Сегодня ключевой фразой является "динамическая самоорганизация". Строго говоря, в нас нет сущности, которая остаётся неизменной во времени. Нет ничего, что в принципе не могло было бы быть поделено на части. Нет никакой вещественной самости, которая могла бы существовать независимо от тела. "Самость" в любом другом, более строгом или метафизически интересном смысле слова, как кажется, вовсе не существует. Мы должны принять этот факт: мы безличные (в оригинале "selfless") эго-машины.

Всё это происходит на самом базовом уровне нашего головного мозга (философы называют этот уровень обработки информации "подличностным"; в контексте компьютерных наук он называется "подсимвольным"). На этом фундаментальном уровне, который формирует предваряющие условия знания чего-либо, истинность и ложность ещё не существуют, равно как нет и сущности, которая могла бы иметь иллюзию себя. В этом непрерывном процессе, протекающем на подличностном уровне, нет никакого агента, нет злого демона, которого можно было бы считать творцом иллюзии. Равно как нет сущности, которую можно было бы считать субъектом иллюзии. В системе нет никого, кто мог бы ошибиться, или кого можно было бы обмануть. Гомункула не существует. Есть лишь динамическая самоорганизация новой когерентной структуры, а именно прозрачной себя-модели в головном мозге. Именно это и значит быть никем и эго-машиной в одно и то же время. В итоге на уровне феноменологии, равно как и на уровне нейробиологии, сознательная самость не является ни формой знания, ни иллюзией. Она есть то, что она есть».

Продолжение следует…

#нейробиология #Метцингер #эго #себя #иллюзия #свобода_воли #самоорганизация

В конце книги Метцингер освещает ряд практических аспектов отсутствия «себя», которые могли бы очень сильно изменить нашу жизнь в лучшую сторону. Поскольку в основе любых существующих форм сознания лежат нейробиологические феномены, очевидно, что их можно модифицировать, к примеру, с помощью различных веществ или электрофизических приемов. Такое влияние на сознание в принципе могло бы обогатить наши знания, если к этому подойти научно, проводить эксперименты в контролируемых условиях и т. д. Вероятно, можно было бы открыть гораздо больше медицинских свойств, не будь нынешнего труднообъяснимого ненаучного перекоса в сторону запретительства. Кроме того, это позволило бы реально подойти к решению проблемы наркотической зависимости.

С другой стороны, порождаются проблемы этичности (нейроэтичности) тех или иных переживаний и их регулирования. Например, можно ли разрешить несовершеннолетним детям переживать ощущения своих пьяных родителей, имитируя это состояние с помощью электрических симуляций, будь у нас такие возможности? Рядом же стоит проблема косметической психофармакологии и когнитивного совершенствования: стоит ли запрещать «усилители» когнитивных функций, где предел усилению; может быть, усиливать всем?

Затрагивает автор и последствия автономной самоорганизации психических процессов для системы наказаний людей, поскольку автоматизм процессов, невзирая на субъективное переживание авторства собственных действий и решений и непреодолимости иллюзии существования эго, делает наказания бессмысленными, ибо возможность принятия альтернативных решений мнима и есть только при ретроспективном анализе. Нужен другой подход для профилактики и исправления совершаемых ошибок.

Наконец, взгляд в будущее, по мнению Метцингера, должен быть устремлен в решение вопроса: что есть хорошее состояние сознания? И движение здесь должно быть в двух направлениях: минимизация страданий любых эго-систем, имеющих восприятие себя (включая животных), и расширение познавательного потенциала и стремление к новому.

Мы также должны понять, что внимание — это наиболее ценный ресурс, синтезируемый головным мозгом, поскольку внимание сопряжено со временем — конечным ресурсом. Осознав эту проблему, следует стремиться к минимизации пожирателей внимания: рекламы, индустрии развлечений и т. д.. Нейромаркетинг в его нынешнем исполнении — большое зло, поскольку он эксплуатирует наши биологические слабости для удовлетворения нужд отдельных случайных людей.

Решение проблем можно было бы начать с самого детства, например в школе, объясняя биологические основы сознания и вводя занятия по медитации. Необходимо объяснять, что стремление к счастью — это биологический инструмент, направленный на достижение эволюционных целей, поэтому вкусная еда, дорогие или красивые вещи/люди, многие виды деятельности (спорт, искусство, кинематограф) и т. д. являются во многом суррогатами счастья. Это объясняется отсутствием самого субъекта сознания — эго.

В продолжение недавнего поста делимся самой статьей https://gmpnews.ru/

#ИИ #Тополь #медицина #врачевание #Харрис

В одном из июльских выпусков подкаста Сэма Харриса «Making Sense» (№ 162) гостем был Эрик Топол(ь) (Eric Topol) — кардиолог, генетик и исследователь в области цифровой медицины. Некогда он заведовал сердечно-сосудистой медицине в Кливлендской клинике (Cleveland Clinic). Поводом для прихода к Сэму Харрису послужил выход новой книги Топола — Deep Medicine: How Artificial Intelligence Can Make Healthcare Human Again (Глубокая медицина: как искусственный интеллект способен заново очеловечить здравоохранение).

Во введении Топол приводит пример новорожденного, у которого на фоне полного здоровья на третий день появились непрекращающиеся судороги, не купируемые доступными противоэпилептическими препаратами. Врачи выдвигали различные теории, однако параллельно биологические образцы направили на полногеномное секвенирование с последующим машинным анализом возможных причин припадков. ИИ нашел около 700 однонуклеотидных полиморфизмов, из которых около дюжины могли быть причиной судорог. После анализа клинической картины ИИ определил наиболее вероятную причину: мутацию в гене ALDH7A1, которая привела к пиридоксин-зависимой эпилепсии. При ней показаны высокие дозы пиридоксина и аргинина с ограничением поступления лизина. Уже спустя 36 часов после поступления пациент был выписан в хорошем состоянии.

В начале книги обсуждаются области медицины, в которых глубокое/машинное обучение, обработка больших данных и ИИ принесли наибольшие плоды. К ним относятся визуализационная диагностика (чтение снимков), гистопатология (в первую очередь иммуногистохимическая диагностика рака) и офтальмология (оценка глазного дна). В этих областях показано, что ИИ обладает более высокой (порой гораздо более высокой) диагностической точностью и в то же время большой производительностью.

