в конце была полушуточно-полусерьезное обсуждение места ИИ в доклинической разработке. Несмотря на большие надежды и активную работу, похвастаться пока особо нечем. Вместе с тем тема также привлекла очень много участников. В этой же секции докладывала клинический фармаколог Наталья Пеннер из Биогена, выходец МГУ; презентация была посвящена моделированию режима дозирования АСО путем экстраполяции данных о тканевой концентрации в головном мозге нечеловекообразных приматов на человека. Обменялись контактами.
Презентации здесь.
Презентации здесь.
#статистика #причинность #корреляция #confounder #диаграммы #рандомизация #курение #КИ #big_data #ИИ
Джудеа Пёрл (Judea Pearl) в своем произведении The Book of Why: The New Science of Cause and Effect (Книга о «почему»: новая наука причины и эффекта [следствия]) рассматривает, как понимание категорий «причина», «корреляция» и «следствие» изменило науку, в первую очередь статистику.
Серьезной наукой статистику сделали Пирсон и Фишер, но они же внесли в нее заблуждение, которое продолжает до сих пор существовать в некоторых формах. По их мнению в данных не может быть причинно-следственных связей, только корреляции. Они считали, что анализ данных не требует внешних гипотез, что все ответы содержатся в самой анализируемой совокупности (при условии достаточности размера выборки). Личности ученых тоже интересны. Пирсон, в частности, был одним из первых западных феминистов и пропагандировал равный доступ женщин и мужчин к образованию. Фишер знаменит своей эмоциональностью: любой, не разделявший его воззрений признавался либо глупцом, либо врагом (вплоть до физического насилия в отношении оппонентов).
Причинно-следственная связь рассматривалась ими количественно: чем выше корреляция, тем выше причинно-следственная связь, независимо от механистических взаимоотношений переменных. Корреляция, равная 1, знаменует 100%-ную причинность. Однако такая логика лишала статистику возможности объяснять даже относительно простые зависимости с несколькими переменными: искажающие факторы (confounder’ы) легко вносили путаницу, а иногда объявлялись причинами тех или иных явлений, не будучи таковыми.
Спасли статистику от статистиков — во многом — биологические и медицинские науки, в которых почти все биологические явления многофакторны, со сложными зависимостями между исходными, промежуточными и результирующими переменными, а также характерность строгих причинно-следственных механистических связей, которые легко обнаруживаются, к примеру, в области инфекционных заболеваний, а также в генетике.
Более того, научный аппарат медицины — рандомизированные ослепленные клинические исследования позволяет хорошо устанавливать причинно-следственные связи, нивелируя влияние конфаундеров. Именно невозможность проведения клинических исследований объясняла большой скепсис многих людей в США (не без подпитки от табачного лобби), когда главный хирург (Surgeon General of the U.S.) в 1964 г. — после двухлетнего изучения — признал курение причиной рака легких. Чуть позднее были сформулированы 9 критериев Хилла (английского ученого, под руководством которого Британия признала курение причиной рака легких за 2 года до этого) для выявления причинно-следственных связей при анализе эпидемиологических данных.
С тех пор стал формироваться статистический/биостатистический аппарат для моделирования протекающих процессов, чтобы выяснять причинно-следственные связи, находить и понимать конфаундеры и т. п. В частности, одним из таких методов является составление диаграмм причинности, которая позволяет механистически визуализировать протекающие процессы и влияние элементов модели друг на друга. Поправка на конфаундеры [back-door anjustment] (т. е. поправки на ковариаты) является мощным инструментом повышения мощности клинических исследований, хотя, конечно, не решает всех проблем, ибо могут быть и есть неизвестные конфаундеры, нейтрализовать эффект которых способна только полноценная рандомизация.
Осознание важности причинности само по себе не явилось непосредственной причиной великих открытий, поскольку совершенствование статистического аналитического аппарата незримо обывателю, однако без этой трансформации статистики не было бы многих достижений науки, особенно в области медицины, которыми мы пользуемся по сей день. Кстати, неэффективность или низкая эффективность многих относительно старых лекарств может объясняться именно несовершенством аналитического биостатистического аппарата, когда не выдерживались строгие научные критерии для выявления причинно-следственных связей и вклада переменных в конечный результат / клинический исход.
Джудеа Пёрл (Judea Pearl) в своем произведении The Book of Why: The New Science of Cause and Effect (Книга о «почему»: новая наука причины и эффекта [следствия]) рассматривает, как понимание категорий «причина», «корреляция» и «следствие» изменило науку, в первую очередь статистику.
Серьезной наукой статистику сделали Пирсон и Фишер, но они же внесли в нее заблуждение, которое продолжает до сих пор существовать в некоторых формах. По их мнению в данных не может быть причинно-следственных связей, только корреляции. Они считали, что анализ данных не требует внешних гипотез, что все ответы содержатся в самой анализируемой совокупности (при условии достаточности размера выборки). Личности ученых тоже интересны. Пирсон, в частности, был одним из первых западных феминистов и пропагандировал равный доступ женщин и мужчин к образованию. Фишер знаменит своей эмоциональностью: любой, не разделявший его воззрений признавался либо глупцом, либо врагом (вплоть до физического насилия в отношении оппонентов).
Причинно-следственная связь рассматривалась ими количественно: чем выше корреляция, тем выше причинно-следственная связь, независимо от механистических взаимоотношений переменных. Корреляция, равная 1, знаменует 100%-ную причинность. Однако такая логика лишала статистику возможности объяснять даже относительно простые зависимости с несколькими переменными: искажающие факторы (confounder’ы) легко вносили путаницу, а иногда объявлялись причинами тех или иных явлений, не будучи таковыми.
Спасли статистику от статистиков — во многом — биологические и медицинские науки, в которых почти все биологические явления многофакторны, со сложными зависимостями между исходными, промежуточными и результирующими переменными, а также характерность строгих причинно-следственных механистических связей, которые легко обнаруживаются, к примеру, в области инфекционных заболеваний, а также в генетике.
Более того, научный аппарат медицины — рандомизированные ослепленные клинические исследования позволяет хорошо устанавливать причинно-следственные связи, нивелируя влияние конфаундеров. Именно невозможность проведения клинических исследований объясняла большой скепсис многих людей в США (не без подпитки от табачного лобби), когда главный хирург (Surgeon General of the U.S.) в 1964 г. — после двухлетнего изучения — признал курение причиной рака легких. Чуть позднее были сформулированы 9 критериев Хилла (английского ученого, под руководством которого Британия признала курение причиной рака легких за 2 года до этого) для выявления причинно-следственных связей при анализе эпидемиологических данных.
С тех пор стал формироваться статистический/биостатистический аппарат для моделирования протекающих процессов, чтобы выяснять причинно-следственные связи, находить и понимать конфаундеры и т. п. В частности, одним из таких методов является составление диаграмм причинности, которая позволяет механистически визуализировать протекающие процессы и влияние элементов модели друг на друга. Поправка на конфаундеры [back-door anjustment] (т. е. поправки на ковариаты) является мощным инструментом повышения мощности клинических исследований, хотя, конечно, не решает всех проблем, ибо могут быть и есть неизвестные конфаундеры, нейтрализовать эффект которых способна только полноценная рандомизация.
Осознание важности причинности само по себе не явилось непосредственной причиной великих открытий, поскольку совершенствование статистического аналитического аппарата незримо обывателю, однако без этой трансформации статистики не было бы многих достижений науки, особенно в области медицины, которыми мы пользуемся по сей день. Кстати, неэффективность или низкая эффективность многих относительно старых лекарств может объясняться именно несовершенством аналитического биостатистического аппарата, когда не выдерживались строгие научные критерии для выявления причинно-следственных связей и вклада переменных в конечный результат / клинический исход.
Audible.com
The Book of Why
Check out this great listen on Audible.com. How the study of causality revolutionized science and the world "Correlation does not imply causation". This mantra has been invoked by scientists for decades and has led to a virtual prohibition on causal talk.…
Сам автор — бывший ярый критик причинно-следственных связей в науке, теперь как бы искупает свои заблуждения, являясь сторонником аналитического подхода: никакой массив данных без предварительно сформулированных гипотез о связях между элементами данных не способен выявлять причинно-следственные связи, чтобы в дальнейшем позволить управлять некоторой системой. Именно поэтому сами по себе большие данные и их анализ не способны решать проблемы, если мы не применяем к ним предварительно сформулированные гипотезы и модели для понимания механистического взаимодействия различных факторов: входных, промежуточных и итоговых.
Без понимания причин тех или иных зависимостей невозможно вычленять критичные факторы и работать с ними, по этой причине, говорит автор, в частности, невозможно создание дружелюбного искусственного общего интеллекта (AGI), поскольку если мы хотим от него понимания наших интересов, мы должны научить его видеть причины и следствия, в том числе с точки зрения интересов людей.
Самое интересное, что именно над этим вопросом Международный совет по гармонизации технических требований к регистрации лекарств для медицинского применения (ICH) ведет активную работу: руководство ICH E9(R1) «Эстиманды и анализ чувствительности в клинических исследованиях» ожидает принятия в текущее ноябрьское заседание. Именно этот документ ждет Маргарита Драницына, чтобы побыстрее погрузить его в систему документов ЕАЭС 😊
Без понимания причин тех или иных зависимостей невозможно вычленять критичные факторы и работать с ними, по этой причине, говорит автор, в частности, невозможно создание дружелюбного искусственного общего интеллекта (AGI), поскольку если мы хотим от него понимания наших интересов, мы должны научить его видеть причины и следствия, в том числе с точки зрения интересов людей.
Самое интересное, что именно над этим вопросом Международный совет по гармонизации технических требований к регистрации лекарств для медицинского применения (ICH) ведет активную работу: руководство ICH E9(R1) «Эстиманды и анализ чувствительности в клинических исследованиях» ожидает принятия в текущее ноябрьское заседание. Именно этот документ ждет Маргарита Драницына, чтобы побыстрее погрузить его в систему документов ЕАЭС 😊
#нейробиология #нейроанатомия #нейрофизиология #неврология #Чикаго #свобода_воли
Закончил смотреть в открытом доступе на YouTube хороший курс по медицинской нейробиологии, который ведет Peggy Mason из Университета Чикаго (Иллинойс). Курс предназначен главным образом для студентов медицинских вузов, однако полезен любому, интересующемуся нейробиологией.
