Наконец, интересно отметить, что основатели Valisure являются молекулярными биологами, решившими создать онлайн-аптеку, занимающуюся тестированием лекарств, большая часть которых является низкомолекулярными соединениями, а не клетками или макромолекулами, с которыми обычно работают биологи. Многие фармацевты и химики отговаривали основателей аптеки от подобного шага, говоря, что рыночный контроль FDA является достаточным, и что потребители не будут платить за дополнительные услуги по анализу. Однако понимание проблем в области молекулярной биологии и экстраполяция на мир низкомолекулярных лекарств не подвели Дэвида Лайта и его партнера. Данный пример еще раз показывает, что междисциплинарное мышление может приносить свои плоды для науки и общества.

#принятие_решений #компьютер #человек #вычисления #вероятность

В своей книге Algorithms to Live By: The Computer Science of Human Decisions («Жить в алгоритмах: вычислительная наука человеческих решений) ее авторы Brian Christian и Tom Griffiths на протяжении 11 часов рассказывают и доказывают, что процессы принятия решений и компьютерные вычисления очень похожи друг на друга и что мы можем значительно улучшить свои подходы к поиску информации, выбору альтернатив и принятию окончательных решений, если будем использовать методологию компьютерных алгоритмов в своей повседневной жизни.

В частности, авторы разбирают вопросы поиска работников или спутников жизни. Так, проблема поиска секретарей оказывается нетривиальной. Сложности возникают в принятии решения, когда остановить свой поиск, особенно если он потенциально неограничен. Здесь можно действовать по принципу 37 %, когда оценивается не вся совокупность кандидатов, а только часть. При таком поиске шансы найти оптимального кандидата равны 50 %. Это очень хорошая цифра с учетом того, что время поиска небезразлично для ищущего и что надо «делать работу» (дилемма «ищи или пользуйся»).

Поиск спутников жизни немногим отличается от поиска секретаря с точки зрения процесса. Все больше и больше он происходит в виртуальном пространстве, что в значительной степени позволяет улучшить шансы найти более подходящего партнера, нежели случайные встречи редких партнеров. Правильно организованный поиск и критерии достижения цели помогут не только удовлетворить биохимические предпочтения, но и позволят с большей вероятностью найти подходящего спутника жизни.

Рассматриваются в книге и ситуации оптимальности принимаемых решений в условиях неопределенности (байесовские методы работы с вероятностями). Одним из ключевых критериев авторы предлагают выбирать минимизацию сожаления по поводу несделанного или неопробованного. Хотя полностью решить эту проблему невозможно, следует поступать так, чтобы сожалеть меньше всего.

Рассматривают авторы вопросы диспетчеризации задач: сначала они предлагают делать наиболее быстровыполнимые задачи, поскольку это позволяет оптимизировать процессы, в которых выполнения задачи ждут другие люди. Если сначала делать более сложные и длительные задачи, то общее время ожидания со стороны других людей увеличивается.

Разбираются вопросы работы памяти и внимания. Оперативная память компьютера и краткосрочная память человека (внимание) работают по схожему принципу. Для успешного решения задач требуется минимальное отвлечение на другие процессы, чтобы память/внимание постоянно не переключались с одной задачи на другую, поскольку это может приводить к ошибкам/удлинению времени обработки.

Описываются также вопросы теории игр (что на уме у других), коллективной работы, случайности (когда лучше все пустить на самотек) и т. д. Довольно интересная книга, еще раз показывающая, что мы и машины не так уж и сильно различаемся, когда речь идет о решении практических задач.

#PharmAdvisor #онкология #доклиника #S9 #упрощенная_разработка #ICH

Руководство ICH S9 «Доклиническая оценка противоопухолевых лекарств» в открытом доступе на русском языке

Сегодня мы выкладываем в открытый доступ руководство Международного совета по гармонизации (ICH) S9 «Доклиническая оценка противоопухолевых лекарств», принятое в 2009 г. В нем освещаются особенности доклинической разработки противоопухолевых лекарств, предназначенных для лечения пациентов с распространенным/метастатическим раком, имеющих ограниченную продолжительность жизни.

Поскольку онкологические пациенты с ограниченной продолжительностью жизни могут не требовать масштабной оценки рисков, сопоставимой с таковой для лекарств, предназначенных для применения у людей без видимых ограничений ожидаемой продолжительности жизни, доклиническая оценка может проходить в сокращенном режиме. Это отвечает интересам таких пациентов, поскольку тем самым достигается ускорение и удешевление разработки.

ICH S9 описывает условия и критерии, соблюдение которых, позволяет отклониться от стандартных требований руководств ICH M3(R2) и ICH S6(R1), которые описывают подходы к доклинической разработке (в первую очередь к оценке безопасности) низкомолекулярных и биотехнологических лекарств, и отказаться от проведения ряда исследований или сократить их продолжительность либо отложить на более поздние фазы разработки или выполнить после регистрации.

Документ доступен в двуязычном формате (билингва), в котором английский оригинал и русская версия сопоставлены поабзацно. Это позволяет до конца осмыслить русскоязычный текст, подтянуть доклинический и регуляторный английский и сверить правильность перевода.

P.S. Руководства ICH M3(R2) и ICH S6(R1) также доступны на PharmaAdvisor в #открытом доступе.

#ВОЗ #биопрепараты #технический_доклад #2019 #стандартизация #вакцины #грипп #полиомиелит

Ежегодно в октябре Экспертный комитет по биологической стандартизации Всемирной организации здравоохранения (ВОЗ) публикует технический доклад, содержащий положения о стандартизации тех или иных аспектов разработки, производства и контроля качества, вывода на рынок и пострегистрационного контроля биопрепаратов (природные и биотехнологические белки, вакцины и другие иммунологические лекарства, препараты крови и плазмы, ткани и клетки, экстракты из живых организмов).

В недавно опубликованном 69-м докладе освещаются следующие вопросы:

Тело доклада главным образом посвящено референтным материалам (не совсем корректно называемым у нас стандартными образцами). В частности, рассматриваются референтные материалы для антибиотиков (антибиотики традиционно рассматриваются данным экспертным комитетом, а не Комитетом по фармацевтическим препаратам), для препаратов и крови и родственных веществ, клеточных и генных терапий, in vitro-диагностикумов, для стандартов, используемых при неотложных угрозах здоровью населения, и для вакцин и родственных веществ.

В пяти дополнениях описываются:

Дополнение 1: перечень рекомендаций, руководств и других документов ВОЗ, регламентирующих производство, контроль качества и оценку биологических веществ, используемых в медицине.

Дополнение 2: рекомендации по обеспечению качества, безопасности и эффективности рекомбинантной вакцины для профилактики гепатита E.

Дополнение 3: руководства по безопасной разработке и производству вакцин для профилактики пандемического гриппа человека и гриппа с пандемическим потенциалом.

Дополнение 4: руководства по безопасному производству и контролю качества вакцин для профилактики полиомиелита.