Однако, как отмечает автор, это не значит, что специалисты в этих областях станут не нужны. Совсем наоборот: у них теперь появится больше времени на другую важную работу, на которую до этого не оставалось времени. И на первом месте здесь стоит разворот в сторону пациента. Показано, что общение рентгенологов с пациентами способно значительно повысить специфичность диагностики.

Другим важным аспектом, где цифровая обработка информации уже сейчас начинает приносить плоды, — запись первичных медицинских данных путем обработки голосовой информации, что в несколько раз быстрее, чем компьютерный набор (особенно если медицинский персонал не владеет навыками слепого набора).

Снятие рутинной нагрузки, где лучше справляется ИИ, позволит вернуть врача к пациенту, поскольку практически все аналитики здравоохранения и оказания медицинской помощи констатируют снижение прямого взаимодействия между врачом и пациентом, тогда как показано, что такое взаимодействие критически важно для исходов пациента. Чем более человечное, внимательное и участливое отношение со стороны медицинского персонала, тем лучше самочувствие пациента, тем легче ему принимать информированные решения по поводу своего здоровья.

Создание систем наподобие Ватсона (Watson), успешность которого в диагностике заболеваний постоянно возрастает, а также тот факт, что в 2017 г. китайский ИИ сдал экзамен на врача, свидетельствуют о том, что теоретическая подкованность машин будет только расти. С другой стороны, если ИИ смог сдать экзамен на врача, не значит ли это, что медицинское образование следует направлять не только на сугубо теоретическое обучение, но и активно включать в него гуманистические элементы. Именно в этой сфере ИИ пока гораздо слабее: даже самые мощные ИИ не способны сравняться с навыками общения 4-летнего ребенка. Этот вопрос также активно обсуждается Максом Тегмарком в его книге «Жизнь 3.0: быть человеком в эпоху искусственного интеллекта» (поиск по Мета-Ф #МаксТегмарк; см. также #Bostrom #superintelligence): задачи сестринского ухода пока практически исключительно могут решаться только усилиями человека.

С другой стороны, уровень диагностики Ватсона все равно пока не очень высокий (а киберхондрия остается большой проблемой), поэтому в сложных случаях врачи лучше справляются с диагностическими задачами, особенно если дать им достаточное время. Именно этого времени у них сейчас нет, поэтому ИИ надо направить в те области, которые смогли бы разгрузить врача, дать ему необходимое время на диагностику и общение с пациентом, чтобы в итоге улучшить исходы здравоохранения.

Вместе с тем объем медицинской информации и информации о состоянии индивидуального здоровья столь велик (особенно с внедрением гаджетов, осуществляющих непрерывный сбор такой информации 24/7), что ни один человек не справится с ее обработкой, поэтому задачи по ее обработке все больше и больше будут передаваться машинам, чтобы индивидуализировать здравоохранение и повысить качество оказываемой помощи одних людей другим людям.

#PhED #онкология #доклиника #S9 #упрощенная_разработка #ICH

Сегодня мы выпускаем раз, два, три и четыре новых видео (60 минут), посвященных вопросам доклинической разработки противоопухолевых лекарств: как низкомолекулярных соединений, так и биотехнологических молекул, включая конъюгаты «антитело — лекарство» и липосомальные и другие нанолекарства. Этот блок видео основан на руководствах Международного совета по гармонизации (ICH) S9 «Доклиническая оценка противоопухолевых лекарств», 2009 г. и ICH S9 «Вопросы и ответы», 2018 г.

В данном блоке видео мы рассматриваем:

1. Введение в ICH S9
2. Исследования, обосновывающие доклиническую оценку
3. Доклинические данные, обосновывающие дизайн клинических исследований и продажу
4. Конъюгаты «антитело — лекарство», липосомальные препараты и нормирование примесей в противоопухолевых лекарствах

Сразу после обсуждения каждого раздела базового руководства рассматриваются соответствующие вопросы и ответы из спутникового документа S9 ВиО.

Руководство ICH S9 нацелено на облегчение и ускорение разработки противоопухолевых лекарств, а также защиту пациентов от ненужных нежелательных реакций при одновременном недопущении ненужного использования животных и других ресурсов. Руководство ICH S9 является специальным в том смысле, что оно определяет программу доклинической оценки безопасности противоопухолевых лекарств, являющуюся сокращенной по отношению к стандартным программам, описанным в руководствах ICH M3(R2) — в случае низкомолекулярных соединений и ICH S6 — в случае биопрепаратов.

Несмотря на относительную подробность руководства ICH S9, за 10 лет его применения у отрасли накопились многочисленные вопросы, которые были разъяснены в отдельном документе, изданным ICH в формате «Вопросы и ответы». Разъяснительный документ способствует дальнейшей оптимизации разработки и разумному сокращению времени, необходимому для вывода новых противоопухолевых лекарств на рынок.

Видео представляют собой цитирование руководств ICH S9 и S9 ВиО на русском языке с добавлением наших пояснений и комментариев. Мы надеемся, что видео будут способствовать повышению качества доклинической разработки противоопухолевых лекарств.

#дефицит_лекарств #дефектура #ЕС #EMA #проблемная_группа #организация #документы

Проблема дефицита лекарств присуща не только России, но и другим странам и регионам, включая Европейский союз и США. Вместе с тем в ЕС и США основными причинами дефицита являются производственно-технические (например, нехватка исходных или сырьевых материалов) и регуляторные (например, проблемы с соответствием надлежащей производственной практике (GMP)), тогда как у нас на первом месте дефицита стоит избыточное ценовое регулирование, идущее вразрез с задачами охраны здоровья населения и препятствующее разработке отечественных аналогов. Тем не менее можно рассмотреть, как устроена работа с нехваткой лекарств в ЕС, поскольку многие используемые там подходы могут с легкостью быть имплементированы в России.

Во-первых, проблема нехватки лекарств в ЕС признается на самом высоком уровне. Для решения проблем доступности лекарственных препаратов в 2016 г. Европейским агентством по лекарствам (EMA) и главами лекарственных агентств (Heads of Medicines Agencies, HMA — объединение национальных лекарственных регуляторов ЕС) учреждена проблемная группа по доступности разрешенных лекарств для медицинского и ветеринарного применения (HMA/EMA Task Force on Availability of authorised medicines for human and veterinary use (TF AAM)).