В рамках курса довольно подробно освещаются вопросы нейрофизиологии нейроанатомии периферической и центральной нервной системы. Как и ожидалось, большое внимание уделяется анатомо-функциональным связям (горизонтальным и вертикальным) между разными образованиями ЦНС и, в частности, проводящим путям.
Курс достаточно длительный (174 видео продолжительностью 5–20 минут) и превышает курс нейроанатомии, изучаемый в отечественных медицинских вузах. При этом он довольно практически заточен, позволяя понимать, как различные патологические очаги или нарушения, локализующиеся в определенных участках ЦНС, будут влиять на наличие/выпадение тех или иных функций. Объяснение более наглядное и понятное, чем в учебнике Сапина.
Из нового: по паттерну экспрессии генов вегетативные нейроны крестцовых сегментов являются симпатическими, а не парасимпатическими.
Интересно было вспомнить, что из около 100 млрд. клеток в головном мозге примерно половина — клетки мозжечка. Причем сам мозжечок — это, скорее, орган обработки афферентных стимулов, нежели, как обычно считается, координации движений, хотя в итоге регулирование моторики является ключевой функцией этого отдела ЦНС.
Изложение достаточно дружелюбное и понятное, сама Пегги Мейсон не без юмора. Свое изложение сопровождает многочисленными примерами из жизни и из современной литературы. Оказывается, очень много художественных книг посвящено жизни и опыту людей с различными неврологическими нарушениями и дефицитами.
В частности, очень интересна история француза Жана-Доминика Боби, редактора французского журнала мод Elle, у которого после массивного кровоизлияния в головной мозг развился синдром запертого человека: он находился в сознании, но не мог пошевелить ни одним мускулом, в результате казалось, что он в коме. Однако через некоторое время медицинская сестра заметила, что он может моргать одним глазом.
Это позволило обнаружить, что он находится в сознании, что он мыслит и чувствует. В результате через такое моргание удалось наладить с ним контакт. С помощью этого он смог общаться с миром и даже изложить свои ощущения и мысли в книге, которую он надиктовал побуквенно. Для написания «Скафандра и бабочки» потребовалось около 200 000 морганий. В произведении Боби изложил, как будучи скованной в скафандре, словно бабочка порхает его душа.
Другой интересной историей (всего Пегги Мейсон упоминает около сотни книг) является история женщины, которой вертолетной лопастью срезало руку и половину лица. Это увечье сильно поменяло ее, по ее же словам, в лучшую сторону. Она стала более участливой и сочувствующей к человеческому горю и утере и даже не хотела бы возвращения здорового обличья, ибо в новом она себя чувствовала более совершенной с гуманистической точки зрения.
Закончил смотреть в открытом доступе на YouTube хороший курс по медицинской нейробиологии, который ведет Peggy Mason из Университета Чикаго (Иллинойс). Курс предназначен главным образом для студентов медицинских вузов, однако полезен любому, интересующемуся нейробиологией.
В рамках курса довольно подробно освещаются вопросы нейрофизиологии нейроанатомии периферической и центральной нервной системы. Как и ожидалось, большое внимание уделяется анатомо-функциональным связям (горизонтальным и вертикальным) между разными образованиями ЦНС и, в частности, проводящим путям.
Курс достаточно длительный (174 видео продолжительностью 5–20 минут) и превышает курс нейроанатомии, изучаемый в отечественных медицинских вузах. При этом он довольно практически заточен, позволяя понимать, как различные патологические очаги или нарушения, локализующиеся в определенных участках ЦНС, будут влиять на наличие/выпадение тех или иных функций. Объяснение более наглядное и понятное, чем в учебнике Сапина.
Из нового: по паттерну экспрессии генов вегетативные нейроны крестцовых сегментов являются симпатическими, а не парасимпатическими.
Интересно было вспомнить, что из около 100 млрд. клеток в головном мозге примерно половина — клетки мозжечка. Причем сам мозжечок — это, скорее, орган обработки афферентных стимулов, нежели, как обычно считается, координации движений, хотя в итоге регулирование моторики является ключевой функцией этого отдела ЦНС.
Изложение достаточно дружелюбное и понятное, сама Пегги Мейсон не без юмора. Свое изложение сопровождает многочисленными примерами из жизни и из современной литературы. Оказывается, очень много художественных книг посвящено жизни и опыту людей с различными неврологическими нарушениями и дефицитами.
В частности, очень интересна история француза Жана-Доминика Боби, редактора французского журнала мод Elle, у которого после массивного кровоизлияния в головной мозг развился синдром запертого человека: он находился в сознании, но не мог пошевелить ни одним мускулом, в результате казалось, что он в коме. Однако через некоторое время медицинская сестра заметила, что он может моргать одним глазом.
Это позволило обнаружить, что он находится в сознании, что он мыслит и чувствует. В результате через такое моргание удалось наладить с ним контакт. С помощью этого он смог общаться с миром и даже изложить свои ощущения и мысли в книге, которую он надиктовал побуквенно. Для написания «Скафандра и бабочки» потребовалось около 200 000 морганий. В произведении Боби изложил, как будучи скованной в скафандре, словно бабочка порхает его душа.
Другой интересной историей (всего Пегги Мейсон упоминает около сотни книг) является история женщины, которой вертолетной лопастью срезало руку и половину лица. Это увечье сильно поменяло ее, по ее же словам, в лучшую сторону. Она стала более участливой и сочувствующей к человеческому горю и утере и даже не хотела бы возвращения здорового обличья, ибо в новом она себя чувствовала более совершенной с гуманистической точки зрения.
#PharmAdvisor #кровь #донорство #ЕС #регулирование #гемонадзор #клеточная_терапия #CAR-T
Базовый документ Европейского союза по донорству крови и компонентов крови для целей переливания, а также для целей производства лекарственных препаратов на русском языке в открытом доступе
Сегодня мы выкладываем в открытый доступ Директиву 2002/98/EC Европейского парламента и Совета от 27 января 2003 г. об установлении стандартов качества и безопасности заготовки, испытания, обработки, хранения и реализации крови и компонентов крови человека.
Это ключевой документ, который закладывает основу для контроля качества и обеспечения безопасности крови и компонентов крови человека, предназначенных для медицинского применения (гемотрансфузии или в качестве исходных материалов для производства лекарственных препаратов), и является фундаментом всего законодательства ЕС в этой сфере.
Если кровь, клетки крови человека или плазма человека либо ее фракции не подвергаются никаким серьезным манипуляциям (например, генетической модификации, формированию банка клеток, фракционирование и т. д.), то положения директивы регулируют гемо- или плазмотрансфузии в полном объеме: от взятия донорского материала и до доставки в медицинское учреждение для последующего применения.
Однако если форменные элементы крови или плазма будут подвергаться таким манипуляциям, то в этом случае они становятся либо лекарственными препаратами, получаемыми из плазмы, либо лекарственными препаратами передовой терапии (например, CAR-T) и директива распространяется только на процесс донации, сбора крови/плазмы и проведения испытаний. В этом случае остальные процессы, например обработка, фракционирование и консервация, регулируются фармацевтическим законодательством ЕС: Директивой 2001/83/EC, Регламентами (EC) № 726/2004 и 1394/2007 (все они есть на русском языке в открытом доступе на PharmAdvisor).
Директива устанавливает основные принципы регулирования, которые исполняются на национальном уровне. В частности, каждое государство — член ЕС обязано номинировать отдельный уполномоченный орган (так в Великобритании это Medicines and Healthcare Products Regulatory Products), который обязан организовать систему аккредитации учреждений тканей, то есть учреждений, в которых ведется такая деятельность.
Конкретные требования ко всем процессам прописаны в трех отдельных технических директивах Еврокомиссии, которые мы также постепенно выложим в открытый доступ.
Красноречива и возвышена преамбула документа. Она не только позволяет #быстро_понять смысл документа и всего регулирования этой сферы, но и содержит описание предпосылок, руководящих принципов, стремлений и чаяний в области донорства крови. В числе прочего она стимулирует безвозмездное донорство, которое вносит вклад в инфекционную безопасность донаций.
Документ доступен в двуязычном формате (билингва), в котором английский оригинал и русская версия сопоставлены поабзацно. Это позволяет до конца осмыслить русскоязычный текст, подтянуть регуляторный английский и сверить правильность перевода.
Базовый документ Европейского союза по донорству крови и компонентов крови для целей переливания, а также для целей производства лекарственных препаратов на русском языке в открытом доступе
Сегодня мы выкладываем в открытый доступ Директиву 2002/98/EC Европейского парламента и Совета от 27 января 2003 г. об установлении стандартов качества и безопасности заготовки, испытания, обработки, хранения и реализации крови и компонентов крови человека.
Это ключевой документ, который закладывает основу для контроля качества и обеспечения безопасности крови и компонентов крови человека, предназначенных для медицинского применения (гемотрансфузии или в качестве исходных материалов для производства лекарственных препаратов), и является фундаментом всего законодательства ЕС в этой сфере.
Если кровь, клетки крови человека или плазма человека либо ее фракции не подвергаются никаким серьезным манипуляциям (например, генетической модификации, формированию банка клеток, фракционирование и т. д.), то положения директивы регулируют гемо- или плазмотрансфузии в полном объеме: от взятия донорского материала и до доставки в медицинское учреждение для последующего применения.
Однако если форменные элементы крови или плазма будут подвергаться таким манипуляциям, то в этом случае они становятся либо лекарственными препаратами, получаемыми из плазмы, либо лекарственными препаратами передовой терапии (например, CAR-T) и директива распространяется только на процесс донации, сбора крови/плазмы и проведения испытаний. В этом случае остальные процессы, например обработка, фракционирование и консервация, регулируются фармацевтическим законодательством ЕС: Директивой 2001/83/EC, Регламентами (EC) № 726/2004 и 1394/2007 (все они есть на русском языке в открытом доступе на PharmAdvisor).