Дополнение 5: международные стандарты, референтные реагенты и референтные панели ВОЗ для биологических веществ.

В этот раз документ короче по сравнению с другими годами (вероятно, сказывается дезорганизация в Европейской регуляторной сети из-за брекзита и недофинансирование FDA), тем не менее приведены важные документы, а также сделано удобное обобщение текущих регуляторных документов.

#примеси #канцероген #NDMA #ранитидин #рак #ЕС #CMDh

На прошлой неделе Координационная группа по процедурам взаимного признания и децентрализованным процедурам — медицинское применение (CMDh) Европейского союза опубликовала Вопросы и ответы по «Сведениям о нитрозаминах для держателей разрешений на продажу». CMHh — это регуляторный орган ЕС, учрежденный фармацевтическим законодательством, призванный координировать лекарственную политику в отношении лекарств, зарегистрированных на национальном уровне на основании процедур взаимного признания и децентрализованных процедур, т. е. лекарственных препаратов, которые не подлежат регистрации Европейским агентством по лекарствам (EMA) по централизованной процедуре. С точки зрения номенклатуры таких лекарств в ЕС большинство: это в основном «старые» препараты, генерики, гибриды, растительные препараты и гомеопатия.

Опубликованный документ разъясняет требование к держателям разрешений на продажу о проведении совместно с производителями АФИ и готовых препаратов анализа своих продуктов на содержание нитрозаминов. Само требование содержится в сентябрьском документе «Сведения о нитрозаминах для держателей разрешений на продажу». Оценка должна быть завершена в течение 6 месяцев со дня опубликования извещения. Оценке подлежат все лекарственные препараты, содержащие АФИ, получаемые путем химического синтеза. Вместе с тем в виду большого числа препаратов следует использовать подход, основанный на риске, для установки приоритетов в очередности анализа. В этом смысле необходимо опираться на подходы, описанные в ICH Q9 «Управление рисками для качества» (вероятно, этот документ должен знать наизусть любой человек, занятый в производстве лекарственных препаратов и их составных материалов).

В случае выявления любого содержания этой примеси необходимо следовать требованиям ICH M7 «Оценка и контроль ДНК-реактивных (мутагенных) примесей в лекарствах для ограничения потенциального канцерогенного риска». Документ требует, чтобы содержание примеси в максимальной суточной дозе препарата (с учетом длительности его применения: от разовой, периодической до пожизненной) приводило не более чем к 1 дополнительному случаю рака на 100 000 принимающих препарат при пожизненной экспозиции.

Для обнаружения примесей необходимо использовать аналитические методики, разработанные и валидированные Европейским директоратом по качеству лекарств и здравоохранения (EDQM). Помимо NDMA, необходимо вести скрининг, в частности, на NDEA, EIPNA, DIPNA, NMBA, NDBA, NMPA, также обнаруживавшиеся в сартанах. В случае необходимости внесения изменений в производственные и контрольные методы следует подать соответствующие заявления на изменение условий разрешения на продажу (включая сертификаты соответствия монографиям Ph. Eur. и мастер-файлы действующих веществ).

В документе также упоминаются потенциальные причины появления нитрозаминов в лекарствах, включая: (1) использование нитрита натрия (NaNO2) или других нитрозативных соединений в синтезе, (2) использование загрязненных сырьевых материалов (растворителей, реагентов и катализаторов) в синтезе АФИ, (3) регенерация растворителей, реагентов и катализаторов в процессе синтеза, (4) использование контаминированных исходных материалов (ненадлежащий контроль вендоров), (5) перекрестная контаминация от перекрестно протекающих процессов синтеза, (6) деградация исходных материалов, промежуточных продуктов или лекарственных веществ (как в случае ранитидина), (7) использование определенных видов упаковки (отмечена контаминация готового препарата, упакованного в блистер; по мнению держателя разрешения на продажу, покрывающая фольга, содержащая нитроцеллюлозный праймер могла прореагировать с аминами в чернилах с образованием нитрозаминов, которые могли быть перенесены в препарат при определенных условиях упаковки) [следует обратить внимание, что в России на сегодняшний день оценка влияния упаковки лекарства на качество препаратов не проводится].

Документ еще раз позволяет убедиться, насколько важны глубокое понимание промышленных процессов синтеза и последующей обработки, их анализ и контроль для обеспечения качества не только лекарственных препаратов, но и любой другой потребительской продукции. У нас же, к сожалению, ничего подобного пока не планируется.

#регуляторика #CHMP #Salmonson #ЕС #экспертиза #централизация

На вчерашней конференции, организованной Ассоциацией зарубежных фармацевтических производителей (AIPM) совместно с Drug Information Association (DIA) и Европейской федерацией фармацевтических отраслей и ассоциаций (EFPIA), удалось достаточно долго побеседовать с Томасом Салмонсоном, который на протяжении 6 лет председательствовал в Комитете по лекарственным препаратам для медицинского применения (CHMP, КМЛП) Европейского агентства по лекарствам. Именно этот комитет принимает все решения о выдаче разрешений на продажу, внесению изменений, приостановке и отмене разрешений на продажу лекарственных препаратов для медицинского применения в рамках централизованной процедуры (т. е. всех новых лекарств, орфанных препаратов, всей биотехнологии, клеточных и генных терапий, регистрируемых в ЕС с 1995 г.).

Кроме того, КМЛП является последним арбитром в спорах по лекарствам между государствами-членами в области лекарств для медицинского применения. Следует отметить, что председатель комитета не обладает правом голоса и играет исключительно процессуальную роль.

Теперь Томас Сальмонсон является независимым консультантом в небольшой компании, которую он открыл совместно с Робертом Хеммингсом — некогда работавшим в MHRA (британском регуляторе) и являвшемся председателем постоянной рабочей группы по научному консультированию (SAWP) EMA.

Это была моя третья с ним встреча, до этого разговаривал с ним в 2016 и 2018 гг. на различных конференциях. Обсудили вопросы разрешения регулятором импорта или производства незарегистрированных лекарственных препаратов. Такая норма предусмотрена ст. 5(1) Директивы 2001/83/EC (об этой норме Томас не знал, ибо в централизованной процедуре она не используется). Норма звучит так:

1. Государство-член вправе, в соответствии с действующим законодательством в целях удовлетворения особых нужд, выводить из-под действия настоящей директивы лекарственные препараты, отпускаемые в ответ на инициативный запрос bona fide, формулируемые в соответствии со спецификациями уполномоченного медицинского работника для применения у отдельного пациента под его прямую персональную ответственность.

* Bona fide (лат.) — добросовестный.

В Швеции врач может направить запрос в шведский регулятор (MPA), который может выдать разрешение на импорт или производство в Швеции (если найдется желающий производитель) лекарственного препарата, в котором нуждается пациент и который не зарегистрирован в Швеции. Более того, такое лекарство будет оплачено бюджетом.