В целом проблема нехватки лекарств решается на национальным уровне, однако в случае нехватки лекарств вследствие их небезопасности или если дефицит затрагивает сразу несколько государств-членов, может подключаться EMA (то есть центральный регуляторный орган ЕС). Более того, по вопросам нехватки лекарств европейская регуляторная сеть по лекарствам (т. е. EMA + национальные регуляторы + EDQM) активно взаимодействует с зарубежными партнерами.

Вся работа, связанная с дефицитом лекарств координируется вышеназванной проблемной группой. Ее ключевыми приоритетами являются:

– изучение способов минимизации разрывов цепей поставок и недопущение дефицита за счет облегчения одобрения и продажи лекарств, используя существующий регуляторный режим (например, при помощи распределения работы и сокращения времени на принятие решений по возможности);

– выработка стратегий для совершенствования предотвращения дефицитов и управления дефицитами, вызываемыми дестабилизацией цепи поставок (например, разработка указаний для компаний по репортированию дефектуры);

– стимулирование выполнения фармацевтической отраслью лучших практик по предотвращению дефектуры;

– совершенствование обмена сведениями и лучших практик между регуляторными ведомствами ЕС для повышения эффективности координации мер, принимаемых в ЕС;

– укрепление сотрудничества между заинтересованными сторонами и повышение качества доводимых до граждан ЕС сведений о проблемах с доступностью лекарств.

Проблемная группа составила программу на 2019–2020 гг. (половина программы уже выполнена). Программа предполагает формирование трех тематических групп: (1) разрешения на продажу, (2) дестабилизация цепей поставок, (3) донесение сведений/коммуникации. Первая тематическая группа принимает меры по выявлению и устранению регуляторных барьеров на этапах регистрации. Вторая группа нацелена на мониторинг дефицитов и измерения их тяжести. Третья группа предполагает совершенствование коммуникационного процесса по вопросам дефицита лекарств.

Продолжение следует...

#дефицит_лекарств #дефектура #ЕС #EMA #проблемная_группа #организация #документы

На сегодняшний день проблемная группа составила указания по выявлению и нотификации дефицита лекарственных препаратов для держателей разрешений на продажу в Союзе. Документ содержит:

– определение дефицита лекарств (дефектуры). Дефицит лекарственного препарата для медицинского или ветеринарного применения возникает, если предложение не удовлетворяет спрос на национальном уровне. При этом дефицит позволяет выявить текущую, надвигающуюся или ожидаемую дестабилизацию поставок лекарственного препарата;

– описание проблем, которые обязаны репортировать держатели разрешений на продажу;

– описание лиц, отвечающих за мониторинг и репортирование дефицита;

– указание относительно того, когда и кому нотифицировать дефицит;

– сведения, включаемые в нотификацию (уведомление).

Кроме того, для регуляторов она составила указания по надлежащей практике информирования населения о проблемах с доступностью лекарств. Документ описывает:

– тех, кто должен сообщать о нехватке лекарств;

– целевую аудиторию сообщения;

– формат и способы донесения сообщений;

– содержание информации и время ее опубликования;

– способы привлечения заинтересованных сторон к подготовке и распространению сведений;

– внутреннее взаимодействие в рамках европейской регуляторной сети лекарств;

– существующие примеры и инициативы, выполнение которых возможно в других государствах-членах.

Документ основан на анализе мер, принимавшихся государствами-членами для оценки дефицита и доведения до населения информации о нем.

Отдельное место в проблеме нехватки лекарств занимают дефектуры, обусловленные проблемами производства или качества. В связи с этим для регуляторов дополнительно составлены следующие документы:

– критерии классификации лекарственных препаратов в качестве критичных. Дефицит именно таких лекарств необходимо решать в первую очередь;

– древо решений для эскалации проблемы с национального на европейский уровень;

– вопросы, рассматриваемые во время итоговой оценки дефицита лекарственного препарата для медицинского или ветеринарного применения по причине несоответствия GMP / брака качества;

– итоговый отчет об оценке дефицита лекарственного препарата вследствие проблем производства или качества;

– ресурсы для составления терапевтических рекомендаций во время дефицита лекарственных препаратов;

– индикаторы риска дефицита лекарств (с точки зрения производства и качества).

Кроме того, EMA составило аналитическую справку по дефициту лекарственных препаратов вследствие проблем производства и соблюдения надлежащей производственной практики, а также пояснения по выработке упреждающего подхода к недопущению дефицита лекарств вследствие проблем производства и качества.

Отдельно освещается возможный дефицит лекарств вследствие Брекзита.

Наконец, EMA на своем портале публикует сведения о дефиците лекарств, зарегистрированных по централизованной процедуре. На сегодняшний день таких шесть. Кроме того, на вебсайте EMA собраны ссылки на национальные реестры дефицита лекарств государств — членов ЕС. Например, в Ирландии в качестве дефицитных признаны 168 лекарств.

Проблемы дефицита лекарств, включая вышеуказанные документы и другие материалы, собраны на отдельной веб-странице на веб-портале EMA.

примеси #канцероген #ранитидин #Зантак #Attia #Valisure #рак

Во вчерашнем выпуске подкаста Drive его ведущий Peter Attia разговаривал с CEO онлайн-аптеки Valisure, известной тем, что перед выпуском любой серии лекарства на рынок они проводят определенный спектр испытаний, чтобы убедиться в качестве продаваемой ими продукции.

Аптека стала известной благодаря тому, что именно они обнаружили генотоксичную примесь (т. е. канцероген) N-нитрозодиметиламин (NDMA) в ранитидине (оригинальный препарат — Зантак). Ранитидин — это наиболее продаваемый в мире представитель антагонистов гистаминовых H2-рецепторов, который применяется для подавления секреции соляной кислоты в желудке при различных заболеваниях/нарушениях, например язве, гастрите или изжоге. В одних только США ежегодно погашаются 15 млн. рецептов, однако реальное потребление выше, поскольку отсутствует статистика в отношении безрецептурных продаж.