Директива устанавливает основные принципы регулирования, которые исполняются на национальном уровне. В частности, каждое государство — член ЕС обязано номинировать отдельный уполномоченный орган (так в Великобритании это Medicines and Healthcare Products Regulatory Products), который обязан организовать систему аккредитации учреждений тканей, то есть учреждений, в которых ведется такая деятельность.
Конкретные требования ко всем процессам прописаны в трех отдельных технических директивах Еврокомиссии, которые мы также постепенно выложим в открытый доступ.
Красноречива и возвышена преамбула документа. Она не только позволяет #быстро_понять смысл документа и всего регулирования этой сферы, но и содержит описание предпосылок, руководящих принципов, стремлений и чаяний в области донорства крови. В числе прочего она стимулирует безвозмездное донорство, которое вносит вклад в инфекционную безопасность донаций.
Документ доступен в двуязычном формате (билингва), в котором английский оригинал и русская версия сопоставлены поабзацно. Это позволяет до конца осмыслить русскоязычный текст, подтянуть регуляторный английский и сверить правильность перевода.
pharmadvisor.ru
Директива 2002/98/EC Европейского парламента и Совета от 27 января 2003 г. об установлении стандартов качества и безопасности заготовки…
Приложение PharmAdvisor — научные руководства и правовые документы, регламентирующие все этапы жизненного цикла любого лекарственного препарата
#Superbugs #антибиотикорезистентность #полирезистентность #КИ #поиск #ВОЗ #пациент #часть_I
Известный нью-йоркский инфекционист Matt McCarthy повествует в своей книге Superbugs: The Race to Stop an Epidemic (Супержуки [супермикробы]: гонка, чтобы остановить эпидемию) об угрозе поли- и даже панрезистентных (т. е. резистентных ко всем известным противомикробным средствам) микроорганизмов. Эта проблема признана Генеральной ассамблеей ООН одной из современных угроз для человечества наряду с ядерным оружием, ВИЧ и др.
В книге автор рассказывает историю открытия и разработки противомикробных средств, свою работу в рамках клинических исследований по изучению новых антибиотиков, а также проблемы, с которыми ему приходится сталкиваться при привлечении субъектов в клиническое исследование.
Помимо очередного описания открытия пенициллина Флемингом, в книге также описывается история Герхарда Домагка — немецкого патолога и бактериолога, открывшего сульфаниламиды (сульфонамидокризоидин), за что он был удостоен Нобелевской премии в 1939 г., но не смог ее получить из-за запрета Гитлера. Гитлер не разрешил ученому получить ее, поскольку Домагк отказался посягнуть в верности идеалам и ценностям фюрера.
За опыты на людях в том числе по изучению сульфаниламида (Домагк в них не участвовал) судили на Нюрнбергском процессе врачей-фашистов. Так, они без надобности изучали активность сульфаниламида при раневом процессе у узников концлагерей. Жертвам не только наносили раны, но и еще и обескровливали их, чтобы видеть, как противомикробное средство борется с инфекцией в отсутствие иммунологической поддержки. Все это было признано преступлениями против человечности.
Вместе с тем проблемы этичности экспериментов на людях были и в самих США, где на протяжении десятилетий шел эксперимент по изучению естественного течения сифилиса на афроамериканцах. Только после изобличительных публикаций одного из врачей в прессе эти практики были прекращены, а генеральный хирург США обязал врачей-исследователей перед началом любого эксперимента получать согласие т. н. Institutional Review Board (IRB, наблюдательный совет учреждения = этический комитет), который бы оценивал как научную, так и этическую составляющую планируемого эксперимента и отстаивал бы интересы субъектов исследований. В настоящее время в США действуют более 3000 IRB.
Интересна также история миссиссиппской грязи, которая обладала чрезвычайно высокой активностью в отношении грамположительной флоры, впоследствии из нее удалось выделить ванкомицин, который был одобрен в США в качестве лекарства еще в 1958 г.
Однако несмотря на такие успехи бактериологии в середине XX века, в наше время число новых антибиотиков упало до критических значений, при том что в мире стали появляться микробы, резистентные абсолютно ко всем известным противомикробным средствам, разрешенным для применения человеком. Низкая активность разработчиков объясняется экономической непривлекательностью этой области: инфекционный процесс длится недолго, человек болеет 1–2 раза в жизни, новые антибиотики начинают применяться только после неэффективности противомикробных средств 1–2 ряда, быстро формируется устойчивость. Все это не оправдывает миллиардные многолетние вложения, которые быстро превращаются в песок. Очевидно, что нужны другие общественные подходы по стимулированию разработки новых средств.
Интересно отметить, что современная микробиология постулирует, что анбитиотикорезистентность не формируется заново, а уже существует ко всем известным и неизвестным противомикробным средствам. Когда они начинают применяться, происходит направленная селекция устойчивых микробов, хотя, конечно, возможно и появление мутантов de novo. Описаны микроорганизмы, излеченные из-под толщи ледников Антарктиды, которые обладали устойчивостью к некоторым современным антибиотикам.
Продолжение следует…
Известный нью-йоркский инфекционист Matt McCarthy повествует в своей книге Superbugs: The Race to Stop an Epidemic (Супержуки [супермикробы]: гонка, чтобы остановить эпидемию) об угрозе поли- и даже панрезистентных (т. е. резистентных ко всем известным противомикробным средствам) микроорганизмов. Эта проблема признана Генеральной ассамблеей ООН одной из современных угроз для человечества наряду с ядерным оружием, ВИЧ и др.
В книге автор рассказывает историю открытия и разработки противомикробных средств, свою работу в рамках клинических исследований по изучению новых антибиотиков, а также проблемы, с которыми ему приходится сталкиваться при привлечении субъектов в клиническое исследование.
Помимо очередного описания открытия пенициллина Флемингом, в книге также описывается история Герхарда Домагка — немецкого патолога и бактериолога, открывшего сульфаниламиды (сульфонамидокризоидин), за что он был удостоен Нобелевской премии в 1939 г., но не смог ее получить из-за запрета Гитлера. Гитлер не разрешил ученому получить ее, поскольку Домагк отказался посягнуть в верности идеалам и ценностям фюрера.
За опыты на людях в том числе по изучению сульфаниламида (Домагк в них не участвовал) судили на Нюрнбергском процессе врачей-фашистов. Так, они без надобности изучали активность сульфаниламида при раневом процессе у узников концлагерей. Жертвам не только наносили раны, но и еще и обескровливали их, чтобы видеть, как противомикробное средство борется с инфекцией в отсутствие иммунологической поддержки. Все это было признано преступлениями против человечности.
Вместе с тем проблемы этичности экспериментов на людях были и в самих США, где на протяжении десятилетий шел эксперимент по изучению естественного течения сифилиса на афроамериканцах. Только после изобличительных публикаций одного из врачей в прессе эти практики были прекращены, а генеральный хирург США обязал врачей-исследователей перед началом любого эксперимента получать согласие т. н. Institutional Review Board (IRB, наблюдательный совет учреждения = этический комитет), который бы оценивал как научную, так и этическую составляющую планируемого эксперимента и отстаивал бы интересы субъектов исследований. В настоящее время в США действуют более 3000 IRB.
Интересна также история миссиссиппской грязи, которая обладала чрезвычайно высокой активностью в отношении грамположительной флоры, впоследствии из нее удалось выделить ванкомицин, который был одобрен в США в качестве лекарства еще в 1958 г.
Однако несмотря на такие успехи бактериологии в середине XX века, в наше время число новых антибиотиков упало до критических значений, при том что в мире стали появляться микробы, резистентные абсолютно ко всем известным противомикробным средствам, разрешенным для применения человеком. Низкая активность разработчиков объясняется экономической непривлекательностью этой области: инфекционный процесс длится недолго, человек болеет 1–2 раза в жизни, новые антибиотики начинают применяться только после неэффективности противомикробных средств 1–2 ряда, быстро формируется устойчивость. Все это не оправдывает миллиардные многолетние вложения, которые быстро превращаются в песок. Очевидно, что нужны другие общественные подходы по стимулированию разработки новых средств.
Интересно отметить, что современная микробиология постулирует, что анбитиотикорезистентность не формируется заново, а уже существует ко всем известным и неизвестным противомикробным средствам. Когда они начинают применяться, происходит направленная селекция устойчивых микробов, хотя, конечно, возможно и появление мутантов de novo. Описаны микроорганизмы, излеченные из-под толщи ледников Антарктиды, которые обладали устойчивостью к некоторым современным антибиотикам.
Продолжение следует…
Audible.com
Superbugs
Check out this great listen on Audible.com. "An amazing, informative book that changes our perspective on medicine, microbes and our future." (Siddhartha Mukherjee, MD, New York Times best-selling author of The Emperor of All Maladies)
A New York Times best…
A New York Times best…
#Superbugs #антибиотикорезистентность #полирезистентность #КИ #поиск #CDC #пациент #часть_II
Параллельно с рассказом об истории анбиотиков и глобальной проблеме устойчивости Мэтт Маккарти повествует о своем опыте проведения клинического исследования далбаванцина (Аллерган) — нового антибиотика для лечения инфекций кожи. Интересно отметить, что ему долго, больше года, не удавалось одобрить протокол в IRB (этическом комитете) Нью-йоркской пресвитерианской больницы, в которой он работает, поскольку его члены постоянно требовали дополнительные данные о рисках антибиотика, о его эффективности и профиле резистентности и т. д. Это очень злило исследователя, однако впоследствии — при наставничестве одного из известнейших мировых инфекционистов, самоотверженного Тома Уолша (Tom Walsh) — он понял, насколько были важны замечания этической и научной экспертизы, в результате чего протокол был качественно доработан и утвержден.
Отбор и участие пациентов в клиническом исследовании — отдельный большой мир. Субъективная сторона, т. е. переживания, надежды и страхи пациентов заслуживают не меньшего внимания, чем объективная сторона клинического эксперимента. Например, одна из взрослых участниц исследования, покорно дала информированное согласие (что не вызвало никаких особых подозрений у исследователя), но оказалось, что при описании анамнеза жизни она умолчала, что она также была узницей концлагерей гитлеровской Германии и что над ней проводили эксперименты. Об этом в итоге рассказали дети пациентки.