Далее говорили о том, что централизованная процедура выдачи разрешения на продажу, координируемая EMA, является процедурой принятия единого, действительного во всем ЕС решения о разрешении на продажу (регистрации), однако экспертиза централизованно не проводится. EMA играет роль координирующего секретариата, а не экспертного органа. Экспертиза все равно проводится силами экспертных учреждений государств-членов (наиболее активны: Соединенное Королевство, Германия, Швеция и Нидерланды). Политики ЕС пока не готовы создавать централизованный орган, из-за чего ЕС проигрывает FDA, в которой около 11 000 экспертов занимаются лекарствами и сидят в соседних кабинетах. 200 биостатистиков FDA под одной крышей не то же, что менее сотни экспертов-биостатистиков, проживающих в разных странах Европы.

Обсуждали также вопросы научного консультирования…

#регуляторика #CHMP #Salmonson #ЕС #экспертиза #консультирование #сборы #внешняя экспертиза #продолжение

Томас Салмонсон также объяснил, почему сборы за научное консультирование на уровне отдельных государств — членов ЕС существенно меньше сбора за научное консультирование рабочей группой по научному консультированию (SAWP) EMA, взимаемого агентством. Так, наибольший сбор британского регулятора за комплексное научное консультирование (качество + доклиника + клиника) составляет немногим более £4000. Аналогичный сбор в случае централизованного консультирования почти в 20 раз больше и равен 86 000 евро.

Объяснение следующее: консультирование в национальных агентствах носит относительно неформальный характер. Спонсор/заявитель приезжает в ведомство, где обсуждает с экспертами дизайны исследований, подходящие модели, достаточность программы, интерпретацию отдельных результатов или комплексы показателей качества. В случае централизованного консультирования действует официальная процедура: спонсор/заявитель обязан подготовить комплект документов на консультирование, который в дальнейшем будет рассмотрен научными экспертами с привлечением при необходимости внешних экспертов, далее официально утвержден Комитетом по лекарственным препаратам для медицинского применения (КМЛП) на одном из заседаний. При этом вклад в консультирование вносят лучшие эксперты ЕС, которых сможет найти EMA для рассмотрения вопроса.

Вместе с тем Томас сообщил, что эти два вида консультирования не являются конкурентами, скорее, наоборот: разработчики сначала ходят по национальным агентствам, формируя почву для более широкого обсуждения, а потом идут в EMA. При этом следует отметить, что ни национальное научное консультирование, ни централизованное не являются обязательными ни для заявителя, ни для принимающего решение регулятора. Заявитель вправе выбрать альтернативный подход, если он будет обоснован научно. В свою очередь агентство вправе отклонить заявление на регистрацию, если не будут доказаны качество, безопасность и эффективность, даже при условии 100 %-ного выполнения всех рекомендаций, выданных в рамках научного консультирования.

Важно отметить, что консультирование не равно экспертизе. Данные во время консультирования рассматриваются поверхностно и только с целью выработки или согласования программы разработки. Важно при этом, что не проводится оценка пользы и риска, то есть не сопоставляются все положительные и отрицательные стороны лекарства для получения некоего взвешенного показателя, по которому в дальнейшем может быть принято решение. Такая оценка и есть процедура экспертизы и регистрации и стоит она в самом дешевом варианте в ЕС в случае оригинального препарата — около 300 000 евро и занимает не 60 дней как в случае научного консультирования, а 210.

Второй интересный момент: внешняя экспертиза EMA. В соответствии со ст. 58 Регламента (EC) № 726/2004 Агентство может осуществлять экспертизу лекарственного препарата с целью его выведения на рынок за пределами Евросоюза. Чаще всего такая экспертиза проводится Агентством в отношении препаратов для лечения тропических (африканских) инфекций. Хотя сама процедура не сильно популярна, возможно, потому, что из-за глобализации все меньше и меньше лекарства можно рассматривать в качестве регион-специфичных.

#клетки #ткани #ЕС #GTP #донорство #директива #клеточная_терапия #БМКП #открытый_доступ #PharmAdvisor

Научно-технические документы Европейского союза по донорству тканей и клеток для целей трансплантации, а также для целей производства лекарственных препаратов на русском языке в открытом доступе

Сегодня мы выкладываем в открытый доступ три технические директивы Евросоюза, касающиеся донорства, качества и безопасности тканей и клеток для трансплантационных целей:

1) Директиву Комиссии 2006/17/EC от 8 февраля 2006 г., исполняющую Директиву 2004/23/EC Европейского парламента и Совета в части определенных технических требований к донации, заготовке и испытанию тканей и клеток человека

2) Директиву Комиссии 2006/86/EC от 24 октября 2006 г., исполняющую Директиву 2004/23/EC Европейского парламента и Совета в части требований к прослеживаемости, уведомлению о серьезных нежелательных реакциях и явлениях, а также определенных технических требований к кодированию, обработке, консервации, хранению и реализации тканей и клеток человека

3) Директиву Комиссии (EU) 2015/566 от 8 апреля 2015 г. исполняющую Директиву 2004/23/EC в части процедур проверки эквивалентности стандартов качества и безопасности импортируемых тканей и клеток

Директива 2006/17/EC регламентирует вопросы донации, заготовки и проведения испытаний тканей и клеток человека, используемых как для целей трансплантации, так и для целей производства. В нашей стране, к сожалению, эти вопросы почти никак не урегулированы, а принятые документы в отношении БМКП, не содержат достаточных норм, которые защищали бы донора в соответствии с общепринятыми стандартами этики и обеспечивали бы безопасность реципиента.

Директива 2006/86/EC содержит те самые требования к надлежащей тканевой практике (good tissue practice, GTP). У нас эти нормы должным образом не были сформулированы в законодательстве по БМКП, что не позволяет обеспечивать качество и безопасность тканей для трансплантации, а значит и безопасность реципиентов. Более того, сфера трансплантации тканей и клеток, развитая во всем мире, у нас находится в зачаточным состоянием, тогда как модифицированным клеткам (БМКП) уделяется непропорционально большое влияние, хотя пользу от БМКП могут извлечь всего десятки или сотни пациентов, тогда как возможность и упорядочивание трансплантации немодифицированных тканей и клеток (кожные лоскуты, костный мозг, роговица, костные лоскуты и т. д.) могли бы принести пользу десяткам тысяч нуждающихся пациентов. В текущей редакции правила обработки БМКП являются ненаучными, поскольку требуют то, что не нужно, не предъявляя требования к действительно важным аспектам.

Кроме того, Директива 2006/86/EC содержит технические аспекты прослеживаемости тканей и клеток в цепочке донор — заготовитель — испытательная лаборатория — обработчик/производитель — дистрибьютор — медицинское учреждение — реципиент. Прослеживаемость работает в обоих направлениях, однако на уровне заготовителя обеспечивается анонимизация для сохранения анонимности донора, личность которого может раскрываться только в крайних случаях.