NDMA в ранитидине — та же примесь, которая была найдена в валсартане и некоторых других антагонистах рецепторов ангиотензина II (поиск по Мета-Ф #валсартан). Она является вероятным канцерогеном человека по классификации ВОЗ. Категория «вероятный» присвоена потому, что исследования на людях не проводились вследствие их неэтичности. У всех изученных видов млекопитающих (грызуны, собаки, свиньи и т. п.) NDMA облигатно вызывает рак. Более того, в исследованиях канцерогенности на крысах (стандартная модель) при оценке новых веществ на способность вызывать рак NDMA используется в качестве положительного контроля, поскольку это вещество в обязательном порядке вызывает рак у грызунов.

Что важно: в ранитидине NDMA был обнаружен в миллиграммовых количествах при норме, равной примерно 15 нано(!)граммов (нг) для максимальной суточной дозы. Другими словами предельное содержание примеси было превышено примерно на 5 порядков. Следует отметить, что в случае валсартана количество примеси превышало норму (96 нг) примерно в 100–1000 раз (2–3 порядка). По расчетам FDA такое превышение нормы в случае валсартана приводило к увеличению риска рака с 1 дополнительного случая на 100 000 человек до примерно 1 дополнительного случая на 8000 человек, т. е. примерно в 12 раз. Таким образом, микрограммовое содержание примеси в валсартане приводило к повышению риска рака примерно на порядок. Каково будет повышение риска рака вследствие миллиграммового содержания NDMA в ранитидине сказать трудно, но, скорее всего, риск увеличится.

При этом следует учитывать, что валсартан — лекарство для ежедневного применения, тогда как ранитидин для курсового или периодического. С другой стороны, увеличение риска может быть нелинейным, и есть вероятность, что риск может увеличиваться суперпропорционально по отношению к нарастанию содержания примеси.

Продолжение следует…

#примеси #канцероген #ранитидин #Зантак #Attia #Valisure #рак #продолжение

Важный момент в этой истории состоит в том, что столь высокое содержание примеси — признак того, что NDMA не является т. н. производственной/технологической примесью. В случае валсартана NDMA возникал в лекарственном веществе в качестве побочного продукта синтеза, поэтому его содержание в целом было не столь высоким. В случае же ранитидина NDMA является не производственной, а родственной примесью. Другими словами, NDMA берет начало от самого ранитидина, являясь продуктом его деградации при хранении. Именно это объясняет очень высокое содержание NDMA в ранитидине.

О своих находках Valisure, начавшая работать в конце 2018 г., и обнаружившая примесь в первой половине 2019 г., сообщила американскому лекарственному регулятору (FDA) в начале лета, однако FDA не спешила с информированием общественности и была вынуждена сделать это, поскольку об обнаружении примеси сообщило Европейское агентство по лекарствам (EMA). Пресс-релиз FDA состоялся 13 сентября и в нем говорилось не о 100 000-кратном, а лишь относительно незначительном превышении содержания примеси. При этом FDA отмечала, что метод газовой хроматографии, сопряженной с масс-спектрометрией, с помощью которого Valisure выявила примесь, завышает содержание NDMA, поскольку пробоподготовка осуществляется при высоких температурах (до 130 гр. C).

Valisure согласилась с заключением FDA и разработала и валидировала аналитическую методику для обнаружения NDMA в ранитидине при температуре тела и в среде, имитирующей желудочное содержимое. Аптека показала, что в обычных условиях приема внутрь ранитидин разлагается с образованием генотоксичной примеси NDMA в очень больших количествах. Следовательно, любой незначительный перегрев (более 25 гр. C) ранитидина может приводить к образованию примеси. Южнокорейский регулятор воспроизвел анализ, предложенный Valisure, и пришел к таким же выводам относительно деградации ранитидина.

EMA стало напрямую сотрудничать с аптекой; все препараты ранитидина в Евросоюзе отозваны. Около 30 стран последовали примеру ЕС, включая Канаду, страны Персидского залива и т. д. В США препарат не отозван, что вызывает у научной общественности недоумения в связи с такими действиями FDA.

Valisure в свое время также обнаружила в валсартане не только NDMA (впервые эту примесь обнаружили еще до того, как аптека начала работать), но и растворитель диметилформамид (ДМФ, DMF), используемый в процессе синтеза ряда лекарственных веществ. DMF относится к растворителям 2-го класса по классификации Международного совета по гармонизации технических требований к регистрации лекарств для медицинского применения (ICH). Согласно руководству ICH Q3C(R6) растворители 2-го класса — это негенотоксичные канцерогены животных или вещества, потенциально вызывающие другую необратимую токсичность, например нейротоксичность или тератогенность. Повышенное содержание DMF в валсартане свидетельствует о ненадлежащих практиках контроля процессов производства.

Все это снова поднимает проблему контроля безопасности и качества потребительских товаров, производимых в промышленных масштабах, поскольку любые процессы синтеза несут угрозу контаминации продукции примесями либо сами продукты могут быть нестабильными и частично разлагаться с образованием токсичных соединений. Эта проблема присуща не только лекарствам, но продуктам питания, производимым с использованием различных пищевых добавок или упаковываемых в всевозможные виды пластика, а также косметике. Упаковка в дальнейшем может высвобождать т. н. экстрагируемые или выделяемые вещества (extractables/leachables), которые могут быть небезобидны с токсикологической точки зрения.

Наконец, интересно отметить, что основатели Valisure являются молекулярными биологами, решившими создать онлайн-аптеку, занимающуюся тестированием лекарств, большая часть которых является низкомолекулярными соединениями, а не клетками или макромолекулами, с которыми обычно работают биологи. Многие фармацевты и химики отговаривали основателей аптеки от подобного шага, говоря, что рыночный контроль FDA является достаточным, и что потребители не будут платить за дополнительные услуги по анализу. Однако понимание проблем в области молекулярной биологии и экстраполяция на мир низкомолекулярных лекарств не подвели Дэвида Лайта и его партнера. Данный пример еще раз показывает, что междисциплинарное мышление может приносить свои плоды для науки и общества.

#принятие_решений #компьютер #человек #вычисления #вероятность

В своей книге Algorithms to Live By: The Computer Science of Human Decisions («Жить в алгоритмах: вычислительная наука человеческих решений) ее авторы Brian Christian и Tom Griffiths на протяжении 11 часов рассказывают и доказывают, что процессы принятия решений и компьютерные вычисления очень похожи друг на друга и что мы можем значительно улучшить свои подходы к поиску информации, выбору альтернатив и принятию окончательных решений, если будем использовать методологию компьютерных алгоритмов в своей повседневной жизни.