Есть пациенты, которые сразу соглашаются на любые предложения врача (особенно если в дополнение им предлагают $200 за участие), что также должно настораживать исследователя, поскольку важно понимание субъектом своих прав, а также важно включить в исследование наиболее подходящего человека, а не согласного на все.
Наряду с работой по клиническому исследованию Мэтт Маккарти естественно вел свою клиническую практику. К нему обычно попадали наиболее тяжелые случаи инфекционных поражений. Кроме того, он активно консультирует другие штаты и даже страны в области резистентных форм инфекционных заболеваний. Так к нему и Томасу Уолшу обращаются из Европы, Латинской Америки и Азии для консультаций по сложным случаям (интересно, наши инфекционисты обращаются к зарубежным коллегам за помощью в сложных случаях?).
Узнал, что одной из крупных проблем современной онкологии являются вторичные инфекции суперустойчивыми возбудителями, возникающими на фоне угнетения иммунитета. Работа онкоинфекциониста является одной из самых тяжелых в клинической медицине, поскольку важно обеспечить выздоровление от инфекционного поражения, чтобы дальше продолжить химио- или лучевую терапию рака. Нередко у пациентов возникают устойчивые грибковые инфекции, против которых арсенал противогрибковых средств в несколько раз меньше, чем против бактерий.
Кстати, история открытия первого противогрибкового средства нистатина (названного в честь штата Нью-Йорк — New York State) также интересна. Почти нигде не упоминается, что открыли его Рейчел Браун и Элизабет Хейзен — ученые-женщины.
Наконец, буквально вчера Центры по контролю и профилактике заболеваний США (CDC) опубликовали отчет о проблеме антибиотикорезистентности. В США от резистентных инфекций погибают около 35 000 в год. Ряд штаммов пяти патогенов названы абсолютно устойчивыми (на 2 больше по сравнению с 2013 г.): (1) карбапенемрезистентные Acinetobacter, Candida auris (грибок), Clostridioides difficile, карбапенемрезистентные Enterobacteriaceae (семейство кишечных), устойчивая к лекарствам Neisseria gonorrhoeae (гонококк). Отчет очень яркий и красочный, в нем приведены очень выразительные изображения патогенов, поэтому он заслуживает прочтения и с художественной точки зрения (P.S. Удивительно, как в США служащим министерства разрешили написать отчет не по ГОСТу).
Параллельно с рассказом об истории анбиотиков и глобальной проблеме устойчивости Мэтт Маккарти повествует о своем опыте проведения клинического исследования далбаванцина (Аллерган) — нового антибиотика для лечения инфекций кожи. Интересно отметить, что ему долго, больше года, не удавалось одобрить протокол в IRB (этическом комитете) Нью-йоркской пресвитерианской больницы, в которой он работает, поскольку его члены постоянно требовали дополнительные данные о рисках антибиотика, о его эффективности и профиле резистентности и т. д. Это очень злило исследователя, однако впоследствии — при наставничестве одного из известнейших мировых инфекционистов, самоотверженного Тома Уолша (Tom Walsh) — он понял, насколько были важны замечания этической и научной экспертизы, в результате чего протокол был качественно доработан и утвержден.
Отбор и участие пациентов в клиническом исследовании — отдельный большой мир. Субъективная сторона, т. е. переживания, надежды и страхи пациентов заслуживают не меньшего внимания, чем объективная сторона клинического эксперимента. Например, одна из взрослых участниц исследования, покорно дала информированное согласие (что не вызвало никаких особых подозрений у исследователя), но оказалось, что при описании анамнеза жизни она умолчала, что она также была узницей концлагерей гитлеровской Германии и что над ней проводили эксперименты. Об этом в итоге рассказали дети пациентки.
Есть пациенты, которые сразу соглашаются на любые предложения врача (особенно если в дополнение им предлагают $200 за участие), что также должно настораживать исследователя, поскольку важно понимание субъектом своих прав, а также важно включить в исследование наиболее подходящего человека, а не согласного на все.
Наряду с работой по клиническому исследованию Мэтт Маккарти естественно вел свою клиническую практику. К нему обычно попадали наиболее тяжелые случаи инфекционных поражений. Кроме того, он активно консультирует другие штаты и даже страны в области резистентных форм инфекционных заболеваний. Так к нему и Томасу Уолшу обращаются из Европы, Латинской Америки и Азии для консультаций по сложным случаям (интересно, наши инфекционисты обращаются к зарубежным коллегам за помощью в сложных случаях?).
Узнал, что одной из крупных проблем современной онкологии являются вторичные инфекции суперустойчивыми возбудителями, возникающими на фоне угнетения иммунитета. Работа онкоинфекциониста является одной из самых тяжелых в клинической медицине, поскольку важно обеспечить выздоровление от инфекционного поражения, чтобы дальше продолжить химио- или лучевую терапию рака. Нередко у пациентов возникают устойчивые грибковые инфекции, против которых арсенал противогрибковых средств в несколько раз меньше, чем против бактерий.
Кстати, история открытия первого противогрибкового средства нистатина (названного в честь штата Нью-Йорк — New York State) также интересна. Почти нигде не упоминается, что открыли его Рейчел Браун и Элизабет Хейзен — ученые-женщины.
Наконец, буквально вчера Центры по контролю и профилактике заболеваний США (CDC) опубликовали отчет о проблеме антибиотикорезистентности. В США от резистентных инфекций погибают около 35 000 в год. Ряд штаммов пяти патогенов названы абсолютно устойчивыми (на 2 больше по сравнению с 2013 г.): (1) карбапенемрезистентные Acinetobacter, Candida auris (грибок), Clostridioides difficile, карбапенемрезистентные Enterobacteriaceae (семейство кишечных), устойчивая к лекарствам Neisseria gonorrhoeae (гонококк). Отчет очень яркий и красочный, в нем приведены очень выразительные изображения патогенов, поэтому он заслуживает прочтения и с художественной точки зрения (P.S. Удивительно, как в США служащим министерства разрешили написать отчет не по ГОСТу).
#статьи #наука #регуляторика #article #CurrentlyReading #КлинФарм #биотехнология 💊
Очередной дайджест статей (doi — по запросу) по разработке и регуляторике лекарств, а также по другим темам, которые показались интересными и полезными, прочитанных/просмотренных за последние 3 недели. Привел комментарии, поскольку содержащиеся в них сведения счел заслуживающими внимания.
#Клиническая_фармакология
Advancing Biosimilar Development Using Pharmacodynamic Biomarkers in Clinical Pharmacology Studies
Комм.: Офис клинической фармакологии FDA описывает свое видение, как фармакодинамические маркеры вносят вклад в подтверждение биоаналогичности. Важная разъясняющая статья от регулятора.
What's Past Is Prologue: Clinical Pharmacology at the Intersection of Science, Policy, and Patients
Комм.: еще одна статья от Офиса клинической фармакологии FDA, в которой рассматривается прошлые заслуги КФ и ее будущее. Будущее КФ: индивидуализация дозирования на основании учета все большего числа ФК- и ФД-факторов, in vitro-анализы, in silico-моделирование и выявление закономерностей с помощью анализа больших данных (медицинских записей) после выхода лекарства на рынок.
Geriatrics 2030: Developing Drugs to Care for Older Persons—A Neglected and Growing Population
Комм.: еще одна статья от Офиса клинической фармакологии FDA, в которой рассматривается проблема индивидуализации дозирования у лиц старше 60. В настоящее время таких людей больше 1 млрд. человек, но они нечасто являются субъектами клинических исследований, поэтому данных о них мало.
Functional and Nonclinical Similarity of ABP 980, a Biosimilar of Trastuzumab
Комм.: статья от Amgen, как они оценивали биоаналогичность своего трастузумаба по отношению к Герцептину в биоанализах, функциональных in vitro- и in vivo-моделях. Полученные результаты свидетельствуют об очень высокой аналогичности (отпечатки пальцев).
#Онкология
Critical issues in the development of immunotoxins for anticancer therapy
Комм.: обзорная статья по разработке иммунотоксинов и технологий из направленной доставки в опухолевые очаги. Рассматриваются мишеневые, внемишеневые и внеопухолевые эффекты, иммуногенность, различия между гемобластозами и солидными опухолями.
#Производство
On-Demand Manufacturing of Direct Compressible Tablets: Can Formulation Be Simplified?
Комм.: еще одна статья по миниатюризированным технологиям быстрого получения требуемых лекарств «у постели пациента». Такое производство позволило бы упростить формуляции и не обеспечивать долгосрочную стабильность, сняло бы вопросы с масштабированием производства, логистикой и т. п.
Challenges in Clinical Trial Design for T Cell‐Based Cancer Immunotherapy
Комм.: статья о сложностях планирования клинических исследований для иммунотерапии рака (CAR-T). Основные проблемы связаны с безопасностью: мишеневыми, внеопухолевыми и внемишеневыми эффектами генетически модифицированных T-лимфоцитов. Постулируется необходимость масштабного in silico-моделирования.
#Токсикология
Aggregated aluminium exposure: risk assessment for the general population
Комм.: очередная обзорная статья о вреде алюминия. Делается вывод, что повышенное поступление алюминия может приводить к различным нарушениям, при этом в долгосрочной перспективе алюминий является нейротоксичным. Источники: косметика, посуда, упаковка для продуктов питания, некоторые лекарства.
An FDA analysis of clinical hold deficiencies affecting investigational new drug applications for oncology products
Комм.: анализ от FDA причин невыдачи разрешений на проведение клинических исследований (clinical holds). В основном clinical hold вводился в случае исследований, впервые проводимых на человеке, и исследований по проверке концепции. Причины: необоснованность начальных безопасных доз, недостаточно клинического мониторинга, недостаточность доклинических данных (включая нерелевантность), недостаточность оценки/обеспечения качества.
Очередной дайджест статей (doi — по запросу) по разработке и регуляторике лекарств, а также по другим темам, которые показались интересными и полезными, прочитанных/просмотренных за последние 3 недели. Привел комментарии, поскольку содержащиеся в них сведения счел заслуживающими внимания.