Наконец Директива (EU) 2015/566 устанавливает требования к импортируемым в ЕС тканям и клеткам, которые будут использоваться либо для трансплантации, либо для производства лекарственных препаратов.

58 принятых в России документов в области БМКП не обеспечивают и половины того, что содержится в этих трех небольших директивах. Пока в нашей стране не будут приняты эквивалентные нормы, безопасность и качество БМКП не будут обеспечены в должной мере, равно как и не будут защищены интересы доноров (как прижизненных, так и посмертных).

Документы доступны в двуязычном формате (билингва), в котором английский оригинал и русская версия сопоставлены поабзацно. Это позволяет до конца осмыслить русскоязычный текст, подтянуть регуляторный английский и сверить правильность перевода.

#матанализ #дифференциал #интеграл #ВИЧ #камень #Лейбниц #Ньютон #сложность #хаос

Еще в конце года журнал Nature рекомендовал ознакомиться с книгой Стивена Строгаца (Steven Strogatz) — Infinite Powers: How Calculus Reveals the Secrets of the Universe (Безграничные возможности [бесконечные степени]: как математический анализ обнаруживает секреты Вселенной). Книга недавно появилась в аудиоверсии (11 часов).

В своем труде Стивен Строгац описывает становление матанализа (calculus) в качестве дисциплины, являющейся основой для анализа явлений физического мира (язык науки). История начинается с Зенона, говорившего, что движение невозможно (чтобы сделать шаг, надо сделать полшага, чтобы сделать полшага, надо сделать четверть шага и т. д.). Далее был Архимед, введший понятие бесконечности и уже тогда заложивший основы интегрирования (что может казаться несколько нелогичным, ибо в школе проходят сначала дифференцирование, которое считается более простым).

После Архимеда прошло почти 2000 лет, прежде чем Галилей и Кеплер стали возвращаться к математическому анализу (хотя все же были индусы, китайцы и арабы). На их труды опирались Ньютон и Лейбниц, которые создали современную теорию матанализа: сформировались правила дифференцирования и интегрирования.

В английском языке в отношении математического анализа используется термин calculus (лат. камешек), поскольку в Древнем Риме для счета в экономической жизни использовались небольшие камни. Курьезно, что оба основоположника матанализа умерли от calculus’ов, т. е. камней: один от мочекаменной болезни, второй от желчекаменной. В медицине мочевые и желчные камни до сих пор называют калькулюсами.

Автор не просто рассказывает историю становления, он объясняет суть дифференцирования и интегрирования (использование бесконечно малых величин и пределов) и показывает, как эти подходы использовались для решения сложных задач, будь то движение объектов в пространстве, поведение кривых или вибрация струн. Не упускает автор и Софью Ковалевскую, которая доказала конечность способов решений определенных дифференциальных уравнений, и Фурье, предложившего способ анализа сложных кривых.

Книга наполнена множеством интересных примеров. Одним из интереснейших мне показалась ситуация с терапией ВИЧ/СПИД. Когда заболевание возникло, его клиническая картина без лечения характеризовалась следующим образом: острое начало спустя 3–4 недели после инфицирования, затем многолетнее затишье, после чего развивался СПИД, когда иммунная система теряла всякую способность защищать человека от любых инфекций. После того как появились новые лекарства, бытовало мнение, что агрессивность вируса необъяснимым образом нарастает постепенно, поэтому поначалу иммунная система сама должна бороться, а лекарства надо резервировать для поздних стадий, чтобы избежать формирования устойчивости и нежелательных реакций.

Однако группа ученых путем соответствующих вычислений показала, что вирус высоко агрессивен с первых дней (ежедневный биосинтез около миллиарда вирионов). Период затишья объясняется возможностями иммунной системы сдерживать вирус, однако многолетняя борьба приводит к истощению защитных сил и слому вирусом большинства защитных механизмов. Осознание того, что нет никакого затишья со стороны вируса привело к радикальному изменению терапевтических подходов: антиретровирусную терапию необходимо начинать с первых же дней, чтобы опустить вирусную нагрузку до нуля и не расходовать иммунитет на вирус. Прерывание антиретровирусной терапии на несколько дней ведет к почти моментальному восстановлению вирусной нагрузки.

Говорил автор и о будущем матанализа: нам нужны новые инструменты для анализа сложных процессов, в первую очередь биологических и социальных, а это требует еще большего усложнения математического аппарата, который уже сейчас достаточно абстрактен, практически не поддается визуализации и постижению, поэтому остается надеяться только на компьютерную обработку.

P.S. Современные методы анализа позволили вычислить значение π (пи) до 22 000 000 000 000 (триллионов) значений после запятой.

#Novartis #Zolgensma #ЕС #КМЛП #CMC #ускоренная_процедура

Комитет по лекарственны препаратам для медицинского применения (КМЛП, CHMP) Европейского агентства по лекарствам (EMA) объявил об увеличении сроков рассмотрения заявления на разрешение на продажу генотерапевтического препарата Zolgensma (онасемногена абепарвовек) в связи с многочисленными вопросами к производству и контролю качества (chemistry, manufacturing, and controls, CMC) препарата.

КМЛП принял решение об отказе от ускоренной экспертизы (accelerated assessment) и применении стандартных сроков рассмотрения (210 дней вместо 150 дней). Тем самым комитет показал, что он вправе не только согласовывать возможность сокращенных сроков оценки регистрационного досье, но и менять свое решение в связи с обнаружением новых обстоятельств, давая себя возможность рассмотреть дело по существу.

Это очередная неприятная новость для препарата, в отношении которого уже проводится расследование американским регулятором из-за манипуляции данными (поиск по Мета-Ф #Zolgensma).

#статьи #наука #регуляторика #article #CurrentlyReading #КлинФарм #биотехнология 💊

Дайджест статей (doi — по запросу) по разработке и регуляторике лекарств, а также по другим темам, которые показались интересными и полезными, прочитанных/просмотренных за последние 4 недели. Привел комментарии, поскольку содержащиеся в них сведения счел заслуживающими внимания.

#Клиническая фармакология
Intracellular and Intraorgan Concentrations of Small Molecule Drugs: Theory, Uncertainties in Infectious Diseases and Oncology, and Promise
Комм.: важная статья в области фармакокинетики, указывающая на многочисленные заблуждения в области методов количественной оценки влияния свободных и связанных концентраций действующего вещества в различных ФК-камерах (центральной, периферической, внутриклеточной и т. д.) Основной посыл: многие наши расчеты в ФК основываются на неверных допущениях и предположениях, в частности на оценке концентрации в крови и значениях связи с белками. Важна практически исключительно только свободная концентрация действующего вещества в месте связывания со своим рецептором (на поверхности мембраны, в толще мембраны, внутри клетки). В этой связи видится необходимость разработки веществ с высокой липофильностью, а также отказ от оценки ненужных параметров, требуется разработка надежных методов количественного определения свободных концентраций в тканях и клетках. Очень важная статья, требующая осмысления.