В частности, авторы разбирают вопросы поиска работников или спутников жизни. Так, проблема поиска секретарей оказывается нетривиальной. Сложности возникают в принятии решения, когда остановить свой поиск, особенно если он потенциально неограничен. Здесь можно действовать по принципу 37 %, когда оценивается не вся совокупность кандидатов, а только часть. При таком поиске шансы найти оптимального кандидата равны 50 %. Это очень хорошая цифра с учетом того, что время поиска небезразлично для ищущего и что надо «делать работу» (дилемма «ищи или пользуйся»).

Поиск спутников жизни немногим отличается от поиска секретаря с точки зрения процесса. Все больше и больше он происходит в виртуальном пространстве, что в значительной степени позволяет улучшить шансы найти более подходящего партнера, нежели случайные встречи редких партнеров. Правильно организованный поиск и критерии достижения цели помогут не только удовлетворить биохимические предпочтения, но и позволят с большей вероятностью найти подходящего спутника жизни.

Рассматриваются в книге и ситуации оптимальности принимаемых решений в условиях неопределенности (байесовские методы работы с вероятностями). Одним из ключевых критериев авторы предлагают выбирать минимизацию сожаления по поводу несделанного или неопробованного. Хотя полностью решить эту проблему невозможно, следует поступать так, чтобы сожалеть меньше всего.

Рассматривают авторы вопросы диспетчеризации задач: сначала они предлагают делать наиболее быстровыполнимые задачи, поскольку это позволяет оптимизировать процессы, в которых выполнения задачи ждут другие люди. Если сначала делать более сложные и длительные задачи, то общее время ожидания со стороны других людей увеличивается.

Разбираются вопросы работы памяти и внимания. Оперативная память компьютера и краткосрочная память человека (внимание) работают по схожему принципу. Для успешного решения задач требуется минимальное отвлечение на другие процессы, чтобы память/внимание постоянно не переключались с одной задачи на другую, поскольку это может приводить к ошибкам/удлинению времени обработки.

Описываются также вопросы теории игр (что на уме у других), коллективной работы, случайности (когда лучше все пустить на самотек) и т. д. Довольно интересная книга, еще раз показывающая, что мы и машины не так уж и сильно различаемся, когда речь идет о решении практических задач.

#PharmAdvisor #онкология #доклиника #S9 #упрощенная_разработка #ICH

Руководство ICH S9 «Доклиническая оценка противоопухолевых лекарств» в открытом доступе на русском языке

Сегодня мы выкладываем в открытый доступ руководство Международного совета по гармонизации (ICH) S9 «Доклиническая оценка противоопухолевых лекарств», принятое в 2009 г. В нем освещаются особенности доклинической разработки противоопухолевых лекарств, предназначенных для лечения пациентов с распространенным/метастатическим раком, имеющих ограниченную продолжительность жизни.

Поскольку онкологические пациенты с ограниченной продолжительностью жизни могут не требовать масштабной оценки рисков, сопоставимой с таковой для лекарств, предназначенных для применения у людей без видимых ограничений ожидаемой продолжительности жизни, доклиническая оценка может проходить в сокращенном режиме. Это отвечает интересам таких пациентов, поскольку тем самым достигается ускорение и удешевление разработки.

ICH S9 описывает условия и критерии, соблюдение которых, позволяет отклониться от стандартных требований руководств ICH M3(R2) и ICH S6(R1), которые описывают подходы к доклинической разработке (в первую очередь к оценке безопасности) низкомолекулярных и биотехнологических лекарств, и отказаться от проведения ряда исследований или сократить их продолжительность либо отложить на более поздние фазы разработки или выполнить после регистрации.

Документ доступен в двуязычном формате (билингва), в котором английский оригинал и русская версия сопоставлены поабзацно. Это позволяет до конца осмыслить русскоязычный текст, подтянуть доклинический и регуляторный английский и сверить правильность перевода.

P.S. Руководства ICH M3(R2) и ICH S6(R1) также доступны на PharmaAdvisor в #открытом доступе.

#ВОЗ #биопрепараты #технический_доклад #2019 #стандартизация #вакцины #грипп #полиомиелит

Ежегодно в октябре Экспертный комитет по биологической стандартизации Всемирной организации здравоохранения (ВОЗ) публикует технический доклад, содержащий положения о стандартизации тех или иных аспектов разработки, производства и контроля качества, вывода на рынок и пострегистрационного контроля биопрепаратов (природные и биотехнологические белки, вакцины и другие иммунологические лекарства, препараты крови и плазмы, ткани и клетки, экстракты из живых организмов).

В недавно опубликованном 69-м докладе освещаются следующие вопросы:

Тело доклада главным образом посвящено референтным материалам (не совсем корректно называемым у нас стандартными образцами). В частности, рассматриваются референтные материалы для антибиотиков (антибиотики традиционно рассматриваются данным экспертным комитетом, а не Комитетом по фармацевтическим препаратам), для препаратов и крови и родственных веществ, клеточных и генных терапий, in vitro-диагностикумов, для стандартов, используемых при неотложных угрозах здоровью населения, и для вакцин и родственных веществ.

В пяти дополнениях описываются:

Дополнение 1: перечень рекомендаций, руководств и других документов ВОЗ, регламентирующих производство, контроль качества и оценку биологических веществ, используемых в медицине.

Дополнение 2: рекомендации по обеспечению качества, безопасности и эффективности рекомбинантной вакцины для профилактики гепатита E.

Дополнение 3: руководства по безопасной разработке и производству вакцин для профилактики пандемического гриппа человека и гриппа с пандемическим потенциалом.

Дополнение 4: руководства по безопасному производству и контролю качества вакцин для профилактики полиомиелита.

Дополнение 5: международные стандарты, референтные реагенты и референтные панели ВОЗ для биологических веществ.

В этот раз документ короче по сравнению с другими годами (вероятно, сказывается дезорганизация в Европейской регуляторной сети из-за брекзита и недофинансирование FDA), тем не менее приведены важные документы, а также сделано удобное обобщение текущих регуляторных документов.