#Клиническая_фармакология
Advancing Biosimilar Development Using Pharmacodynamic Biomarkers in Clinical Pharmacology Studies
Комм.: Офис клинической фармакологии FDA описывает свое видение, как фармакодинамические маркеры вносят вклад в подтверждение биоаналогичности. Важная разъясняющая статья от регулятора.
What's Past Is Prologue: Clinical Pharmacology at the Intersection of Science, Policy, and Patients
Комм.: еще одна статья от Офиса клинической фармакологии FDA, в которой рассматривается прошлые заслуги КФ и ее будущее. Будущее КФ: индивидуализация дозирования на основании учета все большего числа ФК- и ФД-факторов, in vitro-анализы, in silico-моделирование и выявление закономерностей с помощью анализа больших данных (медицинских записей) после выхода лекарства на рынок.
Geriatrics 2030: Developing Drugs to Care for Older Persons—A Neglected and Growing Population
Комм.: еще одна статья от Офиса клинической фармакологии FDA, в которой рассматривается проблема индивидуализации дозирования у лиц старше 60. В настоящее время таких людей больше 1 млрд. человек, но они нечасто являются субъектами клинических исследований, поэтому данных о них мало.
Functional and Nonclinical Similarity of ABP 980, a Biosimilar of Trastuzumab
Комм.: статья от Amgen, как они оценивали биоаналогичность своего трастузумаба по отношению к Герцептину в биоанализах, функциональных in vitro- и in vivo-моделях. Полученные результаты свидетельствуют об очень высокой аналогичности (отпечатки пальцев).
#Онкология
Critical issues in the development of immunotoxins for anticancer therapy
Комм.: обзорная статья по разработке иммунотоксинов и технологий из направленной доставки в опухолевые очаги. Рассматриваются мишеневые, внемишеневые и внеопухолевые эффекты, иммуногенность, различия между гемобластозами и солидными опухолями.
#Производство
On-Demand Manufacturing of Direct Compressible Tablets: Can Formulation Be Simplified?
Комм.: еще одна статья по миниатюризированным технологиям быстрого получения требуемых лекарств «у постели пациента». Такое производство позволило бы упростить формуляции и не обеспечивать долгосрочную стабильность, сняло бы вопросы с масштабированием производства, логистикой и т. п.
Challenges in Clinical Trial Design for T Cell‐Based Cancer Immunotherapy
Комм.: статья о сложностях планирования клинических исследований для иммунотерапии рака (CAR-T). Основные проблемы связаны с безопасностью: мишеневыми, внеопухолевыми и внемишеневыми эффектами генетически модифицированных T-лимфоцитов. Постулируется необходимость масштабного in silico-моделирования.
#Токсикология
Aggregated aluminium exposure: risk assessment for the general population
Комм.: очередная обзорная статья о вреде алюминия. Делается вывод, что повышенное поступление алюминия может приводить к различным нарушениям, при этом в долгосрочной перспективе алюминий является нейротоксичным. Источники: косметика, посуда, упаковка для продуктов питания, некоторые лекарства.
An FDA analysis of clinical hold deficiencies affecting investigational new drug applications for oncology products
Комм.: анализ от FDA причин невыдачи разрешений на проведение клинических исследований (clinical holds). В основном clinical hold вводился в случае исследований, впервые проводимых на человеке, и исследований по проверке концепции. Причины: необоснованность начальных безопасных доз, недостаточно клинического мониторинга, недостаточность доклинических данных (включая нерелевантность), недостаточность оценки/обеспечения качества.
#Биотехнология
Sub-visible Particles in IVIg Formulations Activate Complement in Human Serum
Комм.: еще одна статья об анализе биопрепаратов на механические включения. Они представляют большую опасность с точки зрения иммуногенности, анафилактоидных и острых инфузионных реакций, снижения активности и нестабильности лекарства. Уделяю этому вопросу повышенное внимание, поскольку в нашей стране этот вопрос рассматривается очень поверхностно, значение ему особо не придается, хотя эта большая и важная часть качества биопрепаратов.
The molecular interaction process
Комм.: рассмотрение поведения растворов белков (большинство биотехнологических лекарств) с термодинамической точки зрения с описанием их молекулярных и коллоидных свойств, которые приводят или могут приводить к агрегации, но, с другой стороны, важных для межмолекулярных взаимодействий с биологическими мишенями таких биопрепаратов. Важная статья на тему обеспечения качества белковых препаратов при сохранении их биологических характеристик.
Taking subvisible particle quantitation to the limit: Uncertainties and statistical challenges with ophthalmic products for intravitreal injection
Комм.: еще одна статья по механическим включениям, но в глазных препаратах, где этот показатель качества/безопасности также является высококритичным.
Characterization of Subvisible Particles in Biotherapeutic Pre-Filled Syringes: The Role of Polysorbate and Protein on the Formation of Silicone Oil and Protein Subvisible Particles After Drop Shock
Комм.: хорошая статья о том, как образуются агрегаты биопрепаратов после механического шока (сотрясения) и как противостоять этому.
Shocking Data On Parcel Shipments of Protein Solutions
Комм.: статья про образование механических включений в биопрепаратах при их небрежной транспортировке. Есть подозрения, что в нашей стране риск для качества биопрепаратов повышается, поскольку выше риск невыдерживания строгих условий транспортировки без механических и вибрационных сотрясений.
#Дети
A Wish List for Drug Development in Pediatrics
Комм.: статья о нужных детских формах, описании текущих возможностях на примерах, включая жидкие пероральные формы, саше. Обсуждаются вопросы вспомогательных веществ, субдозирования взрослых форм и др.
Unmet Quality Needs in Oral Drug Delivery- Contrasts of Drug Content and Uniformity on Distinct Approaches for Achieving Individual Dosing
Комм.: аналогичная статья.
Sub-visible Particles in IVIg Formulations Activate Complement in Human Serum
Комм.: еще одна статья об анализе биопрепаратов на механические включения. Они представляют большую опасность с точки зрения иммуногенности, анафилактоидных и острых инфузионных реакций, снижения активности и нестабильности лекарства. Уделяю этому вопросу повышенное внимание, поскольку в нашей стране этот вопрос рассматривается очень поверхностно, значение ему особо не придается, хотя эта большая и важная часть качества биопрепаратов.
The molecular interaction process
Комм.: рассмотрение поведения растворов белков (большинство биотехнологических лекарств) с термодинамической точки зрения с описанием их молекулярных и коллоидных свойств, которые приводят или могут приводить к агрегации, но, с другой стороны, важных для межмолекулярных взаимодействий с биологическими мишенями таких биопрепаратов. Важная статья на тему обеспечения качества белковых препаратов при сохранении их биологических характеристик.
Taking subvisible particle quantitation to the limit: Uncertainties and statistical challenges with ophthalmic products for intravitreal injection
Комм.: еще одна статья по механическим включениям, но в глазных препаратах, где этот показатель качества/безопасности также является высококритичным.
Characterization of Subvisible Particles in Biotherapeutic Pre-Filled Syringes: The Role of Polysorbate and Protein on the Formation of Silicone Oil and Protein Subvisible Particles After Drop Shock
Комм.: хорошая статья о том, как образуются агрегаты биопрепаратов после механического шока (сотрясения) и как противостоять этому.
Shocking Data On Parcel Shipments of Protein Solutions
Комм.: статья про образование механических включений в биопрепаратах при их небрежной транспортировке. Есть подозрения, что в нашей стране риск для качества биопрепаратов повышается, поскольку выше риск невыдерживания строгих условий транспортировки без механических и вибрационных сотрясений.
#Дети
A Wish List for Drug Development in Pediatrics
Комм.: статья о нужных детских формах, описании текущих возможностях на примерах, включая жидкие пероральные формы, саше. Обсуждаются вопросы вспомогательных веществ, субдозирования взрослых форм и др.
Unmet Quality Needs in Oral Drug Delivery- Contrasts of Drug Content and Uniformity on Distinct Approaches for Achieving Individual Dosing
Комм.: аналогичная статья.
#GMP #MHRA #производство #недочеты #отклонения #прозрачность #Россия
В отличие от России, в которой официальной статистики по GMP-инспекциям нет, уполномоченный орган Соединенного Королевства (UK) — Агентство по регулированию лекарств и медицинских товаров (MHRA), в числе прочего, предоставляет регулярную описательную статистику по отклонениям, выявленным во время инспекций на соответствие производителей лекарственных препаратов, действующих веществ или вспомогательных веществ правилам надлежащей производственной практики (GMP).
Свежая статистика описывает ситуацию за 2018.
Что видно из статистики и что в ней интересного:
1. Помимо собственных производителей в Соединенное Королевство поставляются лекарства (и их компоненты) из очень ограниченного числа стран, за которыми в 2018 г. MHRA вело контроль. Это США, Китай, Япония, Южная Корея, Индия, Бангладеш и Сингапур. MHRA является надзорным для производителей этих стран ведомством, поскольку импортеры учреждены и лицензированы в качестве таковых именно в UK.
Агентство не контролирует производителей из остальных государств — членов ЕС в соответствии с законодательством ЕС (за локальными производителями надзор осуществляют местные регуляторы). С Австралией, Канадой, Швейцарией и рядом других стран заключены соглашения о взаимном признании инспекций, поэтому они могут не фигурировать в перечне. С Японией такое соглашение также существует, но оно не является всеохватным и не распространяется на некоторые биопрепараты, по этой причине UK ведет надзор за ними.
России в списках поставщиков лекарств в UK, по всей видимости, нет.
2. Нарушения очень удобно сгруппированы по конкретным разделам Руководства EC по GMP (т. н. EU GMP Guide), причем с указанием конкретных положений этого объемного сборника предписаний.
3. Из статистики также можно почерпнуть классификацию отклонений: критичное — требуются принятие регуляторных мер, вплоть за отнятия лицензии или приостановки/отмены сертификата GMP; существенное и иное.
4. Также приводятся сведения о статусе производителя (локальный или импортер), характере деятельности (производство или компоновка), характеристиках продукции (био, стерильность) и производственных операций (упаковка и др.).