PBPK models for evaluating membrane transporter mediated DDIs: Current capabilities, case studies, future opportunities and recommendations
Комм.: переносчики являются пока не до конца изученным фактором, сильно влияющим на биодоступность действующего вещества в месте действия. В статье рассматриваются методы моделирования фармакокинетики на основе физиологии (PBPK) для прогнозирования влияния переносчиков на лекарственные взаимодействия.

The future of microbiome‐based therapeutics in clinical applications
Комм.: рассматривается важная роль микробиоты в модификации фармакокинетики традиционных лекарств.

#AI-ИИ
Reporting guidelines for clinical trials evaluating artificial intelligence interventions are needed
Комм.: обсуждение необходимости стандартов отчетности для клинических исследований с использованием искусственного интеллекта, аналогичных стандартам CONSORT и SPIRIT.

#Биотехнология
Immunogenicity of Cas9 Protein
Комм.: поскольку белок Cas9 комплекса CRISPR-Cas9 имеет микробное происхождение (обычно стафилококк или стрептококк), то у некоторых людей могут быть предшествующие антитела, инактивирующие метод редактирования генома. Рассматриваются различные подходы снижения иммуногенности, включая использование других бактерий или архей, а также создание неиммуногенных Cas9.

Drug Regulation in the Era of Individualized Therapies
Комм.: статья в NEJM от руководства FDA по поводу проблем регулирования препаратов, разрабатываемых под индивидуальные нужды. В частности, речь об АСО лечения нейронального цероидного липофусциноза у конкретного человека.

Patient-Customized Oligonucleotide Therapy for a Rare Genetic Disease
Комм.: само описание случая разработки индивидуализированной терапии на основе АСО для лечения нейронального цероидного липофусциноза у конкретного человека.

A multi-company assessment of submicron particle levels by NTA and RMM in a wide range of late-phase clinical and commercial biotechnology-derived protein products
Комм.: новые методы оценки субмикронных механических включений в биотехнологических препаратах. Важность этой проблемы и глубина ее изучения обусловлены тем, что эти частицы (агрегаты) являются одной из основных причин иммуногенности.

#Качество
Risk Based Approach to Lot Release
Комм.: внедрение риск-ориентированных подходов к выпуску серий лекарственных препаратов. Подход предполагает адаптивное определение размера выборки, основание вероятности, что препарата соответствует спецификациям и процедуру принятия решений о выпуске серий.

Commentary on the Benefits of US Pharmacopeial Standards: A Generic Pharmaceutical Industry Survey
Комм.: отрасль количественно характеризует пользу фармакопейных стандартов (USP) для ускорения вывода на рынок США воспроизведенных лекарственных препаратов.

Quality and Equivalence of Topical Products: A Critical Appraisal
Комм.: хорошая статья, объясняющая, что локальные формы (мази, кремы, гели и т. д.) являются сложными лекарственными формуляциями с биофармацевтической точки зрения (т. е. с точки зрения обеспечения однородности абсорбции и биодоступности действующего вещества). Проблема сопоставимости двух препаратов рассматривается на 5 уровнях (Q1–Q5): одинаковость качественного состава, одинаковость количественного состава, одинаковость микроструктуры, функциональная одинаковость/одинаковость введения и, наконец, одинаковость эффективности.

#Клиника
Clinical Approach to Lactose Intolerance
Комм.: краткое освещение проблемы непереносимости лактозы и методы ее лечения. В отсутствие редкого генетического дефицита небольшие количества (до стакана молока) лактозы могут переноситься, особенно если тренировать кишечную микрофлору.

Passive immunotherapies targeting amyloid beta and tau oligomers in Alzheimer’s disease
Комм.: возврат к проблеме профилактики болезни Альцгеймера моноклональными антителами. Одна из современных теорий предполагает, что токсичными являются не полимеры, а олигомеры амилоидного белка, на который и направлены современные моноклональные антитела, однако их применение следует начинать раньше, чем преклиническая стадия болезни.

#Биофармацевтика
Preformulation studies and enabling formulation selection for an insoluble compound at preclinical stage—from in vitro, in silico to in vivo
Комм.: к вопросу обеспечения достаточной биодоступности малорастворимых веществ на доклиническом этапе в целях оценки ФД и токсичности. В данном случае использован подход создания твердой дисперсии.

#Регуляторика
European Medicines Agency’s Priority Medicines (PRIME) scheme at 2 years: An evaluation of clinical studies supporting eligible drugs
Комм.: рассматривается опыт европейской программы поддержки разработки лекарств, значимых для здравоохранения (в США этой прорывная терапия, в ЕС — PRIME). Двухлетний опыт говорит, что удалось поддержать ряд многообещающих проектов в областях медицины, сильно нуждающихся в новых фармакологических подходах.

European drug regulator fears return to days of data secrecy
Комм.: в Европейском суде находятся дела, направленные на опротестование положения о прозрачности клинических исследований. Их исход окончательно решит, будут ли публиковаться данные КИ в открытом доступе в ЕС.

Evaluation of Therapeutics for Severely-Debilitating or Life Threatening Diseases or Conditions: Defining Scope to Enable Global Guidance Development
Комм.: коллектив разработчиков призывает ввести упрощенные процедуры разработки лекарств, предназначенных для лечения тяжело инвалидизирующих или жизнеугрожающих заболеваний, аналогичные упрощенным процедурам разработки противоопухолевых лекарств (см. например ICH S9). При этих заболеваниях оправданно снизить регуляторную нагрузку для ускорения разработки.

#Фармаконадзор
Improving the Safety of Medicines in the EU: From signals to action
Комм.: европейские регуляторы описывают, что фармаконадзору в ЕС удалось сделать за последние годы за счет создания продуманной системы выявления, оценки и минимизации сигналов/рисков.

#гомеопатия #регуляторика #США #FDA #ЕС #совершенствование_законотворчества

На прошлой недель американский лекарственный регулятор (FDA) принял ряд регуляторных мер в отношении гомеопатических препаратов: (1) отменил действие внутренней процедуры по упрощенному выводу гомеопатических лекарств на рынок США (т. н. CPG 400.400 от 1988 г.), (2) отказал в удовлетворении обращения группы граждан, выступавших в поддержку сохранения действия CPG 400.400, и (3) обновил проект указаний по регулированию гомеопатических препаратов.

В зависимости от того, на чьей вы стороне, меры можно считать либо недостаточными, либо избыточными.

За прошлые годы выяснилось, что гомеопатические препараты могут представлять опасность не только с точки зрения позднего оказания медицинской помощи, но и с точки зрения ненадлежащего производства и контроля качества, поскольку в ряд препаратов попадали токсичные дозы гомеопатического сырья, например экстрактов красавки (белладонны), которые вызывали летальные исходы у маленьких детей при применении в качестве гомеопатических гелей для облегчения прорезывания зубов.