#примеси #канцероген #NDMA #ранитидин #рак #ЕС #CMDh

На прошлой неделе Координационная группа по процедурам взаимного признания и децентрализованным процедурам — медицинское применение (CMDh) Европейского союза опубликовала Вопросы и ответы по «Сведениям о нитрозаминах для держателей разрешений на продажу». CMHh — это регуляторный орган ЕС, учрежденный фармацевтическим законодательством, призванный координировать лекарственную политику в отношении лекарств, зарегистрированных на национальном уровне на основании процедур взаимного признания и децентрализованных процедур, т. е. лекарственных препаратов, которые не подлежат регистрации Европейским агентством по лекарствам (EMA) по централизованной процедуре. С точки зрения номенклатуры таких лекарств в ЕС большинство: это в основном «старые» препараты, генерики, гибриды, растительные препараты и гомеопатия.

Опубликованный документ разъясняет требование к держателям разрешений на продажу о проведении совместно с производителями АФИ и готовых препаратов анализа своих продуктов на содержание нитрозаминов. Само требование содержится в сентябрьском документе «Сведения о нитрозаминах для держателей разрешений на продажу». Оценка должна быть завершена в течение 6 месяцев со дня опубликования извещения. Оценке подлежат все лекарственные препараты, содержащие АФИ, получаемые путем химического синтеза. Вместе с тем в виду большого числа препаратов следует использовать подход, основанный на риске, для установки приоритетов в очередности анализа. В этом смысле необходимо опираться на подходы, описанные в ICH Q9 «Управление рисками для качества» (вероятно, этот документ должен знать наизусть любой человек, занятый в производстве лекарственных препаратов и их составных материалов).

В случае выявления любого содержания этой примеси необходимо следовать требованиям ICH M7 «Оценка и контроль ДНК-реактивных (мутагенных) примесей в лекарствах для ограничения потенциального канцерогенного риска». Документ требует, чтобы содержание примеси в максимальной суточной дозе препарата (с учетом длительности его применения: от разовой, периодической до пожизненной) приводило не более чем к 1 дополнительному случаю рака на 100 000 принимающих препарат при пожизненной экспозиции.

Для обнаружения примесей необходимо использовать аналитические методики, разработанные и валидированные Европейским директоратом по качеству лекарств и здравоохранения (EDQM). Помимо NDMA, необходимо вести скрининг, в частности, на NDEA, EIPNA, DIPNA, NMBA, NDBA, NMPA, также обнаруживавшиеся в сартанах. В случае необходимости внесения изменений в производственные и контрольные методы следует подать соответствующие заявления на изменение условий разрешения на продажу (включая сертификаты соответствия монографиям Ph. Eur. и мастер-файлы действующих веществ).

В документе также упоминаются потенциальные причины появления нитрозаминов в лекарствах, включая: (1) использование нитрита натрия (NaNO2) или других нитрозативных соединений в синтезе, (2) использование загрязненных сырьевых материалов (растворителей, реагентов и катализаторов) в синтезе АФИ, (3) регенерация растворителей, реагентов и катализаторов в процессе синтеза, (4) использование контаминированных исходных материалов (ненадлежащий контроль вендоров), (5) перекрестная контаминация от перекрестно протекающих процессов синтеза, (6) деградация исходных материалов, промежуточных продуктов или лекарственных веществ (как в случае ранитидина), (7) использование определенных видов упаковки (отмечена контаминация готового препарата, упакованного в блистер; по мнению держателя разрешения на продажу, покрывающая фольга, содержащая нитроцеллюлозный праймер могла прореагировать с аминами в чернилах с образованием нитрозаминов, которые могли быть перенесены в препарат при определенных условиях упаковки) [следует обратить внимание, что в России на сегодняшний день оценка влияния упаковки лекарства на качество препаратов не проводится].

Документ еще раз позволяет убедиться, насколько важны глубокое понимание промышленных процессов синтеза и последующей обработки, их анализ и контроль для обеспечения качества не только лекарственных препаратов, но и любой другой потребительской продукции. У нас же, к сожалению, ничего подобного пока не планируется.

#регуляторика #CHMP #Salmonson #ЕС #экспертиза #централизация

На вчерашней конференции, организованной Ассоциацией зарубежных фармацевтических производителей (AIPM) совместно с Drug Information Association (DIA) и Европейской федерацией фармацевтических отраслей и ассоциаций (EFPIA), удалось достаточно долго побеседовать с Томасом Салмонсоном, который на протяжении 6 лет председательствовал в Комитете по лекарственным препаратам для медицинского применения (CHMP, КМЛП) Европейского агентства по лекарствам. Именно этот комитет принимает все решения о выдаче разрешений на продажу, внесению изменений, приостановке и отмене разрешений на продажу лекарственных препаратов для медицинского применения в рамках централизованной процедуры (т. е. всех новых лекарств, орфанных препаратов, всей биотехнологии, клеточных и генных терапий, регистрируемых в ЕС с 1995 г.).

Кроме того, КМЛП является последним арбитром в спорах по лекарствам между государствами-членами в области лекарств для медицинского применения. Следует отметить, что председатель комитета не обладает правом голоса и играет исключительно процессуальную роль.

Теперь Томас Сальмонсон является независимым консультантом в небольшой компании, которую он открыл совместно с Робертом Хеммингсом — некогда работавшим в MHRA (британском регуляторе) и являвшемся председателем постоянной рабочей группы по научному консультированию (SAWP) EMA.

Это была моя третья с ним встреча, до этого разговаривал с ним в 2016 и 2018 гг. на различных конференциях. Обсудили вопросы разрешения регулятором импорта или производства незарегистрированных лекарственных препаратов. Такая норма предусмотрена ст. 5(1) Директивы 2001/83/EC (об этой норме Томас не знал, ибо в централизованной процедуре она не используется). Норма звучит так:

1. Государство-член вправе, в соответствии с действующим законодательством в целях удовлетворения особых нужд, выводить из-под действия настоящей директивы лекарственные препараты, отпускаемые в ответ на инициативный запрос bona fide, формулируемые в соответствии со спецификациями уполномоченного медицинского работника для применения у отдельного пациента под его прямую персональную ответственность.

* Bona fide (лат.) — добросовестный.

В Швеции врач может направить запрос в шведский регулятор (MPA), который может выдать разрешение на импорт или производство в Швеции (если найдется желающий производитель) лекарственного препарата, в котором нуждается пациент и который не зарегистрирован в Швеции. Более того, такое лекарство будет оплачено бюджетом.