5. Интересно, что на втором листе таблицы представлены небольшие инструкции, как с помощью таблицы получить наглядные диаграммы, для визуализации массива данных в различных разрезах.
В отличие от России, в которой официальной статистики по GMP-инспекциям нет, уполномоченный орган Соединенного Королевства (UK) — Агентство по регулированию лекарств и медицинских товаров (MHRA), в числе прочего, предоставляет регулярную описательную статистику по отклонениям, выявленным во время инспекций на соответствие производителей лекарственных препаратов, действующих веществ или вспомогательных веществ правилам надлежащей производственной практики (GMP).
Свежая статистика описывает ситуацию за 2018.
Что видно из статистики и что в ней интересного:
1. Помимо собственных производителей в Соединенное Королевство поставляются лекарства (и их компоненты) из очень ограниченного числа стран, за которыми в 2018 г. MHRA вело контроль. Это США, Китай, Япония, Южная Корея, Индия, Бангладеш и Сингапур. MHRA является надзорным для производителей этих стран ведомством, поскольку импортеры учреждены и лицензированы в качестве таковых именно в UK.
Агентство не контролирует производителей из остальных государств — членов ЕС в соответствии с законодательством ЕС (за локальными производителями надзор осуществляют местные регуляторы). С Австралией, Канадой, Швейцарией и рядом других стран заключены соглашения о взаимном признании инспекций, поэтому они могут не фигурировать в перечне. С Японией такое соглашение также существует, но оно не является всеохватным и не распространяется на некоторые биопрепараты, по этой причине UK ведет надзор за ними.
России в списках поставщиков лекарств в UK, по всей видимости, нет.
2. Нарушения очень удобно сгруппированы по конкретным разделам Руководства EC по GMP (т. н. EU GMP Guide), причем с указанием конкретных положений этого объемного сборника предписаний.
3. Из статистики также можно почерпнуть классификацию отклонений: критичное — требуются принятие регуляторных мер, вплоть за отнятия лицензии или приостановки/отмены сертификата GMP; существенное и иное.
4. Также приводятся сведения о статусе производителя (локальный или импортер), характере деятельности (производство или компоновка), характеристиках продукции (био, стерильность) и производственных операций (упаковка и др.).
5. Интересно, что на втором листе таблицы представлены небольшие инструкции, как с помощью таблицы получить наглядные диаграммы, для визуализации массива данных в различных разрезах.
GOV.UK
Good manufacturing practice inspection deficiencies
Medicines and Healthcare products Regulatory Agency (MHRA) good manufacturing practice (GMP) deficiencies since April 2010.
#ICH #лекарства #правила #соблюдение #страны #регуляторы # производители #Россия
Недавно Международный совет по гармонизации технических требований к регистрации лекарств для медицинского применения (ICH) провел опрос среди 15 регуляторных органов и 32 фармацевтических компаний по соблюдению правил, установленных документами ICH. В числе оцененных была и Россия.
Регуляторные органы и отрасль были поделены на три категории: (1) основатели, (2) регуляторные члены [то есть присоединившиеся к ICH позднее] и (3) наблюдатели (сюда входит и Россия).
Оценка осуществлялась по выполнению требований руководств, разделенных на 3 уровня:
1-й уровень (tier): Q1 (стабильность), Q7 (GMP для активных фармацевтических ингредиентов), E6 (надлежащая клиническая практика)
2-й уровень: E2A (фармаконадзор), E2B (фармаконадзор), E2D (фармаконадзор), M1 (MedDRA), M4 (общий технический документ)
3-й уровень M3 (доклинические исследования безопасности), M8 (электронный общий технический документ), E17 (межрегиональные клинические исследования).
Исполнение документов этих трех уровней является показателям приверженности высоким стандартам разработки, производства, изучения и оценки лекарств.
Общее же число документов ICH, регламентирующих различные аспекты безопасности, эффективности, качества лекарств, а также организации административных процедур близится к 100.
Выполнение положений документов всех 3 уровней основателями (как отраслью, так регуляторами) очень высок (до 100 %). В случае регуляторных членов (Китай, Южная Корея, Сингапур, Бразилия, Тайвань) исполнение правил несколько отстает, особенно в отношении документов 2-го и 3-го уровней. Наблюдатели не соблюдают очень большое число документов, в том числе 1-го уровня, особенно выражены проблемы у отрасли, тогда как регуляторы стремятся соответствовать.
Характерно, что наблюдатели-регуляторы нередко склонны модифицировать положения ICH (среди них отмечены Россия и Малайзия).
Недавно Международный совет по гармонизации технических требований к регистрации лекарств для медицинского применения (ICH) провел опрос среди 15 регуляторных органов и 32 фармацевтических компаний по соблюдению правил, установленных документами ICH. В числе оцененных была и Россия.
Регуляторные органы и отрасль были поделены на три категории: (1) основатели, (2) регуляторные члены [то есть присоединившиеся к ICH позднее] и (3) наблюдатели (сюда входит и Россия).
Оценка осуществлялась по выполнению требований руководств, разделенных на 3 уровня:
1-й уровень (tier): Q1 (стабильность), Q7 (GMP для активных фармацевтических ингредиентов), E6 (надлежащая клиническая практика)
2-й уровень: E2A (фармаконадзор), E2B (фармаконадзор), E2D (фармаконадзор), M1 (MedDRA), M4 (общий технический документ)
3-й уровень M3 (доклинические исследования безопасности), M8 (электронный общий технический документ), E17 (межрегиональные клинические исследования).
Исполнение документов этих трех уровней является показателям приверженности высоким стандартам разработки, производства, изучения и оценки лекарств.
Общее же число документов ICH, регламентирующих различные аспекты безопасности, эффективности, качества лекарств, а также организации административных процедур близится к 100.
Выполнение положений документов всех 3 уровней основателями (как отраслью, так регуляторами) очень высок (до 100 %). В случае регуляторных членов (Китай, Южная Корея, Сингапур, Бразилия, Тайвань) исполнение правил несколько отстает, особенно в отношении документов 2-го и 3-го уровней. Наблюдатели не соблюдают очень большое число документов, в том числе 1-го уровня, особенно выражены проблемы у отрасли, тогда как регуляторы стремятся соответствовать.
Характерно, что наблюдатели-регуляторы нередко склонны модифицировать положения ICH (среди них отмечены Россия и Малайзия).
#big_data #большие_данные #лекарства #регулирование #фармацевтика
Интернет открыл возможности быстро и на глобальном уровне обмениваться данными. По мере развития глобальной сети объем доступных и обрабатываемых данных только возрастает; все новые и новые источники данных вносят вклад в этот процесс. Обилие данных сулит как новые открытия в области фармацевтики, так и повышение продуктивности/эффективности фармацевтических производств. В большей степени на сегодняшний день большие данные находят свое применение в персонализации терапевтических подходов, оптимизации клинического мониторинга и фармаконадзора.
Большие данные (big data) — это описание сложных, структурированных, полуструктурированных и неструктурированных массивов данных, которые сложно поддаются обработке при использовании традиционных технологий и методов анализа. Большие данные нередко характеризуются тремя V: volume (объем), variety (разнообразие), velocity (скорость), подразумевая большое количество и разнообразие данных, а также их быстрое изменение/поступление.
На сегодняшний день в фармацевтической отрасли большие данные используются компаниями и регуляторами в следующих областях:
Геномика
Геномика позволяет выявлять связи между заболеванием и его генетическими факторами риска в комплексе с факторами риска окружающей среды. Выявление генов, задействованных в развитии заболевания, позволяет устанавливать биологические пути, на которые можно воздействовать лекарственными методами.
Клинический мониторинг
Область исследований, которая становится все популярнее благодаря таким мобильным технологиям, как биосенсоры и изделия, улавливающие физиологические изменения на поверхности или внутри организма на регулярной или даже непрерывной основе. Виртуальные клинические исследования позволяют собирать такие данные с помощью сотовых телефонов, планшетов и других телекоммуникационных технологий, давая пациентам возможность участвовать в экспериментах независимо от географического расположения. Анализ больших данных позволяет оценивать медицинские исходы и понимать физиологическое влияние заболевания на пациента.
Фармаконадзор
Фармаконадзор — это наука и деятельность по обнаружению, оценке, пониманию и предотвращению нежелательных реакций или любой другой проблемы, опосредованной лекарством (ВОЗ).
Как правило, по завершении предрегистрационной клинической разработки профиль безопасности лекарства удается установить лишь в очень ограниченных масштабах. Относительно редкие нежелательные реакций, как правило, остаются незамеченными из-за ограниченного числа субъектов исследований. Эта проблема стоит особо остро в случае орфанных заболеваний или сокращенных программ разработки (передовая терапия, ускоренная регистрация и т. д.), когда клиническая база данных может ограничиваться несколькими сотнями пациентами или и того меньше.
В этой связи медицинские базы данных, содержащие медицинскую документацию о состоянии здоровья пациентов, проходящих лечение в общемедицинских условиях, становятся очень ценным источником информации, позволяющим получать сигналы безопасности (т. е. информацию о новых, ранее неизвестных нежелательных лекарственных реакциях) и тем самым уточнять профиль безопасности лекарств, их реальную безопасность в популяции пациентов. В настоящее время все больше и больше лекарственных регуляторов налаживают взаимодействие с поставщиками услуг в области электронной медицинской документации.
Все это требует привлечения в отрасль и регулирование экспертов и специалистов в области науки о данных, включая биостатистиков, биоинформатиков, математиков (моделирование и симуляции) и компьютерщиков.
Такая трансформация потребует также законодательных и регуляторных изменений; ведущие регуляторы уже разработали проекты первых документов.
Источник: Naidoo P. “Big Data and its Impact on the Pharmaceutical Industry.” Regulatory Focus. November 2019. Regulatory Affairs Professionals Society
Интернет открыл возможности быстро и на глобальном уровне обмениваться данными. По мере развития глобальной сети объем доступных и обрабатываемых данных только возрастает; все новые и новые источники данных вносят вклад в этот процесс. Обилие данных сулит как новые открытия в области фармацевтики, так и повышение продуктивности/эффективности фармацевтических производств. В большей степени на сегодняшний день большие данные находят свое применение в персонализации терапевтических подходов, оптимизации клинического мониторинга и фармаконадзора.