В этой связи FDA посчитала, что гомеопатические препараты не являются по умолчанию безопасными и требуют регулирования с помощью подходов, основанных на риске (еще раз о важности ICH Q9). К рисковым категориям гомеопатических препаратов относятся таковые, (i) имеющие сообщения о небезопасности, (ii) содержащие потенциально токсичные или небезопасные ингредиенты, (iii) предусматривающие парентеральные/ингаляционные пути введения, (iv) предназначенные для лечения серьезных или жизнеугрожающих заболеваний, (v) направленные на уязвимые категории, (vi) препараты, которые могут вызывать проблемы с точки зрения качества.

Гомеопатические препараты, подпадающие под эти категории, могут начать регулироваться в соответствии с Федеральным законом о продуктах питания, лекарства и косметике, предусматривая подтверждение качества, безопасности и эффективности (в соответствующих случаях), прежде чем быть выведенными на рынок. Обсуждение проекта указаний продлится до конца января 2020 г.

В связи с этим шагом американцев также интересна мера, принятая европейскими законодателями. По результатам принятия Межинституционального соглашения о совершенствовании законотворчества в 2016 г. Европейский парламент и Совет приняли регламент, который внес изменения в десятки отраслевых нормативно-правовых актов ЕС с целью усовершенствования процедуры делегирования Европейским парламентом и Советом Европы своих полномочий Еврокомиссии. Одним из таких актов, претерпевших изменения является Директива 2001/83/EC о кодексе Сообщества о лекарственных препаратах для медицинского применения.

В частности, внесено исправление во второй подпараграф параграфа 1 статьи 14, которая устанавливает условия упрощенной регистрации гомеопатических препаратов. Новая норма гласит: «Комиссия наделяется полномочиями принимать делегированные акты в соответствии со статьей 121a, исправляющие третий пункт первого подпараграфа, если того требуют новые научные доказательства».

При этом первый подпараграф звучит следующим образом:

1. Особой упрощенной процедуре регистрации подлежат только те гомеопатические лекарственные препараты, которые соответствуют всем нижеперечисленным критериям:

— их принимают внутрь или применяют наружно;

— в информации о лекарственном препарате или иной информации о нем отсутствует упоминание показаний к применению;

— они приготовлены в достаточном разведении, обеспечивающем безопасность лекарственного препарата; в частности, лекарственный препарат не может содержать более 1/10 000 части матричной настойки или более 1/100 наименьшей дозы действующего вещества, применяемого в аллопатии, наличие которого в аллопатическом лекарственном препарате требует предоставления рецепта врача.

Таким образом, Еврокомиссии делегированы полномочия исправлять требования, предъявляемые к безопасному разведению.

Пока уведомления о внесении новых исправлений в фармацевтическое законодательство ЕС не приходили (любой может подписаться на рассылку Еврокомиссии о предложениях по изменению законодательства ЕС).

#дефицит_лекарств #дефектура #США #FDA #проблемная_группа

В 2018 г. к американскому лекарственному регулятору (FDA) обратилась группа конгрессменов из верхней и нижней палат Конгресса в связи с проблемой дефицита лекарств. В ответ на это под эгидой FDA была создана Проблемная группа по дефектуре лекарств (Drug Shortages Task Force), в которую помимо основных подразделений самого регулятора, вошли представители Антинаркотической службы, Федерального казначейства, Федеральной торговой комиссии, Департамента по делам ветеранов, Министерства обороны, Центров по оказанию льготной медицинской помощи (CMS — Centers for Medicare and Medicaid Services) и др. федеральных ведомств.

Уже примерно через год проблемная группа составила отчет, содержащий анализ первопричин нехватки лекарств на американском рынке и предлагающий различные меры/рекомендации по улучшению доступности лекарств.

По оценке проблемной группы первопричинами дефицита лекарства являются:

- недостаточные стимулирующие меры для производителей, чтобы они производили менее прибыльные лекарства

- рынок не распознает и не вознаграждает производителей, имеющих «зрелые системы качества» (поиск по Мета-Ф #зрелость), которые сосредоточены на непрерывном совершенствовании и раннем обнаружении проблем в цепях поставок и

- логистические и регуляторные затруднения, которые затрудняют восстановление рынка после сбоя.

В отчете содержатся рекомендации приводятся рекомендации по систематическому решению проблем нехватки лекарств, в том числе:

- получение общего понимания влияния дефектуры лекарств на пациентов и понимание практики заключения контрактов, которые могут приводить к дефицитам

- разработка системы ранжирования для стимуляции фармацевтических производителей инвестировать в достижение зрелости управления качеством на своих предприятиях и

- стимулирование долгосрочных контрактов в частном секторе (например, с плательщиками, покупателями, включая групповых покупателей), чтобы обеспечить надежные поставки важных для медицины лекарств. Эти меры включают финансовые вознаграждения за непрерывное производство, особенно старых генериков; поощрение производителей за наличие зрелой системы управления качеством; совершенствование обмена данными; требование о наличии плана управления рисками с точки зрения дефицита лекарств; подходы к удлинению сроков годности; принятие руководства ICH Q12 по техническим и регуляторным подходам к управлению жизненным циклом для качества (документ может быть принят уже в этом году).

На основании отчета предлагается внести изменения в законодательство, в связи с чем в закон о бюджете на 2020 г. внесены соответствующие положения.

В отношении подходов работы с дефицитом лекарств в ЕС поиск по Мета-Ф дефицит_лекарств #дефектура.

#США #АФИ #импортозамещение #локальное_производство #FDA #Конгресс

На недавнем заседании Комитета по внутренней энергетике и коммерции (подкомитет по здравоохранению) Палаты представителей Конгресса США рассматривался вопрос обеспечения страны лекарствами и активными фармацевтическими ингредиентами (лекарственными/действующими веществами).

Со слов директора Центра экспертизы и изучения лекарств (CDER) Администрации по продуктам питания и лекарствам (FDA) Janet Woodcock, которая традиционно была приглашена на слушания, регулятор не знает об объемах АФИ, поступающих из Китая или других стран. Ему известно лишь о числе одобренных производственных объектов.

По словам [непотопляемой] Уодкок, в Китае расположено 230 объектов, производящих АФИ, что составляет около 13 % от всех производственных площадок, снабжающих США лекарственными веществами. В самих США расположено 510 площадок или 28 %. Оставшиеся 59 % (1048) производственных площадок находятся в других странах.

В рамках заседания FDA запросила у Конгресса полномочия получать от производителей данные в реальном времени о поставках и доступности лекарств, чтобы оперативно реагировать на возникающие дефектуры, а также ресурсы для расширения инспекционной службы, которая сократилась за последние годы.

Обсуждались на заседании и (1) угрозы для США со стороны эксклюзивных производителей АФИ, которые не производятся в стране, в частности, теоретический потенциальный отказ Китая от поставок; (2) необходимость проведения зарубежных инспекций без предупреждения и сложности с этим; (3) экономическую эффективность производства АФИ за рубежом (производство в Китае или Индии на 30–40 % дешевле, чем в США).