Далее говорили о том, что централизованная процедура выдачи разрешения на продажу, координируемая EMA, является процедурой принятия единого, действительного во всем ЕС решения о разрешении на продажу (регистрации), однако экспертиза централизованно не проводится. EMA играет роль координирующего секретариата, а не экспертного органа. Экспертиза все равно проводится силами экспертных учреждений государств-членов (наиболее активны: Соединенное Королевство, Германия, Швеция и Нидерланды). Политики ЕС пока не готовы создавать централизованный орган, из-за чего ЕС проигрывает FDA, в которой около 11 000 экспертов занимаются лекарствами и сидят в соседних кабинетах. 200 биостатистиков FDA под одной крышей не то же, что менее сотни экспертов-биостатистиков, проживающих в разных странах Европы.

Обсуждали также вопросы научного консультирования…

#регуляторика #CHMP #Salmonson #ЕС #экспертиза #консультирование #сборы #внешняя экспертиза #продолжение

Томас Салмонсон также объяснил, почему сборы за научное консультирование на уровне отдельных государств — членов ЕС существенно меньше сбора за научное консультирование рабочей группой по научному консультированию (SAWP) EMA, взимаемого агентством. Так, наибольший сбор британского регулятора за комплексное научное консультирование (качество + доклиника + клиника) составляет немногим более £4000. Аналогичный сбор в случае централизованного консультирования почти в 20 раз больше и равен 86 000 евро.

Объяснение следующее: консультирование в национальных агентствах носит относительно неформальный характер. Спонсор/заявитель приезжает в ведомство, где обсуждает с экспертами дизайны исследований, подходящие модели, достаточность программы, интерпретацию отдельных результатов или комплексы показателей качества. В случае централизованного консультирования действует официальная процедура: спонсор/заявитель обязан подготовить комплект документов на консультирование, который в дальнейшем будет рассмотрен научными экспертами с привлечением при необходимости внешних экспертов, далее официально утвержден Комитетом по лекарственным препаратам для медицинского применения (КМЛП) на одном из заседаний. При этом вклад в консультирование вносят лучшие эксперты ЕС, которых сможет найти EMA для рассмотрения вопроса.

Вместе с тем Томас сообщил, что эти два вида консультирования не являются конкурентами, скорее, наоборот: разработчики сначала ходят по национальным агентствам, формируя почву для более широкого обсуждения, а потом идут в EMA. При этом следует отметить, что ни национальное научное консультирование, ни централизованное не являются обязательными ни для заявителя, ни для принимающего решение регулятора. Заявитель вправе выбрать альтернативный подход, если он будет обоснован научно. В свою очередь агентство вправе отклонить заявление на регистрацию, если не будут доказаны качество, безопасность и эффективность, даже при условии 100 %-ного выполнения всех рекомендаций, выданных в рамках научного консультирования.

Важно отметить, что консультирование не равно экспертизе. Данные во время консультирования рассматриваются поверхностно и только с целью выработки или согласования программы разработки. Важно при этом, что не проводится оценка пользы и риска, то есть не сопоставляются все положительные и отрицательные стороны лекарства для получения некоего взвешенного показателя, по которому в дальнейшем может быть принято решение. Такая оценка и есть процедура экспертизы и регистрации и стоит она в самом дешевом варианте в ЕС в случае оригинального препарата — около 300 000 евро и занимает не 60 дней как в случае научного консультирования, а 210.

Второй интересный момент: внешняя экспертиза EMA. В соответствии со ст. 58 Регламента (EC) № 726/2004 Агентство может осуществлять экспертизу лекарственного препарата с целью его выведения на рынок за пределами Евросоюза. Чаще всего такая экспертиза проводится Агентством в отношении препаратов для лечения тропических (африканских) инфекций. Хотя сама процедура не сильно популярна, возможно, потому, что из-за глобализации все меньше и меньше лекарства можно рассматривать в качестве регион-специфичных.

#клетки #ткани #ЕС #GTP #донорство #директива #клеточная_терапия #БМКП #открытый_доступ #PharmAdvisor

Научно-технические документы Европейского союза по донорству тканей и клеток для целей трансплантации, а также для целей производства лекарственных препаратов на русском языке в открытом доступе

Сегодня мы выкладываем в открытый доступ три технические директивы Евросоюза, касающиеся донорства, качества и безопасности тканей и клеток для трансплантационных целей:

1) Директиву Комиссии 2006/17/EC от 8 февраля 2006 г., исполняющую Директиву 2004/23/EC Европейского парламента и Совета в части определенных технических требований к донации, заготовке и испытанию тканей и клеток человека

2) Директиву Комиссии 2006/86/EC от 24 октября 2006 г., исполняющую Директиву 2004/23/EC Европейского парламента и Совета в части требований к прослеживаемости, уведомлению о серьезных нежелательных реакциях и явлениях, а также определенных технических требований к кодированию, обработке, консервации, хранению и реализации тканей и клеток человека

3) Директиву Комиссии (EU) 2015/566 от 8 апреля 2015 г. исполняющую Директиву 2004/23/EC в части процедур проверки эквивалентности стандартов качества и безопасности импортируемых тканей и клеток

Директива 2006/17/EC регламентирует вопросы донации, заготовки и проведения испытаний тканей и клеток человека, используемых как для целей трансплантации, так и для целей производства. В нашей стране, к сожалению, эти вопросы почти никак не урегулированы, а принятые документы в отношении БМКП, не содержат достаточных норм, которые защищали бы донора в соответствии с общепринятыми стандартами этики и обеспечивали бы безопасность реципиента.

Директива 2006/86/EC содержит те самые требования к надлежащей тканевой практике (good tissue practice, GTP). У нас эти нормы должным образом не были сформулированы в законодательстве по БМКП, что не позволяет обеспечивать качество и безопасность тканей для трансплантации, а значит и безопасность реципиентов. Более того, сфера трансплантации тканей и клеток, развитая во всем мире, у нас находится в зачаточным состоянием, тогда как модифицированным клеткам (БМКП) уделяется непропорционально большое влияние, хотя пользу от БМКП могут извлечь всего десятки или сотни пациентов, тогда как возможность и упорядочивание трансплантации немодифицированных тканей и клеток (кожные лоскуты, костный мозг, роговица, костные лоскуты и т. д.) могли бы принести пользу десяткам тысяч нуждающихся пациентов. В текущей редакции правила обработки БМКП являются ненаучными, поскольку требуют то, что не нужно, не предъявляя требования к действительно важным аспектам.