Большие данные (big data) — это описание сложных, структурированных, полуструктурированных и неструктурированных массивов данных, которые сложно поддаются обработке при использовании традиционных технологий и методов анализа. Большие данные нередко характеризуются тремя V: volume (объем), variety (разнообразие), velocity (скорость), подразумевая большое количество и разнообразие данных, а также их быстрое изменение/поступление.
На сегодняшний день в фармацевтической отрасли большие данные используются компаниями и регуляторами в следующих областях:
Геномика
Геномика позволяет выявлять связи между заболеванием и его генетическими факторами риска в комплексе с факторами риска окружающей среды. Выявление генов, задействованных в развитии заболевания, позволяет устанавливать биологические пути, на которые можно воздействовать лекарственными методами.
Клинический мониторинг
Область исследований, которая становится все популярнее благодаря таким мобильным технологиям, как биосенсоры и изделия, улавливающие физиологические изменения на поверхности или внутри организма на регулярной или даже непрерывной основе. Виртуальные клинические исследования позволяют собирать такие данные с помощью сотовых телефонов, планшетов и других телекоммуникационных технологий, давая пациентам возможность участвовать в экспериментах независимо от географического расположения. Анализ больших данных позволяет оценивать медицинские исходы и понимать физиологическое влияние заболевания на пациента.
Фармаконадзор
Фармаконадзор — это наука и деятельность по обнаружению, оценке, пониманию и предотвращению нежелательных реакций или любой другой проблемы, опосредованной лекарством (ВОЗ).
Как правило, по завершении предрегистрационной клинической разработки профиль безопасности лекарства удается установить лишь в очень ограниченных масштабах. Относительно редкие нежелательные реакций, как правило, остаются незамеченными из-за ограниченного числа субъектов исследований. Эта проблема стоит особо остро в случае орфанных заболеваний или сокращенных программ разработки (передовая терапия, ускоренная регистрация и т. д.), когда клиническая база данных может ограничиваться несколькими сотнями пациентами или и того меньше.
В этой связи медицинские базы данных, содержащие медицинскую документацию о состоянии здоровья пациентов, проходящих лечение в общемедицинских условиях, становятся очень ценным источником информации, позволяющим получать сигналы безопасности (т. е. информацию о новых, ранее неизвестных нежелательных лекарственных реакциях) и тем самым уточнять профиль безопасности лекарств, их реальную безопасность в популяции пациентов. В настоящее время все больше и больше лекарственных регуляторов налаживают взаимодействие с поставщиками услуг в области электронной медицинской документации.
Все это требует привлечения в отрасль и регулирование экспертов и специалистов в области науки о данных, включая биостатистиков, биоинформатиков, математиков (моделирование и симуляции) и компьютерщиков.
Такая трансформация потребует также законодательных и регуляторных изменений; ведущие регуляторы уже разработали проекты первых документов.
Источник: Naidoo P. “Big Data and its Impact on the Pharmaceutical Industry.” Regulatory Focus. November 2019. Regulatory Affairs Professionals Society
#лекарства #производство #качество #GMP #оригинаторы #FDA #Gilead #РФП
Kairer Health News опубликовала заметку, еще с одной стороны освещающую надзорную работу американского лекарственного регулятора — Администрации по продуктам питания и лекарствам (FDA). В ней снова поднимается вопрос обеспечения качества лекарств, находящихся на рынке США. Однако на сей раз речь идет не о генериках (поиск по Мета-Ф #генерики, серия постов с 27 мая по 7 июня 2019 г.), а об оригинальных препаратах.
В частности, отмечается, что в момент, когда оригинальный софосбувир компании Гилеад получил единодушную поддержку клиницистов 2013 г. на голосовании соответствующего экспертного комитета, принявшего решение о выводе препарата рынок, FDA располагала, но утаила от экспертов удручающее заключение своих GMP-инспекторов. В заключении инспекторов в отношении лабораторных процедур контроля качества софосбувира говорилось о неправильных хранении и каталогизации образцов, недостаточном анализе сбоев и существовании возможностей для фальсификации выводов анализа.
Аналогичные проблемы были в случае ВИЧ-лекарств Vitekta (элвитегравир) и Tybost (кобицистат) в 2014 гг., когда FDA поначалу отказало в их регистрации на почве ненадлежащего производства на площадке в Foster City.
Эти проблемы не выходили за пределы FDA и решались агентством в секретном порядке, нередко без контрольных инспекций. Подобные проблемы вскрывались постоянно. Так, в 2018 г. были выявлены проблемы с производством новых противоопухолевых, антимигренозных и ВИЧ-лекарств, а также лекарств для лечения мигрени. Под общественным давлением (по меньшей мере так позиционирует ситуацию FDA) регулятор «вынужден» регистрировать все новые и новые лекарства, при этом вопросы обеспечения достаточного качества не учитываются при принятии решения о выдаче разрешений.
Проблемы существуют как на собственных производственных площадках в пределах США, так и на зарубежных площадках, включая Китай. Например, ненадлежащее производство препарата Trogarzo (ибализумаб) стоимостью $189 000/мес., равно как и препарата Lutather (лютеция 177Lu дотатат) стоимостью $57 000 приводило первоначально к отказу в выдаче разрешения на продажу. Впоследствии разрешение выдавалось на основании декларации компании о принятых корректирующих мерах без контрольных инспекций.
Аналогичные нарушения были обнаружены на одном из корейских заводов, а также на производственных площадках Тевы, производящих фреманезумаб — моноклональное антитело для лечения мигрени.
Основная проблема в этом — непрозрачность мер, принимаемых FDA, и скрытость проблемной информации о производстве и качестве лекарств, которой обладает регулятор. Такую скрытность администрация объясняет законодательством о защите промышленной собственности. Кроме того, все больше аналитиков отрасли приходят к выводу о недостаточности инспекционных ресурсов и строгости регулирования производства и контроля качества лекарств.
Kairer Health News опубликовала заметку, еще с одной стороны освещающую надзорную работу американского лекарственного регулятора — Администрации по продуктам питания и лекарствам (FDA). В ней снова поднимается вопрос обеспечения качества лекарств, находящихся на рынке США. Однако на сей раз речь идет не о генериках (поиск по Мета-Ф #генерики, серия постов с 27 мая по 7 июня 2019 г.), а об оригинальных препаратах.
В частности, отмечается, что в момент, когда оригинальный софосбувир компании Гилеад получил единодушную поддержку клиницистов 2013 г. на голосовании соответствующего экспертного комитета, принявшего решение о выводе препарата рынок, FDA располагала, но утаила от экспертов удручающее заключение своих GMP-инспекторов. В заключении инспекторов в отношении лабораторных процедур контроля качества софосбувира говорилось о неправильных хранении и каталогизации образцов, недостаточном анализе сбоев и существовании возможностей для фальсификации выводов анализа.
Аналогичные проблемы были в случае ВИЧ-лекарств Vitekta (элвитегравир) и Tybost (кобицистат) в 2014 гг., когда FDA поначалу отказало в их регистрации на почве ненадлежащего производства на площадке в Foster City.
Эти проблемы не выходили за пределы FDA и решались агентством в секретном порядке, нередко без контрольных инспекций. Подобные проблемы вскрывались постоянно. Так, в 2018 г. были выявлены проблемы с производством новых противоопухолевых, антимигренозных и ВИЧ-лекарств, а также лекарств для лечения мигрени. Под общественным давлением (по меньшей мере так позиционирует ситуацию FDA) регулятор «вынужден» регистрировать все новые и новые лекарства, при этом вопросы обеспечения достаточного качества не учитываются при принятии решения о выдаче разрешений.
Проблемы существуют как на собственных производственных площадках в пределах США, так и на зарубежных площадках, включая Китай. Например, ненадлежащее производство препарата Trogarzo (ибализумаб) стоимостью $189 000/мес., равно как и препарата Lutather (лютеция 177Lu дотатат) стоимостью $57 000 приводило первоначально к отказу в выдаче разрешения на продажу. Впоследствии разрешение выдавалось на основании декларации компании о принятых корректирующих мерах без контрольных инспекций.
Аналогичные нарушения были обнаружены на одном из корейских заводов, а также на производственных площадках Тевы, производящих фреманезумаб — моноклональное антитело для лечения мигрени.
Основная проблема в этом — непрозрачность мер, принимаемых FDA, и скрытость проблемной информации о производстве и качестве лекарств, которой обладает регулятор. Такую скрытность администрация объясняет законодательством о защите промышленной собственности. Кроме того, все больше аналитиков отрасли приходят к выводу о недостаточности инспекционных ресурсов и строгости регулирования производства и контроля качества лекарств.
Kaiser Health News
FDA Keeps Brand-Name Drugs On A Fast Path To Market ― Despite Manufacturing Concerns
The agency approved Gilead’s “game changer” hepatitis C cure, bypassing concerns raised by its own federal inspectors.
#PhED #клетки #клеточная_терапия #регенеративная_медицина #разработка #производство #качество #ЕС #EMA
Сегодня мы выпускаем раз, два, три, четыре и пять новых видео (80 минут), посвященных вопросам разработки, производства и качества (CMC) лекарственных препаратов на основе клеток: лекарственных препаратов для терапии соматическими клетками и тканеинженерных препаратов. Кроме того, в видео рассмотрены вопросы комплексного регулирования клеточных препаратов в Европейском союзе. Этот блок видео основан на руководстве по лекарственным препаратам на основе клеток человека Европейского агентства по лекарствам (EMA), 2008 г.
В данном блоке видео мы рассматриваем:
1. Сферу применения, правовую основу и регулирование клеточной терапии в ЕС
2. Исходные и сырьевые материалы для производства
3. Собственно производственный процесс
4. Установление характеристик клеточного препарата
5. Контроль качества и валидация процесса производства
6. Фармацевтическую разработку клеточного препарата
7. Прослеживаемость и сопоставимость
Лекарственные препараты на основе клеток являются биологическими, поэтому на них распространяется общее регулирование биопрепаратов, однако они имеют свои особенности с точки зрения оценки и обеспечения их безопасности, эффективности и качества. Именно особенности оценки и обеспечения качества и рассмотрены нами в сегодняшнем выпуске.