Принятые решения будут отражены в законе о бюджете на 2020 г.

#валидация #аналитика #иммуногенность #регуляторика #RA #FDA #БЭ #PharmAdvisor #лекарства

Указания FDA для отрасли «Испытание терапевтических белковых препаратов на иммуногенность: разработка и валидация анализов для обнаружения антител к лекарству» в открытом доступе на русском языке

Сегодня мы выкладываем в открытый доступ указания Администрации по продуктам питания и лекарствам США (FDA) для отрасли «Испытание терапевтических белковых препаратов на иммуногенность: разработка и валидация анализов для обнаружения антител к лекарству», пересмотренная редакция которых утверждена агентством в январе 2019 г. Документ разрабатывался на протяжении более чем десяти лет и предварительно был представлен в двух проектах.

Иммунный ответ на терапевтические белковые препараты, многие из которых являются препаратами моноклональных антител, может влиять на их фармакокинетику, фармакодинамику, безопасность и эффективность. Клинические эффекты иммунного ответа у субъектов высоко вариабельны, простираясь от неопределяемого влияния до экстремально вредного (тяжелые анафилактические реакции, неэффективность и др.).

Обнаружение и распознание антител к белковым препаратам, некоторые из которых могут содержать эндогенные эпитопы, — нетривиальная задача, поэтому для регламентации подходов к валидации методов оценки иммуногенности потребовалось самостоятельное руководство, по размерам сопоставимое с базовым руководством по валидации хроматографических методов и анализов связывания лиганда, которое мы опубликовали ранее.

Документ FDA хорошо освещает важные аспекты разработки анализов на иммуногенность и объясняет причины необходимости принятия специфичных мер для получения достоверных результатов о наличии антител и их характеристике (например, титре и нейтрализующей способности).

Поскольку фармацевтическая биотехнология является на сегодняшний день является основным источником как новых веществ для лечения заболеваний, так и биоаналогов, мы решили выложить документ в открытый доступ.

Перевод документа подготовлен совместно с Полиной Гремяковой (Экзакте Лабс), Дмитрием Рыженковым, Кириллом Скрипкиным и Маргаритой Драницыной. Во время перевода и редактирования документа у нас изредка возникали небольшие разногласия по поводу используемой терминологии, в итоге мы решили представить консенсусный вариант, подчеркнув, что документ является переводом и может не в полной мере отражать устоявшуюся у нас терминологию. С любыми вопросами, предложениями или критикой вы можете обращаться к любому из участников данного переводного проекта.

Документ доступен в двуязычном формате (билингва), в котором английский оригинал и русская версия сопоставлены поабзацно. Это позволяет до конца осмыслить русскоязычный текст, подтянуть биоаналитический и регуляторный английский и сверить правильность перевода.

#растения #аналоги #лекарства #США #FDA #еда

Несмотря на то что большое число растительных препаратов имеют характеристику «лекарственный», в подавляющем большинстве случаев она присваивается номинально без какого-либо формального доказательства эффективности, полученного в рамках контролируемых экспериментов в соответствии с современными научными стандартами.

Это обстоятельство корреспондирует с тем, что в США всего 3 растительных препарата зарегистрированы в качестве лекарственных (растения также могут быть продуктом питания, диетической добавкой (БАДом), косметическим продуктом или медицинским изделием).

Сложности регистрации растительных препаратов в качестве лекарственных объясняются большим количеством балластных веществ (причина непереносимости, аллергии и др.) и очень высокой вариабельностью содержания действующего лекарственного вещества в препарате. Например, количество катехинов в препарате Вереген (одном из немногих, зарегистрированных в США) колеблется от 20 до 180 г/кг. Подобные колебания, как правило, не допустимы для лекарств, ибо лишь по внешнему виду растительного препарата невозможно будет установить его дозу в каждом конкретном случае применения.

Несмотря на многотысячные попытки зарегистрировать растительные препараты в США в качестве лекарственных, высокие научные стандарты были выдержаны лишь в нескольких случаях. В частности, требование о проведении клинических исследований растительных препаратов, серии которых получены с нескольких полей и которые должны быть сопоставимы по свойствам (т. е. должна быть показана низкая биологическая вариабельность вследствие различий в условиях произрастания для обеспечения однородности дозирования), является достаточно мощным препятствием, введенным американским регулятором.

Вопрос сопоставимости также важен с точки зрения воспроизведенных/биоаналогичных растительных препаратов. В статье RAPS «Botanical Drugs Herbal Equivalent: Herbasimilars» (Растительный эквивалент ботанических лекарств: травоаналоги [травоподобия?]) рассматриваются также сложности подтверждения воспроизведенности/аналогичности растительных препаратов, ведь препараты ромашки разных производителей должны обладать по сути очень близким терапевтическим эффектом. Для оценки травоаналогичности предлагаются подходы, схожие с таковыми для биоаналогов, хотя очевидны почти непреодолимые препятствия. Предлагается даже создать Зеленую книгу (по аналогии с Оранжевой и Пурпурной).

В этом плане европейский регулятор пошел несколько по другому пути и разрешил выведение на рынок растительных препаратов в качестве лекарственных либо вообще без подтверждения эффективности (традиционные растительные препараты) — такой же подход применяется в отношении гомеопатии, либо на основании библиографического подтверждения эффективности (таких растительных лекарственных препаратов в ЕС очень мало).

Эти затруднения рождают интересные мысли не только с точки зрения лекарственного регулирования, но и понимании свойств и биологического действия растений, используемых в других целях: в качестве продуктов питания и БАДов, косметики и др. Чем более однородные и воспроизводимые свойства растений нам требуются (растительная косметика, вина), тем меньше вероятность их получить и тем выше вероятность, что мы будем использовать либо технологии синтеза, либо глубокую очистку. Так растительные лекарственные препараты, активные ингредиенты которых очищены до индивидуальных веществ, начинают регулироваться, словно они были получены путем химического синтеза или биотехнологически.

В медицине, направленной на достижение реальных терапевтических результатов, высокая вариабельность характеристик лекарства является нежелательным свойством, поэтому повышения значения неочищенных растений в фармакологии ожидать не приходиться.

P.S. Статья доступна в закрытом доступе; запросы на доступ направляйте через FB.

#PharmSci_360 #AAPS #клинфарм #наука #CART #АСО #иммуноонкология

С 3 по 6 ноября в г. Сан Антонио, Техас проходит очередная ежегодная пленарная конференция Американской академии фармацевтических наук (American Academy of Pharmaceutical Scientists, AAPS). Эта конференция является одним из основных мировых мероприятий, на котором рассматриваются современные достижения мировой фармакологии и фармацевтики. На конференции присутствуют несколько тысяч человек.

Ввиду огромного объема предоставляемого материала конференция разделена на 5 потоков: (1) доклиническая разработка, (2) биоаналитика, (3) клиническая фармакология, (4) производство и биообработка, (5) формуляция и качество. Каждый из потоков в свою очередь разделен на два подпотока: химический и биомолекулярный.