Кроме того, Директива 2006/86/EC содержит технические аспекты прослеживаемости тканей и клеток в цепочке донор — заготовитель — испытательная лаборатория — обработчик/производитель — дистрибьютор — медицинское учреждение — реципиент. Прослеживаемость работает в обоих направлениях, однако на уровне заготовителя обеспечивается анонимизация для сохранения анонимности донора, личность которого может раскрываться только в крайних случаях.

Наконец Директива (EU) 2015/566 устанавливает требования к импортируемым в ЕС тканям и клеткам, которые будут использоваться либо для трансплантации, либо для производства лекарственных препаратов.

58 принятых в России документов в области БМКП не обеспечивают и половины того, что содержится в этих трех небольших директивах. Пока в нашей стране не будут приняты эквивалентные нормы, безопасность и качество БМКП не будут обеспечены в должной мере, равно как и не будут защищены интересы доноров (как прижизненных, так и посмертных).

Документы доступны в двуязычном формате (билингва), в котором английский оригинал и русская версия сопоставлены поабзацно. Это позволяет до конца осмыслить русскоязычный текст, подтянуть регуляторный английский и сверить правильность перевода.

#матанализ #дифференциал #интеграл #ВИЧ #камень #Лейбниц #Ньютон #сложность #хаос

Еще в конце года журнал Nature рекомендовал ознакомиться с книгой Стивена Строгаца (Steven Strogatz) — Infinite Powers: How Calculus Reveals the Secrets of the Universe (Безграничные возможности [бесконечные степени]: как математический анализ обнаруживает секреты Вселенной). Книга недавно появилась в аудиоверсии (11 часов).

В своем труде Стивен Строгац описывает становление матанализа (calculus) в качестве дисциплины, являющейся основой для анализа явлений физического мира (язык науки). История начинается с Зенона, говорившего, что движение невозможно (чтобы сделать шаг, надо сделать полшага, чтобы сделать полшага, надо сделать четверть шага и т. д.). Далее был Архимед, введший понятие бесконечности и уже тогда заложивший основы интегрирования (что может казаться несколько нелогичным, ибо в школе проходят сначала дифференцирование, которое считается более простым).

После Архимеда прошло почти 2000 лет, прежде чем Галилей и Кеплер стали возвращаться к математическому анализу (хотя все же были индусы, китайцы и арабы). На их труды опирались Ньютон и Лейбниц, которые создали современную теорию матанализа: сформировались правила дифференцирования и интегрирования.

В английском языке в отношении математического анализа используется термин calculus (лат. камешек), поскольку в Древнем Риме для счета в экономической жизни использовались небольшие камни. Курьезно, что оба основоположника матанализа умерли от calculus’ов, т. е. камней: один от мочекаменной болезни, второй от желчекаменной. В медицине мочевые и желчные камни до сих пор называют калькулюсами.

Автор не просто рассказывает историю становления, он объясняет суть дифференцирования и интегрирования (использование бесконечно малых величин и пределов) и показывает, как эти подходы использовались для решения сложных задач, будь то движение объектов в пространстве, поведение кривых или вибрация струн. Не упускает автор и Софью Ковалевскую, которая доказала конечность способов решений определенных дифференциальных уравнений, и Фурье, предложившего способ анализа сложных кривых.

Книга наполнена множеством интересных примеров. Одним из интереснейших мне показалась ситуация с терапией ВИЧ/СПИД. Когда заболевание возникло, его клиническая картина без лечения характеризовалась следующим образом: острое начало спустя 3–4 недели после инфицирования, затем многолетнее затишье, после чего развивался СПИД, когда иммунная система теряла всякую способность защищать человека от любых инфекций. После того как появились новые лекарства, бытовало мнение, что агрессивность вируса необъяснимым образом нарастает постепенно, поэтому поначалу иммунная система сама должна бороться, а лекарства надо резервировать для поздних стадий, чтобы избежать формирования устойчивости и нежелательных реакций.

Однако группа ученых путем соответствующих вычислений показала, что вирус высоко агрессивен с первых дней (ежедневный биосинтез около миллиарда вирионов). Период затишья объясняется возможностями иммунной системы сдерживать вирус, однако многолетняя борьба приводит к истощению защитных сил и слому вирусом большинства защитных механизмов. Осознание того, что нет никакого затишья со стороны вируса привело к радикальному изменению терапевтических подходов: антиретровирусную терапию необходимо начинать с первых же дней, чтобы опустить вирусную нагрузку до нуля и не расходовать иммунитет на вирус. Прерывание антиретровирусной терапии на несколько дней ведет к почти моментальному восстановлению вирусной нагрузки.

Говорил автор и о будущем матанализа: нам нужны новые инструменты для анализа сложных процессов, в первую очередь биологических и социальных, а это требует еще большего усложнения математического аппарата, который уже сейчас достаточно абстрактен, практически не поддается визуализации и постижению, поэтому остается надеяться только на компьютерную обработку.

P.S. Современные методы анализа позволили вычислить значение π (пи) до 22 000 000 000 000 (триллионов) значений после запятой.

#Novartis #Zolgensma #ЕС #КМЛП #CMC #ускоренная_процедура

Комитет по лекарственны препаратам для медицинского применения (КМЛП, CHMP) Европейского агентства по лекарствам (EMA) объявил об увеличении сроков рассмотрения заявления на разрешение на продажу генотерапевтического препарата Zolgensma (онасемногена абепарвовек) в связи с многочисленными вопросами к производству и контролю качества (chemistry, manufacturing, and controls, CMC) препарата.

КМЛП принял решение об отказе от ускоренной экспертизы (accelerated assessment) и применении стандартных сроков рассмотрения (210 дней вместо 150 дней). Тем самым комитет показал, что он вправе не только согласовывать возможность сокращенных сроков оценки регистрационного досье, но и менять свое решение в связи с обнаружением новых обстоятельств, давая себя возможность рассмотреть дело по существу.

Это очередная неприятная новость для препарата, в отношении которого уже проводится расследование американским регулятором из-за манипуляции данными (поиск по Мета-Ф #Zolgensma).