Видео представляют собой цитирование руководства EMA на русском языке с добавлением наших пояснений и комментариев касательно общих вопросов регулирования клеточной терапии в ЕС, а также логики разработки. Мы надеемся, что видео будут способствовать повышению качества генотерапевтических биопрепаратов в нашем регионе.
Следует отметить, вопросы регистрации генотерапевтических лекарств также освещены в документах ЕАЭС, поэтому многие описанные в видео положения будут применимы к регистрации клеточной терапии в нашей стране в рамках ЕАЭС.
Сегодня мы выпускаем раз, два, три, четыре и пять новых видео (80 минут), посвященных вопросам разработки, производства и качества (CMC) лекарственных препаратов на основе клеток: лекарственных препаратов для терапии соматическими клетками и тканеинженерных препаратов. Кроме того, в видео рассмотрены вопросы комплексного регулирования клеточных препаратов в Европейском союзе. Этот блок видео основан на руководстве по лекарственным препаратам на основе клеток человека Европейского агентства по лекарствам (EMA), 2008 г.
В данном блоке видео мы рассматриваем:
1. Сферу применения, правовую основу и регулирование клеточной терапии в ЕС
2. Исходные и сырьевые материалы для производства
3. Собственно производственный процесс
4. Установление характеристик клеточного препарата
5. Контроль качества и валидация процесса производства
6. Фармацевтическую разработку клеточного препарата
7. Прослеживаемость и сопоставимость
Лекарственные препараты на основе клеток являются биологическими, поэтому на них распространяется общее регулирование биопрепаратов, однако они имеют свои особенности с точки зрения оценки и обеспечения их безопасности, эффективности и качества. Именно особенности оценки и обеспечения качества и рассмотрены нами в сегодняшнем выпуске.
Видео представляют собой цитирование руководства EMA на русском языке с добавлением наших пояснений и комментариев касательно общих вопросов регулирования клеточной терапии в ЕС, а также логики разработки. Мы надеемся, что видео будут способствовать повышению качества генотерапевтических биопрепаратов в нашем регионе.
Следует отметить, вопросы регистрации генотерапевтических лекарств также освещены в документах ЕАЭС, поэтому многие описанные в видео положения будут применимы к регистрации клеточной терапии в нашей стране в рамках ЕАЭС.
YouTube
3.1. Cell Therapy: Scope, Legal Basis, Regulatory Affairs and Risk Analysis
#старение #Lifespan #Sinclair #сиртуины #долголетие #здоровье #диета #физнагрузки #биохакинг #метформин #рапамицин #НМН #часть_I
Дэвид Синклэр (David Sinclair), преподаватель кафедры генетики и содиректор Центра биологии старения медицинской школы Гарварда и биохакер, написал новую книгу Lifespan: Why We Age And Why We Don't Have To («Продолжительность жизни: почему мы стареем и почему не обязаны это делать»). Книга была анонсирована им на видеоблоге Джо Рогана (Joe Rogan) 11 сентября 2019 г. Продолжительность прослушивания аудиокниги — 12 часов.
* Биохакинг/биотрекинг (biohacking/biotracking) — использование датчиков и лабораторных тестов для мониторинга жизнедеятельности с целью принятия решений о характере диете, физических нагрузок и других аспектов образа жизни для оптимизации биологических процессов. Эту связку следует отличать от простого биохакинга, подразумевающего укрепление собственного тела.
Синклэр постулирует, что старение — это потеря информации, в результате которой тело прогрессивно теряет возможность к регенерации, поскольку возникает ситуация недостаточности сведений для полного восстановления. Он делит биологическую информацию на цифровую и аналоговую. «Цифровая» информация — информация, кодируемая первичной структурой молекулы ДНК. Она достаточно устойчива к внешним возмущающим факторам и в целом без потерь передается из поколения в поколение, длительно хранится (возраст успешно расшифрованной ДНК неандертальцев исчисляется десятками тысяч лет) и т. д. Аналоговая информация — это информация, хранимая на эпигенетическом уровне, т. е. кодируемая структурами ДНК более высоких порядков в комплексе с белками (хроматин), она не поддается «цифровизации», поскольку информацию несут сами пространственная структура и взаимодействие элементов хроматина.
Вместе с тем Синклэр придерживается позиции, что старость и смерть не являются какими-то предрешенными участями. По меньшей мере с первой точно можно бороться, чтобы препятствовать изнашиванию и деградации организма с течением времени, поскольку сама по себе необратимость деградации в биохимические процессы не заложена. Она наступает в связи с негативными влияниями факторов окружающей среды и иногда ошибками внутренних физиологических процессов, поэтому с деградацией можно бороться, влияя как на внешние факторы, так и на внутренние.
Центральная идея книги: старость — эта болезнь, которую надо лечить, чтобы обеспечить долголетие и максимально возможно продлить жизнь в здравие. Эту свою идею Синклэр развивает на протяжении всей книги, объясняя какие меры можно и должно принимать, чтобы прожить долго, получая от жизни радость. Первым делом автор выступает за признание старости в качестве заболевания, чтобы против него можно было официально начать разрабатывать лекарства.
В начале книги Синклэр описывает становление своей карьеры, когда он будучи молодым ученым, сумел сымитировать синдром Вернера (прогерия взрослых, характеризующаяся быстро развивающимся старением, начинающимся в среднем в 24 года, с наступлением смерти в районе 47–54 лет), на пивных дрожжах (Saccharomyces cerevisiae) — одним из видов живых организмов, наиболее часто эксплуатируемых в биологических экспериментах.
Оказалось, что чтобы смоделировать преждевременное старение дрожжевых клеток, необходимо нокаутировать ген sir2 — silent mating-type information regulation 2 (ген молчаливого регулирования информации, касающейся спаривания, 2-го типа), также называемый сиртуин (sirtuin). При этом дупликация гена приводила к существенному увеличению продолжительности жизни мутантных клеток. Ингибирование или индукция активности продукта гена, которым является НАД-зависимая гистоновая деацетилиза, также приводил к преждевременному старению либо долголетию и крепкому здоровью дрожжей соответственно.
Продолжение следует…
Дэвид Синклэр (David Sinclair), преподаватель кафедры генетики и содиректор Центра биологии старения медицинской школы Гарварда и биохакер, написал новую книгу Lifespan: Why We Age And Why We Don't Have To («Продолжительность жизни: почему мы стареем и почему не обязаны это делать»). Книга была анонсирована им на видеоблоге Джо Рогана (Joe Rogan) 11 сентября 2019 г. Продолжительность прослушивания аудиокниги — 12 часов.
* Биохакинг/биотрекинг (biohacking/biotracking) — использование датчиков и лабораторных тестов для мониторинга жизнедеятельности с целью принятия решений о характере диете, физических нагрузок и других аспектов образа жизни для оптимизации биологических процессов. Эту связку следует отличать от простого биохакинга, подразумевающего укрепление собственного тела.
Синклэр постулирует, что старение — это потеря информации, в результате которой тело прогрессивно теряет возможность к регенерации, поскольку возникает ситуация недостаточности сведений для полного восстановления. Он делит биологическую информацию на цифровую и аналоговую. «Цифровая» информация — информация, кодируемая первичной структурой молекулы ДНК. Она достаточно устойчива к внешним возмущающим факторам и в целом без потерь передается из поколения в поколение, длительно хранится (возраст успешно расшифрованной ДНК неандертальцев исчисляется десятками тысяч лет) и т. д. Аналоговая информация — это информация, хранимая на эпигенетическом уровне, т. е. кодируемая структурами ДНК более высоких порядков в комплексе с белками (хроматин), она не поддается «цифровизации», поскольку информацию несут сами пространственная структура и взаимодействие элементов хроматина.
Вместе с тем Синклэр придерживается позиции, что старость и смерть не являются какими-то предрешенными участями. По меньшей мере с первой точно можно бороться, чтобы препятствовать изнашиванию и деградации организма с течением времени, поскольку сама по себе необратимость деградации в биохимические процессы не заложена. Она наступает в связи с негативными влияниями факторов окружающей среды и иногда ошибками внутренних физиологических процессов, поэтому с деградацией можно бороться, влияя как на внешние факторы, так и на внутренние.
Центральная идея книги: старость — эта болезнь, которую надо лечить, чтобы обеспечить долголетие и максимально возможно продлить жизнь в здравие. Эту свою идею Синклэр развивает на протяжении всей книги, объясняя какие меры можно и должно принимать, чтобы прожить долго, получая от жизни радость. Первым делом автор выступает за признание старости в качестве заболевания, чтобы против него можно было официально начать разрабатывать лекарства.
В начале книги Синклэр описывает становление своей карьеры, когда он будучи молодым ученым, сумел сымитировать синдром Вернера (прогерия взрослых, характеризующаяся быстро развивающимся старением, начинающимся в среднем в 24 года, с наступлением смерти в районе 47–54 лет), на пивных дрожжах (Saccharomyces cerevisiae) — одним из видов живых организмов, наиболее часто эксплуатируемых в биологических экспериментах.
Оказалось, что чтобы смоделировать преждевременное старение дрожжевых клеток, необходимо нокаутировать ген sir2 — silent mating-type information regulation 2 (ген молчаливого регулирования информации, касающейся спаривания, 2-го типа), также называемый сиртуин (sirtuin). При этом дупликация гена приводила к существенному увеличению продолжительности жизни мутантных клеток. Ингибирование или индукция активности продукта гена, которым является НАД-зависимая гистоновая деацетилиза, также приводил к преждевременному старению либо долголетию и крепкому здоровью дрожжей соответственно.
Продолжение следует…
Audible.com
Lifespan
Check out this great listen on Audible.com. Audio bonus! Includes exclusive conversations with the authors!
From an acclaimed Harvard professor and one of Time’s most influential people, this paradigm-shifting audiobook shows how almost everything we think…
From an acclaimed Harvard professor and one of Time’s most influential people, this paradigm-shifting audiobook shows how almost everything we think…