Вчера в рамках предконференции проводились короткие курсы. Я посетил краткий курс по клинической фармакологии: «Трансляционная ФКФД и исследования, впервые проводимые на человеке, для новых модальностей». На нем рассматривались вопросы трансляции из доклиники в клинику и проведения ранних клинических исследований (выбор дозы, обеспечение безопасности) иммуноонкологических и неврологических препаратов (моноклоналы, биспецифики [анти-CD3], DARPы, CAR-T и АСО).

В рамках докладов и презентаций рассматривались: включение оценки иммунологической безопасности в исследования безопасности на здоровых животных (НЧП), поскольку оценка на здоровых животных может вводить в заблуждение и не экстраполироваться на онкологических пациентов. Так, Genentech представил ряд фармакологических моделей с инфицированием нечеловекообразных приматов AAV-SIV для имитации иммунного ответа. Эта модель может быть включения в GLP-токсикологию.

Обсуждался вопрос неприменимости NOAEL для выбора безопасной клинической дозы в случае биопрепаратов и необходимости использования MABEL [отдельная презентация Roche], EC20/MABEL, ФАД и ФКФД-моделирования. Говорилось о тестировании в доклинике платформы (например, индивидуальных опухолевых вакцин), а не фактических антигенов. Значимые исследования возможны только in silico и in vitro (иногда только in silico) для трансляционной оценки безопасности и перехода к клиническим исследованиям.

Освещались проблемы исследований впервые проводимых на человека (FIH) для CAR-T и иммуноонкологии: доза, продолжительность, синдром цитокинового шторма (антидот —тоцилизумаб, являющийся анти-ИЛ6-антителом), нейротоксичность — неожиданное и необъяснимое НР/СНР (афазия, оглушение, дисграфия и др.). «Мы живем в пост-TGN1412 эпоху» (антитело, вызвавшее тяжелый цитокиновый шторм у добровольцев).

Был интересный разбор кейсов по оценке биологической активности и биобезопасности (которые тесно сопряжены друг с другом) для биспецифичных антител (Pfizer), доклинической системной фармакологии для индивидуализированной неоантигенспецифичной иммунотерапии (Genentech), трансляционному моделированию и симуляциям для CAR-T (Janssen), а также подбору безопасных и скринингу эффективных доз для антисмысловых олигонуклеотидов для лечения болезни Гентингтона (IONIS/Roche).

Представитель FDA (отдел онкологических заболеваний, фарм-токс) осветил регуляторные вопросы выбора первоначальных доз для исследований, впервые проводимых на человеке. Много говорилось (не только FDA) о необходимости соблюдения индивидуального подхода, понимании биологии препарата и мишени, состояния пациентов, релевантности имеющихся доклинических моделей для правильного планирования безопасных КИ.

Опять же нельзя на не отметить, что клиническая фармакология в мире — это не фармакокэкономика, не фармакоэпидемиология, это не врачи, сидящие в кабинетах и выбирающие лекарства в соответствии с доказательной медициной. КФ — это наука об оценке свойств лекарств, как правило, в ранних исследованиях на человеке (ФК, ФД, первые дозы, абсорбция, биофармацевтика, лекарственные взаимодействия и т. п.); клинические фармакологи — это экспериментаторы и аналитики.

Презентации — по запросу (FB, почта, мессенджеры).

#PharmSci_360 #AAPS #гены #клетки #наука #АСО #FDA #клинфарм

Вчера посетил 4 секции:

(1) Биомолекулярные формуляция и качество. Рассматривались вопросы генной и клеточной терапии / лекарственные препараты передовой терапии: освещались создание готовых к применению генных и клеточных препаратов, оценка их качества, стабильность и иммуногенность. Несмотря на то что название темы фармацевтическое, на секции в основном присутствовали врачи и биологи, либо люди, которые были вынуждены в них по сути переквалифицироваться.

Сложности с разработкой клеточных препаратов и многих генетически модифицированных клеток связаны с очень коротким циклом производства, необходимостью обеспечения почти поминутного соблюдения технологического регламента, особенно при передаче исходных/сырьевых материалов и промежуточных продуктов с одной стадии на другую. Есть препараты со сроком годности менее 18 часов (в маркировке указано: «Использовать до 18:00 следующего дня или выбросить»).

Для себя также отметил, что нужны очень хорошие знания иммунологии, чтобы погружаться в тему генов и клеток (поиск по Мета-Ф #иммунология).

Была хорошая презентация об оценке активности (potency) как ключевого показателя качества биопрепаратов от бывшего эксперта MHRA. Оценка активности в случае, когда серия препарата ограничивается одной дозой, — нетривиальная задача. В частности, отсутствует референтный (стандартный) материал, то есть невозможно четко проследить постоянство активности от серии к серии. Сам пациент фактически является подтверждающей методикой оценки качества, поэтому состояние пациента необходимо контролировать не только с медицинских соображений, но и с точки зрения контроля производства и обеспечения качества.

Была интересная презентация от Бориса Горовица (Пфайзер, начальник ФК и ФД) из области биоанализа генных и клеточных терапий. Важно, что помимо стандартного гуморального ответа, в случае клеточных терапий необходимо оценивать клеточный ответ. Для этого сейчас используют элиспот и проточную цитометрию. Если валидация элиспота в целом понятна (в конце концов, это «всего лишь» модифицированная ИФА), то с цитометрией сложнее, хотя есть white papers. Удалось и лично побеседовать с Борисом — выходцем химического факультета МГУ 😊

(2) Представитель FDA (зам. директора Центра экспертизы и изучения биопрепаратов / CBER, старший советник Christopher Joneckis) также говорил о проблемах ЛППТ: нередко для рассмотрения одного препарата приходится подключаться 30–40 экспертам различного профиля, что сильно усложняет экспертизу. В отношении этих препаратов проводятся многочисленные встречи с компаниями-разработчиками на протяжении многолетнего предрегистрационного периода.

Кроме того, удалось у FDA прояснить вопрос, который у меня возник после регистрации агентством препарата, предназначенного для индивидуального лечения конкретного пациента, поскольку американский закон, по идее, не предусматривает регистрационный контроль лекарства, разработанного и производимого для индивидуального применения. По словам Christopher Joneckis, юристы FDA интерпретируют положение о вводе лекарства в торговлю между штатами (sec. 505(b)(1) FD&CA), как имеющий место в случае производства лекарства для одного пациента, если исходные или сырьевые материалы, используемые в его производстве, получены в рамках торговли между штатами. Поскольку ни одно лекарство нельзя произвести, не используя хотя бы один компонент, полученный посредством торговли между штатами, то FDA, в принципе, регулирует любые лекарства. Вместе с тем вопрос несколько озадачил служащего FDA, поэтому отвечал он неуверенно. Взял мою визитку и обещал позвонить после того, как уточнит вопрос в офисе.